本發(fā)明涉及五氟利多的制備方法。
背景技術：
五氟利多(Penfluridol，R16341)是二苯丁哌啶(diphenylbutylpiperidine)類衍生物，化學結(jié)構(gòu)與抗精神病藥氟哌啶醇類似，化學名為1-[4,4-雙(4-氟苯基)丁基]-4-(4-氯-3-三氟甲苯基)-4-哌啶醇；英文名為1-[4,4-bis(4-fluorophenyl)butyl]-4-(4-chloro-3-trifluorotolyl)-4-piperidinol。分子式：C28H27ClF5NO，分子量：523.97，化學結(jié)構(gòu)式如下：
五氟利多為白色或類白色結(jié)晶，熔點105-108℃，易溶于氯仿、丙酮、熱乙醇，微溶于石油醚、水和稀鹽酸。臨床上常用于治療各型精神分裂癥，更適用于病情緩解者的維持治療。
五氟利多的特點是作用時間長，服用方便，每周口服一次(約40mg/次/周)對精神分裂癥的各型、各病程均有良好的療效。
藥理與臨床：
五氟利多可抑制由苯丙胺在大鼠身上引起的刻板動作，并能抑制阿撲嗎啡使狗產(chǎn)生的嘔吐和a-腎上腺素受體阻斷作用。在狗的藥理實驗中證實五氟利多對抗阿撲嗎啡的作用時間可延續(xù)一周之久。五氟利多作用緩效持久的主要原因系藥物貯存于脂肪組織中并自其中緩慢釋放，在腦中與受體結(jié)合穩(wěn)定，且透入和離開腦組織過程緩慢。通過人體臨床藥理觀察，經(jīng)口腔一次服藥后色譜法檢測，其血漿水平在24--72小時達到高峰，服藥7天后，血中濃度仍可檢出。大部分以原型隨糞便排出體外，少量隨尿液排出體外。
五氟利多的另一特點是毒性低，安全域高：
數(shù)十年以來，在中國、美國、加拿大等國家臨床應用中可以證實，五氟利多完全可以列為常用的安全、強效抗精神病藥物。
長效口服抗精神病藥---五氟利多研制和臨床應用成功，標志著抗精神病藥物發(fā)展中的新階段，對廣泛治療城鄉(xiāng)非住院性各型精神分裂癥病患者，對精神分裂癥維持治療，減少復發(fā)和再住院等均是一種良好的治療方法。
盡管五氟利多已上市多年，但國內(nèi)外對其化學制備工藝技術很少研究，在早期的文獻報道中，有多種制備方法，如下所述：
工藝(一)：1971年文獻Ger.Offen.[P],2040231,(1971)Hermans.H.K.F.首先報道了五氟利多的化學合成，其工藝過程如下所示：
上述工藝是通過4,4、-二氟苯酮(Ⅱ)為起始原料，與環(huán)丙基溴化鎂反應生成雙4-(氟苯基)環(huán)丙基甲醇(Ⅲ)，然后與氯化亞砜反應得1,1-雙(4-氟苯基)-4-氯丁烯(Ⅳ)，經(jīng)催化氫化得1,1-雙(4-氟苯基)-4-氯丁烷(Ⅴ)，最后與4-氯-3-三氟甲基苯基-4-哌啶醇(ⅩⅦ)在甲基異丁酮中回流反應三天，生成五氟利多(Ⅰ)，文獻：Sindelar.K.et al,Collect Czech.Chem.Commun[J],38(12):3879--3901,(1973).
