本發(fā)明屬于有機(jī)化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及1-叔丁氧羰基哌啶-4-甲醛的制備方法。

背景技術(shù)：

鹽酸多奈哌齊是由日本衛(wèi)材制藥公司開發(fā)的乙酰膽堿酯酶抑制劑(AchEI)，主要成分是(±)2,3-雙羥基-5,6-雙甲氧基-2-{1-(苯甲基)-4-哌啶基甲基}-1H-茚-1-酮鹽酸鹽，1997年首次在美國上市，該品對神經(jīng)元乙酰膽堿酯酶具有高度選擇性，無肝臟毒性，臨床用于治療阿爾茨海默病。1-叔丁氧羰基哌啶-4-甲醛作為合成鹽酸多奈哌齊的重要中間體，其制備和產(chǎn)量直接影響鹽酸多奈哌齊的生產(chǎn)，因此，近年來1-叔丁氧羰基哌啶-4-甲醛的制備及研究工作受到越來越廣泛的關(guān)注。

目前，合成1-叔丁氧羰基哌啶-4-甲醛主要采用斯文氧化反應(yīng)(Swern Oxidation)，斯文氧化反應(yīng)是利用二甲基亞砜(DMSO)作氧化劑和有機(jī)堿(如三乙胺)在低溫下與草酰氯協(xié)同作用，將一級醇或二級醇氧化成醛或酮的反應(yīng)。但是，該反應(yīng)合成1-叔丁氧羰基哌啶-4-甲醛需要在-78℃下進(jìn)行，反應(yīng)條件苛刻，設(shè)備利用率低，不適合工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)，因此急需對其制備方法進(jìn)行改進(jìn)。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的是提供一種1-叔丁氧羰基哌啶-4-甲醛的制備方法。

為了實現(xiàn)以上目的，本發(fā)明所采用的技術(shù)方案是：

一種1-叔丁氧羰基哌啶-4-甲醛的制備方法，包括下列步驟：

1)將1-叔丁氧羰基-4-哌啶甲醇、有機(jī)溶劑與水混合得混合物A；

2)將步驟1)所得混合物A降溫至5℃以下，加入催化劑、助催化劑和碳酸氫鈉(NaHCO₃)，得混合物B；所述催化劑為2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(TEMPO)；助催化劑為錳酸鉀(K₂MnO₄)；

3)將步驟2)所得混合物B降溫至0℃以下，加入次氯酸鈉(NaClO)作為氧化劑進(jìn)行氧化反應(yīng)，后分離純化，即得。

所述有機(jī)溶劑為二氯甲烷或甲苯。

混合物A中，1-叔丁氧羰基-4-哌啶甲醇與有機(jī)溶劑、水的質(zhì)量比為1:(2～4):(1～2)。

優(yōu)選的，步驟2)中將混合物A降溫至0～5℃。

步驟2)中，催化劑、助催化劑和碳酸氫鈉依次加入。

步驟2)中，所述催化劑、助催化劑的加入量為：1-叔丁氧羰基-4-哌啶甲醇與催化劑、助催化劑的質(zhì)量比為1:(0.06～0.09):(0.008～0.012)。

所述碳酸氫鈉的加入量為：1-叔丁氧羰基-4-哌啶甲醇與碳酸氫鈉的質(zhì)量比為1:(0.6～0.9)。碳酸氫鈉作為堿性緩蝕劑，起提供堿性環(huán)境的作用。

優(yōu)選的，步驟3)中將混合物B降溫至-5～0℃。

步驟3)中，次氯酸鈉的用量為：1-叔丁氧羰基-4-哌啶甲醇與次氯酸鈉的質(zhì)量比為1:(0.4～0.6)。所述次氯酸鈉以次氯酸鈉水溶液的形式加入；優(yōu)選的，所述次氯酸鈉水溶液的質(zhì)量百分濃度為10％；1-叔丁氧羰基-4-哌啶甲醇與次氯酸鈉水溶液的質(zhì)量比為1:(4～6)。次氯酸鈉水溶液采用滴加的方式加入體系，滴加完畢后繼續(xù)攪拌進(jìn)行氧化反應(yīng)。氧化反應(yīng)的溫度不超過0℃。

