專利名稱：米力農(nóng)的結(jié)晶方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本申請(qǐng)涉及一種米力農(nóng)藥物的結(jié)晶方法，屬于特定藥物的結(jié)晶方法。
背景技術(shù)：
米力農(nóng)(milrinone)是治療心衰的藥物，在臨床上可用于治療重癥充血性心衰或洋地黃中毒的心衰患者。米力農(nóng)作為一種非洋地黃、非兒茶酚胺類強(qiáng)心藥，兼具正性肌力和血管擴(kuò)張作用，由于其能增強(qiáng)心肌收縮力和增加心輸出量，同時(shí)又能減輕心臟負(fù)荷，而不增加心肌耗氧量，從而改善了重癥充血性心衰或洋地黃中毒的心衰患者的心功能，減輕呼吸困難、紫紺和肺部羅音。在臨床應(yīng)用中，米力農(nóng)藥物一般采用靜脈推注的方法使用，因而對(duì)于作為一個(gè)可急救用且經(jīng)靜脈給藥的藥物，在藥物的純度和雜質(zhì)的控制方面存在非常高的要求?，F(xiàn)有技術(shù)有中使用重結(jié)晶或是多種不同的單一溶劑的方式，操作復(fù)雜，污染相對(duì)大。例如現(xiàn)有技術(shù)中有采用多次重結(jié)晶來(lái)達(dá)到提純要求，如文獻(xiàn)1(鄭孝章等，中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志1990卷21(11)第486-487頁(yè))中記載，使用二甲基甲酰胺(DMF)重結(jié)晶，但產(chǎn)品為淡黃色粒狀結(jié)晶，顏色達(dá)不到藥用要求，而二甲基甲酰胺(DMF)價(jià)格相對(duì)昂貴(與乙醇、乙醚等常用溶劑相比較)，因而使用其多次重結(jié)晶，成本較高。如文獻(xiàn)2 (劉啟明等，華中科技大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版)第34卷第1期，第74頁(yè)，2005年2月)中記載，使用乙醇重結(jié)晶，經(jīng)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，所用的溶劑量較大，需要20倍以上，在精制過(guò)程中使用活性碳脫色(過(guò)濾時(shí)可能會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)品析出，由于活性碳的吸附作用，導(dǎo)致產(chǎn)品的收率降低)，并且通過(guò)三次重結(jié)晶才達(dá)到提純的要求，純度達(dá)99. 63%。而在中國(guó)專利CN 101143844中，其最后精制方法采用丙酮和乙醚等進(jìn)行處理，丙酮屬于控制使用的溶劑，且價(jià)格高；而乙醚十分易燃，不宜適用于工業(yè)生產(chǎn)。在中國(guó)專利CN1^9141中，采用“一鍋法”進(jìn)行制備，得到的仍然是米力農(nóng)的粗品。可見(jiàn)，現(xiàn)有的文獻(xiàn)記載的均使用的是重結(jié)晶或者不同的單一溶劑處理，然而效果卻差強(qiáng)人意。而本申請(qǐng)采用混合溶劑(DMF加一定溫度的水)結(jié)晶，先用二甲基甲酰胺(DMF)加熱溶解，然后在攪拌情況下加入熱水，緩慢析晶，能析出均一大小的白色結(jié)晶，用HPLC測(cè)得純度提高(99. 98% ),收率也達(dá)到了 82. 6%。

發(fā)明內(nèi)容
作為一個(gè)治療心衰的藥物，現(xiàn)有的文獻(xiàn)記載的方法均未提及無(wú)需重結(jié)晶就能達(dá)到如本申請(qǐng)所述純度的結(jié)晶方法，而本申請(qǐng)是經(jīng)過(guò)發(fā)明人數(shù)以千次的實(shí)驗(yàn)摸索得到的方法。本申請(qǐng)旨在提供一種米力農(nóng)的結(jié)晶新方法，采用在米力農(nóng)合成的最后一步反應(yīng)后提純，并且在操作簡(jiǎn)單、反應(yīng)過(guò)程簡(jiǎn)化，以及使污染減少、成本降低的同時(shí)，達(dá)到米力農(nóng)收率和純度高、晶型好的優(yōu)點(diǎn)，適合于作為原料藥工業(yè)化大生產(chǎn)及注射劑制劑要求。在本申請(qǐng)的方法中，采用在米力農(nóng)合成的最后一步反應(yīng)后，在米力農(nóng)粗品中加入相當(dāng)于米力農(nóng)5至10倍量體積的二甲基甲酰胺(DMF)，緩慢加熱至溶解，然后在攪拌情況下再加入與二甲基甲酰胺(DMF)等體積的熱水(60°C至100°C )，緩慢攪拌降至室溫有晶體析出，進(jìn)行抽濾，濾餅用少量水洗，濾餅在70 80°C真空干燥得白色結(jié)晶，收率達(dá)到82. 6%0通過(guò)高效液相色譜(HPLC)分析的結(jié)果顯示，使用本申請(qǐng)的方法獲得的結(jié)晶產(chǎn)品，純度達(dá)到了 99. 98%，這里發(fā)明人經(jīng)過(guò)大量的實(shí)驗(yàn)摸索出來(lái)的方法，不僅過(guò)程簡(jiǎn)單，但米力農(nóng)的收率和純度高都有顯著增加，適合于作為原料藥工業(yè)化大生產(chǎn)及注射劑制劑要求。