本發(fā)明屬于有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種富馬酸沃諾拉贊中間體的制備方法。
背景技術(shù)：
富馬酸沃諾拉贊(Vonoprazan fumarate，TAK-438)，是第二個(gè)可逆的質(zhì)子泵抑制劑，能夠在胃壁細(xì)胞分泌胃酸的最后一步中，通過(guò)抑制鉀離子(K+)對(duì)H+-K+-ATP酶的結(jié)合作用，提前終止胃酸的分泌。富馬酸沃諾拉贊由日本武田制藥研發(fā)，于2014年12月26日在日本上市，商品名Takecad，用于治療糜爛性食管炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍和幽門(mén)螺桿菌的根除。
與傳統(tǒng)的不可逆質(zhì)子泵抑制劑(如奧美拉唑、埃索美拉唑)相比，富馬酸沃諾拉贊具有明顯的優(yōu)勢(shì)：1)起效迅速，第一天給藥就會(huì)達(dá)到最大的抑酸效果；2)作用時(shí)間長(zhǎng)；3)口服給藥，不受胃酸破壞影響，毋需做成腸溶給藥形式；4)對(duì)夜間酸突破現(xiàn)象有一定的改善作用。
即使與第一個(gè)可逆質(zhì)子泵抑制劑瑞伐拉贊相比，富馬酸沃諾拉贊也有諸多優(yōu)點(diǎn)，如給藥量少(富馬酸沃諾拉贊日劑量20mg，瑞伐拉贊日劑量100-200mg)，不良反應(yīng)少；藥效及起效劑量在不同患者間的差異不顯著。
富馬酸沃諾拉贊，化學(xué)名：1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺?；?-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺單富馬酸鹽，其結(jié)構(gòu)如下所示：
5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛(結(jié)構(gòu)式I的化合物)是富馬酸沃諾拉贊的關(guān)鍵中間體?，F(xiàn)有技術(shù)中報(bào)道的該中間體的制備方法主要有以下兩種：
合成路線一：如專利WO2007026916中所描述：以2-氟苯乙酮為起始原料，經(jīng)溴化得到2-溴-2′-氟苯乙酮，再與氰基乙酸乙酯反應(yīng)得到2-氰基-4-(2-氟苯基)-4-氧代丁酸乙酯，然后在氯化氫的乙酸乙酯溶液中關(guān)環(huán)得到2-氯-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-羧酸乙酯，再在鈀碳/H2作用下脫氯得到5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-羧酸乙酯，5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-羧酸乙酯在二異丁基氫化鋁(DIBAL)作用下進(jìn)行還原反應(yīng)，最后在二氧化錳作用下進(jìn)行氧化反應(yīng)得到結(jié)構(gòu)式I的5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛。
合成路線二：如專利WO2010098351所述，同樣以2-氟苯乙酮為起始原料，經(jīng)溴化得到2-溴-2′-氟苯乙酮，再與丙二腈反應(yīng)得到[2-(2-氟苯基)-2-氧代乙基]丙二腈，然后在氯化氫的乙酸乙酯溶液中關(guān)環(huán)，在鈀碳/H2作用下脫氯得到5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-腈，最后在雷尼鎳/H2、乙酸水溶液中還原水解得到結(jié)構(gòu)式I的5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛。
上述兩種合成路線均存在路線過(guò)長(zhǎng)，總收率低；而且使用的試劑存在安全性差、價(jià)格昂貴的缺點(diǎn)，如：兩條路線都使用了劇毒、易揮發(fā)的液溴，鈀炭、雷尼鎳及二異丁基氫化鋁(DIBAL)也是易燃、價(jià)格高昂的原料。另外，兩種方法都需要?dú)浠胤N設(shè)備。總之，現(xiàn)有技術(shù)的5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛的制備方法因?yàn)樯a(chǎn)安全性難以保障、成本高等缺陷，均不適合工業(yè)化大生產(chǎn)。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
針對(duì)上述問(wèn)題，本發(fā)明的一個(gè)目的在于提供一種5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛的新的制備方法。本發(fā)明的制備方法反應(yīng)步驟少、總收率高、成本低、環(huán)境污染少，安全性好、操作簡(jiǎn)便，特別適合于工業(yè)化大生產(chǎn)。
