專利名稱：一種米力農(nóng)注射液及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種米力農(nóng)注射液及其制備方法，屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
米力農(nóng)(Milrinone)為一種強(qiáng)心藥，是磷酸二酯酶抑制劑，為氨力農(nóng)的替代品，但其作用較氨力農(nóng)強(qiáng)10 30倍，耐受性較好。米力農(nóng)口服和靜脈注射均有效，但口服時(shí)不良反應(yīng)較重。米力農(nóng)兼有正性肌力作用和血管擴(kuò)張作用。其正性肌力作用主要是通過抑制磷酸二酯酶，使心肌細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷(cAMP)濃度增高，細(xì)胞內(nèi)鈣增加，心肌收縮力加強(qiáng)，心排血量增加。其血管擴(kuò)張作用可能是直接作用于小動(dòng)脈所致，從而可降低心臟前、后負(fù)荷， 降低左心室充盈壓，改善左室功能，增加心臟指數(shù)，但對(duì)平均動(dòng)脈壓和心率無明顯影響。米力農(nóng)的心血管效應(yīng)與劑量有關(guān)，小劑量時(shí)主要表現(xiàn)為正性肌力作用，當(dāng)劑量加大，逐漸達(dá)到穩(wěn)態(tài)的最大正性肌力效應(yīng)時(shí)，主要表現(xiàn)為血管擴(kuò)張作用，其擴(kuò)張血管作用也可隨劑量的增加而逐漸加強(qiáng)。米力農(nóng)對(duì)伴有傳導(dǎo)阻滯的患者較安全。米力農(nóng)由賽諾菲-安萬特公司研發(fā)，于1989年在歐洲和美國(guó)上市，其注射液處方為米力農(nóng)、乳酸、葡萄糖、注射用水。其中，輔料乳酸原料成本較高。中國(guó)專利2007101U913. 2公開了一種米力農(nóng)注射液，實(shí)施例中公開的處方中包括主藥米力農(nóng)、等滲調(diào)節(jié)劑氯化鈉、注射用水、PH調(diào)節(jié)劑為醋酸、磷酸、或硫酸中的一種。該處方用氯化鈉做為注射劑的等滲調(diào)節(jié)劑，經(jīng)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，氯化鈉做為米力農(nóng)注射劑的等滲調(diào)節(jié)劑，放置或高溫或光照后，有關(guān)物質(zhì)(即雜質(zhì))含量有所上升。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種新的米力農(nóng)注射液及其制備方法。本發(fā)明的米力農(nóng)注射液制備工藝簡(jiǎn)便、成本低、穩(wěn)定性好、米力農(nóng)有關(guān)物質(zhì)含量低、臨床使用效果好。本發(fā)明米力農(nóng)注射液處方中包括主藥米力農(nóng)、等滲調(diào)節(jié)劑葡萄糖和注射用水，pH 調(diào)節(jié)劑為醋酸、磷酸和硫酸中的一種或多種。葡萄糖的作用是作為滲透壓調(diào)節(jié)劑，用于將注射液的滲透壓調(diào)節(jié)至與人體滲透壓一致，防止低滲或高滲溶液對(duì)人體的損傷。醋酸、磷酸、 或硫酸的作用是用作注射液PH值調(diào)節(jié)劑，調(diào)節(jié)pH范圍在2. 8 4. 0之間。米力農(nóng)在注射液中的濃度范圍優(yōu)選為0. 2 lmg/ml，進(jìn)一步優(yōu)選為lmg/ml。葡萄糖在注射液中的濃度范圍優(yōu)選為44. 6 49. %ig/ml，進(jìn)一步優(yōu)選為47mg/ml。本發(fā)明所述米力農(nóng)注射液的制備方法是，將米力農(nóng)用注射用水溶解，用醋酸、磷酸和硫酸中的一種或多種調(diào)節(jié)溶液PH值至2. 8 4. 0，再溶入葡萄糖，加注射用水定容，混勻， 微孔濾膜過濾后封裝滅菌。本發(fā)明所提供的米力農(nóng)注射液有以下優(yōu)點(diǎn)(1)制備工藝簡(jiǎn)便；(2)與賽諾非-安萬特公司研制的乳酸米力農(nóng)相比，本發(fā)明米力農(nóng)注射劑在保證穩(wěn)定性高、有關(guān)物質(zhì)含量低的前提下，成本更低；
(3)與中國(guó)專利2007101U913.2相比，本發(fā)明米力農(nóng)注射劑采用葡萄糖做為等滲調(diào)節(jié)劑，有關(guān)物質(zhì)含量更低，質(zhì)量更高，穩(wěn)定性更好；(4)臨床使用方便，治療效果好。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1
