本發(fā)明涉及有機(jī)合成技術(shù)領(lǐng)域，具體而言，涉及一種富馬酸沃諾拉贊關(guān)鍵中間體及其制備方法。
背景技術(shù)：
富馬酸沃諾拉贊(vonoprazanfumarate，tak-438)是由日本武田開發(fā)，2014年12月26日在日本獲得上市許可，該藥屬于鉀離子競爭性酸阻滯劑(potassium-competitiveacidblocker,p-cab)的新一類抑制劑。p-cabs具有親脂性、弱堿性、解離常數(shù)高和在低ph值時(shí)穩(wěn)定的特點(diǎn)，因此沃諾拉贊具有速效、強(qiáng)勁、持久的胃酸分泌抑制作用，同時(shí)，在胃壁細(xì)胞胃酸分泌的最后一步中，通過抑制k對(duì)h,k—atp酶(質(zhì)子泵)的結(jié)合作用，對(duì)胃酸分泌也具有提前終止作用。
武田已在日本開展了數(shù)個(gè)臨床試驗(yàn)，調(diào)查了沃諾拉贊(vonoprazanfumarate)用于糜爛性食管炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、幽門螺桿菌根除適應(yīng)癥的療效。在臨床試驗(yàn)中，沃諾拉贊(vonoprazanfumarate)表現(xiàn)出了療效，同時(shí)耐受性和安全性良好。tak-438nda的提交，便是基于這些臨床試驗(yàn)的良好數(shù)據(jù)。
胃酸分泌過多可引起消化性潰瘍，臨床上常用的藥物有質(zhì)子泵抑制劑，質(zhì)子泵抑制劑根據(jù)其余h/k-atp酶的結(jié)合方式分為不可逆性和可逆性兩種，目前，在日本，質(zhì)子泵抑制劑(ppis)已被廣泛處方用于酸相關(guān)疾病的一線治療。但ppi并不總是能夠提供足夠的療效，同時(shí)，胃酸分泌抑制效果可能也會(huì)因人而異，這是由于參與ppi代謝的一種蛋白cyp-2c19，其編碼基因在不同個(gè)體中具有基因多態(tài)性。而沃諾拉贊(vonoprazanfumarate)是一種新型的可逆性ppi-鉀離子競爭性酸阻滯劑，富馬酸沃諾拉贊對(duì)質(zhì)子泵的抑制作用，無需酸的激活，該藥以高濃度進(jìn)入胃中，在首次給藥時(shí)，便能產(chǎn)生最大的抑制效應(yīng)，而且該效應(yīng)可持續(xù)24小時(shí)。
而5-(2-氟苯基)-1h-吡咯-3-甲腈是制備富馬酸沃諾拉贊的最關(guān)鍵的中間體，5-(2-氟苯基)-1h-吡咯-3-甲腈的制備工藝和成本直接影響到制備富馬酸沃諾拉贊的成本。現(xiàn)有技術(shù)中，5-(2-氟苯基)-1h-吡咯-3-甲腈的制備反應(yīng)路線復(fù)雜，后處理工序多，需使用有毒反應(yīng)物和不穩(wěn)定反應(yīng)物，工業(yè)化操作難度高，具有危險(xiǎn)性，催化劑用量高，增加了產(chǎn)品成本。
有鑒于此，特提出本發(fā)明。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明的第一目的在于提供一種富馬酸沃諾拉贊關(guān)鍵中間體的制備方法，該方法工藝簡單，后處理簡單，不需使用有毒反應(yīng)物和不穩(wěn)定反應(yīng)物，減少了工業(yè)化操作的難度及危險(xiǎn)性，催化劑用量少，成本低，收率高，適于大規(guī)模生產(chǎn)。
本發(fā)明的第二目的在于提供一種采用上述的富馬酸沃諾拉贊關(guān)鍵中間體的制備方法制備得到的富馬酸沃諾拉贊關(guān)鍵中間體，所述的富馬酸沃諾拉贊關(guān)鍵中間體純度高，能夠用于制備富馬酸沃諾拉贊。
為了實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的上述目的，特采用以下技術(shù)方案：
一種富馬酸沃諾拉贊關(guān)鍵中間體的制備方法，制備路線如下所示：
本發(fā)明富馬酸沃諾拉贊關(guān)鍵中間體的制備方法主要包括3步工序，工藝簡單，后處理簡單，不需使用有毒反應(yīng)物和不穩(wěn)定反應(yīng)物，減少了工業(yè)化操作的難度及危險(xiǎn)性，催化劑用量少，成本低，收率高，適于大規(guī)模生產(chǎn)。
可選地，所述化合物2的制備方法包括：
將部分溶劑、hbr和雙氧水配制成溶液a備用；
在鄰氟苯乙酮和其余溶劑的混合液中加入所述溶液a，進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，加水，再加入還原劑，攪拌分層，所得有機(jī)相清洗后待用；
向所述有機(jī)相中加入丙二腈，攪拌完全溶解，然后加入堿進(jìn)行反應(yīng)；
反應(yīng)結(jié)束后，加水，除去溶劑后過濾清洗，烘干得到化合物2。
優(yōu)選地，將部分溶劑、hbr和雙氧水在室溫下配制成溶液a備用。
