本發(fā)明屬于醫(yī)藥生產(chǎn)技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種米力農(nóng)的制備方法及應(yīng)用。

背景技術(shù)：

米力農(nóng)(Milrinone)是2-甲基-6-氧-1，6-二氫-3，4′雙吡啶-5甲腈的通用名稱，其結(jié)構(gòu)如下：

米力農(nóng)最早由美國(guó)Sterling公司研制開(kāi)發(fā)成功，1987年首次在美國(guó)被FDA批準(zhǔn)，1992年在美國(guó)正式上市，隨后在英國(guó)、法國(guó)、德國(guó)、荷蘭和比利時(shí)等國(guó)家上市銷(xiāo)售。

本品是磷酸二酯酶抑制劑，為氨力農(nóng)(Amrinone)的同系藥物，作用機(jī)理與氨力農(nóng)相同。口服和靜注均有效，兼有正性肌力作用和血管擴(kuò)張作用。但其作用較氨力農(nóng)強(qiáng)10～30倍。耐受性較好。本品正性肌力作用主要是通過(guò)抑制磷酸二酯酶，使心肌細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷(CAMP)濃度增高，細(xì)胞內(nèi)鈣增加，心肌收縮力加強(qiáng)，心排血量增加。

目前已有多篇文獻(xiàn)和專利報(bào)道米力農(nóng)的合成工藝，現(xiàn)有工藝總體來(lái)說(shuō)是可分為兩類方法：第一類方法是以4-甲基吡啶為起始原料，制備出1-(4-吡啶基)-2-丙酮，然后通過(guò)“一鍋煮”的方法先后和原甲酸三乙酯、氰基乙酰胺反應(yīng)得到米力農(nóng)粗品，再通過(guò)重結(jié)晶得到注射級(jí)的精品米力農(nóng)。此類方法如反應(yīng)路線1，其第一步可以通過(guò)2條路徑實(shí)現(xiàn)，第1條路徑是使用的苯基鋰，但其對(duì)水要求嚴(yán)格，反應(yīng)條件苛刻，生產(chǎn)成本高，而且在反應(yīng)過(guò)程中有生成毒性較大的苯的風(fēng)險(xiǎn)，因此不適合工業(yè)化生產(chǎn)。第2條路徑和乙酰氯在室溫下反應(yīng)16小時(shí)，雖然反應(yīng)條件較溫和，但是反應(yīng)時(shí)間過(guò)長(zhǎng)。同時(shí)后處理中用飽和碳酸鈉調(diào)節(jié)體系pH值，發(fā)現(xiàn)需要消耗大于10倍量反應(yīng)體積的水相，致使操作困難，整個(gè)反應(yīng)后處理中用到3次萃取、減壓濃縮，后處理較繁瑣。

第二類方法如路線2，同樣以4-甲基吡啶為起始原料，制備出1-(4-吡啶基)-2-丙酮，然后再以丙二腈和原甲酸三乙酯為原料制備出乙氧基亞甲基丙二腈，最后將1-(4-吡啶基)-2-丙酮和乙氧基亞甲基丙二腈反應(yīng)制備出米力農(nóng)粗品，同樣通過(guò)重結(jié)晶得到精品米力農(nóng)。此方法需要3步反應(yīng)制備出米力農(nóng)，并且最后一步反應(yīng)收率較低只有34％，相對(duì)于其他路線的70％的收率而言沒(méi)有任何競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)可言，且制得的米力農(nóng)帶色發(fā)紅，精制不能清除。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的是在現(xiàn)有技術(shù)的基礎(chǔ)上克服不足之處，提供一種新的米力農(nóng)制備工藝。該工藝操作簡(jiǎn)單高效，反應(yīng)條件溫和，安全性強(qiáng)，易于控制，收率較高，適于工業(yè)化生產(chǎn)。

本發(fā)明的制備方法，包括如下步驟：

(1)氮?dú)獗Ｗo(hù)下，4-甲基吡啶(SM)與二異丙胺、正丁基鋰的溶液混合后，加入乙酸乙酯和六甲基磷酰三胺(HMPA)，低溫下反應(yīng)完畢，經(jīng)鹽酸淬滅、萃取濃縮后精餾得到結(jié)構(gòu)式Ⅰ所示的化合物1-(4-吡啶基)-2-丙酮，具體反應(yīng)式如下：

