本申請(qǐng)是2014年8月7日提交到中華人民共和國(guó)國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局的發(fā)明名稱為“金屬酶抑制劑化合物”、申請(qǐng)?zhí)枮椤?01280069217.7”的發(fā)明專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。
背景技術(shù)：
活的有機(jī)體已經(jīng)形成了特異性地輸入金屬、將其運(yùn)輸至細(xì)胞內(nèi)儲(chǔ)存位點(diǎn)并最終將其運(yùn)輸至使用位點(diǎn)的緊密調(diào)節(jié)過(guò)程。金屬比如鋅和鐵在生物體系內(nèi)最重要的功能之一是實(shí)現(xiàn)金屬酶的活性。金屬酶是將金屬離子結(jié)合至酶活性位點(diǎn)并利用金屬作為催化過(guò)程一部分的酶。所有得到表征的酶中三分之一以上是金屬酶。
金屬酶的功能高度依賴于酶的活性位點(diǎn)中金屬離子的存在。人們公認(rèn)，與活性位點(diǎn)金屬離子結(jié)合并使其失活的試劑大大降低了酶的活性。大自然采用此相同的策略在不需要酶活性的時(shí)期降低某些金屬酶的活性。例如，蛋白質(zhì)timp(金屬蛋白酶的組織抑制劑)在多種基質(zhì)金屬蛋白酶的活性位點(diǎn)中與鋅離子結(jié)合，從而抑制酶活性。制藥工業(yè)在治療劑的設(shè)計(jì)中已經(jīng)使用相同的策略。例如，唑類(lèi)抗真菌劑氟康唑(fluconazole)和伏立康唑(voriconazole)含有1-(1,2,4-三唑)基團(tuán)，其與目標(biāo)酶羊毛甾醇脫甲基酶的活性位點(diǎn)中存在的血紅素鐵結(jié)合，從而使該酶失活。另一個(gè)實(shí)例包括結(jié)合鋅的氧肟酸基團(tuán)，其已被引入到大多數(shù)已公開(kāi)的基質(zhì)金屬蛋白酶和組蛋白脫乙酰酶的抑制劑中。另一個(gè)實(shí)例是結(jié)合鋅的羧酸基團(tuán)，其已被引入到大多數(shù)已公開(kāi)的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑中。
在臨床上安全且有效的金屬酶抑制劑的設(shè)計(jì)中，對(duì)于特定的靶標(biāo)和臨床適應(yīng)癥使用最合適的金屬結(jié)合基團(tuán)是至關(guān)重要的。如果使用結(jié)合弱的金屬結(jié)合基團(tuán)，效力可能未達(dá)最佳。另一方面，如果使用結(jié)合非常緊密的金屬結(jié)合基團(tuán)，對(duì)目標(biāo)酶的選擇性相對(duì)于相關(guān)金屬酶可能未達(dá)最佳。缺乏最佳的選擇性可以是臨床毒性的原因，因?yàn)閷?duì)這些靶標(biāo)外金屬酶產(chǎn)生非預(yù)期的抑制。這種臨床毒性的一個(gè)例子是人藥物代謝酶例如cyp2c9、cyp2c19和cyp3a4受到目前可用的唑類(lèi)抗真菌劑例如氟康唑和伏立康唑的非預(yù)期的抑制。據(jù)信這種靶標(biāo)外的抑制主要是由目前采用的1-(1,2,4-三唑)與cyp2c9、cyp2c19和cyp3a4的活性位點(diǎn)中的鐵不加區(qū)別地結(jié)合而造成的。這一點(diǎn)的另一個(gè)例子是在許多基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑的臨床試驗(yàn)中觀察到的關(guān)節(jié)痛。該毒性被認(rèn)為是與因氧肟酸基團(tuán)與靶標(biāo)外活性位點(diǎn)中的鋅不加區(qū)別地結(jié)合而引起的靶標(biāo)外金屬酶的抑制有關(guān)。
因此，對(duì)可以實(shí)現(xiàn)更好的效力與選擇性平衡的金屬結(jié)合基團(tuán)的探索仍然是重要的目標(biāo)，并且對(duì)實(shí)現(xiàn)解決當(dāng)前治療和預(yù)防疾病、病癥及其癥狀方面未滿足的需求的治療劑和方法意義重大。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明涉及化合物(例如在本文所述化合物中的任意者)、調(diào)節(jié)金屬酶活性的方法以及治療疾病、病癥或其癥狀的方法。上述方法可以包括本文的化合物。
應(yīng)理解以下關(guān)于優(yōu)選的可變選擇所討論的本發(fā)明的實(shí)施方式可以是單獨(dú)的，或與本發(fā)明的一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方式、或優(yōu)選的可變選擇進(jìn)行結(jié)合，就如同各種組合明確列于本文。
式(i)的化合物、或其鹽、溶劑化物、水合物或前藥，其中：
r1為鹵素；
r2為鹵素；
各個(gè)r3獨(dú)立地為氰基、鹵代烷基、烷氧基、鹵素、鹵代烷氧基、羥基、氨基、-nr6r9、-sr10、-c(o)r10、任選取代的鹵代烷基、任選取代的芳基烷氧基、-c(o)nr6r7、-ch(oh)-鹵代烷基、任選取代的烷基、羥基烷基、任選取代的烷氧基烷基、異氰基、環(huán)烷基氨基羰基、任選取代的芳氧基烷基、任選取代的芳基烷基硫基、鹵代烷基硫基、任選取代的芳基烷基磺?；⑷芜x取代的芳基烷基亞磺?；⑷芜x取代的雜芳基烷氧基、或鹵代烷基羰基；
n為0、1、2或3；
r4為任選地被0、1、2或3個(gè)獨(dú)立的r8取代的芳基；
r5為h、烷基、磷酸基(phosphato)、亞磷酸基、烷氧基磷酸基、或任選地被氨基取代的-c(o)烷基；
r6獨(dú)立地為h或烷基；
r7獨(dú)立地為h、任選取代的烷基、任選取代的鹵代烷基、或任選取代的芳基烷基；
各個(gè)r8獨(dú)立地為氰基、鹵代烷基、烷氧基、鹵素、或鹵代烷氧基；
各個(gè)r9獨(dú)立地為h、烷基、-c(o)烷基、-c(o)h、-c(o)鹵代烷基、或任選取代的鹵代烷基；
各個(gè)r10獨(dú)立地為h、任選取代的烷基、任選取代的芳基、任選取代的芳基烷基；
ar2為
r11為任選取代的苯基、任選取代的烷基、任選取代的噻吩基、吡咯基、呋喃基、任選取代的吡啶基、-ch(oh)-烷基、-ch(oh)-鹵代烷基、任選取代的芳基烷基、任選取代的芳氧基烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基烷基、任選取代的吲哚基、任選取代的苯并呋喃基、雜環(huán)烷基、或
r12為r4、-c(o)r4、-c(o)r7、-so2r4；
mbg為任選取代的四唑基、任選取代的三唑基、任選取代的噁唑基、任選取代的嘧啶基、任選取代的噻唑基或任選取代的吡唑基。
另一方面是式(i)的化合物、或其鹽、溶劑化物、水合物或前藥，其中：
r1為鹵素；
r2為鹵素；
各個(gè)r3獨(dú)立地為氰基、鹵代烷基、烷氧基、鹵素、鹵代烷氧基、羥基、氨基、-nr6r9、-sr10、-c(o)r10、任選取代的鹵代烷基、任選取代的芳基烷氧基、-c(o)nr6r7、-ch(oh)-鹵代烷基、任選取代的烷基、羥基烷基、任選取代的烷氧基烷基、異氰基、環(huán)烷基氨基羰基、任選取代的芳氧基烷基、任選取代的芳基烷基硫基、鹵代烷基硫基、任選取代的芳基烷基磺?；?、任選取代的芳基烷基亞磺?；⑷芜x取代的雜芳基烷氧基、任選取代的芳基硫代烷基、或鹵代烷基羰基；
n為0、1、2或3；
r4為任選地被0、1、2或3個(gè)獨(dú)立的r8取代的芳基；
r5為h、烷基、磷酸基、亞磷酸基、烷氧基磷酸基、或任選地被1或2個(gè)氨基取代的-c(o)烷基；
r6獨(dú)立地為h或烷基；
r7獨(dú)立地為h、任選取代的烷基、任選取代的鹵代烷基、或任選取代的芳基烷基；
各個(gè)r8獨(dú)立地為氰基、鹵代烷基、烷氧基、鹵素、或鹵代烷氧基；
各個(gè)r9獨(dú)立地為h、烷基、-c(o)烷基、-c(o)h、-c(o)鹵代烷基、任選取代的芳基烷基、或任選取代的鹵代烷基；
各個(gè)r10獨(dú)立地為h、任選取代的烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜環(huán)烷基、或任選取代的芳基烷基；
ar2為
r11為任選取代的苯基、任選取代的烷基、任選取代的噻吩基、吡咯基、呋喃基、任選取代的吡啶基、-ch(oh)-烷基、-ch(oh)-鹵代烷基、任選取代的芳基烷基、任選取代的芳氧基烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基烷基、任選取代的吲哚基、任選取代的苯并呋喃基、雜環(huán)烷基、或
r12為r4、-c(o)r4、-c(o)r7、-so2r4；
mbg為任選取代的四唑基、任選取代的三唑基、任選取代的噁唑基、任選取代的嘧啶基、任選取代的噻唑基或任選取代的吡唑基。
另一方面是本文通式的化合物，其中r1為氟。
另一方面是本文通式的化合物，其中r2為氟。
另一方面是本文通式的化合物，其中r1和r2為氟。
另一方面是本文通式的化合物，其中r4為任選地被0、1、2或3個(gè)獨(dú)立的r8取代的苯基。
另一方面是本文通式的化合物，其中r4為任選地被0、1、2或3個(gè)獨(dú)立的鹵素取代的苯基。
另一方面是本文通式的化合物，其中r4為任選地被0、1、2或3個(gè)獨(dú)立的氟取代的苯基。
另一方面是本文通式的化合物，其中r4為2,4-二氟苯基。
另一方面是本文通式的化合物，其中r5為h。
另一方面是本文通式的化合物，其中r5為氨基取代的?；?/p>
另一方面是本文通式的化合物，其中r5為任選地被1或2個(gè)氨基取代的-c(o)烷基。
另一方面是本文通式的化合物，其中r5為磷酸基。
另一方面是本文通式的化合物，其中：
r1為氟；
r2為氟；
r4為2,4-二氟苯基；
r5為h；
ar2為
mbg為1-四唑基。
另一方面是本文通式的化合物，其中：
r1為氟；
r2為氟；
r4為2,4-二氟苯基；
r5為h；
ar2為
mbg為1-四唑基；
r11為苯基、噻吩基、芳基烷基、芳氧基烷基，各個(gè)任選地被0、1、2、或3個(gè)獨(dú)立的r3取代；
各個(gè)r3獨(dú)立地為氰基、鹵代烷基、鹵素、鹵代烷氧基、任選取代的芳基烷氧基、鹵代烷基氨基羰基、任選取代的芳基烷基氨基羰基；且
n為1或2。
另一方面是本文通式的化合物，其中：
r1為氟；
r2為氟；
r4為2,4-二氟苯基；
r5為h；
ar2為
mbg為1-四唑基；
r11為苯基、噻吩基、芳基烷基、芳氧基烷基，各個(gè)任選地被0、1、2、或3個(gè)獨(dú)立的r3取代；
各個(gè)r3獨(dú)立地為氰基、鹵代烷基、鹵素、鹵代烷氧基、被鹵素、氰基、鹵代烷基或鹵代烷氧基任選取代的芳基烷氧基、鹵代烷基氨基羰基、被鹵素、氰基或鹵代烷基任選取代的芳基烷基氨基羰基；且
n為1或2。
另一方面是本文通式的化合物，其中：
r1為氟；
r2為氟；
r4為2,4-二氟苯基；
r5為h；
ar2為
mbg為1-四唑基；
r11為苯基、噻吩基、芳基烷基、芳氧基烷基，各個(gè)任選地被0、1、2、或3個(gè)獨(dú)立的r3取代；
各個(gè)r3獨(dú)立地為-nr6r9、鹵代烷基羰基、烷氧基烷基、羥基烷基、?；Ⅺu代烷基硫基、-ch(oh)-鹵代烷基、烷基、烷氧基、氰基、鹵代烷基、鹵素、鹵代烷氧基、任選地被鹵素、氰基、鹵代烷基或鹵代烷氧基取代的芳基烷氧基、鹵代烷基氨基羰基、任選地被鹵素、氰基、鹵代烷氧基或鹵代烷基取代的芳基烷基氨基羰基；且
n為1或2。
另一方面是本文通式的化合物，其中：
r1為氟；
r2為氟；
r4為2,4-二氟苯基；
r5為h；
ar2為
mbg為1-四唑基；
r11為苯基、噻吩基、芳基烷基、芳氧基烷基，各個(gè)任選地被0、1、2、或3個(gè)獨(dú)立的r3取代；
各個(gè)r3獨(dú)立地為氰基、鹵代烷基、鹵素、鹵代烷氧基、任選取代的芳基烷氧基、鹵代烷基氨基羰基、任選取代的芳基烷基氨基羰基；且
n為1。
另一方面是本文通式的化合物，其中：
r1為氟；
r2為氟；
r4為2,4-二氟苯基；
r5為h；
ar2為
mbg為1-四唑基；
r11為任選地被0、1、2、或3個(gè)獨(dú)立的r3取代的苯基；
各個(gè)r3獨(dú)立地為氰基、鹵代烷基、鹵素；且
n為1或2。
另一方面是本文通式的化合物，其中：
r1為氟；
r2為氟；
r4為2,4-二氟苯基；
r5為h；
ar2為
mbg為1-四唑基；
r11為任選地被0、1、2、或3個(gè)獨(dú)立的r3取代的苯基；
各個(gè)r3獨(dú)立地為-nr6r9、鹵代烷基羰基、烷氧基烷基、羥基烷基、?；Ⅺu代烷基硫基、-ch(oh)-鹵代烷基、烷基、烷氧基、氰基、鹵代烷基、鹵素、鹵代烷氧基、任選地被鹵素、氰基、鹵代烷基或鹵代烷氧基取代的芳基烷氧基、鹵代烷基氨基羰基、任選地被鹵素、氰基、鹵代烷氧基或鹵代烷基取代的芳基烷基氨基羰基；且
n為1或2。
另一方面是本文通式的化合物，其中：
r1為氟；
r2為氟；
r4為2,4-二氟苯基；
r5為h；
ar2為
mbg為1-四唑基；
r11為任選地被0、1、2、或3個(gè)獨(dú)立的r3取代的噻吩基；
各個(gè)r3獨(dú)立地為鹵代烷基氨基羰基、任選取代的芳基烷基氨基羰基；且
n為1或2。
另一方面是本文通式的化合物，其中：
r1為氟；
r2為氟；
r4為2,4-二氟苯基；
r5為h；
ar2為
mbg為1-四唑基；
r11為任選地被0、1、2、或3個(gè)獨(dú)立的r3取代的噻吩基；
各個(gè)r3獨(dú)立地為鹵代烷基氨基羰基或任選地被鹵素、氰基或鹵代烷基取代的芳基烷基氨基羰基；且
n為1或2。
另一方面是本文通式的化合物，其中：
r1為氟；
r2為氟；
r4為2,4-二氟苯基；
r5為h；
ar2為
mbg為1-四唑基；
r11為任選地被0、1、2、或3個(gè)獨(dú)立的r3取代的噻吩基；
各個(gè)r3獨(dú)立地為-nr6r9、鹵代烷基羰基、烷氧基烷基、羥基烷基、?；?、鹵代烷基硫基、-ch(oh)-鹵代烷基、烷基、烷氧基、氰基、鹵代烷基、鹵素、鹵代烷氧基、任選地被鹵素、氰基、鹵代烷基或鹵代烷氧基取代的芳基烷氧基、鹵代烷基氨基羰基、任選地被鹵素、氰基、鹵代烷氧基或鹵代烷基取代的芳基烷基氨基羰基；且
n為1或2。
另一方面是本文通式的化合物，其中：
r1為氟；
r2為氟；
r4為2,4-二氟苯基；且
r5為h。
另一方面是本文通式的化合物，其中：
各個(gè)r3獨(dú)立地為氰基、鹵代烷基、鹵素、鹵代烷氧基、任選取代的芳基烷氧基、鹵代烷基氨基羰基、任選取代的芳基烷基氨基羰基；且
n為1或2。
另一方面是本文通式的化合物，其中：
各個(gè)r3獨(dú)立地為-nr6r9、鹵代烷基羰基、烷氧基烷基、羥基烷基、?；?、鹵代烷基硫基、-ch(oh)-鹵代烷基、烷基、烷氧基、氰基、鹵代烷基、鹵素、鹵代烷氧基、任選地被鹵素、氰基、鹵代烷基或鹵代烷氧基取代的芳基烷氧基、鹵代烷基氨基羰基、任選地被鹵素、氰基、鹵代烷氧基或鹵代烷基取代的芳基烷基氨基羰基；且
n為1或2。
另一方面是本文通式的化合物，其中：
各個(gè)r3獨(dú)立地為氰基、鹵代烷基、鹵素、鹵代烷氧基、任選取代的芳基烷氧基、鹵代烷基氨基羰基、任選取代的芳基烷基氨基羰基；且
n為1。
另一方面是本文通式的化合物，其中：
各個(gè)r3獨(dú)立地為氰基、鹵代烷基、鹵素、鹵代烷氧基、任選取代的芳基烷氧基、鹵代烷基氨基羰基、任選取代的芳基烷基氨基羰基；且
n為2。
另一方面是本文通式的化合物，其中：
各個(gè)r3獨(dú)立地為羥基、氨基、-nr6r9、-sr10、-c(o)r10、c(o)nr6r7、-ch(oh)-鹵代烷基、任選取代的烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、異氰基、環(huán)烷基氨基羰基、芳氧基烷基、芳基烷基硫基、鹵代烷基硫基、芳基烷基磺?；?、芳基烷基亞磺?；?、任選取代的雜芳基烷氧基、或鹵代烷基羰基；且
n為1或2。
另一方面是本文通式的化合物，其中：
各個(gè)r3可以任選地被鹵素、氰基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷基氨基羰基、雜芳基、或芳基取代。
另一方面是本文通式的化合物，其中：
各個(gè)芳基烷氧基可以任選地被鹵素、氰基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷基氨基羰基、雜芳基、或芳基取代。
另一方面是本文通式的化合物，其中：
各個(gè)芳氧基烷基可以任選地被鹵素、氰基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、或芳基取代。
另一方面是本文通式的化合物，其中：
各個(gè)芳基烷基硫基可以任選地被鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、或氰基取代。
另一方面是本文通式的化合物，其中：
各個(gè)芳基烷基磺?；梢匀芜x地被鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、或氰基取代。
另一方面是本文通式的化合物，其中：
各個(gè)芳基烷基亞磺?；梢匀芜x地被鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、或氰基取代。
另一方面是本文通式的化合物，其中：
各個(gè)雜芳基烷氧基可以任選地被鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、或氰基取代。
另一方面是本文通式的化合物，其中：
各個(gè)芳基硫代烷基可以任選地被鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、或氰基取代。
另一方面是本文通式的化合物，其中：
各個(gè)噻吩基可以任選地被鹵素、鹵代烷基、烷基、鹵代烷基羰基、鹵代烷基氨基羰基、鹵代芳基烷基氨基羰基、氰基芳基烷基氨基羰基、鹵代烷基芳基烷基氨基羰基、雜環(huán)烷基羰基、甲磺?；?苯基烷基氨基羰基、或氰基取代。
另一方面是本文通式的化合物，其中：
各個(gè)r11定義內(nèi)的吡啶基可以任選地被鹵素、氰基、鹵代烷氧基、或鹵代烷基取代。
另一方面是本文通式的化合物，其中：
各個(gè)吲哚基可以任選地被鹵素、氰基、鹵代烷氧基、或鹵代烷基取代。
另一方面是本文通式的化合物，其中：
各個(gè)苯并呋喃基可以任選地被鹵素、氰基、鹵代烷氧基、或鹵代烷基取代。
另一方面是本文通式的化合物，其中：
各個(gè)mbg可以任選地被鹵素、氰基、鹵代烷氧基、或鹵代烷基取代。
另一方面是本文通式的化合物，其中：
各個(gè)r11可以任選地被鹵素、氰基、烷基、鹵代烷氧基、或鹵代烷基取代。
另一方面是本文通式的化合物，其中：