為了實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明采用了如下的技術(shù)方案：
一種結(jié)構(gòu)式I的5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛的制備方法，
包括以下步驟：
1)醇解反應(yīng)：以2-氟苯甲腈為原料，在強(qiáng)酸存在的條件下，和C1～C4的飽和脂肪醇反應(yīng)，得到結(jié)構(gòu)式II的化合物，
其中，R為C1～C4的直鏈烷基；
2)環(huán)加成反應(yīng)：結(jié)構(gòu)式II的化合物在催化劑催化下與呋喃進(jìn)行環(huán)加成反應(yīng)，得到結(jié)構(gòu)式I的5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛。
本發(fā)明所述5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛的制備方法，其合成路線如下所示：
其中，R為C1～C4的直鏈烷基。
優(yōu)選的，所述反應(yīng)步驟1)中，所述強(qiáng)酸選自氯化氫氣體、氯化氫溶液和發(fā)煙硫酸中的一種。
優(yōu)選的，所述氯化氫溶液為氯化氫溶解于甲醇、乙醇、乙酸乙酯或四氫呋喃等溶劑中得到的質(zhì)量百分比濃度為10～40％的溶液。
優(yōu)選的，所述反應(yīng)步驟1)中，所述C1～C4的飽和脂肪醇選自甲醇、乙醇、正丙醇和正丁醇中的一種。
優(yōu)選的，所述反應(yīng)步驟1)中，反應(yīng)溫度為0～50℃，更優(yōu)選為20～30℃。
優(yōu)選的，所述反應(yīng)步驟1)中，2-氟苯甲腈與所述C1～C4的飽和脂肪醇的摩爾比為1∶1～1∶100，更優(yōu)選為1∶10～1∶50。
優(yōu)選的，所述反應(yīng)步驟2)中，所用溶劑選自甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氫呋喃和甲苯中的一種或多種。
優(yōu)選的，所述反應(yīng)步驟2)中，所用催化劑選自三氟甲磺酸銀、PtCl2、AuCl和AuCl3中的一種。
優(yōu)選的，所述反應(yīng)步驟2)中，反應(yīng)溫度為0～80℃，更優(yōu)選為40～60℃。
優(yōu)選的，所述反應(yīng)步驟2)中，結(jié)構(gòu)式II的化合物與呋喃的摩爾比為1∶1～1∶30，更優(yōu)選為1∶5～1∶20。
本發(fā)明的另一個(gè)目的在于提供一種富馬酸沃諾拉贊的制備方法，包括通過(guò)上述的制備方法制備5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛；還包括：5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛與3-吡啶磺酰氯反應(yīng)得到5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺?；?-1H-吡咯-3-甲醛，再與甲胺甲醇溶液在硼氫化鈉作用下，得到1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺?；?-1H-吡咯-3-]-N-甲基甲胺，再與富馬酸成鹽，得到富馬酸沃諾拉贊。
上述制備富馬酸沃諾拉贊的方法的反應(yīng)合成路線，如下所示：
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明提供的5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛的制備方法具有以下的有益效果為：
1、合成路線新穎，簡(jiǎn)潔，僅需經(jīng)醇解、環(huán)加成兩步反應(yīng)就能得到目標(biāo)產(chǎn)物。
2、5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛的收率高，純度好；有利于提高終產(chǎn)品富馬酸沃諾拉贊的純度，保證臨床用藥安全。
3、避免使用劇毒的液溴，提高了生產(chǎn)的安全性，有利于人員和環(huán)境的保護(hù)。
4、以廉價(jià)易得的2-氟苯甲腈為原料，反應(yīng)溫和，不使用價(jià)格高昂且易燃的鈀碳及雷尼鎳，無(wú)需特殊氫化設(shè)備，顯著降低了生產(chǎn)成本，更有利于安全生產(chǎn)。
總之，本發(fā)明提供了一種適合工業(yè)化生產(chǎn)的5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛的制備方法。