上述工藝中，文獻資料對各步反應均未報道制備收率，而起始原料環(huán)丙基溴化鎂也不易制備，因此文獻Sindelar.K.et al,Collect Czech.Chem.Commun[J],38(12):3879--3901,(1973).認為此工藝技術不是很好。
工藝(二)：1973年后，Sindelar.K.等又研究成功了下述工藝技術，其工藝過程如下所示：
上述工藝由4,4-雙(4-氟苯基)丁碘烷為起始原料，與4,4-乙烯二氧縮哌啶酮在戊酮中反應脫去碘化氫生成N-[4,4-雙(4-氟苯基)丁烷基]-4,4-乙烯二氧縮哌啶酮，再經(jīng)酸水解得N-[4,4-雙(4-氟苯基)丁烷基]-4-哌啶酮(Ⅶ)，化合物(Ⅶ)與4-氯-3-三氟甲基苯溴化鎂反應得五氟利多(Ⅰ)。
此工藝路線看似簡單，但其中有多種中間體需要制備，過程較復雜，且文獻報道收率較低。
工藝(三)：過程如下：
此工藝以4-氯-(4-氟苯基)丁酰酮(Ⅷ)開始，與4-氟苯溴化鎂反應生成4-氯-雙(4-氟苯基)丁醇(Ⅸ)，再與沸騰的氫碘酸在乙酸、紅磷催化下反應得4-碘-雙(4-氟苯基)丁烷(Ⅹ)，最后與4-(3-三氟甲基-4-氯苯基)-4-哌啶醇(ⅩⅦ)制得成品五氟利多(Ⅰ)。
此合成工藝具有收率高的特點，但中間體(Ⅸ)、(Ⅹ)質(zhì)量不易純化，付產(chǎn)物很多，難以控制產(chǎn)品質(zhì)量，且要使用碘氫酸，原料來源較困難，因此也不算理想的工藝技術。
工藝(四)，如下所示：
上述工藝首先通過Stobber反應，用4,4、-氟苯酮與丁二酸二乙酯反應生化合物(Ⅺ)，再經(jīng)酸或堿水解后產(chǎn)生雙(4-氟苯)次甲基丁二酸(Ⅻ)，經(jīng)催化氫化得4,4-雙(4-氟苯)丁酸，與氯化亞砜反應后不經(jīng)分離直接與化合物(ⅩⅦ)得化合物(ⅩⅣ)，經(jīng)還原后得最終產(chǎn)品-五氟利多。該工藝的缺陷是，在上述各步反應中，Stobber反應收率較低；氫化催化生產(chǎn)操作較難，不安全；用氯化亞砜反應，廢氣污染很大，難處理等。
上述各種五氟利多原料藥的制備技術除早期英國專利Brit.1141664和德國專利Ger.Offen.2040231有過報道外，在國外未見有其他專利報道。在國內(nèi)至今既沒有專利報道，也未見文獻雜志報道。
技術實現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的是提供一種五氟利多的制備方法，以克服現(xiàn)有技術存在的缺陷。
本發(fā)明的方法，包括如下步驟：
(1)以丁二酸酐和氟苯為起始原料，在三氯化鋁存在下，經(jīng)付氏反應，再用酸分解，然后從反應產(chǎn)物中收集所生成的式(2)所示的3-(4-氟苯甲酰)丙酸；
所述的酸選自鹽酸、硫酸酸或硝酸，優(yōu)選的酸為重量濃度為8～12％的鹽酸；
式(2)所示的化合物與三氯化鋁的摩爾比為1:2.4～2.8；優(yōu)選的反應溫度為83～87℃，特別優(yōu)選為85℃，也可以在其他溫度下如60～90℃下反應；
丁二酸酐與氟苯的摩爾比為1∶6～7，優(yōu)選1∶6.37；
(2)將式(2)所示的化合物在溶劑中，經(jīng)還原劑還原，然后從反應產(chǎn)物中收集所生成式(3)所示的4-(4-氟苯基)丁內(nèi)酯；
所選的還原劑選自四氫硼鈉或四氫硼鉀，但四氫硼鉀反應收率較好，因此優(yōu)選四氫硼鉀；