各個(gè)r3獨(dú)立地為4-氰基、4-三氟甲基、3-氰基、4-異丙氧基、4-氟、3-三氟甲氧基、4-三氟甲氧基、3-氯、4-氯、2-氟、5-氟、4-(2,2,2-三氟乙氧基)、4-(3,3,3-三氟，2,2-二氟丙氧基)、4-氰基-3-氟苯基甲氧基、4-氰基苯基甲氧基、1-羥基-2,2,2-三氟乙基、或(4-氟苯基甲基)nhc(o)-、2,4-二-氟、1-甲基、3,4-二-氟、2-氟-4-三氟甲基、3-氟、4-二氟甲基、2-氟-4-甲基、5-氯、5-三氟甲基、3,5-二-氟、2-氟-5-甲氧基、2,6-二-氟、5-甲基、4-(1,1,-二氟乙烷)、4-二氟甲氧基、4-三氟甲基硫基、3-氟-4-氯、4-乙酰基、4-羥基甲基、4-甲氧基甲基、5-溴、5-二氟甲基、5-三氟乙?；?-(2,2,2-三氟乙基)、2-氟-4-(甲基氨基)、4-二甲基氨基、3-氟-4-二氟甲基、1-二氟甲基、2,5-二氟、4-甲酰氨基、4-異氰基、2-氟-4-氰基、3-氟-4-氰基、2-氟-5-氰基、5-(2,2,2-三氟乙基)、4-三氟乙?；被?-(2,2,2-三氟乙基)氨基、4-氨基羰基、2-氟-4-氨基、4-乙?；被?、4-(氟苯基)甲基氨基、4-(2,2,2-三氟乙基)、(2,2,2-三氟乙基)氨基羰基、吡咯烷基羰基、4-(氟苯基)甲基氧基、4-(氟苯基)羰基、1-三氟乙?；?、3-(2,2,2-三氟乙基)氧基、3-(氰基苯基)甲基氧基、4-(三氟甲氧基苯基)甲基氧基、[(2-氟-4-氰基)苯基]甲基氧基、[(2-氟-5-氰基)苯基]甲基氧基、3-(三氟甲氧基)甲基氧基、2,4-(二-氟苯基)甲基氧基、3,4-(二-氟苯基)甲基氧基、4-(氯苯基)甲基氧基、(2-氟-4-氯苯基)甲基氧基、[4-(甲基氨基羰基)苯基]甲基氧基、(5-氰基-2-吡啶基)甲基氧基、(2-噻唑)甲基氧基、(3-氰基-4-氟苯基)甲基氧基、(2,3-二-氟苯基)甲基氧基、2-氟-4-氯、(3-氰基苯基)甲基氨基羰基、(4-氰基苯基)甲基氨基羰基、(4-三氟甲基苯基)甲基氨基羰基、(1-嗎啉代)羰基、[4-(甲磺?；?苯基]甲基氨基羰基、(2-氟-4-氰基苯基)甲基氧基、(3-氟-5-氰基苯基)甲基氧基、(4-氟苯基)磺?；?-羥基-(2,2,3,3,3-五氟)丙基、(3-氟-4-氰基苯基)甲基亞磺酰基、(3-氟-4-氰基苯基)甲基硫基、(3-氟-4-氰基苯基)甲基磺?；?、(2-氰基-5-吡啶基)甲基氧基、(3-氟-4-氰基苯基)甲基氧基、1-羥基乙基、2-氟-4-甲氧基、4-甲基氨基、4-羥基、(4-氟苯基)甲基氨基、(3-氟苯基)甲基氨基羰基、(4-氟苯基)甲基氨基羰基、(2-氟-3-氰基苯基)甲基氧基、(4-氰基苯基)甲基硫基、(3-氟-4-氯苯基)甲基氧基、(4-聯(lián)苯基)甲基氧基、(4-甲基苯基)甲基氧基、(4-乙基苯基)甲基氧基、(4-二氟甲基苯基)甲基氧基、(4-三氟甲基苯基)甲基氧基、3-氰基-4-氟、(4-(1-吡咯基)苯基)甲基氧基、4-苯基、(4-(2-噁唑基)苯基)甲基氧基、4-(5-氰基噻吩基)甲基氧基。
另一方面是式(ii)的化合物、或其鹽、溶劑化物、水合物或前藥，其中：
r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9和r10如以上實(shí)施方式中所定義；
ar為芳基或雜芳基；
n為0、1、2或3。
在一方面，本文任意通式(例如式i或式ii)的化合物為，其中該化合物抑制(或被鑒別為抑制)羊毛甾醇脫甲基酶(cyp51)。
在一方面，本文任意通式(例如式i或式ii)的化合物為，其中該化合物被鑒別為具有針對(duì)目標(biāo)酶(例如，白色念珠菌(c.albicans)mic<1.0μg/ml，以及煙曲霉(a.fumigatus)mic<64μg/ml)的活性范圍。
本文的化合物包括其中化合物被鑒別為通過(guò)與金屬形成一種或多種以下類(lèi)型的化學(xué)相互作用或鍵而至少部分地實(shí)現(xiàn)對(duì)于金屬酶的親和力的那些化合物：σ鍵、共價(jià)鍵、配位-共價(jià)鍵、離子鍵、π鍵、δ鍵或反饋鍵(backbonding)相互作用。這些化合物也可以通過(guò)與金屬較弱的相互作用實(shí)現(xiàn)親和力，例如范德華相互作用、π-陽(yáng)離子相互作用、π-陰離子相互作用、偶極-偶極相互作用、離子-偶極相互作用。在一方面，化合物被鑒別為經(jīng)由1-四唑基部分與金屬具有結(jié)合相互作用；在另一方面，化合物被鑒別為經(jīng)由1-四唑基部分的n2與金屬具有結(jié)合相互作用；在另一方面，化合物被鑒別為經(jīng)由1-四唑基部分的n3與金屬具有結(jié)合相互作用；在另一方面，化合物被鑒別為經(jīng)由1-四唑基部分的n4與金屬具有結(jié)合相互作用。在一方面，化合物被鑒別為經(jīng)由2-四唑基部分與金屬具有結(jié)合相互作用；在另一方面，化合物被鑒別為經(jīng)由2-四唑基部分的n1與金屬具有結(jié)合相互作用；在另一方面，化合物被鑒別為經(jīng)由2-四唑基部分的n3與金屬具有結(jié)合相互作用；在另一方面，化合物被鑒別為經(jīng)由2-四唑基部分的n4與金屬具有結(jié)合相互作用。
評(píng)價(jià)金屬-配體結(jié)合相互作用的方法是本領(lǐng)域已知的，如以下文獻(xiàn)中所例示，包括，例如，“principlesofbioinorganicchemistry”，lippard和berg,universitysciencebooks,(1994)；“mechanismsofinorganicreactions”，basolo和pearson,johnwiley&sonsinc；第二版(1967年9月)；“biologicalinorganicchemistry”，ivanobertini,harrygray,edstiefel,joanvalentine,universitysciencebooks(2007)；xue等人,“naturechemicalbiology”,vol.4,no.2,107-109(2008)。
在一些情形中，本發(fā)明的化合物選自以下本文任意通式(例如式i或式ii)的化合物(及其藥學(xué)和農(nóng)業(yè)可接受的鹽、溶劑化物或水合物)：
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-(苯乙炔基)吡啶-2-基)-3-(1h-四唑-1-基)丙-2-醇(1)；
1-(5-((4-氯苯基)乙炔基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1h-四唑-1-基)丙-2-醇(2)；
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-((4-氟苯基)乙炔基)吡啶-2-基)-3-(1h-四唑-1-基)丙-2-醇(3)；
2-(2,4-二氟苯基)-1-(5-((2,4-二氟苯基)乙炔基)吡啶-2-基)-1,1-二氟-3-(1h-四唑-1-基)丙-2-醇(4)；
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1h-四唑-1-基)-1-(5-((4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)吡啶-2-基)丙-2-醇(5)；
5-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1h-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)乙炔基)-n-(4-氟芐基)噻吩-2-甲酰胺(6)；
4-((4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1h-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)乙炔基)苯氧基)甲基)-2-氟苯甲腈(7)；
4-((4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1h-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)乙炔基)苯氧基)甲基)苯甲腈(8)；
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1h-四唑-1-基)-1-(5-((4-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)苯基)乙炔基)吡啶-2-基)丙-2-醇(9)；
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-((1-甲基-1h-吡咯-3-基)乙炔基)吡啶-2-基)-3-(1h-四唑-1-基)丙-2-醇(10)；
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-((4-氟苯基)乙炔基)噻吩-2-基)-3-(1h-四唑-1-基)丙-2-醇(11)；
2-(2,4-二氟苯基)-1-(6-((3,4-二氟苯基)乙炔基)噠嗪-3-基)-1,1-二氟-3-(1h-四唑-1-基)丙-2-醇(12)；
4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1h-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)丁-3-炔-2-醇(13)；
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1h-四唑-1-基)-1-(5-((5-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)噻吩-2-基)乙炔基)吡啶-2-基)丙-2-醇(14)；
2-(2,4-二氟苯基)-1-(5-((3,4-二氟苯基)乙炔基)吡嗪-2-基)-1,1-二氟-3-(1h-四唑-1-基)丙-2-醇(15)；
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1h-四唑-1-基)-1-(5-((5-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)呋喃-2-基)乙炔基)吡啶-2-基)丙-2-醇(16)；
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-(3-(3-氟苯基)丙-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-3-(1h-四唑-1-基)丙-2-醇(17)；
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-(3-(4-氟苯氧基)丙-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-3-(1h-四唑-1-基)丙-2-醇(18)；
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-((1-(4-氟苯基)哌啶-4-基)乙炔基)吡啶-2-基)-3-(1h-四唑-1-基)丙-2-醇(19)；
1-(5-((4-((4-氰基芐基)氧基)苯基)乙炔基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1h-四唑-1-基)丙-2-基磷酸二氫鹽(20)；
1-(5-((3-氯苯基)乙炔基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1h-四唑-1-基)丙-2-醇(21)；
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-((2-氟-4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)吡啶-2-基)-3-(1h-四唑-1-基)丙-2-醇(22)；
2-(2,4-二氟苯基)-1-(5-(3,3-二氟丙-1-炔基)吡啶-2-基)-1,1-二氟-3-(1h-四唑-1-基)丙-2-醇(23)；
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-((2-氟苯基)乙炔基)吡啶-2-基)-3-(1h-四唑-1-基)丙-2-醇(24)；
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-((3-氟苯基)乙炔基)吡啶-2-基)-3-(1h-四唑-1-基)丙-2-醇(25)；
1-(5-((4-(二氟甲基)苯基)乙炔基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1h-四唑-1-基)丙-2-醇(26)；
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-((2-氟-4-甲基苯基)乙炔基)吡啶-2-基)-3-(1h-四唑-1-基)丙-2-醇(27)；
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-((3-氟吡啶-2-基)乙炔基)吡啶-2-基)-3-(1h-四唑-1-基)丙-2-醇(28)；
1-(5-((5-氯噻吩-2-基)乙炔基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1h-四唑-1-基)丙-2-醇(29)；
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1h-四唑-1-基)-1-(5-((5-(三氟甲基)噻吩-2-基)乙炔基)吡啶-2-基)丙-2-醇(30)；
2-(2,4-二氟苯基)-1-(5-((3,5-二氟吡啶-2-基)乙炔基)吡啶-2-基)-1,1-二氟-3-(1h-四唑-1-基)丙-2-醇(31)；
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-((5-氟吡啶-2-基)乙炔基)吡啶-2-基)-3-(1h-四唑-1-基)丙-2-醇(32)；
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-((6-氟吡啶-3-基)乙炔基)吡啶-2-基)-3-(1h-四唑-1-基)丙-2-醇(33)；
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1h-四唑-1-基)-1-(5-((4-(三氟甲氧基)苯基)乙炔基)吡啶-2-基)丙-2-醇(34)；
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-((2-氟-4-甲氧基苯基)乙炔基)吡啶-2-基)-3-(1h-四唑-1-基)丙-2-醇(35)；
2-(2,4-二氟苯基)-1-(5-((2,6-二氟苯基)乙炔基)吡啶-2-基)-1,1-二氟-3-(1h-四唑-1-基)丙-2-醇(36)；
2-(2,4-二氟苯基)-1-(5-((3,4-二氟苯基)乙炔基)吡啶-2-基)-1,1-二氟-3-(1h-四唑-1-基)丙-2-醇(37)；
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-((5-甲基噻吩-2-基)乙炔基)吡啶-2-基)-3-(1h-四唑-1-基)丙-2-醇(38)；
1-(5-((4-(1,1-二氟乙基)苯基)乙炔基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1h-四唑-1-基)丙-2-醇(39)；
1-(5-((4-(二氟甲氧基)苯基)乙炔基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1h-四唑-1-基)丙-2-醇(40)；
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1h-四唑-1-基)-1-(5-((4-(三氟甲基硫基)苯基)乙炔基)吡啶-2-基)丙-2-醇(41)；
1-(5-((4-氯-3-氟苯基)乙炔基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1h-四唑-1-基)丙-2-醇(42)；
2-(4-氯-2-氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-((4-氟苯基)乙炔基)吡啶-2-基)-3-(1h-四唑-1-基)丙-2-醇(43)；
1,1-二氟-2-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-1-(5-((4-氟苯基)乙炔基)吡啶-2-基)-3-(1h-四唑-1-基)丙-2-醇(44)；
2-(2,5-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-((4-氟苯基)乙炔基)吡啶-2-基)-3-(1h-四唑-1-基)丙-2-醇(45)；
2-(3,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-((4-氟苯基)乙炔基)吡啶-2-基)-3-(1h-四唑-1-基)丙-2-醇(46)；
1-(4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1h-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)乙炔基)苯基)乙酮(47)；
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(6-((4-氟苯基)乙炔基)吡啶-2-基)-3-(1h-四唑-1-基)丙-2-醇(48)；
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(6-((4-氟苯基)乙炔基)噠嗪-3-基)-3-(1h-四唑-1-基)丙-2-醇(49)；
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-((4-(羥基甲基)苯基)乙炔基)吡啶-2-基)-3-(1h-四唑-1-基)丙-2-醇(50)；
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-((4-(甲氧基甲基)苯基)乙炔基)吡啶-2-基)-3-(1h-四唑-1-基)丙-2-醇(51)；
4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1h-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)-1,1,1-三氟丁-3-炔-2-醇(52)；
1-(5-((5-溴噻吩-2-基)乙炔基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1h-四唑-1-基)丙-2-醇(53)；
1-(5-((5-(二氟甲基)噻吩-2-基)乙炔基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1h-四唑-1-基)丙-2-醇(54)；