(2)式Ⅰ的化合物與乙酸、原甲酸三乙酯混合后，加入乙酸酐，室溫反應(yīng)后減壓濃縮得到結(jié)構(gòu)式Ⅱ所示的化合物1-乙氧基-2-(4-吡啶基)乙烯基甲基酮，具體反應(yīng)式如下：

(3)式Ⅱ的化合物和氰基乙酰胺在堿性條件下環(huán)合，得到結(jié)構(gòu)式Ⅲ所示的的化合物米力農(nóng)，具體反應(yīng)式如下：

所述的步驟(1)中的溶劑為四氫呋喃或乙醚。

所述的步驟(1)中的反應(yīng)溫度為0～25℃，反應(yīng)時(shí)間為2～4h。

所述的步驟(1)中的精餾收集溫度段為110～180℃。

所述的步驟(1)中的4-甲基吡啶(SM)、二異丙胺、正丁基鋰、乙酸乙酯和六甲基磷酰三胺(HMPA)的重量體積比為17ml：24ml：74g：25ml：2ml，其中正丁基鋰為2.0M正丁基鋰溶液。

所述的步驟(2)中的反應(yīng)溫度為15～30℃，反應(yīng)時(shí)間為12～24h。

所述的步驟(2)中的1-(4-吡啶基)-2-丙酮、乙酸、原甲酸三乙酯和乙酸酐的重量體積比為9g：16ml：16ml：17ml。

所述的步驟(3)中反應(yīng)溫度為回流反應(yīng)。

所述的步驟(3)中的堿為甲醇鈉、乙醇鈉、氫氧化鈉或氫氧化鉀。

所述的步驟(3)中的氰基乙酰胺與1-乙氧基-2-(4-吡啶基)乙烯基甲基酮的重量比為1：10或1：12。

本發(fā)明是針對(duì)現(xiàn)有米力農(nóng)制備路線的工藝進(jìn)行改進(jìn)，克服了原有的合成路線中-78℃的苛刻反應(yīng)條件以及產(chǎn)生苯的風(fēng)險(xiǎn)，反應(yīng)后處理中需要用到大量的飽和碳酸鈉來(lái)調(diào)節(jié)體系pH值，同時(shí)萃取減壓濃縮次數(shù)太多，操作繁瑣，不利于其工業(yè)化生產(chǎn)等問(wèn)題，本工藝將第一步反應(yīng)縮短到2～4h。第二步反應(yīng)直接在室溫下進(jìn)行，反應(yīng)條件溫和，反應(yīng)完畢直接減壓蒸餾得到產(chǎn)物，革除了價(jià)格昂貴的N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛，以原甲酸三乙酯為縮合反應(yīng)物，降低了原料成本，所得產(chǎn)物也無(wú)須提純。第三步在堿性條件下與氰基乙酰胺環(huán)合，直接能夠制備白色至微黃色的米力農(nóng)，經(jīng)一次精制即可得到符合注射用的米力農(nóng)原料藥(HPLC純度：99.9％)。本發(fā)明的工藝節(jié)省了勞動(dòng)力成本和原料成本，提高了效率，同時(shí)簡(jiǎn)便了操作上的難度，且沒(méi)有降低目標(biāo)產(chǎn)物的純度和收率，可以很方便得實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。

附圖說(shuō)明

圖1為實(shí)施例1米力農(nóng)HPLC純度；

圖2為實(shí)施例2米力農(nóng)HPLC純度。

具體實(shí)施方式

現(xiàn)結(jié)合實(shí)施例，對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步闡述。