所述的溶劑選自甲醇、乙醇或異丙醇等，但乙醇反應最好，因此優(yōu)選乙醇；
反應溫度為20～50℃，可選30℃反應，也可選40℃反應，或25℃反應，影響不大，反應時間為在3～6小時，根據(jù)反應物料的多少而定，式(2)所示化合物與還原劑的摩爾比優(yōu)選為1∶2.18，一般為1∶2～3；
(3)將式(3)所示的化合物，與氟苯在三氯化鋁存在下，經(jīng)Friedel–Crafts反應，然后收集生成的式(4)所示的4,4-雙(4-氟苯基)丁酸；
反應溫度為10～15℃，反應時間為1～3小時，優(yōu)選2小時，式(3)所示的化合物與三氯化鋁的摩爾比為1:1～1.5，優(yōu)選1:1.2；
式(3)所示的化合物與氟苯的摩爾比優(yōu)選為1∶12，一般為1∶10～14，收率穩(wěn)定在80％以上；
(4)將式(4)所示的化合物與氯甲酸乙酯反應，生成式(5)所示的混酐，不需分離；
反應溫度為-5～5℃，反應時間為0.5～2小時，式(4)所示的化合物與氯甲酸乙酯的摩爾比為1∶1.1566，一般為1∶1～2；
(5)將式(5)所示的混酐與式(ⅩⅦ)所示的4-(3-三氟甲基-4-氯苯基)-4-哌啶醇反應，應溫度為25～50℃，反應時間為4～8小時，式(5)所示的化合物與化合物(ⅩⅦ)的摩爾比優(yōu)選為1∶1.16，一般為1∶1～1.5；然后加水分解20～40分鐘，再從反應產(chǎn)物中收集式(6)所示的1-[4,4-雙(4-氟苯)丁?；鵠-4-(3-三氟甲基-4-氯苯)-4-哌啶醇；
(6)將式(6)所示的化合物在溶劑中，用還原劑還原，反應溫度為30-40℃，反應時間4～8小時，優(yōu)選6小時，式(6)所示化合物與還原劑的摩爾比為1∶1.7，一般為1∶1～2；
反應畢，再對還原產(chǎn)物進行分解，然后從反應體系中收集獲得目標產(chǎn)物五氟利多(Ⅰ)；
所述的還原劑選自四氫硼鈉、四氫鋁鋰或催化氫化等，但四氫鋁鋰反應較好，因此選用四氫鋁鋰；
所選的溶劑可用四氫呋喃、異丙醚、丁醚，乙醚，以乙醚反應最好，因此選用乙醚；
優(yōu)選的，所述的對還原產(chǎn)物進行分解的方法，包括如下步驟：
(1)加水分解15～40分鐘，優(yōu)選25分鐘，水的用量為0.1～0.3ml水/g式6所示化合物；
(2)加入重量濃度為20％的氫氧化鈉溶液分解15～30分鐘，優(yōu)選20分鐘，氫氧化鈉溶液的用量為0.2～0.3ml/g式6所示化合物；
(3)再加入水分解10～20分鐘，優(yōu)選15分鐘，水的用量為0.1～0.3ml水/g式6所示化合物；
優(yōu)選的，所述的從反應體系中收集獲得目標產(chǎn)物的方法，包括如下步驟：
將分解物過濾，濾液(乙醚)用無水碳酸鉀干燥。過濾，濾餅用乙醚洗滌，將濾液和洗液常壓蒸餾回收乙醚，真空抽干，加入混合溶劑，加熱回流溶解，趁熱過濾，濾液在8～1210℃，優(yōu)選10℃靜置結(jié)晶，結(jié)晶后，冷凍-5～0℃過夜，過濾，濾餅用混合溶劑洗滌，抽干，干燥得白色結(jié)晶產(chǎn)品，m.p 105-107℃，收率81.5％。
所述的混合溶劑由如下配比的組分組成：
氯仿：石油醚(60-90℃)＝1:3～5，優(yōu)選1:4，重量比；
反應通式如下：
步驟(5)中，式(ⅩⅦ)所示的化合物的制備方法，可采用文獻報道的方法，或者采用如下的方法制備，具體包括如下步驟：
(1)以氯芐(A)作起始原料，經(jīng)氨解制得芐胺(B)；