1-(5-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1h-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)乙炔基)噻吩-2-基)-2,2,2-三氟乙酮(55)；
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1h-四唑-1-基)-1-(5-((1-(2,2,2-三氟乙基)-1h-吡咯-3-基)乙炔基)吡啶-2-基)丙-2-醇(56)；
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1h-四唑-1-基)-1-(5-(3-(2,2,2-三氟乙氧基)丙-1-炔基)吡啶-2-基)丙-2-醇(57)；
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1h-四唑-1-基)-1-(5-(噻吩-2-基乙炔基)吡啶-2-基)丙-2-醇(58)；
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-((2-氟-4-(甲基氨基)苯基)乙炔基)吡啶-2-基)-3-(1h-四唑-1-基)丙-2-醇(59)；
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-((4-(甲基氨基)苯基)乙炔基)吡啶-2-基)-3-(1h-四唑-1-基)丙-2-醇(60)；
2-(2,4-二氟苯基)-1-(5-((3,4-二氟苯基)乙炔基)噻吩-2-基)-1,1-二氟-3-(1h-四唑-1-基)丙-2-醇(61)；
2-(2,4-二氟苯基)-1-(5-((4-(二甲基氨基)苯基)乙炔基)吡啶-2-基)-1,1-二氟-3-(1h-四唑-1-基)丙-2-醇(62)；
1-(5-((1h-吡咯-3-基)乙炔基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1h-四唑-1-基)丙-2-醇(63)；
1-(5-((4-(二氟甲基)-3-氟苯基)乙炔基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1h-四唑-1-基)丙-2-醇(64)；
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-(3-(3-氟苯基)丙-1-炔基)吡啶-2-基)-3-(1h-四唑-1-基)丙-2-醇(65)；
1-(5-((1-(二氟甲基)-1h-吡咯-3-基)乙炔基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1h-四唑-1-基)丙-2-醇(66)；
2-(2,4-二氟苯基)-1-(5-((2,5-二氟苯基)乙炔基)吡啶-2-基)-1,1-二氟-3-(1h-四唑-1-基)丙-2-醇(67)；
n-(4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1h-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)乙炔基)苯基)甲酰胺(68)；
4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1h-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)乙炔基)苯甲腈(69)；
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-((4-異氰基苯基)乙炔基)吡啶-2-基)-3-(1h-四唑-1-基)丙-2-醇(70)；
3-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1h-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)乙炔基)苯甲腈(71)；
1-(5-((5-溴呋喃-2-基)乙炔基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1h-四唑-1-基)丙-2-醇(72)；
4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1h-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)乙炔基)-3-氟苯甲腈(73)；
4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1h-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)乙炔基)-2-氟苯甲腈(74)；
3-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1h-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)乙炔基)-4-氟苯甲腈(75)；
1-(5-((5-(二氟甲基)呋喃-2-基)乙炔基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1h-四唑-1-基)丙-2-醇(76)；
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1h-四唑-1-基)-1-(5-((5-(2,2,2-三氟乙基)噻吩-2-基)乙炔基)吡啶-2-基)丙-2-醇(77)；
1-(5-((4-氨基苯基)乙炔基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1h-四唑-1-基)丙-2-醇(78)；
n-(4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1h-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)乙炔基)苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺(79)；
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1h-四唑-1-基)-1-(5-((4-(2,2,2-三氟乙基氨基)苯基)乙炔基)吡啶-2-基)丙-2-醇(80)；
4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1h-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)乙炔基)苯酚(81)；
4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1h-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)乙炔基)苯甲酰胺(82)；
1-(5-((4-氨基-2-氟苯基)乙炔基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1h-四唑-1-基)丙-2-醇(83)；
n-(4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1h-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)乙炔基)苯基)乙酰胺(84)；
1-(5-(3-(2,4-二氟苯氧基)丙-1-炔基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1h-四唑-1-基)丙-2-醇(85)；
4-(3-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1h-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)丙-2-炔基氧基)苯甲腈(86)；
1-(5-((1h-吲哚-5-基)乙炔基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1h-四唑-1-基)丙-2-醇(87)；
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-((4-(4-氟芐基氨基)苯基)乙炔基)吡啶-2-基)-3-(1h-四唑-1-基)丙-2-醇(88)；
1-(5-(苯并呋喃-5-基乙炔基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1h-四唑-1-基)丙-2-醇(89)；
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1h-四唑-1-基)-1-(5-((4-(2,2,2-三氟乙基)苯基)乙炔基)吡啶-2-基)丙-2-醇(90)；
4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1h-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)乙炔基)-n-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(91)；
(4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1h-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)乙炔基)苯基)(吡咯烷-1-基)甲酮(92)；
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-((4-(4-氟芐氧基)苯基)乙炔基)吡啶-2-基)-3-(1h-四唑-1-基)丙-2-醇(93)；
5-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1h-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)乙炔基)-n-(2,2,2-三氟乙基)噻吩-2-甲酰胺(94)；
(4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1h-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)乙炔基)哌啶-1-基)(4-氟苯基)甲酮(95)；
1-(4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1h-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)乙炔基)哌啶-1-基)-2,2,2-三氟乙酮(96)；
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1h-四唑-1-基)-1-(5-((3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙炔基)吡啶-2-基)丙-2-醇(97)；
3-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1h-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)乙炔基)-n-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(98)；
1,1-二氟-2-(4-氟苯基)-1-(5-((4-氟苯基)乙炔基)吡啶-2-基)-3-(1h-四唑-1-基)丙-2-醇(99)；
3-((4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1h-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)乙炔基)苯氧基)甲基)苯甲腈(100)；
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1h-四唑-1-基)-1-(5-((4-(4-(三氟甲氧基)芐氧基)苯基)乙炔基)吡啶-2-基)丙-2-醇(101)；
4-((4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1h-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)乙炔基)苯氧基)甲基)-3-氟苯甲腈(102)；
3-((4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1h-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)乙炔基)苯氧基)甲基)-4-氟苯甲腈(103)；
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1h-四唑-1-基)-1-(5-((4-(3-(三氟甲氧基)芐氧基)苯基)乙炔基)吡啶-2-基)丙-2-醇(104)；
1-(5-((4-(2,4-二氟芐氧基)苯基)乙炔基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1h-四唑-1-基)丙-2-醇(105)；
1-(5-((4-(3,4-二氟芐氧基)苯基)乙炔基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1h-四唑-1-基)丙-2-醇(106)；
1-(5-((4-(4-氯芐氧基)苯基)乙炔基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1h-四唑-1-基)丙-2-醇(107)；
1-(5-((4-(4-氯-2-氟芐氧基)苯基)乙炔基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1h-四唑-1-基)丙-2-醇(108)；
4-((4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1h-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)乙炔基)苯氧基)甲基)-n-甲基苯甲酰胺(109)；
6-((4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1h-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)乙炔基)苯氧基)甲基)煙腈(110)；
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1h-四唑-1-基)-1-(5-((4-(噻唑-2-基甲氧基)苯基)乙炔基)吡啶-2-基)丙-2-醇(111)；
5-((4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1h-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)乙炔基)苯氧基)甲基)-2-氟苯甲腈(112)；
1-(5-((4-(2,3-二氟芐氧基)苯基)乙炔基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1h-四唑-1-基)丙-2-醇(113)；
1-(5-(3-(4-氯苯氧基)丙-1-炔基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1h-四唑-1-基)丙-2-醇(114)；
4-(3-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1h-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)丙-2-炔基氧基)-3-氟苯甲腈(115)；
4-(3-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1h-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)丙-2-炔基氧基)-2-氟苯甲腈(116)；
1-(5-(3-(4-氯-2-氟苯氧基)丙-1-炔基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1h-四唑-1-基)丙-2-醇(117)；
1-(5-(3-(4-(二氟甲基)苯氧基)丙-1-炔基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1h-四唑-1-基)丙-2-醇(118)；
5-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1h-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)乙炔基)-n-(3-氟芐基)噻吩-2-甲酰胺(119)；
n-(3-氰基芐基)-5-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1h-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)乙炔基)噻吩-2-甲酰胺(120)；
n-(4-氰基芐基)-5-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1h-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)乙炔基)噻吩-2-甲酰胺(121)；
5-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1h-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)乙炔基)-n-(4-(三氟甲基)芐基)噻吩-2-甲酰胺(122)；
(5-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1h-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)乙炔基)噻吩-2-基)(嗎啉代)甲酮(123)；
(5-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1h-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)乙炔基)噻吩-2-基)(吡咯烷-1-基)甲酮(124)；
5-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1h-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)乙炔基)-n-(4-(甲基磺?；?芐基)噻吩-2-甲酰胺(125)；
