本發(fā)明設(shè)計一種由鹽酸布比卡因制備高純度布比卡因堿的方法，屬于醫(yī)藥化工領(lǐng)域。

背景技術(shù)：

布比卡因作為長效酰胺類局麻藥，目前國內(nèi)藥典只收錄了其鹽酸鹽。對于其鹽酸鹽，中國藥典2015版明確規(guī)定了其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢測方法，作為其同樣具有局麻效果的堿基—布比卡因堿，中國藥典并沒有收錄，因此國內(nèi)也沒有將其作為原料藥使用和申報，沒有相關(guān)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢測方法。

關(guān)于鹽酸布比卡因的合成文獻(xiàn)中報道，布比卡因堿都是在甲苯、丙酮、DMF、異丙醇或者一些混合溶劑中進(jìn)行精制，得到布比卡因堿精制品，再酸化得到鹽酸布比卡因。其要想得到高純度的布比卡因堿，都使用了大量的有機溶劑，對環(huán)境污染大。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

由于布比卡因堿具有同等的麻醉效果，其完全可以作為原料藥使用于臨床。本發(fā)明就針對布比卡因堿的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)做了一定研究，提出了一種由鹽酸布比卡因制備高純度布比卡因堿的方法，反應(yīng)的方程式為：

一種由鹽酸布比卡因制備高純度布比卡因堿的方法，包括如下步驟：

(1)布比卡因堿粗品的制備：

將鹽酸布比卡因分散于水中，然后升溫至80～85℃，滴加堿液調(diào)節(jié)pH到10，保溫80～85℃攪拌保持溶解狀態(tài)，降溫析晶，過濾，得到布比卡因堿粗品；

(2)布比卡因堿粗品的純化：

將步驟(1)所得的布比卡因堿粗品在50～80℃下溶解于酒精-水的混合體系中，再加入脫色劑和金屬離子絡(luò)合劑，攪拌充分脫色，保溫過濾；濾液進(jìn)行降溫結(jié)晶，再過濾，烘干得到布比卡因堿。

步驟(1)中，所述水的用量為鹽酸布比卡因重量的4～6倍。

步驟(1)中，所述堿液為5％的氫氧化鈉水溶液。

步驟(1)中，所述降溫析晶是將溫度降至0～5℃析晶2小時。

步驟(2)中，所述酒精-水的混合體系的用量為比卡因堿粗品重量的8～10倍；其中，酒精-水的混合體系中酒精與水的重量比為1:2～2:1。

步驟(2)中，所述的脫色劑為活性炭，用量為布比卡因堿粗品重量的5％；

步驟(2)中，所述金屬離子絡(luò)合劑為EDTA-二鈉，用量為布比卡因堿粗品重量的0.1％，

步驟(2)中，所述降溫結(jié)晶是將溫度降至0～5℃結(jié)晶2小時。

本發(fā)明的優(yōu)點在于：

中間體為藥典收載原料藥，有成熟的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢測方法，質(zhì)量可控，本發(fā)明使用的鹽酸布比卡因由合成布比卡因堿體系中直接酸化而得，布比卡因堿未經(jīng)分離，屬于鹽酸布比卡因粗品，布比卡因堿純化過程中使用的溶劑為酒精水體系，綠色環(huán)保，對身體危害小。

附圖說明：

圖1為本發(fā)明實施例1產(chǎn)物的HPLC譜圖：

圖2為本發(fā)明實施例2產(chǎn)物的HPLC譜圖：

圖3為本發(fā)明實施例3產(chǎn)物的HPLC譜圖：

圖4為本發(fā)明布比卡因堿核磁氫譜：其中，B圖為A圖的局部放大圖；

圖5為本發(fā)明布比卡因堿核磁碳譜：

圖6為本發(fā)明布比卡因堿質(zhì)譜A為正離子圖，B為負(fù)離子圖。

具體實施例：

下面結(jié)合附圖以及具體實施例對本發(fā)明作進(jìn)一步的說明，但本發(fā)明的保護范圍并不限于此。

實施例1：

取鹽酸布比卡因100g，加入到1L四口反應(yīng)瓶中，加入400ml純化水，攪拌分散，并慢慢升溫至80～85℃，全部溶解，滴加5％的氫氧化鈉水溶液至PH至10，攪拌半小時，降溫至0～5℃析晶2小時，過濾，得到布比卡因堿濕品115.00g，烘干得82.04g，將布比卡因堿全部投入1L四口反應(yīng)瓶中，加入820g酒精水(1:2)，升溫至80℃全部溶解，加入5g活性炭，0.1g EDTA-二鈉，攪拌半小時，趁熱保溫過濾，濾液降溫至0～5℃析晶2小時，過濾，濾餅烘干得布比卡因堿80.4g，收率95.6％。

實施例2：

取鹽酸布比卡因100g，加入到1L四口反應(yīng)瓶中，加入500ml純化水，攪拌分散，并慢慢升溫至80～85℃，全部溶解，滴加5％的氫氧化鈉水溶液至PH至10，攪拌半小時，降溫至0～5℃析晶2小時，過濾，得到布比卡因堿濕品113.47g，烘干得81.65g，將布比卡因堿全部投入1L四口反應(yīng)瓶中，加入730g酒精水(1:1)，升溫至70℃全部溶解，加入5g活性炭，0.1g EDTA-二鈉，攪拌半小時，趁熱保溫過濾，濾液降溫至0～5℃析晶2小時，過濾，濾餅烘干得布比卡因堿70.92g，收率84.32％。

實施例3：

取鹽酸布比卡因100g，加入到1L四口反應(yīng)瓶中，加入600ml純化水，攪拌分散，并慢慢升溫至80～85℃，全部溶解，滴加5％的氫氧化鈉水溶液至PH至10，攪拌半小時，降溫至0～5℃析晶2小時，過濾，得到布比卡因堿濕品112.77g，烘干得80.96g，將布比卡因堿全部投入1L四口反應(yīng)瓶中，加入650g酒精水(2:1)，升溫至50℃全部溶解，加入5g活性炭，0.1g EDTA-二鈉，攪拌半小時，趁熱保溫過濾，濾液降溫至0～5℃析晶2小時，過濾，濾餅烘干得布比卡因堿67.37g，收率80.01％。

從圖1可得出：實施例1所得產(chǎn)物純度可達(dá)99.90％以上，純度高。

從圖2可得出；實施例2所得產(chǎn)物純度可達(dá)99.95％以上，純度更高。

從圖3可得出：實施例3所得產(chǎn)物純度達(dá)到99.97％，純度最高。

從圖4可得出：實施例所得產(chǎn)物核磁氫譜圖與目標(biāo)產(chǎn)物相符，結(jié)構(gòu)確證。

從圖5可得出：實施例所得產(chǎn)物核磁碳譜圖與目標(biāo)產(chǎn)物相符，結(jié)構(gòu)確證。

從圖6可得出：實施例所得質(zhì)譜確證分子量與目標(biāo)產(chǎn)物相符。

所述實施例為本發(fā)明的優(yōu)選的實施方式，但本發(fā)明并不限于上述實施方式，在不背離本發(fā)明的實質(zhì)內(nèi)容的情況下，本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠做出的任何顯而易見的改進(jìn)、替換或變型均屬于本發(fā)明的保護范圍。