具體實(shí)施方式
以下參照具體的實(shí)施例來(lái)說(shuō)明本發(fā)明。本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠理解，這些實(shí)施例僅用于說(shuō)明本發(fā)明，其不以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
下述實(shí)施例中的實(shí)驗(yàn)方法，如無(wú)特殊說(shuō)明，均為常規(guī)方法。下述實(shí)施例中所用的原料、試劑材料等，如無(wú)特殊說(shuō)明，均為市售購(gòu)買產(chǎn)品。
實(shí)施例1 5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛的制備
1)在1000ml反應(yīng)瓶中，加入2-氟苯甲腈(50g，0.41mol)、乙醇300ml、質(zhì)量百分比濃度30～35％氯化氫的乙醇溶液200ml，于20～30℃反應(yīng)12小時(shí)后，減壓回收溶劑，得到結(jié)構(gòu)式II-A的化合物(淺黃色油狀物)，無(wú)需進(jìn)一步純化，直接用于下步反應(yīng)中。
2)將上步反應(yīng)得到的結(jié)構(gòu)式II-A的化合物、呋喃(280g，4.1mol)、三氟甲磺酸銀(0.2g)和400ml乙醇投入1000ml反應(yīng)瓶中，40～50℃反應(yīng)12小時(shí)后，加入500ml水?dāng)嚢瑁缓笫褂靡宜嵋阴ポ腿∪?100ml*3)，合并有機(jī)層并減壓濃縮至干，粗品使用乙酸乙酯/正庚烷精制，得到66.4g目標(biāo)產(chǎn)物(淺黃色固體)。收率85％，HPLC純度：99.2％。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)(ppm)：6.91(d,J＝1.6Hz,1H),7.21-7.31(m,3H),7.75-7.80(m,2H),9.76(s,1H),12.17(brs,1H).
實(shí)施例2 5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛的制備
1)在1000ml反應(yīng)瓶中，加入2-氟苯甲腈(50g，0.41mol)、正丙醇500ml、通入氯化氫氣體，于10～20℃反應(yīng)8小時(shí)后，減壓回收溶劑，得到結(jié)構(gòu)式II-B的化合物(淺黃色油狀物)，無(wú)需進(jìn)一步純化，直接用于下步反應(yīng)中。
2)將上步反應(yīng)得到的結(jié)構(gòu)式II-B的化合物、呋喃(245g，3.6mol)、PtCl2(0.1g)和400ml乙酸乙酯投入1000ml反應(yīng)瓶中，50～60℃反應(yīng)12小時(shí)后，加入500ml水?dāng)嚢?，然后使用乙酸乙酯萃取三?100ml*3)，合并有機(jī)層并減壓濃縮至干，粗品使用乙酸乙酯/正庚烷精制，得到65.5g目標(biāo)產(chǎn)物(淺黃色固體)。收率84％，HPLC純度：99.0％。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)(ppm)：6.90(d,J＝1.6Hz,1H),7.20-7.30(m,3H),7.74-7.79(m,2H),9.75(s,1H),12.16(brs,1H).
實(shí)施例3 5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛的制備
1)在1000ml反應(yīng)瓶中，加入2-氟苯甲腈(50g，0.41mol)、甲醇300ml、30～35％氯化氫甲醇溶液200ml，于30～40℃反應(yīng)12小時(shí)后，減壓回收溶劑，得到結(jié)構(gòu)式II-C的化合物(淺黃色油狀物)，無(wú)需進(jìn)一步純化，直接用于下步反應(yīng)中。
2)將上步反應(yīng)得到的結(jié)構(gòu)式II-C的化合物、呋喃(421g，6.2mol)、三氟甲磺酸銀(0.2g)和400ml甲醇投入1000ml反應(yīng)瓶中，30～40℃反應(yīng)12小時(shí)后，加入500ml水?dāng)嚢瑁缓笫褂靡宜嵋阴ポ腿∪?100ml*3)，有機(jī)層減壓濃縮干，粗品使用乙酸乙酯/正庚烷精制，得到67g目標(biāo)產(chǎn)物(淺黃色固體)。收率86％，HPLC檢測(cè)純度：99.1％。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)(ppm)：6.92(d,J＝1.6Hz,1H),7.22-7.31(m,3H),7.76-7.80(m,2H),9.77(s,1H),12.18(brs,1H).