3-((4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1h-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)乙炔基)苯氧基)甲基)-2-氟苯甲腈(126)；
3-((4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1h-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)乙炔基)苯氧基)甲基)-5-氟苯甲腈(127)；
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-(哌啶-4-基乙炔基)吡啶-2-基)-3-(1h-四唑-1-基)丙-2-醇(128)；
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-((1-(4-氟苯基磺?；?哌啶-4-基)乙炔基)吡啶-2-基)-3-(1h-四唑-1-基)丙-2-醇(129)；
1-(4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1h-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)乙炔基)苯基)-2,2,3,3,3-五氟丙-1-醇(130)；
4-((4-((6-(2-(2,5-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1h-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)乙炔基)苯氧基)甲基)-2-氟苯甲腈(131)；
4-((4-((6-(2-(4-氯-2-氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1h-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)乙炔基)苯氧基)甲基)-2-氟苯甲腈(132)；
4-((4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1h-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)乙炔基)苯基硫基)甲基)-2-氟苯甲腈(133)；
4-((4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1h-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)乙炔基)苯基亞磺酰基)甲基)-2-氟苯甲腈(134)；
4-((4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1h-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)乙炔基)苯基磺?；?甲基)-2-氟苯甲腈(135)；
4-((4-((6-(2-(2,5-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1h-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)乙炔基)苯氧基)甲基)苯甲腈(136)；
4-((4-((6-(2-(4-氯-2-氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1h-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)乙炔基)苯氧基)甲基)苯甲腈(137)；
4-((4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1h-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)乙炔基)苯基硫基)甲基)苯甲腈(138)；
5-((4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1h-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)乙炔基)苯氧基)甲基)氰基吡啶(139)；
1-(5-((4-(4-氰基芐氧基)苯基)乙炔基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1h-四唑-1-基)丙-2-基磷酸二氫鹽(140)；
5-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(2h-四唑-2-基)丙基)吡啶-3-基)乙炔基)-n-(4-氟芐基)噻吩-2-甲酰胺(141)；
4-((4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(2h-四唑-2-基)丙基)吡啶-3-基)乙炔基)苯氧基)甲基)苯甲腈(142)；
4-((4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(2h-四唑-2-基)丙基)吡啶-3-基)乙炔基)苯氧基)甲基)-2-氟苯甲腈(143)；
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-((4-氟苯基)乙炔基)吡啶-2-基)-3-(1h-四唑-1-基)丙-2-基醇2-氨基乙酸酯鹽酸鹽(144)；
(2s)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-((4-氟苯基)乙炔基)吡啶-2-基)-3-(1h-四唑-1-基)丙-2-基醇2,6-二氨基己酸酯二鹽酸鹽(145)；
1-(5-((4-(4-氯-3-氟芐氧基)苯基)乙炔基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1h-四唑-1-基)丙-2-醇(146)；
1-(5-((4-(聯(lián)苯基-4-基甲氧基)苯基)乙炔基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1h-四唑-1-基)丙-2-醇(147)；
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-((4-(4-甲基芐氧基)苯基)乙炔基)吡啶-2-基)-3-(1h-四唑-1-基)丙-2-醇(148)；
2-(2,4-二氟苯基)-1-(5-((4-(4-乙基芐氧基)苯基)乙炔基)吡啶-2-基)-1,1-二氟-3-(1h-四唑-1-基)丙-2-醇(149)；
1-(5-((4-(4-(二氟甲基)芐氧基)苯基)乙炔基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1h-四唑-1-基)丙-2-醇(150)；
(+)-1-(5-((4-(4-(二氟甲基)芐氧基)苯基)乙炔基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1h-四唑-1-基)丙-2-醇((+)-150)；
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1h-四唑-1-基)-1-(5-((4-(4-(三氟甲基)芐氧基)苯基)乙炔基)吡啶-2-基)丙-2-醇(151)；
4-(4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1h-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)乙炔基)芐氧基)-3-氟苯甲腈(152)；
5-(4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1h-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)乙炔基)芐氧基)-2-氟苯甲腈(153)；
1-(5-((4-(4-(1h-吡唑-1-基)芐氧基)苯基)乙炔基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1h-四唑-1-基)丙-2-醇(154)；
4-(4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1h-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)乙炔基)芐氧基)苯甲腈(155)；
1-(5-((4-((4-氯苯氧基)甲基)苯基)乙炔基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1h-四唑-1-基)丙-2-醇(156)；
1-(5-((4-((聯(lián)苯基-4-基氧基)甲基)苯基)乙炔基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1h-四唑-1-基)丙-2-醇(157)；
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-((4-(4-(噁唑-2-基)芐氧基)苯基)乙炔基)吡啶-2-基)-3-(1h-四唑-1-基)丙-2-醇(158)；
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-((4-((4-氟苯氧基)甲基)苯基)乙炔基)吡啶-2-基)-3-(1h-四唑-1-基)丙-2-醇(159)；
1-(5-((4-((3,4-二氟苯氧基)甲基)苯基)乙炔基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1h-四唑-1-基)丙-2-醇(160)；
1-(5-((4-((4-(二氟甲基)苯氧基)甲基)苯基)乙炔基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1h-四唑-1-基)丙-2-醇(161)；
4-(4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1h-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)乙炔基)芐基硫基)苯甲腈(162)；
5-((4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1h-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)乙炔基)苯氧基)甲基)噻吩-2-甲腈(163)；
4-(4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1h-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)乙炔基)芐氧基)-2-氟苯甲腈(164)；
1-(5-((4-((4-氯-3-氟苯氧基)甲基)苯基)乙炔基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1h-四唑-1-基)丙-2-醇(165)；
4-((3-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1h-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)乙炔基)苯氧基)甲基)苯甲腈(166)。
在另一方面，本發(fā)明提供包括本文任意通式(例如式i或式ii)的化合物和藥學(xué)可接受的載體的藥物組合物。
在其它方面，本發(fā)明提供調(diào)節(jié)受試者中金屬酶活性的方法，其包括以足以調(diào)節(jié)金屬酶活性的量和條件，使受試者與本文任意通式(例如式i或式ii)的化合物接觸。
在另一方面，本發(fā)明提供治療患有或易感于病癥或疾病的受試者的方法，其中該受試者被鑒別為需要治療該病癥或疾病，該方法包括對(duì)需要其的所述受試者施用有效量的本文任意通式(例如式i或式ii)的化合物或藥物組合物，使得所述受試者得以治療所述病癥。
在另一方面，受試者是非人類(lèi)動(dòng)物。
本文的方法包括其中病癥或疾病與一種或多種以下致病真菌相關(guān)的那些：傘狀犁頭霉(absidiacorymbifera)、皮炎阿耶羅菌(ajellornycesdermatitidis)、苯黑末節(jié)皮真菌(arthrodermabenhamiae)、粉節(jié)皮菌(arthrodermafulvum)、石膏樣節(jié)皮菌(arthrodermagypseum)、內(nèi)彎節(jié)皮菌(arthrodermaincurvaturn)、太田節(jié)皮菌(arthrodermaotae)、萬(wàn)博節(jié)皮菌(arthrodermavanbreuseghemii)、黃曲霉(aspergillusflavus)、煙曲霉(aspergillusfumigates)、黑曲霉(aspergillusniger)、皮炎芽生菌(blastomycesdermatitidis)、白色念珠菌(candidaalbicans)、光滑念珠菌(candidaglabrata)、季也蒙念珠菌(candidaguilliermondii)、克魯斯念珠菌(candidakrusei)、近平滑念珠菌(candidaparapsilosis)、熱帶念珠菌(candidatropicalis)、菌膜假絲酵母(candidapelliculosa)、卡氏枝孢瓶霉(cladophialophoracarrionii)、粗球孢子菌(coccidioidesimmitis)、新型隱球菌(cryptococcusneoformans)、小克銀漢霉菌屬(cunninghamellasp.)、絮狀表皮癬菌(epidermophytonfloccosum)、皮炎外瓶霉(exophialadermatitidis)、新型線黑粉菌(filobasidiellaneoformans)、佩德羅索氏著色芽生菌(fonsecaeapedrosoi)、腐皮鐮刀菌(fusariumsolani)、白地霉(geotrichumcandidum)、莢膜組織胞漿菌(histoplasmacapsulaturn)、威尼克外瓶霉(hortaeawerneckii)、東方伊薩酵母(issatschenkiaorientalis)、灰馬杜拉分枝菌(madurellagrisae)、糠秕馬拉色菌(malasseziafurfur)、球形馬拉色菌(malasseziaglobosa)、鈍形馬拉色菌(malasseziaobtusa)、厚皮馬拉色菌(malasseziapachydermatis)、限制性馬拉色菌(malasseziarestricta)、斯洛非馬拉色菌(malasseziaslooffiae)、合軸馬拉色菌(malasseziasympodialis)、犬小孢子菌(microsporumcanis)、黃褐色小孢子菌(microsporumfulvum)、石膏樣小孢子菌(microsporumgypseum)、卷枝毛霉菌(mucorcircinelloides)、紅球叢赤殼(nectriahaematococca)、宛氏擬青霉(paecilomycesvariotii)、巴西副球孢子菌(paracoccidioidesbrasiliensis)、馬爾尼菲青霉菌(penicilliummarneffei)、異常畢赤酵母(pichiaanomala)、季也蒙畢赤酵母(pichiaguilliermondii)、卡氏肺孢子蟲(chóng)(pneumocystiscarinii)、波氏假阿利什菌(pseudallescheriaboydii)、稻根霉菌(rhizopusoryzae)、深紅酵母(rhodotorularubra)、尖端賽多孢子菌(scedosporiumapiospernium)、裂褶菌(schizophyllumcommune)、申克孢子絲菌(sporothrixschenckii)、須發(fā)癬菌(trichophytonmentagrophytes)、紅色毛癬菌(trichophytonrubrum)、疣狀癬菌(trichophytonverrucosum)、紫色毛癬菌(trichophytonviolaceum)、阿薩希毛孢子菌(trichosporonasahii)、皮膚毛孢子菌(trichosporoncutaneum)、墨毛孢子菌(trichosporoninkin)、粘狀毛孢子菌(trichosporonmucoides)。
本文的方法包括其中病癥或疾病是以下的那些：曲霉病(aspergillosis)、芽生菌病(blastomycosis)、念珠菌病(candidiasis)、產(chǎn)色霉菌病(chromomycosis)、球孢子菌病(coccidioidomycosis)、隱球菌病(cryptococcosis)、皮膚癬菌病(dermatophytoses)、組織胞漿菌病(histoplasmosis)、角膜真菌病(keratomycosis)、瘢痕疙瘩性芽生菌病(lobomycosis)、馬拉色菌(malassezia)感染、毛霉菌病(mucormycosis)、巴西芽生菌病(paracoccidioidomycosis)、馬爾尼菲青霉菌(penicilliummarneffei)感染、暗色絲孢霉病(phaeohyphomycosis)、卡氏肺孢子蟲(chóng)肺炎(pneumocyctispneumonia)或鼻孢子蟲(chóng)病(rhinosporidiosis)。
本文的方法包括其中病癥或疾病是以下的那些：查加斯病(錐蟲(chóng)屬(genustrypanosoma))、非洲錐蟲(chóng)病(錐蟲(chóng)屬)、利什曼病(利什曼原蟲(chóng)屬(genusleishmania))、結(jié)核病(分枝桿菌屬(genusmycobacterium))、麻風(fēng)病(分枝桿菌屬)、瘧疾(瘧原蟲(chóng)屬(genusplasmodium))、或癬(頭癬(tineacapitis)、體癬、足癬、斷發(fā)癬(tonsurans)、花斑蘚)。
在一方面，本發(fā)明提供治療患有或易感于金屬酶相關(guān)病癥或疾病的受試者的方法，其包括對(duì)受試者施用有效量的本文任意通式(例如式i或式ii)的化合物或藥物組合物。
在另一方面，本發(fā)明提供治療患有或易感于金屬酶相關(guān)病癥或疾病的受試者的方法，其中受試者已經(jīng)被鑒別為對(duì)金屬酶相關(guān)病癥或疾病的治療有需求，其包括對(duì)需要的所述受試者施用有效量的本文任意通式(例如式i或式ii)的化合物或藥物組合物，使得所述受試者得以治療所述病癥。