優(yōu)選地，在鄰氟苯乙酮和其余溶劑的混合液中加入所述溶液a控溫在30℃以下，優(yōu)選控溫在20-30℃，進(jìn)一步優(yōu)選控溫在25-30℃。
優(yōu)選地，在鄰氟苯乙酮和其余溶劑的混合液中加入所述溶液a，進(jìn)行反應(yīng)3h以上，優(yōu)選進(jìn)行反應(yīng)3-4h，進(jìn)一步優(yōu)選進(jìn)行反應(yīng)3h。
優(yōu)選地，在鄰氟苯乙酮和其余溶劑的混合液中加入所述溶液a，進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，降溫至15℃以下，優(yōu)選降溫至10-15℃，進(jìn)一步優(yōu)選降溫至10℃。
優(yōu)選地，在鄰氟苯乙酮和其余溶劑的混合液中加入所述溶液a，進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，在35℃以下加水，優(yōu)選在25-35℃下加水，進(jìn)一步優(yōu)選在30℃下加水。
優(yōu)選地，再加入還原劑，攪拌分層的攪拌時(shí)間為20min以上，優(yōu)選為20-30min，進(jìn)一步優(yōu)選為20min。
優(yōu)選地，向所述有機(jī)相中加入丙二腈，攪拌完全溶解，降溫至5℃以下，優(yōu)選降溫至0-5℃，進(jìn)一步優(yōu)選降溫至0℃。
優(yōu)選地，向所述有機(jī)相中加入丙二腈，攪拌完全溶解，然后在15℃以下，優(yōu)選在5-15℃下，進(jìn)一步優(yōu)選在10℃加入堿。
優(yōu)選地，向所述有機(jī)相中加入丙二腈，攪拌完全溶解，然后加入堿后，控溫在10℃以下，優(yōu)選控溫在0-10℃，優(yōu)選控溫在5℃進(jìn)行反應(yīng)。
優(yōu)選地，向所述有機(jī)相中加入丙二腈，攪拌完全溶解，然后加入堿進(jìn)行反應(yīng)1.5h以上，優(yōu)選進(jìn)行反應(yīng)1.5-2h，進(jìn)一步優(yōu)選進(jìn)行反應(yīng)1.5h。
優(yōu)選地，所述溶劑包括有機(jī)溶劑中的一種或多種，優(yōu)選包括水溶性有機(jī)溶劑中的一種或多種，進(jìn)一步優(yōu)選包括乙酸乙酯。
優(yōu)選地，所述hbr包括hbr溶液，優(yōu)選包括hbr水溶液，進(jìn)一步優(yōu)選包括hbr飽和水溶液。
優(yōu)選地，所述還原劑包括有機(jī)還原劑和無機(jī)還原劑中的一種或多種，優(yōu)選包括水溶性還原劑中的一種或多種，進(jìn)一步優(yōu)選包括亞硫酸鈉。
優(yōu)選地，所述堿包括水溶性堿中的一種或多種，優(yōu)選包括水溶性有機(jī)堿中的一種或多種，進(jìn)一步優(yōu)選包括二乙胺、三乙胺和二異丙基乙胺中的一種或多種。
優(yōu)選地，所述hbr、雙氧水、鄰氟苯乙酮、還原劑、丙二腈和堿的質(zhì)量比為18-20:7.5-9:14:2.5-3:6-7:11-14，優(yōu)選為18-20:7.5-90:14:2.5-3:6.6:11-14，進(jìn)一步優(yōu)選為18:7.5:14:2.5:6.6:11。
優(yōu)選地，所得有機(jī)相分別用碳酸氫鈉水溶液和氯化鈉水溶液進(jìn)行清洗，再向所得有機(jī)相中加入丙二腈。
優(yōu)選地，采用真空濃縮方法除去溶劑。
進(jìn)一步優(yōu)選地，所述真空濃縮方法的溫度為45℃以上，優(yōu)選為45-50℃以上，進(jìn)一步優(yōu)選為45℃。
優(yōu)選地，所述清洗包括打漿操作。
進(jìn)一步優(yōu)選地，所述打漿操作采用甲醇、乙醇和乙腈中的一種或多種。
進(jìn)一步優(yōu)選地，所述打漿操作的時(shí)間為30min以上，優(yōu)選為30-40min，進(jìn)一步優(yōu)選為30min。
優(yōu)選地，所述烘干的溫度為50℃以上，優(yōu)選為50-60℃，進(jìn)一步優(yōu)選為50℃。
可選地，所述化合物3的制備方法包括：
將化合物2溶解在溶劑中，加入鹽酸，進(jìn)行反應(yīng)；
反應(yīng)結(jié)束后，除去溶劑后過濾清洗，烘干得到化合物3。
優(yōu)選地，將化合物2溶解在溶劑中，加入鹽酸，在55℃以上，優(yōu)選在55-65℃，進(jìn)一步優(yōu)選在60℃進(jìn)行反應(yīng)。
優(yōu)選地，將化合物2溶解在溶劑中，加入鹽酸，進(jìn)行反應(yīng)4h以上，優(yōu)選進(jìn)行反應(yīng)4-6h，進(jìn)一步優(yōu)選進(jìn)行反應(yīng)4h。
優(yōu)選地，所述溶劑包括有機(jī)溶劑中的一種或多種，優(yōu)選包括水溶性有機(jī)溶劑中的一種或多種，進(jìn)一步優(yōu)選包括四氫呋喃。