實(shí)施例4 5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛的制備
1)在1000ml反應(yīng)瓶中，加入2-氟苯甲腈(50g，0.41mol)、正丁醇450ml、30～35％氯化氫乙酸乙酯溶液200ml，于40～50℃反應(yīng)12小時(shí)后，減壓回收溶劑，得到結(jié)構(gòu)式II-D的化合物(淺黃色油狀物)，無(wú)需進(jìn)一步純化，直接用于下步反應(yīng)中。
2)將上步反應(yīng)得到的結(jié)構(gòu)式II-D的化合物、呋喃(558g，8.2mol)、AuCl3(0.1g)和300ml四氫呋喃投入1000ml反應(yīng)瓶中，50～55℃反應(yīng)12小時(shí)后，加入500ml水?dāng)嚢瑁缓笫褂靡宜嵋阴ポ腿∪?100ml*3)，有機(jī)層減壓濃縮干，粗品使用乙酸乙酯/正庚烷精制，得到64.7g目標(biāo)產(chǎn)物。收率83％，純度：99.4％。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)(ppm)：6.90(d,J＝1.6Hz,1H),7.23-7.33(m,3H),7.75-7.78(m,2H),9.78(s,1H),12.19(brs,1H).
實(shí)施例5 富馬酸沃諾拉贊的制備
氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在1000ml反應(yīng)瓶中投入400ml四氫呋喃和60％鈉氫(11.6g，0.29mol)，于10～20℃分次加入實(shí)施例1制備的5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛(50g，0.26mol)，加畢，于10～20℃滴加3-吡啶磺酰氯(51.7g，0.29mol)，滴加完畢，于40～45℃反應(yīng)5小時(shí)后，加入200ml水，乙酸乙酯萃取(200ml*3)，有機(jī)層減壓濃縮干后，使用甲醇/H2O精制，得到74.2g黃色固體5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛,收率85％。
氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在1000ml反應(yīng)瓶中投入上步制備的5-2-氟苯基-1-吡啶-3-磺?；?1H-吡咯-3-甲醛(50g，0.15mol)和400ml甲醇，于20～30℃滴加30％甲胺甲醇溶液(23.5g，0.23mol)，滴畢于20～30℃反應(yīng)30分鐘后，冷卻至0～5℃滴加硼氫化鈉(2.9g，0.076mol)的DMF溶液30ml，滴畢于0～5℃反應(yīng)1小時(shí)后，于0～15℃滴加5N鹽酸(50ml)，攪拌30分鐘后，減壓回收部分溶劑，加入乙酸乙酯400ml，使用氨水調(diào)PH至8～9后，分出有機(jī)層，水層再使用乙酸乙酯(100ml)萃取一次，合并兩次乙酸乙酯層，乙酸乙酯層使用水(100ml)洗滌，乙酸乙酯層減壓濃縮干，加入50ml DMF，升溫至45～50℃攪拌溶清后，加入富馬酸(17.6g，0.15mol)，冷去至0-10℃攪拌2小時(shí)后，過(guò)濾，乙酸乙酯洗滌，減壓烘干得到60g目標(biāo)產(chǎn)物(白色固體)。收率85％，HPLC純度99.8％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)(ppm)：2.44(s,3H),3.89(s,2H),6.49-6.50(m,3H)，7.07-7.12(m,1H),7.20-7.25(m,2H),7.50-7.55(m,1H),7.60-7.63(m,1H),7.74-7.75(m,1H),7.87-7.89(m,1H),8.55-8.56(m,1H),8.87-8.89(m,1H)；3個(gè)H為活潑氫未檢出。
以上對(duì)本發(fā)明具體實(shí)施方式的描述并不限制本發(fā)明，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以根據(jù)本發(fā)明做出各種改變或變形，只要不脫離本發(fā)明的精神，均應(yīng)屬于本發(fā)明所附權(quán)利要求的范圍。