在另一方面，本發(fā)明提供治療患有或易感于金屬酶介導(dǎo)的病癥或疾病的受試者的方法，其中受試者已經(jīng)被鑒別為對(duì)金屬酶介導(dǎo)的病癥或疾病的治療有需求，其包括對(duì)需要的所述受試者施用有效量的本文任意通式(例如式i或式ii)的化合物或藥物組合物，使得所述受試者中的金屬酶活性得以調(diào)節(jié)(例如，下調(diào)、抑制)。
本文的方法包括其中疾病或病癥由4-羥基苯基丙酮酸雙加氧酶、5-脂肪氧合酶、腺苷脫氨酶、醇脫氫酶、氨肽酶n、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶、芳香酶(cyp19)、鈣調(diào)磷酸酶、氨基甲酰磷酸合成酶、碳酸酐酶家族、兒茶酚o-甲基轉(zhuǎn)移酶、環(huán)氧合酶家族、二氫嘧啶脫氫酶-1、dna聚合酶、法呢基二磷酸合酶、法呢基轉(zhuǎn)移酶、富馬酸還原酶、gaba氨基轉(zhuǎn)移酶、hif-脯氨酰羥化酶、組蛋白脫乙?；讣易?、hiv整合酶、hiv-1逆轉(zhuǎn)錄酶、異亮氨酸t(yī)rna連接酶、羊毛甾醇脫甲基酶(cyp51)、基質(zhì)金屬蛋白酶家族、甲硫氨酸氨肽酶、中性肽鏈內(nèi)切酶、一氧化氮合酶家族、磷酸二酯酶iii、磷酸二酯酶iv、磷酸二酯酶v、丙酮酸鐵氧還蛋白氧化還原酶、腎肽酶、核糖核苷二磷酸還原酶、凝血噁烷合酶(cyp5a)、甲狀腺過(guò)氧化物酶、酪氨酸酶、脲酶、或黃嘌呤氧化酶中的任一種所介導(dǎo)的那些方法。
本文的方法包括其中疾病或病癥由1-脫氧-d-木酮糖-5-磷酸還原異構(gòu)酶(dxr)、17-α羥化酶(cyp17)、醛甾酮合酶(cyp11b2)、氨肽酶p、炭疽致死因子、精氨酸酶、β-內(nèi)酰胺酶、細(xì)胞色素p4502a6、d-alad-ala連接酶、多巴胺β-羥化酶、內(nèi)皮素轉(zhuǎn)化酶-1、谷氨酸羧肽酶ii、谷氨酰胺?；h(huán)化酶、乙二醛酶、血紅素加氧酶、hpv/hsve1解旋酶、吲哚胺2,3-雙加氧酶、白三烯a4水解酶、甲硫氨酸氨肽酶2、肽脫甲?；?、磷酸二酯酶vii、釋放酶(relaxase)、視黃酸羥化酶(cyp26)、tnf-α轉(zhuǎn)化酶(tace)、udp-(3-o-(r-3-羥基十四?；?)-n-乙酰葡糖胺脫乙?；?lpxc)、血管粘附蛋白-1(vap-1)、或維生素d羥化酶(cyp24)中的任一種所介導(dǎo)的那些方法。
本文的方法包括其中疾病或病癥是癌癥、心血管疾病、炎性疾病、傳染病、代謝性疾病、眼科疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(cns)疾病、泌尿系疾病或胃腸疾病的那些方法。
本文的方法包括其中疾病或病癥是前列腺癌、乳腺癌、炎癥性腸病、牛皮癬、全身性真菌感染、皮膚結(jié)構(gòu)真菌感染、粘膜真菌感染或甲癬的那些方法。
本文所述的方法包括其中受試者被鑒別為對(duì)特定的規(guī)定治療有需求的那些方法。鑒別對(duì)這種治療有需求的受試者可以是受試者或健康保健專業(yè)人員的判斷，可以是主觀的(例如意見(jiàn))或客觀的(例如，可通過(guò)測(cè)試或診斷方法測(cè)量)。
本發(fā)明的另一方面是包括本文通式(例如式i或式ii)的化合物和農(nóng)業(yè)可接受的載體的組合物。
本發(fā)明的另一方面是治療或預(yù)防植物中或植物上金屬酶介導(dǎo)的疾病或病癥的方法，其包括使本文的化合物與植物相接觸。
本發(fā)明的另一方面是抑制植物中或植物上的金屬酶活性的方法，其包括使本文的化合物與植物相接觸。
具體實(shí)施方式
定義
為了更容易地理解本發(fā)明，為方便起見(jiàn)在此首先對(duì)一些術(shù)語(yǔ)進(jìn)行定義。
本文所使用的術(shù)語(yǔ)“治療”障礙包括預(yù)防、改善、減輕和/或控制該障礙和/或會(huì)引發(fā)該障礙的病癥。術(shù)語(yǔ)“治療”(treating、treatment)是指減緩或減輕疾病和/或其伴隨癥狀的方法。根據(jù)本發(fā)明，“治療”包括預(yù)防、阻斷、抑制、減輕、保護(hù)、調(diào)節(jié)、逆轉(zhuǎn)例如病癥的不良作用的影響并減少其發(fā)生。
本文所使用的“抑制”包括預(yù)防、降低和停止進(jìn)展。注意“酶抑制”(例如，金屬酶抑制)與其區(qū)分開(kāi)并在以下描述。
術(shù)語(yǔ)“調(diào)節(jié)”是指響應(yīng)于暴露至本發(fā)明的化合物，酶的活性增高或降低。
術(shù)語(yǔ)“分離的”、“純化的”或“生物純的”是指大體或基本上沒(méi)有在其天然狀態(tài)發(fā)現(xiàn)時(shí)通常伴有的組分的物質(zhì)。通常使用分析化學(xué)技術(shù)例如聚丙烯酰胺凝膠電泳或高效液相色譜來(lái)確定純度和同質(zhì)性。具體地，在實(shí)施方式中化合物為至少85％純，更優(yōu)選至少90％純，更優(yōu)選至少95％純，且最優(yōu)選至少99％純。
術(shù)語(yǔ)“給藥”或“施用”包括將化合物引入受試者以實(shí)施它們的預(yù)定功能的途徑?？梢允褂玫慕o藥途徑的例子包括注射(皮下注射、靜脈注射、腸胃外注射、腹膜內(nèi)注射、鞘內(nèi)注射)、局部、口服、吸入、直腸和經(jīng)皮。
術(shù)語(yǔ)“有效量”包括在必需的劑量上和時(shí)間期間上有效實(shí)現(xiàn)所需結(jié)果的量?；衔锏挠行Я靠梢愿鶕?jù)例如如下的因素而變化：受試者的疾病狀態(tài)、年齡、和體重、及化合物在受試者中引起期望的反應(yīng)的能力?？梢哉{(diào)節(jié)劑量方案以提供最佳的治療反應(yīng)。有效量還是抑制劑化合物的治療有益作用勝于任何毒性或有害作用(例如副作用)的量。
本文中使用的短語(yǔ)“全身給藥”、“全身地給藥”、“外周給藥”和“外周地給藥”是指施用化合物、藥物或其它材料以使其進(jìn)入患者的系統(tǒng)并由此進(jìn)行代謝和其它類(lèi)似的過(guò)程。
術(shù)語(yǔ)“治療有效量”是指施用的化合物的量足以預(yù)防正在治療的病癥或障礙的一種或多種癥狀的發(fā)展或?qū)⑵錅p輕至一定程度。
化合物的治療有效量(即有效劑量)可以在約0.005μg/kg至約200mg/kg體重，優(yōu)選在約0.01mg/kg至約200mg/kg體重，更優(yōu)選在約0.015mg/kg至約30mg/kg體重的范圍內(nèi)。在其它實(shí)施方式中，治療有效量可以在約1.0pm至約10μm的范圍內(nèi)。技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解的是，某些因素可影響有效治療受試者所需的劑量，其包括但不限于，疾病或病癥的嚴(yán)重程度、在先的治療、受試者的一般健康狀況和/或年齡、及其它存在的疾病。而且，用治療有效量的化合物治療受試者可以包括單一治療，或優(yōu)選地可以包括一系列治療。在一個(gè)實(shí)施例中，用范圍在約0.005μg/kg至約200mg/kg體重的化合物治療受試者，每天1次，持續(xù)約1至10周，優(yōu)選持續(xù)2至8周，更優(yōu)選持續(xù)約3至7周，且進(jìn)一步更優(yōu)選持續(xù)約4、5、或6周。在另一個(gè)實(shí)施例中，可以在慢性病癥或疾病的情況中每天治療受試者，持續(xù)數(shù)年。還可理解的是，用于治療的化合物的有效劑量在具體治療的期間內(nèi)可以增加或降低。
術(shù)語(yǔ)“手性”是指具有與鏡像伙伴不重合的特性的分子，而術(shù)語(yǔ)“非手性”是指與其鏡像伙伴重合的分子。
術(shù)語(yǔ)“非對(duì)映異構(gòu)體”是指具有兩個(gè)或更多個(gè)不對(duì)稱中心并且其分子彼此不互為鏡像的立體異構(gòu)體。
術(shù)語(yǔ)“對(duì)映異構(gòu)體”是指化合物的彼此互為不重合鏡像的兩個(gè)立體異構(gòu)體。兩個(gè)對(duì)應(yīng)異構(gòu)體的等摩爾混合物稱為“外消旋混合物”或“外消旋體”。
術(shù)語(yǔ)“異構(gòu)體”或“立體異構(gòu)體”是指化學(xué)組成相同但是原子或基團(tuán)在空間排列上不同的化合物。
術(shù)語(yǔ)“前藥”包括具有可以在體內(nèi)代謝的部分的化合物。通常，前藥通過(guò)酯酶或通過(guò)其它機(jī)理在體內(nèi)代謝成活性藥物。前藥及其用途的例子在本領(lǐng)域內(nèi)公知(參見(jiàn)例如berge等人(1977)“pharmaceuticalsalts”,j.pharm.sci.66:1-19)?？梢栽诨衔镒罱K分離和純化期間原位制備前藥，或者通過(guò)單獨(dú)地使純化的化合物以其游離酸形式或羥基與合適的酯化劑反應(yīng)來(lái)制備。羥基可以經(jīng)羧酸處理而轉(zhuǎn)換成酯。前藥部分的實(shí)例包括取代和未被取代的、支鏈或無(wú)支鏈的低級(jí)烷基酯部分(例如丙酸酯)、低級(jí)烯基酯、二-低級(jí)烷基-氨基低級(jí)烷基酯(例如二甲基氨基乙基酯)、?；被图?jí)烷基酯(例如乙酰氧基甲基酯)、酰氧基低級(jí)烷基酯(例如新戊酰氧基甲基酯)、芳基酯(苯基酯)、芳基低級(jí)烷基酯(例如芐基酯)、取代的(例如被甲基、鹵素或甲氧基取代基取代的)芳基和芳基低級(jí)烷基酯、酰胺、低級(jí)烷基酰胺、二低級(jí)烷基酰胺和羥基酰胺。優(yōu)選的前藥部分為丙酸酯和?；ァＲ舶ㄔ隗w內(nèi)通過(guò)其它機(jī)理轉(zhuǎn)化成活性形式的前藥。在一些方面，本發(fā)明的化合物是任意本文通式的前藥。
術(shù)語(yǔ)“受試者”是指例如哺乳動(dòng)物的動(dòng)物，包括但不限于，靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物(比如，人)、牛、綿羊、山羊、馬、狗、貓、兔、大鼠、小鼠等等。在某些實(shí)施方式中，受試者是人。
術(shù)語(yǔ)“一個(gè)/一種(a，an)”和“該(the)”在本申請(qǐng)包括權(quán)利要求中使用時(shí)意指“一個(gè)或多個(gè)/一種或多種”。因此，例如，提及“一種樣品”，除非上下文與此相反地明確說(shuō)明(例如，多個(gè)樣品)，包括多個(gè)樣品，等等。
貫穿本說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求，詞語(yǔ)“包括”、“包含”和“含有”用于非排他性的意思，除非上下文另有需要。
當(dāng)提及數(shù)值時(shí)本文所使用的術(shù)語(yǔ)“約”在一些實(shí)施方式中意在包括指定量的±20％的變化，在一些實(shí)施方式中意在包括指定量的±10％的變化，在一些實(shí)施方式中意在包括指定量的±5％的變化，在一些實(shí)施方式中意在包括指定量的±1％的變化，在一些實(shí)施方式中意在包括指定量的±0.5％的變化，且在一些實(shí)施方式中意在包括指定量的±0.1％的變化，因?yàn)檫@些變化適于實(shí)施所公開(kāi)的方法或采用所公開(kāi)的組合物。
本文中使用詞語(yǔ)“抑制劑”意指表現(xiàn)出抑制金屬酶的活性的分子。本文的“抑制”是指與沒(méi)有抑制劑情況下的金屬酶活性相比，金屬酶的活性降低。在一些實(shí)施方式中，術(shù)語(yǔ)“抑制”是指金屬酶活性降低至少約5％、至少約10％、至少約20％、至少約25％、至少約50％、至少約60％、至少約70％、至少約80％、至少約90％、或至少約95％。在其它實(shí)施方式中，抑制是指金屬酶活性降低約5％至約25％、約25％至約50％、約50％至約75％、或約75％至100％。在一些實(shí)施方式中，抑制是指金屬酶活性降低約95％至100％，例如活性降低95％、96％、97％、98％、99％、或100％?？墒褂枚喾N本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的技術(shù)來(lái)測(cè)量這樣的降低。下面描述用于測(cè)量各個(gè)活性的具體檢定。
此外，本發(fā)明的化合物包括具有以下任一幾何結(jié)構(gòu)的烯烴：“z”是指被稱為“順式”(相同側(cè))構(gòu)型的幾何結(jié)構(gòu)而“e”是指被稱為“反式”(相反側(cè))構(gòu)型的幾何結(jié)構(gòu)。對(duì)于手性中心的命名法，術(shù)語(yǔ)“d”和“l(fā)”構(gòu)型由iupac命名法(iupacrecommendation)而定義。對(duì)于下述術(shù)語(yǔ)的使用，非對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體、差向異構(gòu)體和對(duì)映異構(gòu)體將以其通常意義使用以描述制劑的立體化學(xué)。
本文使用的術(shù)語(yǔ)“烷基”是指含有1至12個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴基。術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷基”是指c1-c6烷基鏈。烷基的實(shí)例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、叔丁基、和正戊基。烷基可以任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代。
術(shù)語(yǔ)“鹵代烷基”是指被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代基取代的烷基。鹵代烷基的實(shí)例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、溴甲基、氯甲基和2,2,2-三氟乙基。
術(shù)語(yǔ)“烯基”是指可以是直鏈或支鏈的不飽和烴鏈，其含有2至12個(gè)碳原子和至少一個(gè)碳-碳雙鍵。烯基可以任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代。
術(shù)語(yǔ)“芳基烯基”是指可以是直鏈或支鏈的不飽和烴鏈，其含有2～12個(gè)碳原子和至少一個(gè)碳-碳雙鍵，其中烯基單元的一個(gè)或多個(gè)sp2雜化碳與芳基部分連接。烯基可以任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代。
術(shù)語(yǔ)“炔基”是指可以是直鏈或支鏈的不飽和烴鏈，其含有2至12個(gè)碳原子和至少一個(gè)碳-碳三鍵。炔基可以任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代。
術(shù)語(yǔ)“芳基炔基”是指可以是直鏈或支鏈的不飽和烴鏈，其含有2～12個(gè)碳原子和至少一個(gè)碳-碳三鍵，其中炔基單元的一個(gè)或多個(gè)sp雜化碳與芳基部分連接。炔基可以被一個(gè)或多個(gè)取代基任選取代。
烯基和炔基的sp2或sp碳可以分別任選地為烯基或炔基的連接點(diǎn)。
術(shù)語(yǔ)“烷氧基”是指-o-烷基取代基。
本文所使用的術(shù)語(yǔ)“鹵素”、“鹵代”或“鹵”是指-f、-cl、-br或-i。
術(shù)語(yǔ)“烷基硫基”-s-烷基取代基。
術(shù)語(yǔ)“烷氧基烷基”是指-烷基-o-烷基取代基。
術(shù)語(yǔ)“鹵代烷氧基”是指被一個(gè)或多個(gè)鹵取代基取代的-o-烷基。鹵代烷氧基的實(shí)例包括三氟甲氧基和2,2,2-三氟乙氧基。
術(shù)語(yǔ)“鹵代烷氧基烷基”是指-烷基-o-烷基’，其中烷基’被一個(gè)或多個(gè)鹵取代基取代。
術(shù)語(yǔ)“鹵代烷基氨基羰基”是指-c(o)-氨基-烷基，其中烷基被一個(gè)或多個(gè)鹵取代基取代。
術(shù)語(yǔ)“鹵代烷基硫基”是指被一個(gè)或多個(gè)鹵取代基取代的-s-烷基。鹵代烷基硫基的實(shí)例包括三氟甲基硫基和2,2,2-三氟乙基硫基。
術(shù)語(yǔ)“鹵代烷基羰基”是指被一個(gè)或多個(gè)鹵取代基取代的-c(o)-烷基。鹵代烷基羰基的實(shí)例包括三氟乙酰基。
術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”是指具有至少一個(gè)飽和環(huán)或具有至少一個(gè)非芳族環(huán)的烴類(lèi)3-8元單環(huán)或7-14元雙環(huán)體系，其中非芳族環(huán)可具有一定的不飽和度。環(huán)烷基可以任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代。在一個(gè)實(shí)施方式中，環(huán)烷基的各個(gè)環(huán)中0、1、2、3、或4個(gè)原子可被取代基取代。環(huán)烷基的代表性實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)丁基、環(huán)庚基、環(huán)戊烯基、環(huán)戊二烯基、環(huán)己烯基、環(huán)己二烯基等等。
術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷氧基”-o-環(huán)烷基取代基。
術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷氧基烷基”是指-烷基-o-環(huán)烷基取代基。
術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基烷氧基”是指-o-烷基-環(huán)烷基取代基。
術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基氨基羰基”是指-c(o)-nh-環(huán)烷基取代基。
術(shù)語(yǔ)“芳基”是指烴類(lèi)單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)的芳族環(huán)體系。芳基可以任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代。在一個(gè)實(shí)施方式中，芳基的各個(gè)環(huán)中0、1、2、3、4、5或6個(gè)原子可被取代基取代。芳基的實(shí)例包括苯基、萘基、蒽基、芴基、茚基、薁基等等。
術(shù)語(yǔ)“芳氧基”是指-o-芳基取代基。
術(shù)語(yǔ)“芳基烷氧基”是指-o-烷基-芳基取代基。
術(shù)語(yǔ)“芳基烷基硫基”是指-s-烷基-芳基取代基。
術(shù)語(yǔ)“芳基硫代烷基”是指-烷基-s-芳基取代基。
術(shù)語(yǔ)“芳基烷基氨基羰基”是指-c(o)-氨基-烷基-芳基取代基。
術(shù)語(yǔ)“芳基烷基磺?；笔侵?s(o)2-烷基-芳基取代基。