在滴加次氯酸鈉水溶液的過程中應(yīng)保持反應(yīng)體系的溫度不超過0℃。次氯酸鈉水溶液在20～30min內(nèi)滴加完畢。

優(yōu)選的，在滴加次氯酸鈉水溶液的過程中應(yīng)保持反應(yīng)體系的溫度為-5～0℃。

步驟3)中，采用薄層層析(TLC)技術(shù)進(jìn)行反應(yīng)監(jiān)控；所用的展開劑為乙酸乙酯與石油醚的體積比為1:3的混合物。所用的吸附劑為硅膠。

優(yōu)選的，次氯酸鈉水溶液滴加完畢后進(jìn)行氧化反應(yīng)的時間為20～40min。

步驟3)中，所述分離純化是指將體系分離水相和有機(jī)相，將所得有機(jī)相依次進(jìn)行洗滌、干燥、過濾、濃縮。優(yōu)選的，將所得水相用有機(jī)溶劑萃取，合并有機(jī)相，再將所得有機(jī)相依次進(jìn)行洗滌、干燥、過濾、濃縮。萃取所用的有機(jī)溶劑與步驟1)所用有機(jī)溶劑保持一致，為二氯甲烷或甲苯。

所述洗滌是采用飽和食鹽水洗滌；所述干燥是采用無水硫酸鎂干燥。所述濃縮是在50℃條件下進(jìn)行減壓濃縮。

本發(fā)明的1-叔丁氧羰基哌啶-4-甲醛的制備方法，是以1-叔丁氧羰基-4-哌啶甲醇為主要原料、2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(TEMPO)為催化劑、錳酸鉀(K₂MnO₄)為助催化劑、次氯酸鈉(NaClO)為氧化劑，通過氧化反應(yīng)并經(jīng)分離純化后得到1-叔丁氧羰基哌啶-4-甲醛產(chǎn)品；該制備方法所用的TEMPO-K₂MnO₄催化體系催化活性高、效果好、產(chǎn)物收率高；該方法具有操作簡便、反應(yīng)條件溫和、易于控制、設(shè)備利用率高等優(yōu)點，適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。

具體實施方式

下面結(jié)合具體實施方式對本發(fā)明作進(jìn)一步的說明。

實施例1

本實施例的1-叔丁氧羰基哌啶-4-甲醛的制備方法，包括下列步驟：

1)在反應(yīng)瓶中加入1-叔丁氧羰基-4-哌啶甲醇50g和二氯甲烷152g，攪拌均勻后加入65g的水，混合得混合物A；1-叔丁氧羰基-4-哌啶甲醇與二氯甲烷、水的質(zhì)量比為1:3.04:1.3；

2)將步驟1)所得混合物A降溫至0～5℃，依次加入4g的2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(TEMPO，催化劑)、0.5g的K₂MnO₄(助催化劑)和40g的碳酸氫鈉(NaHCO₃)，得混合物B；1-叔丁氧羰基-4-哌啶甲醇與TEMPO、K₂MnO₄、碳酸氫鈉的質(zhì)量比為1:0.08:0.010:0.8；

3)將步驟2)所得混合物B降溫至-5～0℃，加入用滴液漏斗加入質(zhì)量濃度為10％的次氯酸鈉(NaClO，氧化劑)水溶液250g(1-叔丁氧羰基-4-哌啶甲醇與NaClO的質(zhì)量比為1:0.5)，滴加過程中保持反應(yīng)體系溫度不超過0℃，滴加完畢后繼續(xù)攪拌進(jìn)行氧化反應(yīng)30min，用TLC監(jiān)控反應(yīng)完畢(展開劑為乙酸乙酯與石油醚的體積比為1:3的混合物)，靜置分層后分離水相和有機(jī)相，將水相用二氯甲烷萃取，合并有機(jī)相，有機(jī)相經(jīng)飽和食鹽水洗滌、無水硫酸鎂干燥、過濾、濃縮后，得到1-叔丁氧羰基哌啶-4-甲醛產(chǎn)品43.1g。