(2)芐胺與丙烯酸甲酯反應生成N-芐基-雙(β-甲氧羰乙基)胺(C)(簡稱雙酯)；
(3)雙酯在甲醇鈉存在下經(jīng)分子內(nèi)Dieckmann Condensation(狄克曼縮合)制得1-芐基-3-甲氧羰基-4-哌啶酮(D)(簡稱環(huán)合物)；環(huán)合物經(jīng)酸水解再脫羧得1-芐基-4-哌啶酮(E)(簡稱水解物)；
(4)水解物與氯甲酸乙酯反應并脫芐基得1-乙氧羰基-4-哌啶酮(F)(簡稱羰基哌啶酮)；
(5)羰基哌啶酮與用2-氯-5-溴-三氟甲苯制備的格氏試劑反應生成1-乙氧羰基-4-(3-三氟甲基-4-氯苯基)-4-哌啶醇(G)(簡稱羰基哌啶醇)；
(6)羰基哌啶醇經(jīng)堿性水解得產(chǎn)物4-(3-三氟甲基-4-氯苯基)-4-哌啶醇(ⅩⅦ)(簡稱哌啶醇)。
具體的，包括如下步驟：
(1)芐胺(B)的制備：
將碳酸氫銨、氨水和氯芐混合，20～50℃，最佳溫度40℃反應4～8小時，然后從反應產(chǎn)物中收集芐胺(B)，收率50.7％，含量99％；
碳酸氫銨、氨水和氯芐的重量比為：
碳酸氫銨∶氨水∶氯芐＝240g∶1514g∶80g＝1∶6～7∶0.2～0.4；
所述的氨水的重量濃度為15～25％；
(2)N-芐基-雙(β-甲氧羰乙基)胺(C)(簡稱雙酯物)的制備：
將丙烯酸甲酯、甲醇和芐胺在60～70℃反應6～8小時，然后從反
應產(chǎn)物中收集N-芐基-雙(β-甲氧羰乙基)胺(C)，收率97％，含量94.3％；
(3)1-芐基-4-哌啶酮(E)(簡稱水解物)的制備：
將甲醇鈉、步驟(2)的雙酯物和甲苯，在外溫100℃下攪拌反應，當內(nèi)溫上升到90℃以上時，補加甲苯，再反應3～5小時；然后從反應產(chǎn)物中收集所述的水解物，收率84％；
初始的甲苯的用量為：0.05～1g甲醇鈉/ml甲苯，補加的甲苯為初始的甲苯的10～20％；
(4)1-乙氧羰基-4-哌啶酮(F)(簡稱羰基哌啶酮)的制備：
將步驟(4)獲得的水解物(E)的苯溶液37.8g(0.2mol)+20ml苯溶液加入氯甲酸乙酯23.9g(0.22mol)和苯100ml中，75～85℃反應4～6小時，優(yōu)選5小時，然后從反應產(chǎn)物中收集1-乙氧羰基-4-哌啶酮(F)，收率76％；
水解物(E)氯甲酸乙酯∶氯甲酸乙酯＝01∶1～1.2，摩爾比；
(5)1-乙氧羰基-4-(3-三氟甲基-4-氯苯基)-4-哌啶醇(G)(簡稱羰基哌啶醇)的制備：
將物料液(W)加入反應體系中，再加入碘和1,2-二溴乙烷，30～40℃，回流反應0.5～2小時，冷到室溫，加入羰基哌啶酮(F)乙醚溶液，35-38℃反應1～2小時；
所述的物料液(W)為2-氯-5-溴-三氟甲苯與無水乙醚的混合物，濃度為0.15～0.25g2-氯-5-溴-三氟甲苯/ml無水乙醚；
所述的反應體系為金屬鎂屑和無水乙醚的混合物，濃度為：金屬鎂屑0.1～0.2g/ml無水乙醚；
物料液(W)中，各個組分的重量含量為：
金屬鎂屑0.1～0.2g/ml物料液W，碘0.005～0.009g/ml物料液W，1,2-二溴乙烷0.01～0.02g/ml物料液W；
羰基哌啶酮用量為0.1～0.5g羰基哌啶酮/ml物料液W；
然后，加入重量濃度為20％的氯化銨溶液，加熱回流10～20分鐘，室溫靜置20～40分鐘分層；