術(shù)語(yǔ)“芳基烷基亞磺?；笔侵?s(o)-烷基-芳基取代基。
術(shù)語(yǔ)“芳氧基烷基”是指-烷基-o-芳基取代基。
術(shù)語(yǔ)“烷基芳基”是指-芳基-烷基取代基。
術(shù)語(yǔ)“芳基烷基”是指-烷基-芳基取代基。
術(shù)語(yǔ)“雜芳基”是指若為單環(huán)則具有1-4個(gè)環(huán)雜原子、若為雙環(huán)則具有1-6個(gè)雜原子、或者若為三環(huán)則具有1-9個(gè)雜原子的芳族5-8元單環(huán)、8-12元雙環(huán)、或11-14元三環(huán)體系，所述雜原子選自o、n、或s，且剩余環(huán)原子為碳(有適當(dāng)?shù)臍湓樱橇硗庵该?。雜芳基可以任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代。在一個(gè)實(shí)施方式中，雜芳基的各個(gè)環(huán)中的0、1、2、3、或4個(gè)原子可被取代基取代。雜芳基的實(shí)例包括吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噁二唑基、咪唑基、噻唑基、異噁唑基、喹啉基、吡唑基、異噻唑基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、異喹啉基、吲唑基等等。
術(shù)語(yǔ)“雜芳基氧基”是指-o-雜芳基取代基。
術(shù)語(yǔ)“雜芳基烷氧基”是指-o-烷基-雜芳基取代基。
術(shù)語(yǔ)“雜芳基氧基烷基”是指-烷基-o-雜芳基取代基。
術(shù)語(yǔ)“含氮雜芳基”是指若為單環(huán)則具有1-4個(gè)環(huán)氮雜原子、若為雙環(huán)則具有1-6個(gè)環(huán)氮雜原子、或者若為三環(huán)則具有1-9個(gè)環(huán)氮雜原子的雜芳基。
術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)烷基”是指若為單環(huán)則包括1-3個(gè)雜原子、若為雙環(huán)則包括1-6個(gè)雜原子、或者若為三環(huán)則包括1-9個(gè)雜原子的非芳族的3-8元單環(huán)、7-12元雙環(huán)、或10-14元三環(huán)體系，所述雜原子選自o、n、s、b、p或si，其中非芳族環(huán)體系完全飽和。雜環(huán)烷基可以任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代。在一個(gè)實(shí)施方式中，雜環(huán)烷基的各個(gè)環(huán)中的0、1、2、3、或4個(gè)原子可被取代基取代。代表性的雜環(huán)烷基包括哌啶基、哌嗪基、四氫吡喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基、1,3-二氧戊基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、硫雜丙烯環(huán)基(thiirenyl)等等。
術(shù)語(yǔ)“烷基氨基”是指進(jìn)一步被一個(gè)或兩個(gè)烷基取代的氨基取代基。術(shù)語(yǔ)“氨基烷基”是指進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)氨基取代的烷基取代基。術(shù)語(yǔ)“羥烷基”或“羥基烷基”是指進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)羥基取代的烷基取代基。烷基氨基、氨基烷基、巰基烷基、羥烷基、巰基烷氧基、磺?；榛?、磺酰基芳基、烷基羰基、以及烷基羰基烷基中的烷基或芳基部分可以任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代。
可用于本文的方法中的酸和堿是本領(lǐng)域已知的。酸催化劑是任何酸性化學(xué)品，其性質(zhì)上可以是無(wú)機(jī)的(例如，鹽酸、硫酸、硝酸、三氯化鋁)或有機(jī)的(例如，樟腦磺酸、對(duì)甲苯磺酸、乙酸、三氟甲磺酸鐿)。酸以催化量或化學(xué)計(jì)量使用以促進(jìn)化學(xué)反應(yīng)。堿是任何堿性化學(xué)品，其性質(zhì)上可以是無(wú)機(jī)的(例如，碳酸氫鈉、氫氧化鉀)或有機(jī)的(例如，三乙胺、吡啶)。堿以催化量或化學(xué)計(jì)量使用以促進(jìn)化學(xué)反應(yīng)。
烷化劑是任何能夠使所討論的官能團(tuán)(例如，醇的氧原子、氨基的氮原子)進(jìn)行烷基化的試劑。烷化劑在本領(lǐng)域中包括在本文引用的參考文獻(xiàn)中是已知的，并且包括鹵代烷(例如，甲基碘、芐基溴或氯)、硫酸烷基酯(例如，硫酸甲酯)、或其它領(lǐng)域內(nèi)知曉的烷基離去基團(tuán)的組合。離去基團(tuán)是任何能夠在反應(yīng)(例如，消除反應(yīng)、取代反應(yīng))過(guò)程中從分子中脫離的穩(wěn)定種類(lèi)，并且在本領(lǐng)域中包括在本文所引用的參考文獻(xiàn)中是已知的，并且包括鹵化物(例如，i-、c1-、br-、f-)、羥基、烷氧基(例如，-ome、-o-t-bu)、酰氧基陰離子(例如-oac、-oc(o)cf3)、磺酸酯(例如，甲磺?；?、甲苯磺酰基)、乙酰胺(例如-nhc(o)me)、氨基甲酸酯(例如n(me)c(o)ot-bu)、膦酸酯(例如-op(o)(oet)2)、水或醇(質(zhì)子狀態(tài))等等。
在某些實(shí)施方式中，任何基團(tuán)(例如，烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基)上的取代基可以在該基團(tuán)的任意原子上，其中可被取代的任何基團(tuán)(例如，烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基(其可以是相同的或不同的)取代，各自取代一個(gè)氫原子。適當(dāng)?shù)娜〈膶?shí)例包括，但不限于，烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳烷基、雜芳烷基、芳基、雜芳基、鹵素、鹵代烷基、氰基、硝基、烷氧基、芳氧基、羥基、羥基烷基、氧(即，羰基)、羧基、甲?；?、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、芳氧基羰基、雜芳氧基、雜芳氧基羰基、硫基、巰基、巰基烷基、芳基磺酰基、氨基、氨基烷基、二烷基氨基、烷基羰基氨基、烷基氨基羰基、烷氧基羰基氨基、烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、烷基羰基、或芳基氨基取代的芳基；芳基烷基氨基、芳烷基氨基羰基、酰氨基、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、二烷基氨基磺?；?、烷基磺?；被?、芳基磺酰基氨基、亞氨基、甲酰氨基、脲基、氨基甲酰基、硫脲基、氰硫基、磺酰氨基、磺?；榛?、磺酰基芳基、巰基烷氧基、n-羥基脒基、或n’-芳基、n”-羥基脒基。
可以通過(guò)有機(jī)合成領(lǐng)域已知的方式制備本發(fā)明的化合物。優(yōu)化反應(yīng)條件、必要時(shí)使競(jìng)爭(zhēng)副產(chǎn)物最少化的方法，是本領(lǐng)域已知的。反應(yīng)優(yōu)化和放大可以有利地利用高速平行合成裝置和計(jì)算機(jī)控制的微反應(yīng)器(例如，designandoptimizationinorganicsynthesis,第二版,carlsonr,ed,2005；elsevierscienceltd.；
如本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解的，本文通式的化合物的合成方法對(duì)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員而言是明顯的，包括本文的路線和實(shí)例。另外，各個(gè)合成步驟可以以交替的順序或次序進(jìn)行以得到期望的化合物。此外，本文所述的溶劑、溫度、反應(yīng)時(shí)長(zhǎng)等僅出于示例說(shuō)明的目的，并且本領(lǐng)域普通技術(shù)人員應(yīng)認(rèn)識(shí)到，反應(yīng)條件的變型可以產(chǎn)生本發(fā)明的期望化合物。
本文的化合物還可含有鍵合(例如，碳碳鍵)，其中鍵的旋轉(zhuǎn)圍繞該特定鍵合受限制，例如因存在環(huán)或雙鍵而引起的限制。因此，所有的順式/反式和e/z異構(gòu)體都明確地包括在本發(fā)明中。本文的化合物還可以以多種互變異構(gòu)形式表示，在這樣的情況下，本發(fā)明明確地包括本文所述化合物的所有互變異構(gòu)形式，即使可能只表示了一種互變異構(gòu)形式。本文這些化合物的所有這些異構(gòu)形式明確地包括在本發(fā)明中。本文所述的化合物的所有晶體形式和多晶型都明確地包括在本發(fā)明中。還實(shí)施了包括本發(fā)明化合物的提取物和部分。術(shù)語(yǔ)“異構(gòu)體”意在包括非對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、區(qū)域異構(gòu)體(regioisomers)、結(jié)構(gòu)異構(gòu)體、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體、互變異構(gòu)體等等。對(duì)于含有一個(gè)或多個(gè)立體中心(stereogeniccenter)的化合物，例如手性化合物，可以使用對(duì)映異構(gòu)富集化合物、外消旋體、或非對(duì)映異構(gòu)體混合物來(lái)實(shí)施本發(fā)明的方法。
優(yōu)選的對(duì)映異構(gòu)富集化合物具有50％或更多的對(duì)映異構(gòu)體過(guò)量，更優(yōu)選該化合物具有60％、70％、80％、90％、95％、98％、或99％或更多的對(duì)映異構(gòu)體過(guò)量。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，將本發(fā)明的手性化合物的僅一種對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體施用于細(xì)胞或受試者。
治療方法
在一方面，本發(fā)明提供治療患有或易感于病癥或疾病的受試者的方法，其包括對(duì)受試者施用有效量的本文任意通式(例如式i或式ii)的化合物或藥物組合物。
在其它方面，本發(fā)明提供治療患有或易感于病癥或疾病的受試者的方法，其中受試者已經(jīng)被鑒別為對(duì)金屬酶介導(dǎo)的病癥或疾病的治療有需求，其包括對(duì)需要的所述受試者施用有效量的本文任意通式(例如式i或式ii)的化合物或藥物組合物，使得所述受試者得以治療所述病癥。
在一方面，本發(fā)明提供調(diào)節(jié)受試者中細(xì)胞的金屬酶活性的方法，其包括以足以調(diào)節(jié)金屬酶活性的量和條件使受試者與本文任意通式(例如式i或式ii)的化合物接觸。
在一個(gè)實(shí)施方式中，該調(diào)節(jié)是抑制。
在另一方面，本發(fā)明提供治療患有或易感于金屬酶介導(dǎo)的病癥或疾病的受試者的方法，其包括對(duì)受試者施用有效量的本文任意通式(例如式i或式ii)的化合物或藥物組合物。
在其他方面，本發(fā)明提供治療患有或易感于金屬酶介導(dǎo)的病癥或疾病的受試者的方法，其中受試者已經(jīng)被鑒別為對(duì)金屬酶介導(dǎo)的病癥或疾病的治療有需求，其包括對(duì)需要的所述受試者施用有效量的本文任意通式(例如式i或式ii)的化合物或藥物組合物，使得所述受試者得以治療所述病癥。
在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明提供治療疾病、病癥或其癥狀的方法，其中該病癥是癌癥、心血管疾病、炎性疾病或傳染病。在其他實(shí)施方式中，疾病、病癥或其癥狀是代謝性疾病、眼科疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(cns)疾病、泌尿系疾病或胃腸疾病。在某些實(shí)施方式中，疾病是前列腺癌、乳腺癌、炎癥性腸病、牛皮癬、全身性真菌感染、皮膚結(jié)構(gòu)真菌感染、粘膜真菌感染和甲癬。
在某些實(shí)施方式中，受試者是哺乳動(dòng)物，優(yōu)選為靈長(zhǎng)類(lèi)或人。
在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明提供如上所述的方法，其中有效量的本文任意通式(例如式i或式ii)的化合物如上文所述。
在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明提供如上所述的方法，其中將本文任意通式(例如式i或式ii)的化合物靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、皮下、腦室內(nèi)、口服或局部給藥。
在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明提供如本文所述的方法，其中本文任意通式(例如式i或式ii)的化合物表現(xiàn)出針對(duì)目標(biāo)酶(例如，白色念珠菌mic<1.0μg/ml，以及煙曲霉mic≤64μg/ml)的活性范圍的選擇性。
在其它實(shí)施方式中，本發(fā)明提供如上所述的方法，其中本文任意通式(例如式i或式ii)的化合物單獨(dú)施用或與一種或多種其它治療劑組合施用。在另一個(gè)實(shí)施方式中，額外治療劑是抗癌劑、抗真菌劑、心血管藥劑、抗炎藥劑、化療藥劑、抗血管生成劑、細(xì)胞毒素劑、抗增殖藥劑、代謝性疾病藥劑、眼科疾病藥劑、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(cns)疾病藥劑、泌尿系疾病藥劑、或胃腸疾病藥劑。
本發(fā)明的另一目的是本文所描述的(例如，本文任意通式的)化合物在制造用于治療金屬酶介導(dǎo)的病癥或疾病的藥物中的用途。本發(fā)明的另一目的是本文所描述的(例如，本文任意通式的)化合物用于治療金屬酶介導(dǎo)的病癥或疾病的用途。本發(fā)明的另一目的是本文所描述的(例如，本文任意通式的)化合物在制造用于治療或預(yù)防農(nóng)業(yè)或土地環(huán)境中金屬酶介導(dǎo)的疾病或病癥的農(nóng)業(yè)組合物中的用途。
藥物組合物
在一方面，本發(fā)明提供包括本文任意通式(例如式i或式ii)的化合物和藥學(xué)可接受的載體的藥物組合物。
在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明提供還包括額外的治療劑的藥物組合物。在進(jìn)一步的實(shí)施方式中，額外的治療劑是抗癌劑、抗真菌劑、心血管藥劑、抗炎藥劑、化療藥劑、抗血管生成劑、細(xì)胞毒素劑、抗增殖藥劑、代謝性疾病藥劑、眼科疾病藥劑、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(cns)疾病藥劑、泌尿系疾病藥劑、或胃腸疾病藥劑。
在一方面，本發(fā)明提供一種試劑盒，其包括單位劑型的有效量的本文任意通式(例如式i或式ii)的化合物、以及對(duì)患有或易感于金屬酶介導(dǎo)的疾病或病癥的受試者施用化合物的說(shuō)明書(shū)，上述疾病或病癥包括癌癥、實(shí)體瘤、心血管疾病、炎性疾病、傳染病。在其它實(shí)施方式中，疾病、病癥或其癥狀為代謝性疾病、眼科疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(cns)疾病、泌尿系疾病、或胃腸疾病。
術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的鹽”或“藥學(xué)上可接受的載體”意在包括，根據(jù)在本文所述化合物上發(fā)現(xiàn)的具體取代基，用相對(duì)無(wú)毒的酸或堿制得的活性化合物的鹽。當(dāng)本發(fā)明的化合物含有相對(duì)酸性的官能團(tuán)時(shí)，可以通過(guò)使中性形式的該化合物與足量的期望的堿(或是純的或是在適當(dāng)?shù)亩栊匀軇┲?接觸而獲得堿加成鹽。藥學(xué)上可接受的堿加成鹽的實(shí)例包括鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、銨鹽、有機(jī)氨基鹽、或鎂鹽、或類(lèi)似的鹽。當(dāng)本發(fā)明的化合物含有相對(duì)堿性的官能團(tuán)時(shí)，可以通過(guò)使中性形式的該化合物與足量的期望的酸(或是純的或是在適當(dāng)?shù)亩栊匀軇┲?接觸而獲得酸加成鹽。藥學(xué)上可接受的酸加成鹽的實(shí)例包括源自無(wú)機(jī)酸的鹽，比如鹽酸、氫溴酸、硝酸、碳酸、一氫碳酸、磷酸、一氫磷酸、二氫磷酸、硫酸、一氫硫酸、氫碘酸、或亞磷酸等，以及源自相對(duì)無(wú)毒的有機(jī)酸的鹽，有機(jī)酸比如乙酸、丙酸、異丁酸、馬來(lái)酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富馬酸、乳酸、扁桃酸、鄰苯二甲酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸、檸檬酸、酒石酸、甲磺酸等等。還包括氨基酸比如精氨酸等的鹽，以及有機(jī)酸比如葡糖醛酸或半乳糖醛酸等的鹽(參見(jiàn)，例如berge等人,journalofpharmaceuticalscience66:1-19(1977))。本發(fā)明的某些具體化合物同時(shí)含有堿性官能團(tuán)和酸性官能團(tuán)，其允許該化合物轉(zhuǎn)化成堿加成鹽或酸加成鹽。本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它藥學(xué)上可接受的載體適用于本發(fā)明。
通過(guò)使鹽與堿或酸接觸并以常規(guī)方式分離母體化合物，可以再生中性形式的化合物。母體形式的化合物與各種鹽形式在某些物理性質(zhì)比如在極性溶劑中的溶解性方面不同，但在其它方面這些鹽與母體形式的化合物對(duì)于本發(fā)明的目的而言是相同的。