實(shí)施例1

本實(shí)施例中，米力農(nóng)的制備方法包括如下步驟：

1)氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將120ml四氫呋喃和24ml二異丙胺加入反應(yīng)瓶中，降溫至20℃以下，加入74g的2.0M正丁基鋰溶液，加畢，0～5℃攪拌20min。逐滴加入17ml 4-甲基吡啶，然后再加入2ml六甲基磷酰三胺，加畢，0～5℃攪拌1h。再加入25ml乙酸乙酯，升溫至25℃攪拌1.5h，降溫至0℃，滴加鹽酸32ml，滴畢，40℃減壓濃縮除去溶劑，加入適量水和二氯甲烷，提取有機(jī)相，萃取三次，合并有機(jī)相，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濃縮除去有機(jī)溶劑得棕色液體，進(jìn)行蒸餾，收集110～180℃的餾分，稱重9.2g，收率39％，即1-(4-吡啶基)-2-丙酮。

2)1-(4-吡啶基)-2-丙酮9g，乙酸16ml，原甲酸三乙酯16ml加入反應(yīng)瓶中，降溫至0～5℃后，加入17ml乙酸酐30℃下攪拌12h，40℃下減壓蒸餾至無(wú)液體流出，稱重12.1g，收率95％，濃縮物即為1-乙氧基-2-(4-吡啶基)乙烯基甲基酮。

3)將210ml甲醇和50g 30％甲醇鈉混合加熱至溶解，加入氰基乙酰胺1g，再加入1-乙氧基-2-(4-吡啶基)乙烯基甲基酮12g，加熱回流1.5h。冷卻至0～5℃攪拌析晶，過(guò)濾，濾餅用適量甲醇打漿得淡黃色固體，淡黃色固體溶于水中，乙酸調(diào)節(jié)pH至中性，抽濾，水、乙醇洗濾餅，80℃真空干燥得類白色米力農(nóng)粗品9.4g，收率71％。

9g米力農(nóng)粗品溶于90ml N,N-二甲基甲酰胺中，加熱至全溶，加入0.45g活性炭，趁熱過(guò)濾，濾液中加入90ml熱水，緩慢降至室溫，抽濾，水、乙醇洗濾餅，80℃真空干燥得類白色米力農(nóng)精品7.5g，收率83％。

實(shí)施例2

本實(shí)施例中，米力農(nóng)的制備方法包括如下步驟：

1)制備1-(4-吡啶基)-2-丙酮，包括以下步驟：

氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將120ml乙醚和24ml二異丙胺加入反應(yīng)瓶中，降溫至20℃以下，加入74g的2.0M正丁基鋰溶液，加畢，0～5℃攪拌20min。逐滴加入17ml 4-甲基吡啶，然后再加入2ml六甲基磷酰三胺，加畢，0～5℃攪拌1h。再加入25ml乙酸乙酯，升溫至20℃攪拌2.5h，降溫至0℃，滴加鹽酸32ml，滴畢，40℃減壓濃縮除去溶劑，加入適量水和乙酸乙酯，提取有機(jī)相，萃取三次，合并有機(jī)相，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濃縮除去有機(jī)溶劑得棕色液體，進(jìn)行蒸餾，收集110～180℃的餾分，稱重9.5g，收率40％，即1-(4-吡啶基)-2-丙酮。

2)1-(4-吡啶基)-2-丙酮9g，乙酸16ml，原甲酸三乙酯16ml加入反應(yīng)瓶中，降溫至0～5℃后，加入17ml乙酸酐15℃下攪拌24h，40℃下減壓蒸餾至無(wú)液體流出，稱重11.9g，收率93％，濃縮物即為1-乙氧基-2-(4-吡啶基)乙烯基甲基酮。

3)將180ml甲醇和50g 30％乙醇鈉混合加熱至溶解，加入氰基乙酰胺1g，再加入1-乙氧基-2-(4-吡啶基)乙烯基甲基酮10g，加熱回流1.5h。冷卻至0～5℃攪拌析晶，過(guò)濾，濾餅用適量甲醇打漿得淡黃色固體，淡黃色固體溶于水中，乙酸調(diào)節(jié)pH至中性，抽濾，水、乙醇洗濾餅，80℃真空干燥得類白色米力農(nóng)粗品7.5g，收率68％。

7g米力農(nóng)粗品溶于70ml N,N-二甲基甲酰胺中，加熱至全溶，加入0.35g活性炭，趁熱過(guò)濾，濾液中加入70ml熱水，緩慢降至室溫，抽濾，水、乙醇洗濾餅，80℃真空干燥得類白色米力農(nóng)精品5.6g，收率80％。