本發(fā)明屬于化合物制備領(lǐng)域，具體涉及一種用溫和的硼化物還原劑還原制備鉀離子竟?fàn)幮运嶙铚┧幬锔获R酸沃諾拉贊的方法。
背景技術(shù)：
富馬酸沃諾拉贊(vonoprazanfumarate)屬于鉀離子競爭性酸阻滯劑(potassium-competitiveacidblocker，p-cab)的新一類抑制劑，具有強(qiáng)勁、持久的胃酸分泌抑制作用，同時，在胃壁細(xì)胞胃酸分泌的最后一步中，通過抑制k對h，k-atp酶(質(zhì)子泵)的結(jié)合作用，對胃酸分泌也具有提前終止作用。目前，質(zhì)子泵抑制劑(ppis)已被廣泛處方用于酸相關(guān)疾病的一線治療。但ppi并不總是能夠提供足夠的療效，同時，胃酸分泌抑制效果可能也會因人而異，這是由于參與ppi代謝的一種蛋白cyp-2c19，其編碼基因在不同個體中具有基因多態(tài)性。
但富馬酸沃諾拉贊并不主要由cyp2c19代謝，同時富馬酸沃諾拉贊對質(zhì)子泵的抑制作用，無需酸的激活，該藥以高濃度進(jìn)入胃中，在首次給藥時，便能產(chǎn)生最大的抑制效應(yīng)，而且該效應(yīng)可持續(xù)24小時。
富馬酸沃諾拉贊在酸中穩(wěn)定，而速效配方現(xiàn)成，無需優(yōu)化配方設(shè)計(如腸溶包衣，藥效起效劑量在不同患者中的差異并于不顯著。基于這些優(yōu)點(diǎn)，富馬酸沃諾拉贊成為一種新的治療藥物，解決當(dāng)前酸相關(guān)疾病治療中存在的問題。富馬酸沃諾拉贊的化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下所示：
該藥物的化合物制備專利cn102421753中描述了通過5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺?；?-1-h-吡咯-3-甲醛在甲胺甲醇溶液中成席夫堿，用硼氫化鈉還原該席夫堿制備沃諾拉贊(如下所示)。通過實驗發(fā)現(xiàn)，收率一般50％-70％，含量在96％以下，隨制備實驗規(guī)模放大，收率逐步降低，不利于工業(yè)化放大生產(chǎn)。究其原因可能是制備席夫堿本身是一個平衡反應(yīng)，反應(yīng)體系中生成的水份阻止反應(yīng)朝向席夫堿方向進(jìn)行，未轉(zhuǎn)化為席夫堿的5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1-h-吡咯-3-甲醛被硼氫化鈉還原生成副產(chǎn)物，使得反應(yīng)收率、含量降低。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)存在的不足之處而提供了一種富馬酸沃諾拉贊的制備方法，本發(fā)明還提供了采用該方法制備的富馬酸沃諾拉贊。使用較為溫和的硼化物還原劑如：氰基硼氫化鈉、三乙酰氧硼氫化鈉，就可以很好的避免反應(yīng)體系中暫未轉(zhuǎn)換成席夫堿的醛基物被還原成醇，隨著席夫堿不斷被硼化物還原消耗，使反應(yīng)不斷朝席夫堿生成方向進(jìn)行，最終醛基物完全轉(zhuǎn)化成沃諾拉贊，從而提高制備沃諾拉贊的收率和純度。為實現(xiàn)上述目的，所采取的技術(shù)方案：一種富馬酸沃諾拉贊的制備方法，所述方法包括以下步驟：
(1)5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1-h-吡咯-3-甲醛與甲胺反應(yīng)生成席夫堿。
(b)將步驟(1)中得到的席夫堿，用一種溫和的硼化物還原劑還原席夫堿制備沃諾拉贊。
上述技術(shù)方案內(nèi)容解釋如下：
上述步驟(1)中5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1-h-吡咯-3-甲醛與甲胺的摩爾用量比為1∶2～1∶10，優(yōu)選1∶3～1∶6。
上述步驟(1)中有機(jī)溶劑為四氫呋喃、乙腈、二氯甲烷、氯仿、甲醇、乙醇和甲苯中的至少一種。
上述步驟(1)中反應(yīng)溫度為-20℃～150℃，優(yōu)選反應(yīng)-10℃～50℃，反應(yīng)時間為2h～24h，優(yōu)選2h～8h。
上述步驟(2)中硼化物為硼氫化鈉(鉀)、氰基硼氫化鈉(鉀)、三乙酰氧硼氫化鈉(鉀)中的至少一種。
上述步驟(2)中硼化物的摩爾用量為5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺?；?-1-h-吡咯-3-甲醛0.4-3倍，優(yōu)選0.6～1.5倍。
上述步驟(2)中反應(yīng)溫度為-20℃～150℃，優(yōu)選-10℃～40℃反應(yīng)，應(yīng)時間為2h～24h，優(yōu)選2h～8h。
本發(fā)明的有益效果在于：本發(fā)明提供了一種富馬酸沃諾拉贊的制備方法，該方法具有方法具有反應(yīng)處理條件溫和、收率高、產(chǎn)品純度高。采用本發(fā)明方法制備的富馬酸沃諾拉贊收率能提高到95％，hplc含量大于99％，較硼氫化鈉還原法收率70％、hplc含量96％有很大提高。
具體實施方式
為更好的說明本發(fā)明的目的、技術(shù)方案和優(yōu)點(diǎn)，下面將結(jié)合具體實施例對本發(fā)明作進(jìn)一步說明。
實施例1：
將5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺?；?-1-h-吡咯-3-甲醛(3.3kg10mol)，加入到15.5升的甲醇中，10℃下加入33％甲胺甲醇溶液(4.70kg50mol)，維持10℃左右反應(yīng)6h。10℃下加入氰基硼氫化鈉(502克8mol)，反應(yīng)4h，tlc至5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺?；?-1-h-吡咯-3-甲醛基本反應(yīng)完全，加入4mol/l鹽酸調(diào)節(jié)ph＝7～8，45℃下濃縮干甲醇，加入3升*2二氯甲烷萃取，合并有機(jī)相，干燥，過濾，濾液加入富馬酸(1160克10mol)，加熱至回流反應(yīng)2h，降至室溫下析出固體，過濾，固體烘干重3.91kg，收率：85％，hplc：98.3％。
實施例2：
將5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺?；?-1-h-吡咯-3-甲醛(3.3kg10mol)，加入到15.5升的甲醇中，10℃下加入33％甲胺甲醇溶液(4.70kg50mol)，維持10℃左右反應(yīng)6h。0℃下加入三乙酰氧基硼氫化鈉(2.54kg12mol)，反應(yīng)6h，tlc至原料基本反應(yīng)完全，加入4mol/l氫氧化鈉調(diào)節(jié)ph＝7～8，45℃下濃縮干甲醇，加入3升*2二氯甲烷萃取，合并有機(jī)相，干燥，過濾，濾液加入富馬酸(1160克10mol)，加熱至回流反應(yīng)2h，降至室溫下析出固體，過濾，固體烘干重4.38kg，收率：95％，hplc：99.2％。
最后所應(yīng)當(dāng)說明的是，以上實施例僅用以說明本發(fā)明的技術(shù)方案而非對本發(fā)明保護(hù)范圍的限制，盡管參照較佳實施例對本發(fā)明作了詳細(xì)說明，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，可以對本發(fā)明的技術(shù)方案進(jìn)行修改或者等同替換，而不脫離本發(fā)明技術(shù)方案的實質(zhì)和范圍。