除了鹽形式外，本發(fā)明還提供前藥形式的化合物。本文描述的化合物的前藥是容易在生理?xiàng)l件下發(fā)生化學(xué)變化以提供本發(fā)明化合物的那些化合物。此外，前藥可通過(guò)化學(xué)或生化方法在先體外后體內(nèi)的環(huán)境下被轉(zhuǎn)化成本發(fā)明的化合物。例如，當(dāng)將前藥與合適的酶或化學(xué)試劑放置在透皮貼劑儲(chǔ)器(reservoir)內(nèi)時(shí)，前藥可以緩慢地轉(zhuǎn)化成本發(fā)明的化合物。
本發(fā)明的某些化合物可以以非溶劑化形式以及溶劑化形式，包括水合形式，存在。通常，溶劑化形式等同于非溶劑化形式，并且意在包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本發(fā)明的某些化合物可以以多種結(jié)晶或無(wú)定形形式存在。通常，所有的物理形式對(duì)于本發(fā)明預(yù)期的用途而言是等同的，并且意在包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
本發(fā)明還提供包括有效量的本文所述的化合物以及藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物。在一個(gè)實(shí)施方式中，使用藥學(xué)上可接受的制劑對(duì)受試者施用化合物，例如在對(duì)受試者施用藥學(xué)上可接受的制劑后，該藥學(xué)上可接受的制劑向受試者持續(xù)輸送化合物至少12小時(shí)、24小時(shí)、36小時(shí)、48小時(shí)、一周、兩周、三周或四周。
本發(fā)明的藥物組合物中的活性成分的實(shí)際劑量水平及給藥時(shí)程可以變化，以便獲得針對(duì)具體患者、組合物和給藥模式可有效實(shí)現(xiàn)期望的治療反應(yīng)，而對(duì)患者沒(méi)有毒性(或不能接受的毒性)的活性成分量。
在使用中，將至少一種根據(jù)本發(fā)明的化合物以藥學(xué)有效的量在藥物載體中通過(guò)靜脈注射、肌內(nèi)注射、皮下注射、或腦室內(nèi)注射，或者通過(guò)口服或局部施用給需要的受試者。根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明的化合物可以單獨(dú)施用或與第二種不同的治療劑聯(lián)合施用。“與……聯(lián)合”是指基本上同時(shí)或依次共同給藥。在一個(gè)實(shí)施方式中，急性施用本發(fā)明的化合物。因此，對(duì)例如約1天至約1周的短期治療，可以施用本發(fā)明的化合物。在另一個(gè)實(shí)施方式中，可以在較長(zhǎng)的時(shí)期內(nèi)施用本發(fā)明的化合物以改善慢性病癥，例如根據(jù)待治療的病癥而持續(xù)約1周至數(shù)月。
本文中使用的“藥學(xué)有效量”是指一定量的本發(fā)明化合物，其足夠高從而能夠顯著地正向改善待治療的病癥，但又足夠低從而能夠避免嚴(yán)重的副作用(合理的收益/風(fēng)險(xiǎn)比)，其在合理的醫(yī)學(xué)判斷范圍之內(nèi)。本發(fā)明化合物的藥學(xué)有效量會(huì)根據(jù)待達(dá)成的具體目標(biāo)、待治療的患者的年齡和身體狀況、潛在疾病的嚴(yán)重度、治療的持續(xù)時(shí)間、并行治療的性質(zhì)以及所采用的具體化合物而變化。例如，對(duì)兒童或嬰兒所施用的本發(fā)明化合物的治療有效量會(huì)根據(jù)合理的醫(yī)學(xué)判斷而按比例減少。因此本發(fā)明化合物的有效量將是提供期望效果的最低量。
確定的本發(fā)明的實(shí)際優(yōu)點(diǎn)是，可以以方便的方式例如通過(guò)靜脈、肌內(nèi)、皮下、口服或腦室內(nèi)注射途徑，或通過(guò)局部施用例如以軟膏或凝膠來(lái)施用化合物。根據(jù)給藥途徑，包括本發(fā)明化合物的活性成分可能需要包覆在材料內(nèi)以保護(hù)化合物免受酶、酸和其它可能使化合物失活的自然條件的作用。為了通過(guò)除腸胃外給藥之外的方式施用本發(fā)明的化合物，可以將化合物用材料包覆或者與材料一起施用以防止失活。
可以腸胃外或者腹膜內(nèi)施用化合物。還可以例如在甘油、液體聚乙二醇、及其混合物、以及油中制備分散劑。
可起到藥物載體作用的物質(zhì)的一些實(shí)例為：糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和馬鈴薯淀粉；纖維素及其衍生物，例如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和乙酸纖維素；粉狀黃芪膠；麥芽；明膠；滑石；硬脂酸；硬脂酸鎂；硫酸鈣；植物油，例如花生油、棉籽油、芝麻油、橄欖油、玉米油和可可油；多元醇，例如丙二醇、甘油、山梨醇、甘露醇、和聚乙二醇；瓊脂；藻酸；無(wú)熱原水；等滲鹽水；以及磷酸鹽緩沖溶液；脫脂奶粉；以及其它在藥物制劑中使用的非毒性相容物質(zhì)，例如維生素c、雌激素和紫錐花屬(echinacea)。潤(rùn)濕劑和潤(rùn)滑劑如月桂基硫酸鈉，以及著色劑、調(diào)味劑、潤(rùn)滑劑、賦形劑、壓片劑、穩(wěn)定劑、抗氧化劑和防腐劑也可以存在。增溶劑包括例如cremaphore和β-環(huán)糊精也可用于本文的藥物組合物中。
可以通過(guò)常規(guī)的混合、溶解、制粒、糖錠化、研磨、乳化、膠囊化、包埋(entrapping)或凍干方法來(lái)制備包括目前所公開(kāi)主題的活性化合物(或其前藥)的藥物組合物?？梢允褂靡环N或多種生理學(xué)可接受的載體、稀釋劑、賦形劑或促進(jìn)活性化合物處理成可作藥物使用的制劑的助劑，以常規(guī)方式來(lái)配制組合物。
目前所公開(kāi)主題的藥物組合物可以采取適用于實(shí)際上任一種給藥模式的形式，包括，例如局部、眼部、口服、口腔、全身、鼻部、注射、經(jīng)皮、直腸、陰道給藥等，或適于通過(guò)吸入或吹入而給藥的形式。
對(duì)于局部給藥，可將活性化合物或前藥配制為溶液、凝膠、軟膏、乳膏、混懸劑等等。
全身制劑包括設(shè)計(jì)為通過(guò)注射例如皮下注射、靜脈注射、肌內(nèi)注射、鞘內(nèi)注射或腹膜內(nèi)注射來(lái)給藥的制劑，以及設(shè)計(jì)為經(jīng)皮、經(jīng)粘膜、口服或肺部給藥的制劑。
有用的可注射的制劑包括活性化合物于水性或油性媒介中的無(wú)菌混懸劑、溶液或乳劑。組合物還可含有配制劑(formulatingagent)，例如助懸劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑。注射用制劑可以以單位劑量形式存在(例如，于安瓿或于多劑量容器中)，并且可以含有添加的防腐劑。
或者，可以以粉末形式提供可注射的制劑，以在使用之前與合適的媒介，包括但不限于無(wú)菌無(wú)熱原水、緩沖液、右旋糖溶液等等，進(jìn)行重構(gòu)。為此，可以通過(guò)任何領(lǐng)域內(nèi)已知的技術(shù)比如凍干使活性化合物干燥，并在使用之前重構(gòu)。
對(duì)于經(jīng)粘膜給藥，在制劑中使用適合于待被滲透的屏障的滲透劑。這些滲透劑在領(lǐng)域內(nèi)是已知的。
對(duì)于口服給藥，藥物組合物可以采用，例如錠劑、片劑、或膠囊劑的形式，其通過(guò)常規(guī)方法使用藥學(xué)上可接受的賦形劑比如粘合劑(例如，預(yù)凝膠化的玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羥丙基甲基纖維素)；填料(例如，乳糖、微晶纖維素或磷酸氫鈣)；潤(rùn)滑劑(例如，硬脂酸鎂，滑石或二氧化硅)；崩解劑(例如，馬鈴薯淀粉或羥乙酸淀粉鈉)；或潤(rùn)濕劑(例如，月桂基硫酸鈉)來(lái)制備?？梢杂美缣腔蚰c溶衣通過(guò)領(lǐng)域內(nèi)公知的方法來(lái)包覆片劑。
用于口服給藥的液體制劑可以采用例如酏劑、溶液、糖漿或混懸劑的形式，或者其可以作為干產(chǎn)物存在，以在使用之前與水或其它合適的媒介構(gòu)造?？梢酝ㄟ^(guò)常規(guī)方法用藥學(xué)上可接受的添加劑來(lái)制備這樣的液體制劑，添加劑比如助懸劑(例如，山梨醇糖漿、纖維素衍生物或氫化食用脂)；乳化劑(例如卵磷脂或阿拉伯膠)；非水媒介(例如杏仁油、油酯、乙醇或分餾植物油)；以及防腐劑(例如，甲基或丙基對(duì)羥基苯甲酸酯或山梨酸)。制劑也可視情況而含有緩沖鹽、防腐劑、調(diào)味劑、著色劑和甜味劑。
眾所周知，口服給藥的制劑可以適當(dāng)?shù)嘏渲瞥蓪?duì)活性化合物或前藥提供控釋。
對(duì)于口腔給藥，組合物可以采用以常規(guī)方式配制的片劑或錠劑的形式。
對(duì)于直腸和陰道途徑給藥，活性化合物可以配制為含有常規(guī)栓劑基質(zhì)例如可可油或其它甘油酯的溶液(用于保留灌腸)、栓劑、或軟膏。
對(duì)于鼻部給藥或者通過(guò)吸入或吹入的給藥，使用合適的推進(jìn)劑，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、氟碳化合物、二氧化碳或其他合適的氣體，活性化合物或前藥可以方便地以氣溶膠噴霧的形式從加壓容器或噴霧器中遞送。在加壓氣溶膠的情況下，可以通過(guò)設(shè)置閥以輸送計(jì)量的量來(lái)確定劑量單元。用于吸入器或吹入器的膠囊和藥筒(例如由明膠組成的膠囊和藥筒)可以配制成含有化合物與適當(dāng)?shù)姆勰┗|(zhì)例如乳糖或淀粉的粉末混合物。
適于使用市售鼻腔噴霧裝置進(jìn)行鼻腔給藥的水性混懸制劑的具體實(shí)例包括以下成分：活性化合物或前藥(0.5-20mg/ml)；苯扎氯銨(0.1-0.2mg/ml)；聚山梨醇酯80(
對(duì)于眼部給藥，活性化合物或前藥可配制為適用于對(duì)眼睛施用的溶液、乳劑、混懸劑等。適用于對(duì)眼睛施用化合物的多種媒介在領(lǐng)域內(nèi)是已知的。具體的非限制性的實(shí)例在美國(guó)專利第6,261,547號(hào)；美國(guó)專利第6,197,934號(hào)；美國(guó)專利第6,056,950號(hào)；美國(guó)專利第5,800,807號(hào)；美國(guó)專利第5,776,445號(hào)；美國(guó)專利第5,698,219號(hào)；美國(guó)專利第5,521,222號(hào)；美國(guó)專利第5,403,841號(hào)；美國(guó)專利第5,077,033號(hào)；美國(guó)專利第4,882,150號(hào)；以及美國(guó)專利第4,738,851中描述，其各自以其整體引入本文以作參考。
對(duì)于延時(shí)輸送，活性化合物或前藥可以配制為儲(chǔ)庫(kù)型(depot)制劑，用于通過(guò)植入或肌內(nèi)注射給藥。活性成分可以與適當(dāng)?shù)木酆匣蚴杷牧?例如，作為可接受的油中的乳液)或離子交換樹(shù)脂一起配制，或者配制為微溶的衍生物，例如作為微溶的鹽?；蛘撸梢允褂媒?jīng)皮輸送體系，其被制造為緩慢釋放用于經(jīng)皮吸收的活性化合物的吸盤(pán)或貼劑。為此，可以使用滲透促進(jìn)劑來(lái)促進(jìn)活性化合物的經(jīng)皮滲透。合適的經(jīng)皮貼劑在例如美國(guó)專利第5,407,713號(hào)；美國(guó)專利第5,352,456號(hào)；美國(guó)專利第5,332,213號(hào)；美國(guó)專利第5,336,168號(hào)；美國(guó)專利第5,290,561號(hào)；美國(guó)專利第5,254,346號(hào)；美國(guó)專利第5,164,189號(hào)；美國(guó)專利第5,163,899號(hào)；美國(guó)專利第5,088,977號(hào)；美國(guó)專利第5,087,240號(hào)；美國(guó)專利第5,008,110號(hào)；以及美國(guó)專利第4,921,475號(hào)中描述，其各自以其整體引入本文以作參考。
或者，可以采用其它的藥物輸送體系。脂質(zhì)體和乳劑是已知可用于輸送活性化合物或前藥的輸送媒介的實(shí)例。也可采用某些有機(jī)溶劑比如二甲亞砜(dmso)。
如果需要，藥物組合物可以存在于包裝或分配裝置中，其可含有一個(gè)或多個(gè)包含活性化合物的單位劑型。包裝可以，例如，包括金屬或塑料箔，比如泡罩包裝。包裝或分配裝置可以伴有給藥說(shuō)明書(shū)。
目前所公開(kāi)主題的活性化合物或前藥、或其組合物通常會(huì)以可有效實(shí)現(xiàn)預(yù)期結(jié)果的量進(jìn)行使用，例如以可有效治療或預(yù)防正在治療的具體疾病的量進(jìn)行使用?？梢灾委煹厥┯没衔镆詫?shí)現(xiàn)治療益處，或者預(yù)防地施用化合物以實(shí)現(xiàn)預(yù)防益處。治療益處是指消除或改善正在治療的潛在病癥和/或消除或改善與潛在病癥相關(guān)的一種或多種癥狀，使得患者報(bào)告有感覺(jué)上或病癥上的改善，盡管該患者可能仍然遭受潛在病癥的折磨。例如，對(duì)患有過(guò)敏癥的患者施用化合物，不僅在潛在的過(guò)敏反應(yīng)被消除或改善時(shí)，而且在患者暴露至過(guò)敏原之后報(bào)告與過(guò)敏癥相關(guān)的癥狀的嚴(yán)重度或持續(xù)時(shí)間降低時(shí)，都提供了治療上的有益效果。作為另一實(shí)例，哮喘背景下的治療益處包括哮喘發(fā)作后呼吸改善或哮喘發(fā)作的頻率或嚴(yán)重度降低。治療益處還包括使疾病的進(jìn)展停止或變慢，無(wú)論是否實(shí)現(xiàn)了改善。
對(duì)于預(yù)防給藥，可以對(duì)有形成一種之前所描述疾病的風(fēng)險(xiǎn)的患者施用化合物。如由適當(dāng)?shù)尼t(yī)學(xué)專家或小組所確定的，有形成疾病風(fēng)險(xiǎn)的患者可以是具有使該患者被分配到風(fēng)險(xiǎn)患者指定群體中的特征的患者。有風(fēng)險(xiǎn)的患者還可以是一般或通常處于以下情況中的患者，即，對(duì)于可通過(guò)施用本發(fā)明的金屬酶抑制劑來(lái)治療的潛在疾病，其發(fā)展可能發(fā)生。換言之，有風(fēng)險(xiǎn)的患者是一般或通常暴露于疾病或疾患引發(fā)條件或者可能劇烈地暴露有限時(shí)間的人?；蛘?，在診斷為具有潛在病癥的患者中，可以應(yīng)用預(yù)防給藥來(lái)避免癥狀發(fā)作。
化合物的給藥量取決于多種因素，包括，例如治療的具體適應(yīng)癥、給藥模式、預(yù)期益處是預(yù)防性還是治療性、正在治療的適應(yīng)癥的嚴(yán)重度以及患者的年齡和體重、具體的活性化合物的生物利用度等等。有效劑量的確定在本領(lǐng)域技術(shù)人員的能力范圍之內(nèi)。
有效劑量可以由體外檢定初步估計(jì)。例如，用于動(dòng)物中的初始劑量可以配制成實(shí)現(xiàn)活性化合物的循環(huán)血液或血清濃度達(dá)到或高于在體外檢定中測(cè)得的具體化合物的ic50，體外檢定是例如體外真菌mic或mfc和實(shí)施例部分中所述的其他體外檢定?？紤]具體化合物生物利用度而計(jì)算達(dá)到該循環(huán)血液或血清濃度的劑量在本領(lǐng)域技術(shù)人員的能力范圍之內(nèi)。作為指導(dǎo)，參見(jiàn)fingl&woodbury,“generalprinciples,”in:goodmanandgilman’sthepharmaceuticalbasisoftherapeutics,chapter1,pp.1-46,最新版,pagamononpress，以及其中引用的參考文獻(xiàn)，將其引入本文作為參考。
還可根據(jù)體內(nèi)數(shù)據(jù)例如動(dòng)物模型來(lái)估計(jì)初始劑量。用于測(cè)試化合物治療或預(yù)防上述各種疾病的效力的動(dòng)物模型在本領(lǐng)域內(nèi)是公知的。
劑量通常在約0.0001或0.001或0.01mg/kg/天至約100mg/kg/天的范圍內(nèi)，但可以更高或更低，這取決于除其它因素之外的化合物活性、其生物利用度、給藥模式、以及以上討論的各種因素?？蓡为?dú)調(diào)整劑量和間隔，以提供足以保持治療或預(yù)防作用的化合物血漿水平。在局部給藥或選擇性攝取的情形中，比如局部給藥，活性化合物的有效局部濃度無(wú)法與血漿濃度關(guān)聯(lián)。技術(shù)人員能夠優(yōu)化有效局部劑量而無(wú)需過(guò)度實(shí)驗(yàn)。
取決于除其它因素之外的正在治療的適應(yīng)癥和處方醫(yī)師的判斷，可以每天一次、每天幾次或數(shù)次、或甚至每天多次地施用化合物。
優(yōu)選地，化合物會(huì)提供治療或預(yù)防益處而不引起實(shí)質(zhì)毒性?？墒褂脴?biāo)準(zhǔn)藥物規(guī)程來(lái)確定化合物的毒性。毒性與治療(或預(yù)防)作用的劑量比為治療指數(shù)。優(yōu)選表現(xiàn)出高治療指數(shù)的化合物。
本文任何變量的定義中對(duì)化學(xué)基團(tuán)列表的敘述，包括了作為任何單一基團(tuán)或所列基團(tuán)組合的變量的定義。本文變量的實(shí)施方式的敘述，包括了作為任何單一實(shí)施方式或與任何其他實(shí)施方式或其一部分組合的實(shí)施方式。本文中對(duì)實(shí)施方式的敘述，包括了作為任何單一實(shí)施方式或與任何其他實(shí)施方式或其一部分的組合的實(shí)施方式。
農(nóng)業(yè)應(yīng)用
在調(diào)節(jié)植物上微生物中的金屬酶活性的方法中，可以使用本文的化合物和組合物，該方法包括使本文的化合物與植物(例如種子、幼苗、草、雜草、谷物)接觸。通過(guò)對(duì)目標(biāo)植物、田地或其它農(nóng)業(yè)區(qū)域施用化合物或組合物(例如，接觸、涂施、噴灑、霧化、撒粉等等)，可以使用本文的化合物和組合物來(lái)處理植物、田地或其它農(nóng)業(yè)區(qū)域(例如，作為除草劑、殺蟲(chóng)劑、生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑等等)。施用可以在出土前或出土后進(jìn)行。施用可以是治療或預(yù)防性方案。
一方面是治療或預(yù)防在植物中或植物上的真菌疾病或病癥的方法，包括使本文任意通式的化合物與植物接觸。另一方面是治療或預(yù)防在植物中或植物上的真菌生長(zhǎng)的方法，包括使本文任意通式的化合物與植物接觸。另一方面是抑制在植物中或植物上的微生物的方法，包括使本文任意通式的化合物與植物接觸。
例如，可以通過(guò)噴射、霧化、噴撒、散布或傾倒的方式，以可直接噴射的水溶液、粉末、混懸液，以及高濃水性、油性或其他的混懸液或分散液、乳液、油分散液、糊狀物、塵粉、用于散布的材料或顆粒的形式使用包括本文化合物的組合物。