米力農(nóng)5克
醋酸適量
葡萄糖235克
注射用水加至總體積5升
稱取米力農(nóng)，加入注射用水3升，攪拌，以0. 5M醋酸調(diào)節(jié)溶液pH值至3. 5，繼續(xù)攪拌至全麥§，加入葡萄:糖，攪拌至全溶，加注射用水至總體積5升，混勻，微孔濾膜過濾，灌裝1000瓶，滅菌。
實(shí)施例2
米力農(nóng)1克
醋酸適量
葡萄糖235克
注射用水加至總體積5升
稱取米力農(nóng)，加入注射用水3升，攪拌，以0. 5M醋酸調(diào)節(jié)溶液pH值至3. 0，繼續(xù)攪拌至全名容，加入葡萄瞎，攪拌至全溶，加注射用水至總體積5升，混勻，微孔濾膜過濾，灌裝，滅菌。
實(shí)施例3
米力農(nóng)5克
醋酸適量
葡萄糖223克
注射用水加至總體積5升
稱取米力農(nóng)，加入注射用水3升，攪拌，以0. 5M醋酸調(diào)節(jié)溶液pH值至4. 0，繼續(xù)攪拌至全名容，加入葡萄瞎，攪拌至全溶，加注射用水至總體積5升，混勻，微孔濾膜過濾，灌裝，滅菌。
實(shí)施例4
米力農(nóng)5克
醋酸適量
葡萄糖247克
注射用水加至總體積5升
稱取米力農(nóng)，加入注射用水3升，攪拌，以0. 5M醋酸調(diào)節(jié)溶液pH值至2. 8，繼續(xù)攪拌至全名容，加入葡萄瞎，攪拌至全溶，加注射用水至總體積5升，混勻，微孔濾膜過濾，灌裝，滅菌。
實(shí)施例5
米力農(nóng)5克
磷酸適量葡萄糖 235克注射用水加至總體積5升稱取米力農(nóng)，加入注射用水3升，攪拌，以0. 5M磷酸調(diào)節(jié)溶液pH值至3. 5，繼續(xù)攪拌至全溶，加入葡萄糖，攪拌至全溶，加注射用水至總體積5升，混勻，微孔濾膜過濾，灌裝 1000瓶，滅菌。
實(shí)施例6 米力農(nóng)磷酸葡萄糖注射用水
1克適量 235克
加至總體積5升
稱取米力農(nóng)，加入注射用水3升，攪拌，以0. 5M磷酸調(diào)節(jié)溶液pH值至3. 0，繼續(xù)攪拌至全溶，加入葡萄糖，攪拌至全溶，加注射用水至總體積5升，混勻，微孔濾膜過濾，灌裝， 滅菌。
實(shí)施例7 米力農(nóng)磷酸葡萄糖注射用水
5克適量 223克
加至總體積5升
稱取米力農(nóng)，加入注射用水3升，攪拌，以0. 5M磷酸調(diào)節(jié)溶液pH值至4. 0，繼續(xù)攪拌至全溶，加入葡萄糖，攪拌至全溶，加注射用水至總體積5升，混勻，微孔濾膜過濾，灌裝， 滅菌。

實(shí)施例8 米力農(nóng)磷酸葡萄糖注射用水
5克適量 247克
加至總體積5升
稱取米力農(nóng)，加入注射用水3升，攪拌，以0. 5M磷酸調(diào)節(jié)溶液pH值至2. 8，繼續(xù)攪拌至全溶，加入葡萄糖，攪拌至全溶，加注射用水至總體積5升，混勻，微孔濾膜過濾，灌裝， 滅菌。
實(shí)施例9 米力農(nóng)硫酸葡萄糖注射用水
5克適量 235克
加至總體積5升
稱取米力農(nóng)，加入注射用水3升，攪拌，以0. 5M硫酸調(diào)節(jié)溶液pH值至3. 5，繼續(xù)攪拌至全溶，加入葡萄糖，攪拌至全溶，加注射用水至總體積5升，混勻，微孔濾膜過濾，灌裝 1000瓶，滅菌。
實(shí)施例10
米力農(nóng)1克
硫酸適量
葡萄糖235克
注射用水加至總體積5升
稱取米力農(nóng)，加入注射用水3升，攪拌，以0. 5M硫拌至全麥§，加入葡萄栽I攪拌至全溶，加注射用水至總體積 滅菌。
實(shí)施例11
米力農(nóng)5克
硫酸適量
葡萄糖223克
注射用水加至總體積5升
稱取米力農(nóng)，加入注射用水3升，攪拌，以0. 5M硫
拌至全溶，加入葡萄糖，攪拌至全溶，加注射用水至總體積5升，混勻，微孔濾膜過濾，灌裝， 滅菌。實(shí)施例12 米力農(nóng) 5克硫酸適量葡萄糖 247克注射用水加至總體積5升稱取米力農(nóng)，加入注射用水3升，攪拌，以0. 5M硫酸調(diào)節(jié)溶液pH值至2. 8，繼續(xù)攪拌至全溶，加入葡萄糖，攪拌至全溶，加注射用水至總體積5升，混勻，微孔濾膜過濾，灌裝， 滅菌。本發(fā)明米力農(nóng)注射液與中國(guó)專利200710112913. 