經(jīng)檢測和計算，本實施例所得1-叔丁氧羰基哌啶-4-甲醛產(chǎn)品的純度為99.5％，收率為87.0％。

實施例2

本實施例的1-叔丁氧羰基哌啶-4-甲醛的制備方法，包括下列步驟：

1)在反應(yīng)器中加入1-叔丁氧羰基-4-哌啶甲醇5kg和甲苯20kg，攪拌均勻后加入10kg的水，混合得混合物A；1-叔丁氧羰基-4-哌啶甲醇與甲苯、水的質(zhì)量比為1:4:2；

2)將步驟1)所得混合物A降溫至0～5℃，依次加入450g的2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(TEMPO，催化劑)、60g的K₂MnO₄(助催化劑)和4.5kg的碳酸氫鈉(NaHCO₃)，得混合物B；1-叔丁氧羰基-4-哌啶甲醇與TEMPO、K₂MnO₄、碳酸氫鈉的質(zhì)量比為1:0.09:0.012:0.9；

3)將步驟2)所得混合物B降溫至-5～0℃，加入用滴液漏斗加入質(zhì)量濃度為10％的次氯酸鈉(NaClO，氧化劑)水溶液21kg(1-叔丁氧羰基-4-哌啶甲醇與NaClO的質(zhì)量比為1:0.42)，滴加過程中保持反應(yīng)體系溫度不超過0℃，滴加完畢后繼續(xù)攪拌進(jìn)行氧化反應(yīng)30min后反應(yīng)完畢，靜置分層后分離水相和有機(jī)相，將水相用甲苯萃取，合并有機(jī)相，有機(jī)相經(jīng)飽和食鹽水洗滌、無水硫酸鎂干燥、過濾、濃縮后，得到1-叔丁氧羰基哌啶-4-甲醛產(chǎn)品4.26kg。

經(jīng)檢測和計算，本實施例所得1-叔丁氧羰基哌啶-4-甲醛產(chǎn)品的純度為99.3％，收率為86.1％。

實施例3

本實施例的1-叔丁氧羰基哌啶-4-甲醛的制備方法，包括下列步驟：

1)在反應(yīng)瓶中加入1-叔丁氧羰基-4-哌啶甲醇75g和二氯甲烷150g，攪拌均勻后加入75g的水，混合得混合物A；1-叔丁氧羰基-4-哌啶甲醇與二氯甲烷、水的質(zhì)量比為1:2:1；

2)將步驟1)所得混合物A降溫至0～5℃，依次加入4.5g的2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(TEMPO，催化劑)、0.6g的K₂MnO₄(助催化劑)和45g的碳酸氫鈉(NaHCO₃)，得混合物B；1-叔丁氧羰基-4-哌啶甲醇與TEMPO、K₂MnO₄、碳酸氫鈉的質(zhì)量比為1:0.06:0.008:0.6；

3)將步驟2)所得混合物B降溫至-5～0℃，加入用滴液漏斗加入質(zhì)量濃度為10％的次氯酸鈉(NaClO，氧化劑)水溶液450g(1-叔丁氧羰基-4-哌啶甲醇與NaClO的質(zhì)量比為1:0.6)，滴加過程中保持反應(yīng)體系溫度不超過0℃，滴加完畢后繼續(xù)攪拌進(jìn)行氧化反應(yīng)30min，用TLC監(jiān)控反應(yīng)完畢(展開劑為乙酸乙酯與石油醚的體積比為1:3的混合物)，靜置分層后分離水相和有機(jī)相，將水相用二氯甲烷萃取，合并有機(jī)相，有機(jī)相經(jīng)飽和食鹽水洗滌、無水硫酸鎂干燥、過濾、濃縮后，得到1-叔丁氧羰基哌啶-4-甲醛產(chǎn)品64.27g。

經(jīng)檢測和計算，本實施例所得1-叔丁氧羰基哌啶-4-甲醛產(chǎn)品的純度為99.1％，收率為86.5％。