優(yōu)選地，所述鹽酸包括鹽酸溶液，優(yōu)選包括鹽酸水溶液，進(jìn)一步優(yōu)選包括濃鹽酸。
優(yōu)選地，所述化合物2與鹽酸的質(zhì)量比為1.52:2-3，優(yōu)選為1.52:2-2.5，進(jìn)一步優(yōu)選為1.52:2。
優(yōu)選地，采用真空濃縮方法除去溶劑。
進(jìn)一步優(yōu)選地，所述真空濃縮方法的溫度為40℃以上，優(yōu)選為40-45℃以上，進(jìn)一步優(yōu)選為40℃。
優(yōu)選地，所述清洗包括打漿操作。
進(jìn)一步優(yōu)選地，所述打漿操作采用甲醇、乙醇和乙腈中的一種或多種。
進(jìn)一步優(yōu)選地，所述打漿操作的時(shí)間為30min以上，優(yōu)選為30-40min，進(jìn)一步優(yōu)選為30min。
優(yōu)選地，所述烘干的溫度為50℃以上，優(yōu)選為50-60℃，進(jìn)一步優(yōu)選為50℃。
可選地，所述化合物4的制備方法包括：
將化合物3溶解在溶劑中，加入堿和催化劑，通入氫氣，進(jìn)行反應(yīng)；
反應(yīng)結(jié)束后，過濾去除催化劑，清洗后濃縮除去溶劑，加水?dāng)嚢栉鼍Ш筮^濾，烘干得到化合物4。
優(yōu)選地，將化合物3溶解在溶劑中，加入堿和催化劑，通入氫氣，在40℃以上，優(yōu)選在40-50℃，進(jìn)一步優(yōu)選在45℃進(jìn)行反應(yīng)。
優(yōu)選地，將化合物3溶解在溶劑中，加入堿和催化劑，通入氫氣，進(jìn)行反應(yīng)10h以上，優(yōu)選進(jìn)行反應(yīng)10-12h，進(jìn)一步優(yōu)選進(jìn)行反應(yīng)10h。
優(yōu)選地，所述溶劑包括有機(jī)溶劑中的一種或多種，優(yōu)選包括水溶性有機(jī)溶劑中的一種或多種，進(jìn)一步優(yōu)選包括無水乙醇。
優(yōu)選地，所述堿包括水溶性堿中的一種或多種，優(yōu)選包括水溶性有機(jī)堿中的一種或多種，進(jìn)一步優(yōu)選包括二乙胺、三乙胺和二異丙基乙胺中的一種或多種。
優(yōu)選地，所述催化劑包括氫化脫氯催化劑中的一種或多種，優(yōu)選包括鈀碳催化劑，進(jìn)一步優(yōu)選包括質(zhì)量分?jǐn)?shù)為5％的鈀碳催化劑。
優(yōu)選地，所述化合物3、堿和催化劑的質(zhì)量比為15:11-12:0.1，優(yōu)選為15:11.5-12:0.1，進(jìn)一步優(yōu)選為15：11.5:0.1。
優(yōu)選地，所述過濾去除催化劑后，對(duì)所得濾餅進(jìn)行淋洗。
進(jìn)一步優(yōu)選地，所述過濾去除催化劑后，采用乙醇對(duì)所得濾餅進(jìn)行淋洗。
優(yōu)選地，采用真空濃縮方法除去溶劑。
進(jìn)一步優(yōu)選地，所述真空濃縮方法的溫度為40℃以上，優(yōu)選為40-45℃以上，進(jìn)一步優(yōu)選為40℃。
優(yōu)選地，所述加水?dāng)嚢栉鼍г?-10℃下進(jìn)行，優(yōu)選在5-10℃下進(jìn)行，進(jìn)一步優(yōu)選在5℃下進(jìn)行。
優(yōu)選地，所述加水?dāng)嚢栉鼍У臄嚢钑r(shí)間為1h以上，優(yōu)選為1-2h，進(jìn)一步優(yōu)選為1h。
優(yōu)選地，所述烘干的溫度為50℃以上，優(yōu)選為50-60℃，進(jìn)一步優(yōu)選為50℃。
采用上述的一種富馬酸沃諾拉贊關(guān)鍵中間體的制備方法制備得到的富馬酸沃諾拉贊關(guān)鍵中間體5-(2-氟苯基)-1h-吡咯-3-甲腈。
本發(fā)明富馬酸沃諾拉贊關(guān)鍵中間體純度高，能夠用于制備富馬酸沃諾拉贊。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果為：
本發(fā)明富馬酸沃諾拉贊關(guān)鍵中間體的制備方法工藝簡單，后處理簡單，不需使用有毒反應(yīng)物和不穩(wěn)定反應(yīng)物，減少了工業(yè)化操作的難度及危險(xiǎn)性，催化劑用量少，成本低，收率高，適于大規(guī)模生產(chǎn)。本發(fā)明富馬酸沃諾拉贊關(guān)鍵中間體純度高，能夠用于制備富馬酸沃諾拉贊。
附圖說明
為了更清楚地說明本發(fā)明具體實(shí)施方式或現(xiàn)有技術(shù)中的技術(shù)方案，下面將對(duì)具體實(shí)施方式或現(xiàn)有技術(shù)描述中所需要使用的附圖作簡單地介紹，顯而易見地，下面描述中的附圖是本發(fā)明的一些實(shí)施方式，對(duì)于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來講，在不付出創(chuàng)造性勞動(dòng)的前提下，還可以根據(jù)這些附圖獲得其他的附圖。