放出水層(下層)，殘餾液(上層)于外溫50-60℃常壓蒸餾回收乙醚，趁熱放料，冷凍過夜，析出固體，過濾，水洗，抽干，干燥得產(chǎn)品(G)24.1g，收率85.7％，m.p 118-126℃；(6)4-(3-三氟甲基-4-氯苯基)-4-哌啶醇(ⅩⅦ)(簡稱哌啶醇)的制備：
將步驟(6)所述的羰基哌啶醇(G)、乙醇40ml和氧化鈉混合，加熱到回流，攪拌反應2～4小時，加入50ml水，回流反應5～20分鐘，趁熱將反應液放到碎冰中，攪拌，析出固體，-5～0℃冰凍靜置2～4小時，過濾，水洗到pH為8-9，抽干，干燥得目標產(chǎn)物，收率94％，m.p 137--144℃，灰份＜5％；
發(fā)明人對每步反應都作了許多研究：
如步驟(1)中，對丁二酸酐和三氯化鋁的用量比進行了實驗考察，結(jié)果表明，丁二酸酐與三氯化鋁的摩爾比為1:2.4～2.8，最佳摩爾比為1:2.6，穩(wěn)定實驗的平均收率在78.2％以上；
在丁酸(4)的制備中考察了丁酸的質(zhì)量，因丁酸(4)的質(zhì)量直接影響到酰胺(6)的收率和質(zhì)量，甚至影響最后產(chǎn)品五氟利多的收率和質(zhì)量。丁酸質(zhì)量的關鍵在于反應過程控制鄰間位異構(gòu)體的生成。因目前尚無分離和提純這些異構(gòu)體的妥善方法，只有在工藝條件上嚴格控制所需對位體的絕對優(yōu)勢產(chǎn)量，才能使丁酸質(zhì)量合符要求，才能保證后面產(chǎn)品的質(zhì)量。為此，我們對丁內(nèi)酯(3)與三氯化鋁的摩爾(mol)比、反應溫度、反應時間等進行了許多實驗研究，結(jié)果表明：丁內(nèi)酯(3)與三氯化鋁的摩爾(mol)比1:1.2、反應溫度10-15℃、反應時間2～3小時為最佳反應條件，所制得的丁酸(4)質(zhì)量好，收率穩(wěn)定在80％以上；在酰胺物(6)的制備中，實驗研究了配料比、反應溫度、反應時間等，結(jié)果表明：反應最佳條件是丁酸(4)與哌啶醇(ⅩⅦ)摩爾(mol)比為1:1.2、反應溫度18℃、反應時間6小時，所制得的產(chǎn)品質(zhì)量很好，收率穩(wěn)定在83％以上；在用酰胺物(6)還原制備五氟利多(Ⅰ)的過程中，我們采用氫化鋁鋰還原，復合溶劑精制的方法，作了大量實驗研究，結(jié)果表明：酰胺物(6)與氫化鋁鋰重量比為1:0.12、反應6小時、最后用復合溶劑精制得合格的藥用五氟利多，質(zhì)量穩(wěn)定，收率81.5％以上。
在4-(3-三氟甲基-4-氯苯基)-4-哌啶醇(ⅩⅦ)(簡稱哌啶醇)的制備中，我們對其一系列的反應也作了大量的實驗研究，如芐胺(B)的制備采用了氯芐與氨水在碳酸氫氨存在下反應，較其他方法[14,15,17]具有操作方便，不需特殊設備等優(yōu)點，過量氨水和碳酸氫氨均可回收套用；在雙酯(C)的化學合成中，考察了配料比、反應時間等，實驗結(jié)果表明最佳反應條件為：芐氨與丙烯酸甲酯摩爾(mol)比為1:2.5，回流反應7小時。其粗品收率高達97％，且用粗品直接投料下步反應，不影響下步反應的收率和質(zhì)量；在雙酯物(C)分子內(nèi)Dieckmann