由此可見(jiàn)，與現(xiàn)有專利與文獻(xiàn)方法相比較，突出特點(diǎn)是現(xiàn)有的其他專利與文獻(xiàn)方法均采用單一溶劑重結(jié)晶(二甲基甲酰胺DMF、乙醇或乙醚)，我們?cè)诒旧暾?qǐng)中采用混合溶劑(在DMF加熱水)的方法，一方面節(jié)約了大量的溶劑，使生產(chǎn)成本降低并對(duì)有利于環(huán)保;同時(shí)得到了外觀及色澤俱佳的晶體，顏色為白色，而傳統(tǒng)的結(jié)晶方法得到的米力農(nóng)到黃色或微黃色。在采用本申請(qǐng)的方法制得的米力農(nóng)產(chǎn)品在采用高效液相色譜(HPLC)分析，其結(jié)果顯示，其純度超過(guò)了 99.98%。適宜注射劑制劑的原料藥要求，可從最大程度保證了用藥的安全。


附圖1 不同結(jié)晶方法所得米力農(nóng)產(chǎn)品的X-衍射圖①本申請(qǐng)方法所得米力農(nóng)產(chǎn)品②傳統(tǒng)重結(jié)晶方法所得米力農(nóng)產(chǎn)品附圖2 本申請(qǐng)方法所得米力農(nóng)產(chǎn)品的HPLC圖譜(峰面積歸一化方法)附圖3 傳統(tǒng)重結(jié)晶方法所得米力農(nóng)產(chǎn)品的HPLC圖譜(峰面積歸一化方法)
具體實(shí)施例方式在米力農(nóng)合成的最后一步反應(yīng)后，在米力農(nóng)粗品中加入相當(dāng)于米力農(nóng)5至10倍量體積的二甲基甲酰胺(DMF)，緩慢加熱至溶解，然后在攪拌情況下再加入與二甲基甲酰胺(DMF)等體積的熱水(60至100°C )，優(yōu)選為80-95°C，熱水的加入明顯增加了米力農(nóng)的溶解速度和溶解度，緩慢攪拌降至室溫有晶體析出，進(jìn)行抽濾，濾餅用少量水洗，濾餅在70 80°C真空干燥得白色結(jié)晶。在上述溶解過(guò)程中的熱水溫度，申請(qǐng)人經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期實(shí)踐摸索，其中以90°C最宜，此時(shí)，溶解速度明顯增加，能夠使米力農(nóng)迅速充分溶解于溶劑中，得到透明澄清的溶液，并在緩慢降至室溫的過(guò)程中，所得的米力農(nóng)晶體的顆粒更為均勻。發(fā)明人發(fā)現(xiàn)在上述過(guò)程中，如果不加入如上所述一定溫度等體積的熱水，而是單純加熱DMF至一定溫度，米力農(nóng)的溶解情況仍然不理想(半小時(shí)以上仍然難以完全溶解)，并且結(jié)晶后發(fā)現(xiàn)其純度也明顯不如本申請(qǐng)中所提供的方法，即加入本申請(qǐng)前述的等體積的熱水是一個(gè)結(jié)晶過(guò)程中至關(guān)重要的步驟，上述溫度的選擇也是長(zhǎng)期實(shí)驗(yàn)的摸索結(jié)果，采用本申請(qǐng)前述提供的方法使得米力農(nóng)粗品溶解的程度、結(jié)晶后的純度都顯著提高，加入反應(yīng)過(guò)程簡(jiǎn)單、所用的溶劑安全、穩(wěn)定，不僅成本降低，而且適用于工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)。
權(quán)利要求
1.一種米力農(nóng)的結(jié)晶方法，在米力農(nóng)合成的最后一步反應(yīng)后，在米力農(nóng)粗品中加入相當(dāng)于米力農(nóng)5至10倍的體積量的二甲基甲酰胺，緩慢加熱至溶解，然后在攪拌情況下再加入與二甲基甲酰胺等體積的熱水，緩慢攪拌降至室溫有晶體析出，進(jìn)行抽濾，濾餅用少量水洗，濾餅在70 80°C真空干燥得白色結(jié)晶。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的結(jié)晶方法，其中在溶解過(guò)程中加入熱水的溫度為60 100°C。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的結(jié)晶方法，其中在溶解過(guò)程中加入熱水的溫度為90°C。
全文摘要
本申請(qǐng)?zhí)峁┮环N米力農(nóng)的結(jié)晶方法，不需要重結(jié)晶，使用混合溶劑，即DMF加熱水，從而避免了現(xiàn)有技術(shù)中，多次重結(jié)晶以及使用單一溶劑結(jié)晶純度不高的缺點(diǎn)，采用在米力農(nóng)合成的最后一步反應(yīng)后一步結(jié)晶就能得到好的晶型，并且提高純度及收率，并且在操作簡(jiǎn)單、反應(yīng)過(guò)程簡(jiǎn)化，以及使污染減少、成本降低的同時(shí)，達(dá)到米力農(nóng)收率和純度高、晶型好的優(yōu)點(diǎn)，適合于作為原料藥工業(yè)化大生產(chǎn)及注射劑制劑要求。
文檔編號(hào)C07D213/85GK102558044SQ201110448840
公開(kāi)日2012年7月11日 申請(qǐng)日期2011年12月29日 優(yōu)先權(quán)日2011年12月29日
發(fā)明者刁何芳, 方晏燕, 程宜興, 賀學(xué)林 申請(qǐng)人:方晏燕