圖1為本發(fā)明實(shí)施例3富馬酸沃諾拉贊關(guān)鍵中間體的1hnmr圖譜。
具體實(shí)施方式
下面將結(jié)合附圖和具體實(shí)施方式對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案進(jìn)行清楚、完整地描述，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員將會(huì)理解，下列所描述的實(shí)施例是本發(fā)明一部分實(shí)施例，而不是全部的實(shí)施例，僅用于說明本發(fā)明，而不應(yīng)視為限制本發(fā)明的范圍?；诒景l(fā)明中的實(shí)施例，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員在沒有做出創(chuàng)造性勞動(dòng)前提下所獲得的所有其他實(shí)施例，都屬于本發(fā)明保護(hù)的范圍。實(shí)施例中未注明具體條件者，按照常規(guī)條件或制造商建議的條件進(jìn)行。所用試劑或儀器未注明生產(chǎn)廠商者，均為可以通過市售購買獲得的常規(guī)產(chǎn)品。
本發(fā)明提供了一種富馬酸沃諾拉贊關(guān)鍵中間體的制備方法，制備路線如下所示：
本發(fā)明富馬酸沃諾拉贊關(guān)鍵中間體的制備方法主要包括3步工序，工藝簡單，后處理簡單，不需使用有毒反應(yīng)物和不穩(wěn)定反應(yīng)物，減少了工業(yè)化操作的難度及危險(xiǎn)性，催化劑用量少，成本低，收率高，適于大規(guī)模生產(chǎn)。
可選地，所述化合物2的制備方法包括：
將部分溶劑、hbr和雙氧水配制成溶液a備用；
在鄰氟苯乙酮和其余溶劑的混合液中加入所述溶液a，進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，加水，再加入還原劑，攪拌分層，所得有機(jī)相清洗后待用；
向所述有機(jī)相中加入丙二腈，攪拌完全溶解，然后加入堿進(jìn)行反應(yīng)；
反應(yīng)結(jié)束后，加水，除去溶劑后過濾清洗，烘干得到化合物2。
采用無毒的hbr和雙氧水制備化合物2，綠色安全，化合物2的收率高，純度高，工業(yè)化操作難度和危險(xiǎn)性低，在得到鄰氟苯乙酮的溴化物之后，稍加處理即可直接進(jìn)入下一步反應(yīng)，減少了反應(yīng)步驟和后處理，適于大規(guī)模生產(chǎn)。
本發(fā)明一種優(yōu)選的具體實(shí)施方式中，將部分溶劑、hbr和雙氧水在室溫下配制成溶液a備用。
本發(fā)明一種優(yōu)選的具體實(shí)施方式中，所述hbr包括hbr溶液，優(yōu)選包括hbr水溶液，進(jìn)一步優(yōu)選包括hbr飽和水溶液。
本發(fā)明一種優(yōu)選的具體實(shí)施方式中，所述溶劑包括有機(jī)溶劑中的一種或多種，優(yōu)選包括水溶性有機(jī)溶劑中的一種或多種，進(jìn)一步優(yōu)選包括乙酸乙酯。
本發(fā)明一種優(yōu)選的具體實(shí)施方式中，在鄰氟苯乙酮和其余溶劑的混合液中加入所述溶液a控溫在30℃以下，優(yōu)選控溫在20-30℃，進(jìn)一步優(yōu)選控溫在25-30℃。
本發(fā)明一種優(yōu)選的具體實(shí)施方式中，在鄰氟苯乙酮和其余溶劑的混合液中加入所述溶液a，進(jìn)行反應(yīng)3h以上，優(yōu)選進(jìn)行反應(yīng)3-4h，進(jìn)一步優(yōu)選進(jìn)行反應(yīng)3h。
采用特定溫度和反應(yīng)時(shí)間，有助于促進(jìn)反應(yīng)充分進(jìn)行，提高產(chǎn)物純度，并保證安全性。
本發(fā)明一種優(yōu)選的具體實(shí)施方式中，在鄰氟苯乙酮和其余溶劑的混合液中加入所述溶液a，進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，降溫至15℃以下，優(yōu)選降溫至10-15℃，進(jìn)一步優(yōu)選降溫至10℃。
本發(fā)明一種優(yōu)選的具體實(shí)施方式中，在鄰氟苯乙酮和其余溶劑的混合液中加入所述溶液a，進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，在35℃以下加水，優(yōu)選在25-35℃下加水，進(jìn)一步優(yōu)選在30℃下加水。
反應(yīng)結(jié)束后，先降溫至特定溫度，再控溫加水，能夠避免加水分離工序?qū)е麦w系溫度升高過快，提高安全性。
本發(fā)明一種優(yōu)選的具體實(shí)施方式中，再加入還原劑，攪拌分層的攪拌時(shí)間為20min以上，優(yōu)選為20-30min，進(jìn)一步優(yōu)選為20min。