2米力農(nóng)注射液的對(duì)比研究1、試驗(yàn)設(shè)計(jì)本發(fā)明米力農(nóng)注射液(包括米力農(nóng)、葡萄糖、注射用水，還含有醋酸、 磷酸、或硫酸中的一種或數(shù)種)與中國(guó)專利2007101U913.2米力農(nóng)注射液(包括米力農(nóng)、 氯化鈉、注射用水，還含有醋酸、磷酸、或硫酸中的一種或數(shù)種)原輔料按處方量配制好后， 將各樣品在高溫60°C或4500LX光照條件下放置10天，分別于0、5、10天測(cè)定各樣品的有關(guān)物質(zhì)含量。2、測(cè)定方法有關(guān)物質(zhì)的測(cè)定按照高效液相色譜法(中國(guó)藥典2010年版二部附錄VD法)測(cè)定。色譜條件以辛烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以磷酸氫二甲溶液(取磷酸氫二鉀 2. 7g，加水800ml溶解后，加三乙胺2. 4ml，用磷酸調(diào)節(jié)pH至7. 5)-乙腈(體積比80 20) 為流動(dòng)相，檢測(cè)波長(zhǎng)為220nm。有關(guān)物質(zhì)米力農(nóng)有關(guān)物質(zhì)A (雜質(zhì)A) [1，6_ 二氫-2-甲基_6_氧代-(3，4’ - 二吡啶)-5-酰胺]3、兩個(gè)處方有關(guān)物質(zhì)測(cè)定結(jié)果比較表1 表3是本發(fā)明和中國(guó)專利 200710112913. 2所制備的米力農(nóng)注射液在光照和高溫條件下放置后對(duì)有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)的結(jié)果。表1 本發(fā)明實(shí)施例1與中國(guó)專利2007101U913. 2實(shí)施例1所制備注射液對(duì)比
權(quán)利要求
1.一種米力農(nóng)注射液，其特征在于，由米力農(nóng)、PH調(diào)節(jié)劑、葡萄糖和注射用水組成，其中所述PH調(diào)節(jié)劑為醋酸、磷酸和硫酸中的一科或多種。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的米力農(nóng)注射液，其特征在于，所述米力農(nóng)在注射液中的濃度范圍是0. 2 lmg/ml。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的米力農(nóng)注射液，其特征在于，所述米力農(nóng)在注射液中的濃度是 lmg/mlο
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的米力農(nóng)注射液，其特征在于，所述米力農(nóng)在注射液中的濃度是 0. 2mg/ml。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的米力農(nóng)注射液，其特征在于，所述葡萄糖在注射液中的濃度范圍是 44. 6 49. 4mg/ml。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的米力農(nóng)注射液，其特征在于，所述葡萄糖在注射液中的濃度是 47mg/ml。
7.根據(jù)權(quán)利要求1 6中任意一項(xiàng)所述的米力農(nóng)注射液，其特征在于，所述注射液的 PH值范圍是2. 8 4.0。
8.權(quán)利要求1 6中任意一項(xiàng)所述米力農(nóng)注射液的制備方法，將米力農(nóng)用注射用水溶解，用醋酸、磷酸和硫酸中的一種或多種調(diào)節(jié)溶液PH值至2. 8 4. 0，再溶入葡萄糖，加注射用水定容，混勻，微孔濾膜過濾后封裝滅菌。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種米力農(nóng)注射液及其制備方法，屬于化學(xué)藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明的米力農(nóng)注射液以醋酸、磷酸和硫酸中的一種或多種為pH調(diào)節(jié)劑，葡萄糖為滲透壓調(diào)節(jié)劑，其制備工藝簡(jiǎn)便、成本低、穩(wěn)定性好、米力農(nóng)有關(guān)物質(zhì)含量低、臨床使用效果好。
文檔編號(hào)A61P9/04GK102525890SQ201010594739
公開日2012年7月4日 申請(qǐng)日期2010年12月17日 優(yōu)先權(quán)日2010年12月17日
發(fā)明者丁繼軍, 蘭靜, 張立紅, 曾鯉斌, 鄒明琛 申請(qǐng)人:北大國(guó)際醫(yī)院集團(tuán)有限公司, 北大方正集團(tuán)有限公司, 方正醫(yī)藥研究院有限公司