Condensation(狄克曼縮合)反應中，按文獻[22]需制備純甲醇鈉為縮合劑，操作麻煩，我們參考文獻[23]方法，將工業(yè)甲醇鈉溶液、雙酯物(C)和甲苯一起加入反應，并同時蒸出甲醇和甲苯共沸物，所生成產(chǎn)物環(huán)合物(D)以部分鹽酸鹽形式從甲苯反應液中提出來并直接水解制得水解物(E)粗品，收率83.4％，水解物(E)粗品不經(jīng)處理直接與氯甲酸甲酯脫芐反應制得合格羰基哌啶酮(F)，收率73.1％以上；在制備羰基哌啶醇(G)的反應中，考察了配了比，實驗結(jié)果表明羰基哌啶酮(F)與2-氯5-溴-三氟甲苯(簡稱溴化物)摩爾(mol)比為1:1.3為最優(yōu)，收率高達85.7％，比文獻[16，17]有較大的提高；在用粗品羰基哌啶醇(G)制備哌啶醇(ⅩⅦ)的反應中，我們用氫氧化鈉取代氫氧化鉀，在后處理上革除了文獻[17]中的氯仿提取、碳酸鉀干燥以及苯和石油醚混合溶劑精制操作等，反應后直接將反應液轉(zhuǎn)入冰水中，充分攪拌，冷卻放置，得合格產(chǎn)品，收率高達91--94％。
本發(fā)明以丁二酸酐為起始原料制備獲得目標產(chǎn)物氟利多，此工藝路線具有收率高，成本低，體積小，反應條件溫和，不需要特殊設備，如高真空蒸餾、柱層析純化、高壓反應等優(yōu)點，非常適合工業(yè)生產(chǎn)。本發(fā)明的方法，具有較多的優(yōu)點，路線短，總收率可達到46.7％以上，成本低、三廢少且易處理，適用于工業(yè)生產(chǎn)。
術語“收率”定義如下：由反應所制得的實際產(chǎn)量與理論產(chǎn)量之比乘以百分之百。
具體實施方式
實施例1
(1)3-(4-氟苯甲酰)丙酸(2)(簡稱丙酸)的制備：
在裝有機械攪拌器、冷凝管、溫度計的500ml三口反應瓶中，加入17.1g(0.171mol)丁二酸酐，105g(1.09mol)氟苯，攪拌溶解。一次性加入60g(0.306mol)無水三氯化鋁，攪拌，于50℃攪拌反應5小時，加入重量濃度為10％的鹽酸165ml分解25分鐘；
水蒸汽蒸餾回收氟苯，攪拌冷卻結(jié)晶，析出固體產(chǎn)品，過濾，濾餅用300ml水洗三次，抽干，干燥得粗品丙酸(2)32.4g，用體積濃度為50％的乙醇100ml精制，得精品丙酸(2)26.1g，收率78.2％，熔點101-106℃，含量97％；
(2)4-(4-氟苯基)丁內(nèi)酯(3)(簡稱丁內(nèi)酯)的制備：
在裝有機械攪拌器、冷凝管、溫度計、滴液漏斗的500ml三口反應瓶中，加入所述的丙酸(2)15g(0.0765mol)和乙醇100ml，攪拌溶解；
于30℃滴加四氫硼鉀乙醇溶液(9g四氫硼鉀+60ml乙醇+90ml水)，滴畢，攪拌反應4小時，室溫靜置過夜；
次晨過濾不溶物，濾液用鹽酸調(diào)PH至1.5，蒸餾回收乙醇，蒸餾液冷卻到室溫，用20ml氯仿提取一次。
分取氯仿，用5％碳酸鈉溶液洗滌，常水洗到中性，分盡水，氯仿用無水硫酸鈉干燥。常壓蒸除氯仿后得淡黃色油狀產(chǎn)品，收率95.5％，含量99％以上。
(3)4,4-雙(4-氟苯基)丁酸(4)(簡稱丁酸)的制備：
在裝有機械攪拌器、冷凝管、溫度計、滴液漏斗的250ml三口反應瓶中，加入76.5g氟苯，攪拌下加入粉狀無水三氯化鋁12.5g(0.0936mol)，滴加丁內(nèi)酯氟苯溶液[丁內(nèi)酯14g(0.0778mol)+氟苯14g]，15℃下反應3小時。氟苯量共計90.5g(0.94mol)，氟苯76.5g(0.8mol)；
反應畢，將反應液滴加到150ml重量濃度10％的鹽酸中，靜置分層。分取氟苯層(上層)，水汽蒸流回收氟苯。蒸餾液用氯仿提取(30ml×2)。合并氯仿提取液，用10％氫氧化鈉提取(30ml×2)，合并堿提取液，用濃鹽酸(27ml左右)調(diào)PH 1-2，再用氯仿提取(30ml×2)，氯仿層用水(30ml×2)洗滌，分取氯仿層，用無水硫酸鈉干燥。常壓蒸餾回收氯仿，真空抽干得淡黃色或橙紅色油狀產(chǎn)品，收率90.8％，總酸含量95％以上，產(chǎn)品紅外光譜837cm-1峰顯著大于692-792cm-1。