通過與還原劑充分?jǐn)嚢?，能夠有效除去產(chǎn)物中可能含有的雙氧水成分。
本發(fā)明一種優(yōu)選的具體實(shí)施方式中，所述還原劑包括有機(jī)還原劑和無機(jī)還原劑中的一種或多種，優(yōu)選包括水溶性還原劑中的一種或多種，進(jìn)一步優(yōu)選包括亞硫酸鈉。
采用亞硫酸鈉作為還原劑，在有效除去產(chǎn)物中可能含有的雙氧水成分的同時(shí)，便于通過加水分離工序除去。
本發(fā)明一種優(yōu)選的具體實(shí)施方式中，所得有機(jī)相分別用碳酸氫鈉水溶液和氯化鈉水溶液進(jìn)行清洗，再向所得有機(jī)相中加入丙二腈。
采用碳酸氫鈉水溶液進(jìn)行清洗，能夠有效去除產(chǎn)物中可能含有的hbr成分，也便于直接分離除去。
采用氯化鈉水溶液進(jìn)行清洗，能夠有效去除產(chǎn)物中含有的各種水溶性雜質(zhì)，便于直接分離去除。
優(yōu)選地，所述碳酸氫鈉水溶液為飽和碳酸氫鈉水溶液。
優(yōu)選地，所述氯化鈉水溶液為飽和氯化鈉水溶液。
本發(fā)明一種優(yōu)選的具體實(shí)施方式中，向所述有機(jī)相中加入丙二腈，攪拌完全溶解，降溫至5℃以下，優(yōu)選降溫至0-5℃，進(jìn)一步優(yōu)選降溫至0℃。
本發(fā)明一種優(yōu)選的具體實(shí)施方式中，向所述有機(jī)相中加入丙二腈，攪拌完全溶解，然后在15℃以下，優(yōu)選在5-15℃下，進(jìn)一步優(yōu)選在10℃加入堿。
在加入丙二腈后，采用先降溫再控溫加入堿的方式，能夠有效避免加堿后導(dǎo)致體系溫度升高過快，提高安全性。
本發(fā)明一種優(yōu)選的具體實(shí)施方式中，向所述有機(jī)相中加入丙二腈，攪拌完全溶解，然后加入堿后，控溫在10℃以下，優(yōu)選控溫在0-10℃，優(yōu)選控溫在5℃進(jìn)行反應(yīng)。
本發(fā)明一種優(yōu)選的具體實(shí)施方式中，向所述有機(jī)相中加入丙二腈，攪拌完全溶解，然后加入堿進(jìn)行反應(yīng)1.5h以上，優(yōu)選進(jìn)行反應(yīng)1.5-2h，進(jìn)一步優(yōu)選進(jìn)行反應(yīng)1.5h。
采用特定溫度和反應(yīng)時(shí)間，有助于促進(jìn)反應(yīng)充分進(jìn)行，提高產(chǎn)物純度，并保證體系安全。
本發(fā)明一種優(yōu)選的具體實(shí)施方式中，所述堿包括水溶性堿中的一種或多種，優(yōu)選包括水溶性有機(jī)堿中的一種或多種，進(jìn)一步優(yōu)選包括二乙胺、三乙胺和二異丙基乙胺中的一種或多種。
本發(fā)明一種優(yōu)選的具體實(shí)施方式中，所述hbr、雙氧水、鄰氟苯乙酮、還原劑、丙二腈和堿的質(zhì)量比為18-20:7.5-9:14:2.5-3:6-7:11-14，優(yōu)選為18-20:7.5-90:14:2.5-3:6.6:11-14，進(jìn)一步優(yōu)選為18:7.5:14:2.5:6.6:11。
采用特定原料用量比例，有助于反應(yīng)充分進(jìn)行，提高產(chǎn)物純度。
本發(fā)明一種優(yōu)選的具體實(shí)施方式中，采用真空濃縮方法除去溶劑。
優(yōu)選地，所述真空濃縮方法的溫度為45℃以上，優(yōu)選為45-50℃以上，進(jìn)一步優(yōu)選為45℃。
采用真空濃縮，能夠回收溶劑，并減少后續(xù)清洗過程中的產(chǎn)物損失。
本發(fā)明一種優(yōu)選的具體實(shí)施方式中，所述清洗包括打漿操作。
優(yōu)選地，所述打漿操作采用甲醇、乙醇和乙腈中的一種或多種。
優(yōu)選地，所述打漿操作的時(shí)間為30min以上，優(yōu)選為30-40min，進(jìn)一步優(yōu)選為30min。
采用打漿操作，能夠有效去除產(chǎn)物中含有的雜質(zhì)，提高產(chǎn)物純度。
本發(fā)明一種優(yōu)選的具體實(shí)施方式中，所述烘干的溫度為50℃以上，優(yōu)選為50-60℃，進(jìn)一步優(yōu)選為50℃。
可選地，所述化合物3的制備方法包括：
將化合物2溶解在溶劑中，加入鹽酸，進(jìn)行反應(yīng)；
反應(yīng)結(jié)束后，除去溶劑后過濾清洗，烘干得到化合物3。
本發(fā)明一種優(yōu)選的具體實(shí)施方式中，將化合物2溶解在溶劑中，加入鹽酸，在55℃以上，優(yōu)選在55-65℃，進(jìn)一步優(yōu)選在60℃進(jìn)行反應(yīng)。
本發(fā)明一種優(yōu)選的具體實(shí)施方式中，將化合物2溶解在溶劑中，加入鹽酸，進(jìn)行反應(yīng)4h以上，優(yōu)選進(jìn)行反應(yīng)4-6h，進(jìn)一步優(yōu)選進(jìn)行反應(yīng)4h。
采用特定溫度和反應(yīng)時(shí)間，有助于促進(jìn)反應(yīng)充分進(jìn)行，提高產(chǎn)物純度。
本發(fā)明一種優(yōu)選的具體實(shí)施方式中，所述溶劑包括有機(jī)溶劑中的一種或多種，優(yōu)選包括水溶性有機(jī)溶劑中的一種或多種，進(jìn)一步優(yōu)選包括四氫呋喃。
本發(fā)明一種優(yōu)選的具體實(shí)施方式中，所述鹽酸包括鹽酸溶液，優(yōu)選包括鹽酸水溶液，進(jìn)一步優(yōu)選包括濃鹽酸。
采用鹽酸水溶液進(jìn)行關(guān)環(huán)反應(yīng)，能夠減少工業(yè)化操作的難度以及實(shí)驗(yàn)的危險(xiǎn)性。
本發(fā)明一種優(yōu)選的具體實(shí)施方式中，所述化合物2與鹽酸的質(zhì)量比為1.52:2-3，優(yōu)選為1.52:2-2.5，進(jìn)一步優(yōu)選為1.52:2。
采用特定原料用量比例，有助于反應(yīng)充分進(jìn)行，提高產(chǎn)物純度。
本發(fā)明一種優(yōu)選的具體實(shí)施方式中，采用真空濃縮方法除去溶劑。
優(yōu)選地，所述真空濃縮方法的溫度為40℃以上，優(yōu)選為40-45℃以上，進(jìn)一步優(yōu)選為40℃。
采用真空濃縮，能夠回收溶劑，并減少后續(xù)清洗過程中的產(chǎn)物損失。
本發(fā)明一種優(yōu)選的具體實(shí)施方式中，所述清洗包括打漿操作。
優(yōu)選地，所述打漿操作采用甲醇、乙醇和乙腈中的一種或多種。
優(yōu)選地，所述打漿操作的時(shí)間為30min以上，優(yōu)選為30-40min，進(jìn)一步優(yōu)選為30min。
采用打漿操作，能夠有效去除產(chǎn)物中含有的雜質(zhì)，提高產(chǎn)物純度。
本發(fā)明一種優(yōu)選的具體實(shí)施方式中，所述烘干的溫度為50℃以上，優(yōu)選為50-60℃，進(jìn)一步優(yōu)選為50℃。
可選地，所述化合物4的制備方法包括：
將化合物3溶解在溶劑中，加入堿和催化劑，通入氫氣，進(jìn)行反應(yīng)；
反應(yīng)結(jié)束后，過濾去除催化劑，清洗后濃縮除去溶劑，加水?dāng)嚢栉鼍Ш筮^濾，烘干得到化合物4。
本發(fā)明一種優(yōu)選的具體實(shí)施方式中，將化合物3溶解在溶劑中，加入堿和催化劑，通入氫氣，在40℃以上，優(yōu)選在40-50℃，進(jìn)一步優(yōu)選在45℃進(jìn)行反應(yīng)。
本發(fā)明一種優(yōu)選的具體實(shí)施方式中，將化合物3溶解在溶劑中，加入堿和催化劑，通入氫氣，進(jìn)行反應(yīng)10h以上，優(yōu)選進(jìn)行反應(yīng)10-12h，進(jìn)一步優(yōu)選進(jìn)行反應(yīng)10h。
采用特定溫度和反應(yīng)時(shí)間，有助于促進(jìn)反應(yīng)充分進(jìn)行，提高產(chǎn)物純度。
本發(fā)明一種優(yōu)選的具體實(shí)施方式中，所述溶劑包括有機(jī)溶劑中的一種或多種，優(yōu)選包括水溶性有機(jī)溶劑中的一種或多種，進(jìn)一步優(yōu)選包括無水乙醇。
采用單一的乙醇作為溶劑，能夠減少后續(xù)操作工藝及溶劑回收的流程，簡化工藝步驟。
本發(fā)明一種優(yōu)選的具體實(shí)施方式中，所述堿包括水溶性堿中的一種或多種，優(yōu)選包括水溶性有機(jī)堿中的一種或多種，進(jìn)一步優(yōu)選包括二乙胺、三乙胺和二異丙基乙胺中的一種或多種。
本發(fā)明一種優(yōu)選的具體實(shí)施方式中，所述催化劑包括氫化脫氯催化劑中的一種或多種，優(yōu)選包括鈀碳催化劑，進(jìn)一步優(yōu)選包括質(zhì)量分?jǐn)?shù)為5％的鈀碳催化劑。
本發(fā)明一種優(yōu)選的具體實(shí)施方式中，所述化合物3、堿和催化劑的質(zhì)量比為15:11-12:0.1，優(yōu)選為15:11.5-12:0.1，進(jìn)一步優(yōu)選為15：11.5:0.1。
采用特定原料用量比例，有助于反應(yīng)充分進(jìn)行，提高產(chǎn)物純度；催化劑采用低用量，在保證反應(yīng)充分進(jìn)行的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步降低了成本。
本發(fā)明一種優(yōu)選的具體實(shí)施方式中，所述過濾去除催化劑后，對(duì)所得濾餅進(jìn)行淋洗。
優(yōu)選地，所述過濾去除催化劑后，采用乙醇對(duì)所得濾餅進(jìn)行淋洗。