(4)1(或稱N-)-[4,4-雙(4-氟苯)丁酰基]-4-(3-三氟甲基-4-氯苯)-4-哌啶醇(6)(簡稱酰胺物)的制備：
在裝有機械攪拌器、冷凝管、溫度計、滴液漏斗的250ml三口反應瓶中，依次加入丁酸(4)17.8g(0.0645mol)、氯仿100ml和三乙氨7.6g，滴加氯甲酸乙酯溶液8.1g(0.0746mol)，滴畢，0℃反應1小時；
(5)反應畢，加入哌啶醇(ⅩⅦ)20.9g(0.0748mol)，于40℃反應6小時，然后加水分解20～40分鐘，靜置分層；
分取氯仿層(下層)，用重量濃度為5％的氫氧化鈉溶液洗滌(100ml×3)，10％鹽酸洗滌(150ml×2)，水洗到中性，無水硫酸鈉干燥。常壓蒸餾回收氯仿，真空抽干，加入260ml混合溶劑[苯和石油醚(60-90℃)]，0.5g活性碳，攪拌加熱到微回流脫色30分鐘。趁熱過濾，攪拌冷卻結(jié)晶。過濾，通風干燥得類白色或淺米色粉狀產(chǎn)品，m.p139--144℃，收率84.8％。
(6)五氟利多原料藥(Ⅰ)制備：
在裝有機械攪拌器、冷凝管、溫度計、氯化鈣干燥管的500ml三口反應瓶中，加入250ml無水乙醚，2.4g(0.0631mol)四氫鋁鋰，開動攪拌，加入20g(0.0372mol)酰胺物(6)，加畢，38℃反應6小時。
反應畢，加入4.2ml水分解25分鐘，然后加入5.4ml重量濃度為20％的氫氧化鈉的溶液分解20分鐘，在用14.2ml水分解15分鐘；
將分解物過濾，濾液(乙醚)用無水碳酸鉀干燥。過濾，濾餅用少量乙醚洗滌。將濾液和洗液加入蒸餾瓶中，常壓蒸餾回收乙醚，真空抽干，加入100ml混合溶劑[氯仿：石油醚(60-90℃)＝1:4，重量比，攪拌加熱回流溶解，趁熱過濾，濾液在10℃左右靜置結(jié)晶，待自然析出結(jié)晶后冷凍-5℃過夜，過濾，濾餅用所述的混合溶劑洗滌，抽干，于70℃常壓通風干燥至恒重，得白色結(jié)晶產(chǎn)品五氟利多原料藥(Ⅰ)，m.p 105-107℃，收率81.5％。
中間體4-(3-三氟甲基-4-氯苯基)-4-哌啶醇(ⅩⅦ)(簡稱哌啶醇)的制備：
(1)芐胺(B)的制備：
在裝有機械攪拌器、冷凝管、溫度計的2000ml三口反應瓶中，依次加入碳酸氫銨240g(3.04mol)，重量濃度為20％％的氨水1514g(17.812mol，
1640ml)，氯芐80g(0.632mol)，攪拌反應6小時。反應畢，靜置分層。分取水層，常壓加熱回收氨水和碳酸氫銨到100℃，減壓蒸水，用50％氫氧化鈉調(diào)PH12以上，用苯提取，固體氫氧化鈉干燥。常壓蒸餾回收苯，減壓蒸餾，收集產(chǎn)品得33.4g，收率50.7％，含量99％，
(3)N-芐基-雙(β-甲氧羰乙基)胺(C)(簡稱雙酯物)的制備：
在裝有機械攪拌器、冷凝管、溫度計的250ml三口反應瓶中，加入丙烯酸甲酯43g(0.5mol)，甲醇32g(40ml)，攪拌下加入芐胺21.4g(0.2mol)，攪拌反應7小時。反應畢，回收過量的丙烯酸甲酯和甲醇，水泵減壓蒸餾至內(nèi)溫100-110℃，得黃色油狀粗品(C)54g，收率97％，含量94.3％。
(3)1-芐基-4-哌啶酮(E)(簡稱水解物)的制備：