采用淋洗操作，能夠有效去除產(chǎn)物中含有的雜質(zhì)，提高產(chǎn)物純度。
本發(fā)明一種優(yōu)選的具體實(shí)施方式中，采用真空濃縮方法除去溶劑。
優(yōu)選地，所述真空濃縮方法的溫度為40℃以上，優(yōu)選為40-45℃以上，進(jìn)一步優(yōu)選為40℃。
采用真空濃縮，能夠回收溶劑，并減少后續(xù)清洗過程中的產(chǎn)物損失。
本發(fā)明一種優(yōu)選的具體實(shí)施方式中，所述加水?dāng)嚢栉鼍г?-10℃下進(jìn)行，優(yōu)選在5-10℃下進(jìn)行，進(jìn)一步優(yōu)選在5℃下進(jìn)行。
本發(fā)明一種優(yōu)選的具體實(shí)施方式中，所述加水?dāng)嚢栉鼍У臄嚢钑r(shí)間為1h以上，優(yōu)選為1-2h，進(jìn)一步優(yōu)選為1h。
采用特定溫度和攪拌時(shí)間，有助于促進(jìn)產(chǎn)物充分析晶，提高產(chǎn)物收率純度。
本發(fā)明一種優(yōu)選的具體實(shí)施方式中，所述烘干的溫度為50℃以上，優(yōu)選為50-60℃，進(jìn)一步優(yōu)選為50℃。
各步驟中所使用的溶劑或水的用量均為足量，本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠根據(jù)需要選擇適當(dāng)用量。
優(yōu)選地，各步驟中原料的添加粉筆采用滴加方式。
采用上述的一種富馬酸沃諾拉贊關(guān)鍵中間體的制備方法制備得到的富馬酸沃諾拉贊關(guān)鍵中間體5-(2-氟苯基)-1h-吡咯-3-甲腈。
本發(fā)明富馬酸沃諾拉贊關(guān)鍵中間體純度高，能夠用于制備富馬酸沃諾拉贊。
實(shí)施例1
一種富馬酸沃諾拉贊關(guān)鍵中間體的制備方法，包括如下步驟：
1、丙二腈縮合物的制備：
首先在反應(yīng)瓶中加入乙酸乙酯3.5公斤；室溫，磁力攪拌下加入1.8公斤質(zhì)量分?jǐn)?shù)為47％的hbr水溶液和750克雙氧水配置成溶液a，密封備用；
在反應(yīng)瓶中加入鄰氟苯乙酮1.4公斤，乙酸乙酯5.5公斤，室溫密封攪拌均勻至清；20℃下滴加上述溶液a，滴加完畢后在此溫度范圍內(nèi)反應(yīng)4小時(shí)；確定反應(yīng)完畢后，降溫至15℃，控溫在25℃以下滴加水7公斤，再加入亞硫酸鈉250克，攪拌20分鐘，分層；有機(jī)相分別用飽和碳酸氫鈉和飽和氯化鈉溶液洗滌，得有機(jī)相待用；
向上一步所得有機(jī)相中加入丙二腈600克，攪拌完全溶解；降溫至0℃，保持5℃滴加三乙胺1.1公斤；滴加過程中析出固體，最終得到黃色至深黃色漿液；滴加完畢后在0℃下反應(yīng)2小時(shí)；
加入水7公斤，45℃下真空濃縮至無乙酸乙酯，攪拌均勻并恢復(fù)至室溫下過濾，將濾餅加入到8公斤甲醇中，打漿30分鐘，過濾，用甲醇泡洗濾餅，濾干；50℃下烘干，得黃色粉末；
2、環(huán)合物的制備：
在反應(yīng)瓶加入丙二腈縮合物1.52公斤、四氫呋喃12公斤攪拌溶清，之后加入2公斤的濃鹽酸，保持55℃反應(yīng)6h，40℃下真空濃縮反應(yīng)液，之后加入乙腈2.5公斤和水4.5公斤，攪拌30分鐘后過濾，采用上述乙腈水溶液泡洗濾餅，50℃下烘干得環(huán)合物；
3、5-(2-氟苯基)-1h-吡咯-3-甲腈的制備：
在反應(yīng)瓶中加入環(huán)合物1.5公斤，無水乙醇6公斤攪拌至完全溶清，加入二異丙基乙胺1.1公斤，鈀質(zhì)量分?jǐn)?shù)為5％的鈀碳100克(干基重50克)，通入氫氣，40℃下反應(yīng)12小時(shí),過濾去除鈀碳，用1公斤的乙醇淋洗；濃縮掉大部分溶劑(產(chǎn)物未析出)，之后再緩慢滴加水6公斤攪拌析晶；降溫至0℃攪拌1小時(shí)，過濾，50℃下烘干得固體產(chǎn)物。
實(shí)施例2
一種富馬酸沃諾拉贊關(guān)鍵中間體的制備方法，包括如下步驟：
1、丙二腈縮合物的制備：
首先在反應(yīng)瓶中加入乙酸乙酯4公斤；室溫，磁力攪拌下加入2公斤質(zhì)量分?jǐn)?shù)為47％的hbr水溶液和900克雙氧水配置成溶液a，密封備用；
在反應(yīng)瓶中加入鄰氟苯乙酮1.4公斤，乙酸乙酯6公斤，室溫密封攪拌均勻至清；30℃下滴加上述溶液a，滴加完畢后在此溫度范圍內(nèi)反應(yīng)3小時(shí)；確定反應(yīng)完畢后，降溫至15℃，控溫在35℃以下滴加水8公斤，再加入亞硫酸鈉300克，攪拌30分鐘，分層；有機(jī)相分別用飽和碳酸氫鈉和飽和氯化鈉溶液洗滌，得有機(jī)相待用；
向上一步所得有機(jī)相中加入丙二腈700克，攪拌完全溶解；降溫至5℃，保持15℃滴加三乙胺1.4公斤；滴加過程中析出固體，最終得到黃色至深黃色漿液；滴加完畢后在10℃下反應(yīng)1.5小時(shí)；
加入水8公斤，50℃下真空濃縮至無乙酸乙酯，攪拌均勻并恢復(fù)至室溫下過濾，將濾餅加入到9公斤甲醇中，打漿40分鐘，過濾，用甲醇泡洗濾餅，濾干；60℃下烘干，得黃色粉末；
2、環(huán)合物的制備：
在反應(yīng)瓶加入丙二腈縮合物1.52公斤、四氫呋喃13公斤攪拌溶清，之后加入3公斤的濃鹽酸，保持65℃反應(yīng)5h，45℃下真空濃縮反應(yīng)液，之后加入乙腈3公斤和水5公斤，攪拌40分鐘后過濾，采用上述乙腈水溶液泡洗濾餅，60℃下烘干得環(huán)合物；
3、5-(2-氟苯基)-1h-吡咯-3-甲腈的制備：
在反應(yīng)瓶中加入環(huán)合物1.5公斤，無水乙醇7公斤攪拌至完全溶清，加入二異丙基乙胺1.2公斤，鈀質(zhì)量分?jǐn)?shù)為5％的鈀碳100克(干基重50克)，通入氫氣，50℃下反應(yīng)10小時(shí),過濾去除鈀碳，用1.2公斤的乙醇淋洗；濃縮掉大部分溶劑(產(chǎn)物未析出)，之后再緩慢滴加水7公斤攪拌析晶；降溫至10℃攪拌2小時(shí)，過濾，60℃下烘干得固體產(chǎn)物。
實(shí)施例3
一種富馬酸沃諾拉贊關(guān)鍵中間體的制備方法，包括如下步驟：
1、丙二腈縮合物的制備：
首先在反應(yīng)瓶中加入乙酸乙酯3.5公斤；室溫，磁力攪拌下加入1.8公斤質(zhì)量分?jǐn)?shù)為47％的hbr水溶液和750克雙氧水配置成溶液a，密封備用；
在反應(yīng)瓶中加入鄰氟苯乙酮1.4公斤，乙酸乙酯5.5公斤，室溫密封攪拌均勻至清；25℃下滴加上述溶液a，滴加完畢后在此溫度范圍內(nèi)反應(yīng)3小時(shí)；確定反應(yīng)完畢后，降溫至10℃，控溫在30℃以下滴加水7公斤，再加入亞硫酸鈉250克，攪拌20分鐘，分層；有機(jī)相分別用飽和碳酸氫鈉和飽和氯化鈉溶液洗滌，得有機(jī)相待用；
向上一步所得有機(jī)相中加入丙二腈660克，攪拌完全溶解；降溫至0℃，保持10℃滴加三乙胺1.1公斤；滴加過程中析出固體，最終得到黃色至深黃色漿液；滴加完畢后在5℃下反應(yīng)1.5小時(shí)；
加入水7公斤，45℃下真空濃縮至無乙酸乙酯，攪拌均勻并恢復(fù)至室溫下過濾，將濾餅加入到8公斤甲醇中，打漿30分鐘，過濾，用甲醇泡洗濾餅，濾干；50℃下烘干，得黃色粉末；
2、環(huán)合物的制備：
在反應(yīng)瓶加入丙二腈縮合物1.52公斤、四氫呋喃12公斤攪拌溶清，之后加入2公斤的濃鹽酸，保持60℃反應(yīng)4h，40℃下真空濃縮反應(yīng)液，之后加入乙腈2.5公斤和水4.5公斤，攪拌30分鐘后過濾，采用上述乙腈水溶液泡洗濾餅，50℃下烘干得環(huán)合物；
3、5-(2-氟苯基)-1h-吡咯-3-甲腈的制備：
在反應(yīng)瓶中加入環(huán)合物1.5公斤，無水乙醇6公斤攪拌至完全溶清，加入二異丙基乙胺1.15公斤，鈀質(zhì)量分?jǐn)?shù)為5％的鈀碳100克(干基重50克)，通入氫氣，45℃下反應(yīng)10小時(shí),過濾去除鈀碳，用約1公斤的乙醇淋洗；濃縮掉大部分溶劑(產(chǎn)物未析出)，之后再緩慢滴加水6公斤攪拌析晶；降溫至5℃攪拌1小時(shí)，過濾，50℃下烘干得固體產(chǎn)物。
圖1為本發(fā)明實(shí)施例3富馬酸沃諾拉贊關(guān)鍵中間體(5-(2-氟苯基)-1h-吡咯-3-甲腈)的1hnmr圖譜，本發(fā)明各實(shí)施例各步驟所得產(chǎn)物的收率和純度如下：
表1本發(fā)明產(chǎn)物及中間物收率和純度
通過圖1和表1可以看出，采用本發(fā)明方法工藝簡單，中間物和產(chǎn)物的收率高，純度高；此外，本發(fā)明方法后處理簡單，不需使用有毒反應(yīng)物和不穩(wěn)定反應(yīng)物，減少了工業(yè)化操作的難度及危險(xiǎn)性，催化劑用量少，成本低，收率高，適于大規(guī)模生產(chǎn)。本發(fā)明富馬酸沃諾拉贊關(guān)鍵中間體純度高，能夠用于制備富馬酸沃諾拉贊。
盡管已用具體實(shí)施例來說明和描述了本發(fā)明，然而應(yīng)意識(shí)到，以上各實(shí)施例僅用以說明本發(fā)明的技術(shù)方案，而非對(duì)其限制；本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解：在不背離本發(fā)明的精神和范圍的情況下，可以對(duì)前述各實(shí)施例所記載的技術(shù)方案進(jìn)行修改，或者對(duì)其中部分或者全部技術(shù)特征進(jìn)行等同替換；而這些修改或者替換，并不使相應(yīng)技術(shù)方案的本質(zhì)脫離本發(fā)明各實(shí)施例技術(shù)方案的范圍；因此，這意味著在所附權(quán)利要求中包括屬于本發(fā)明范圍內(nèi)的所有這些替換和修改。