在裝有機械攪拌器、溫度計、分餾裝置的500ml三口反應瓶中，加入27％甲醇鈉27g，雙酯物粗品33.4g(0.12mol)，甲苯300ml，加熱攪拌反應，內(nèi)溫達90℃以上時，補加50ml甲苯，再反應3小時。冷到室溫，用醋酸中和到PH6，靜置分層。分取甲苯層，用22％鹽酸150ml分3次提取。合并鹽酸提取液，攪拌加熱反應4小時。減壓蒸餾回收鹽酸(蒸出稀鹽酸120ml左右)，蒸餾液冷到10℃以下，用40％氫氧化鈉調(diào)PH12以上。用80ml醋酸乙酯分3次提取，合并醋酸乙酯提取液，分凈水份，用無水硫酸鈉干燥。過濾去除硫酸鈉，常壓蒸餾回收醋酸乙酯，真空抽干得水解物(E)粗品19g，收率84％，
(4)1-乙氧羰基-4-哌啶酮(F)(簡稱羰基哌啶酮)的制備：
在裝有機械攪拌器、冷凝管、溫度計的250ml三口反應瓶中，加入氯甲酸乙酯23.9g(0.22mol)，苯100ml，攪拌下緩緩滴加[粗品水解物(E)37.8g(0.2mol)+20ml苯]溶液，滴畢，攪拌加熱反應5小時。水泵減壓蒸除氯甲酸乙酯和苯，改機械泵減壓蒸流，蒸除低沸物收集產(chǎn)品得26g，收率76％。
(5)1-乙氧羰基-4-(3-三氟甲基-4-氯苯基)-4-哌啶醇(G)(簡稱羰基哌啶醇)的制備：
在裝有機械攪拌器、冷凝管、溫度計、滴液漏斗和無水氯化鈣干燥管的絕對無水的500ml三口反應瓶中，于室溫下加入金屬鎂屑2.5g(0.103mol)和20ml無水乙醚，緩緩開動攪拌。
將2-氯-5-溴-三氟甲苯(簡稱溴化物)27g(0.104mol)室溫下溶于130ml無水乙醚中，攪拌均勻得物料液(W)；
取物料液(W)15ml加入上述反應物中，再加入碘0.13g，1,2-二溴乙烷0.2g，加熱引發(fā)格氏反應，待碘色消失，反應稍緩時，緩緩滴加物料液(W)。加料畢，繼續(xù)回流1小時。反應畢，冷到室溫，常水冷卻下于室溫緩緩滴加羰基哌啶酮(F)溶液[羰基哌啶酮13.6g(0.0795mol)+40ml無水乙醚]，滴畢，攪拌加熱反應1.5小時。加入重量濃度20％的氯化銨溶液100ml，加熱回流15分鐘，室溫靜置30分鐘分層。放出水層(下層)，殘餾液(上層)于外溫55℃常壓蒸餾回收乙醚，趁熱放料，冷凍過夜，析出固體。過濾，少量水洗1次，抽干，干燥得產(chǎn)品(G)24.1g，收率85.7％，m.p 118-126℃。
(6)4-(3-三氟甲基-4-氯苯基)-4-哌啶醇(ⅩⅦ)(簡稱哌啶醇)的制備：
在裝有機械攪拌器、冷凝管、溫度計的250ml三口反應瓶中，依次加入乙醇40ml，氫氧化鈉15g(0.375mol)，羰基哌啶醇(G)20g(0.0569mol)，加熱到回流，攪拌反應3.5小時。反應畢，加入50ml水，回流反應10分鐘，趁熱將反應液放到300g碎冰中，充分攪拌，析出固體，-5℃冰凍靜置2小時以上。
過濾，水洗到PH8-9，抽干，干燥得哌啶醇(ⅩⅦ)15g，收率94％，m.p 137--144℃，灰份＜5％。
實施例2
(一)3-(4-氟苯甲酰)丙酸(2)(簡稱丙酸)的制備：
在裝有機械攪拌器、冷凝管、溫度計的500ml三口反應瓶中，加入17.1g(0.171mol)丁二酸酐，105g(1.09mol)氟苯，攪拌溶解。一次性加入60g(0.306mol)無水三氯化鋁，攪拌，于100℃攪拌反應2小時，加入重量濃度為10％的鹽酸165ml分解30分鐘；
其他同實施例1，產(chǎn)品，m.p 105-107℃，本步收率81.5％，總收率46.7％。