水性的使用形式可以通過(guò)加入水由乳液濃縮物、混懸液、糊狀物、可潤(rùn)濕粉末或可分散于水中的顆粒而制備。為了制備乳液、糊狀物或油分散液，可以通過(guò)潤(rùn)濕劑、增粘劑、分散劑或乳化劑使物質(zhì)本身或者溶解于油或溶劑中的物質(zhì)在水中均化。但是，也可以制備由活性物質(zhì)、潤(rùn)濕劑、增粘劑、分散劑或乳化劑以及如果適當(dāng)則存在的溶劑或油組成的濃縮物，這些濃縮物適于用水稀釋。
可以通過(guò)將活性成分(例如本文的化合物)與固體載體結(jié)合來(lái)制備顆粒，例如涂覆顆粒、浸漬顆粒和均質(zhì)顆粒。固體載體是礦物土，比如硅石、硅膠、硅酸鹽、滑石、高嶺土、石灰石、石灰、白堊、紅玄武土、黃土、粘土、白云石、硅藻土、硫酸鈣、硫酸鎂、氧化鎂、碾磨的合成材料；肥料，比如硫酸銨、磷酸銨、硝酸銨、尿素；以及植物來(lái)源的產(chǎn)物，例如谷類(lèi)粉、樹(shù)皮粉、木粉和堅(jiān)果殼粉、纖維素粉；或其它固體載體。
本文的化合物可以配制為適用于對(duì)植物、田地或其它農(nóng)業(yè)區(qū)域施用的普通的片劑、膠囊劑、固體、液體、乳劑、漿料、油、細(xì)顆?；蚍勰?。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，制劑于載體或稀釋劑中包括在1與95％之間(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、25％、75％、80％、90％、95％)的本文化合物。本文描述的組合物以有效控制(例如，調(diào)節(jié)、抑制)金屬酶介導(dǎo)的農(nóng)業(yè)疾病或病癥的量包括本文描述的通式化合物、以及額外的農(nóng)業(yè)試劑(如果存在的話)。
在一種方法中，以膠囊化制劑(液體或粉末)提供本文的化合物。適用于膠囊材料的具體材料包括，但不限于，多孔微粒或基質(zhì)，比如硅石、珍珠巖、滑石、粘土、葉蠟石、硅藻土、明膠和凝膠、聚合物(例如，聚脲、聚氨酯、聚酰胺、聚酯等)、聚合顆粒、或纖維素。這些包括，例如中空纖維；經(jīng)由壁釋放出本文指明的化合物的中空管或中空管道；從管道的開(kāi)口釋放出化合物的毛細(xì)管；從聚合物基質(zhì)釋放出化合物的不同形狀比如條狀、塊狀、片狀、盤(pán)狀的聚合塊；將化合物保持在不可滲透的容器內(nèi)并且經(jīng)由測(cè)量的可滲透膜來(lái)釋放出化合物的膜體系；以及前述的結(jié)合。這些分配組合物的實(shí)例為聚合物層壓制品、聚氯乙烯丸劑、以及微毛細(xì)管。
膠囊化工序通常分為化學(xué)或機(jī)械的工序?；瘜W(xué)工序膠囊化的實(shí)例包括，但不限于，復(fù)合凝聚、聚合物-聚合物不相容、液體媒介中的界面聚合、原位聚合、液中干燥、液體媒介中熱離子凝膠化、液體媒介中去溶劑化、淀粉類(lèi)化學(xué)工序、捕集于環(huán)糊精中、以及形成脂質(zhì)體。機(jī)械工序膠囊化的實(shí)例包括，但不限于，噴霧干燥、噴霧冷凍、流化床、靜電沉積、離心擠壓、旋轉(zhuǎn)盤(pán)或旋轉(zhuǎn)懸浮分離、環(huán)形射流膠囊化(annular-jetencapsulation)、液氣或固氣界面處的聚合、溶劑蒸發(fā)、加壓擠壓或噴灑到溶劑萃取浴中。
微膠囊也適用于本文活性化合物的長(zhǎng)期釋放。微膠囊是含有由涂層或殼圍繞的內(nèi)核材料或活性成分的小顆粒。微膠囊的大小通常在1至1000微米之間變化，其中小于1微米的膠囊被分類(lèi)為納米膠囊而大于1000微米的膠囊則被分類(lèi)為大膠囊。內(nèi)核有效載荷通常在0.1至98重量百分比之間變化。微膠囊可具有多種結(jié)構(gòu)(連續(xù)的內(nèi)核/殼結(jié)構(gòu)、多核結(jié)構(gòu)、或單塊結(jié)構(gòu))并且具有不規(guī)則形狀或幾何形狀。
在另一方式中，以油類(lèi)輸送體系提供本文的化合物。油釋放物質(zhì)包括植物油和/或礦物油。在一個(gè)實(shí)施方式中，基質(zhì)還含有表面活性劑，其使組合物容易分散于水中；這些表面活性劑包括潤(rùn)濕劑、乳化劑、分散劑等等。
本發(fā)明的化合物還可以提供為乳液?？梢哉业接桶?w/o)或水包油(o/w)的乳液制劑。微滴大小可以從納米級(jí)(膠體分散系)變化到數(shù)百微米。通常在制劑中引入多種表面活性劑和增稠劑，以改變微滴的大小，使乳液穩(wěn)定，并改良釋放。
或者，本發(fā)明的化合物也可配制成固體片劑，并且包括(優(yōu)選基本上由以下組成)油、蛋白質(zhì)/碳水化合物材料(優(yōu)選植物類(lèi))、甜味劑以及用于預(yù)防或治療金屬酶介導(dǎo)的農(nóng)業(yè)疾病或病癥的活性成分。在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供固體片劑并且包括(并且優(yōu)選基本上由以下組成)油、蛋白質(zhì)/碳水化合物材料(優(yōu)選植物類(lèi))、甜味劑以及用于預(yù)防或治療金屬酶介導(dǎo)的農(nóng)業(yè)疾病或病癥的活性成分(例如，本文的化合物或其組合或衍生物)。片劑通常含有約4～40重量％(例如，5％、10％、20％、30％、40％)的油(例如，植物油比如玉米油、葵花油、花生油、橄欖油、葡萄籽油、桐油、蘿卜油、大豆油、棉籽油、核桃油、棕櫚油、蓖麻油、地栗油(earthalmondoil)、榛子油、鱷梨油、芝麻油、巴豆油、可可油、亞麻籽油、菜籽油和芥花油及其氫化衍生物；石油來(lái)源的油(例如，石蠟和凡士林)，以及其它不與水混溶的烴(例如，石蠟))。片劑還含有約5～40重量％(例如，5％、10％、20％、30％、40％)的植物類(lèi)蛋白質(zhì)/碳水化合物材料。該材料含有碳水化合物部分(例如，來(lái)源于谷類(lèi)，比如小麥、黑麥、大麥、燕麥、玉米、稻、小米、高粱、鳥(niǎo)食(birdseed)、蕎麥、苜蓿(alfalfa)、mielga、玉米粉、大豆粉、谷物粉、小麥次粉(wheatmiddling)、麥麩、玉米面筋粉、海藻粉、干酵母、豆類(lèi)、大米)和蛋白質(zhì)部分。
任選地，為了幫助活性成分輸送或?yàn)槠瑒┨峁┖线m的結(jié)構(gòu)，可以使用多種賦形劑和粘合劑。優(yōu)選的賦形劑和粘合劑包括無(wú)水乳糖、微晶纖維素、玉米淀粉、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素、羥丙甲基纖維素、及其混合物。
本發(fā)明提供用于治療或預(yù)防農(nóng)業(yè)或植物疾病或病癥的試劑盒。在一個(gè)實(shí)施方式中，試劑盒包括以適用于輸送至場(chǎng)地植物(siteplant)的形式含有有效量的本文化合物的組合物。在一些實(shí)施方式中，該試劑盒包括容納本文任意通式(例如式i或式ii)的化合物的容器；這樣的容器可以是盒子、安瓿、瓶、小瓶、管子、袋子、小袋、泡罩包裝或者其它本領(lǐng)域已知的適當(dāng)?shù)娜萜餍问?。這樣的容器可以由塑料、玻璃、層壓紙、金屬箔或其它適用于保持化合物的材料制成。
如果需要，本發(fā)明的化合物與將其施用至植物、田地、或其它農(nóng)業(yè)區(qū)域的說(shuō)明書(shū)一起提供。說(shuō)明書(shū)通常包括用于治療或預(yù)防金屬酶介導(dǎo)的農(nóng)業(yè)疾病或病癥的組合物的使用信息。在其它實(shí)施方式中，說(shuō)明書(shū)包括至少一項(xiàng)以下內(nèi)容：化合物的描述；用于治療或預(yù)防金屬酶介導(dǎo)的農(nóng)業(yè)疾病或病癥的劑量方案和用法；注意事項(xiàng)；警告；調(diào)查研究的描述；和/或參考文獻(xiàn)。說(shuō)明書(shū)可以直接打印在容器(當(dāng)存在時(shí))上，或者作為應(yīng)用于容器上的標(biāo)簽，或者作為提供在容器中或與容器一起提供的單獨(dú)的頁(yè)、小冊(cè)、卡片或文件夾。
實(shí)施例
現(xiàn)將使用具體的實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行說(shuō)明，該實(shí)施例不應(yīng)理解成具有限定性。
一般實(shí)驗(yàn)流程
本文路線中的結(jié)構(gòu)中的變量的定義與本文所述通式中相應(yīng)位置的變量的定義是相稱的。
唑的合成
炔目標(biāo)物(i)的合成可以使用以下所示(路線1)的實(shí)例合成來(lái)完成。較寬范圍的芳烴和雜環(huán)(r11＝芳基或雜芳基)可以由芳基溴起始原料(例如1)起始制備。出于該實(shí)施例的目的，r4為鹵代苯基。目標(biāo)物(i)的實(shí)例合成開(kāi)始于2,5-二溴-吡啶與銅活化的α-溴-乙酸乙酯的縮合，隨后是初始的乙酯產(chǎn)物與鋰化溴二氟苯的縮合，以提供酮b(路線1)。將酮用重氮甲烷環(huán)氧化以得到c。1-四唑產(chǎn)物d(和2-四唑異構(gòu)體)通過(guò)在碳酸鉀的存在下用四唑打開(kāi)環(huán)氧化物c而得到。所得的溴吡啶d用苯基-乙炔處理，以提供偶聯(lián)產(chǎn)物(例如1)。
路線1
在實(shí)施方式中，本發(fā)明提供本文所述通式的中間化合物以及將這些化合物轉(zhuǎn)化為本文通式化合物的方法(例如，在路線1中，a至b；b至d；c至1；或d至1)，該方法包括使本文的化合物與一種或多種試劑在一種或多種化學(xué)轉(zhuǎn)化(包括本文提供的那些)中進(jìn)行反應(yīng)，從而提供本文任意通式的化合物或其中間化合物。
本文所述的合成方法還可以在任何路線中所述的任何步驟之前或之后包括其它步驟，以添加或去除合適的保護(hù)基，以便最終允許合成本文所述通式的化合物。本文所述方法考慮了將一種通式的化合物轉(zhuǎn)化為另一通式的化合物(例如，在路線1中，a至b；b至d；c至1；或d至1)。轉(zhuǎn)化過(guò)程是指一種或多種化學(xué)轉(zhuǎn)化，其可以原位進(jìn)行、或在分離中間化合物的情況下進(jìn)行。轉(zhuǎn)化可以包括使用本領(lǐng)域已知的技術(shù)和方案(包括本文所引用的參考文獻(xiàn)中的那些)，使起始化合物或中間體與其它試劑進(jìn)行反應(yīng)。中間體可以經(jīng)或不經(jīng)純化(例如過(guò)濾、蒸餾、升華、結(jié)晶、研磨、固相萃取和層析)而使用。
實(shí)施例1
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-(苯乙炔基)吡啶-2-基)-3-(1h-四唑-1-基)丙-2-醇(1)
向銅粉(2.68g，42.2mmol)在dmso(35ml)中的混懸液中加入溴二氟乙酸乙酯(2.70ml，21.10mmol)，并將混合物在rt攪拌1h。然后將2,5-二溴吡啶(2.50g，10.55mmol)加入并繼續(xù)在rt攪拌15h。將反應(yīng)用nh4cl水溶液淬滅并用dcm(3x25ml)萃取。將合并的有機(jī)層用水洗滌，用鹽水洗滌，經(jīng)無(wú)水na2so4干燥，并減壓濃縮得到粗產(chǎn)物混合物，其使用etoac/己烷經(jīng)過(guò)柱純化得到乙酯中間體(2.40g，8.57mmol，81％)，其為淡黃色油。1hnmr(500mhz,cdcl3):δ8.71(s,1h),8.00(d,j＝9.0hz,1h),7.64(d,j＝9.0hz,1h),4.42-4.35(m,2h),1.39-1.31(m,3h)。
在70℃向2,4-二氟-溴苯(1.65g，8.57mmol)在二乙醚(10ml)中的攪拌溶液中加入n-buli(3.70ml，8.57mmol)，隨后在15分鐘之后添加酯(2.40g，8.57mmol)于二乙醚(5ml)中的溶液。將反應(yīng)混合物在-70℃攪拌1h并溫?zé)嶂潦覝?，在室溫下另外?shí)施2h攪拌。將反應(yīng)用nh4cl水溶液淬滅并用乙酸乙酯(3x20ml)萃取。將合并的有機(jī)層用水洗滌，用鹽水洗滌，經(jīng)無(wú)水na2so4干燥，并減壓濃縮。將粗化合物通過(guò)柱層析純化得到酮b(1.30g，3.73mmol，43％)，其為黃色液體。1hnmr(500mhz,cdcl3):δ8.62(s,1h),8.08-8.04(m,2h),7.74-7.70(m,1h),7.05-6.95(m,1h),6.88-6.78(m,1h)。ms(esi):347,349[(m++1)+2]。
在0℃向酮b(1.30g，3.73mmol)在二乙醚(300ml)中的攪拌溶液中加入新鮮制備的重氮甲烷，隨后溫?zé)嶂羠t。將反應(yīng)混合物攪拌2h。將揮發(fā)物減壓移除得到粗產(chǎn)物混合物，其經(jīng)柱色譜使用etoac/己烷作為洗脫液，得到環(huán)氧乙烷c(800mg，2.20mmol，59％)，其為淺黃色液體。1hnmr(500mhz,cdcl3):δ8.72(s,1h),7.89(d,j＝9.0hz,1h),7.39-7.35(m,2h),6.86-6.83(m,1h),6.77-6.74(m,1h),3.44(s,1h),2.98(s,1h).ms(esi):362,364[(m++1)+2]。
在rt向環(huán)氧化物c(5g，13.8mmol)在dmf(15ml)中的攪拌溶液中加入k2co3(1.9g，13.87mmol)，隨后加入1h-四唑(1.55g，20.72mmol)。將所得的反應(yīng)混合物加熱至70℃并攪拌16h。反應(yīng)進(jìn)程通過(guò)tlc監(jiān)測(cè)。將反應(yīng)用冰冷水(50ml)淬滅并用乙酸乙酯(3x50ml)萃取。將合并的有機(jī)層用水(30ml)、鹽水(30ml)洗滌，并經(jīng)無(wú)水na2so4干燥得到粗產(chǎn)物，其通過(guò)使用40％etoac/己烷洗脫的硅膠柱色譜純化得到1-四唑產(chǎn)物d(2.7g，6.24mmol，45.3％)，其為白色固體。1hnmr(500mhz,cdcl3):8.73(s,1h),8.62(s,1h),7.95(dd,j＝2.0hz,8.0hz,1h),7.46(d,j＝8.5hz,1h),7.31-7.28(m,1h),6.86(s,1h),6.77-6.73(m,1h),6.70-6.66(m,1h),5.60(d,j＝14.5hz,1h),5.11(d,j＝14.5hz,1h)。
質(zhì)量:m/z433.3[m++2]
在rt向化合物d(100mg，0.23mmol)在dmf(2ml)中的攪拌溶液中添加苯乙炔(35mg，0.34mmol)，隨后添加tpp(6mg，0.023mmol)、pd(pph3)2cl2(16mg，0.023mmol)、cui(4mg，0.023mmol)和et3n(5ml)，并用氬凈化30min且在rt繼續(xù)攪拌16h。將反應(yīng)混合物冷卻至rt，通過(guò)硅藻土墊過(guò)濾，并將濾液減壓濃縮。將由此獲得的殘余物用水(50ml)稀釋并用乙酸乙酯(2x50ml)萃取。將合并的有機(jī)層用水(15ml)、鹽水(15ml)洗滌，經(jīng)無(wú)水na2so4干燥并減壓濃縮得到粗產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物通過(guò)使用etoac/己烷梯度洗脫的硅膠柱色譜純化得到1(30mg，0.06mmol，28％)，其為灰白色固體。1hnmr(500mhz,cdcl3):δ8.75(s,1h),8.65(s,1h),7.88(dd,j＝2.0hz,8.5hz,1h),7.55-7.53(m,3h),7.41-7.37(m,3h),7.31-7.26(m,2h),6.76-6.75(m,1h),6.66-6.64(m,1h),5.61(d,j＝14.0hz,1h),5.12(d,j＝14.0hz,1h).hplc:96.4％。ms(esi):m/z453[m++1]。
實(shí)施例2
1-(5-((4-氯苯基)乙炔基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1h-四唑-1-基)丙-2-醇(2)
在rt在氬氛下向化合物d(100mg，0.231mmol)在thf(5ml)中的攪拌溶液中添加4-氯苯基乙炔(47mg，0.345mmol)，隨后添加pd(pph3)2cl2(16mg，0.023mmol)、cui(4.4mg，0.023mmol)和二異丙基乙胺(0.08ml，0.462mmol)。將所得的反應(yīng)混合物在回流溫度在氬氛下攪拌16h。反應(yīng)進(jìn)程通過(guò)tlc和lc-ms監(jiān)測(cè)。將反應(yīng)混合物冷卻至rt，通過(guò)硅藻土墊過(guò)濾并將濾液減壓濃縮。將所得的殘余物用水(15ml)稀釋并用乙酸乙酯(4x30ml)萃取。將合并的有機(jī)層用水(10ml)洗滌，經(jīng)無(wú)水na2so4干燥并減壓濃縮得到粗產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物通過(guò)制備hplc純化(流動(dòng)相：ch3cn:0.1％tfa/h2o，梯度；流速：15.0ml/min)得到2(14mg，0.028mmol，12.5％)，其為淡黃色固體。1hnmr(500mhz,cdcl3):δ8.75(s,1h),8.64(s,1h),7.88(d,j＝8.5hz,1h),7.55(d,j＝8.5hz,2h),7.47(d,j＝9.0hz,1h),7.37(d,j＝8.5hz,2h),7.33-7.28(m,1h),6.78-6.74(m,1h),6.68-6.65(m,1h),5.60(d,j＝14.5hz,1h),5.13(d,j＝14.5hz,1h)。hplc:99.5％.ms(esi):m/z488[m++1]。
實(shí)施例3
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-((4-氟苯基)乙炔基)吡啶-2-基)-3-(1h-四唑-1-基)丙-2-醇(3)
在rt向化合物d(250mg，0.578mmol)在dmf(5ml)中的攪拌溶液中添加4-氟苯基乙炔(104mg，0.868mmol)，隨后添加tpp(15mg，0.0578mmol)、cui(11mg，0.0578mmol)和et3n(16ml)并用氬凈化20min。在rt向所得的反應(yīng)混合物中加入pd(pph3)2cl2(40mg，0.0578mmol)，再次用氬凈化20min并攪拌。在16h之后，通過(guò)lc-ms僅觀察到0.87％的轉(zhuǎn)化；然后將反應(yīng)混合物緩慢加熱至60℃并攪拌6h。在6h之后，將反應(yīng)混合物冷卻至rt，通過(guò)硅藻土墊過(guò)濾并將濾液減壓濃縮。將所得的殘余物用水(50ml)稀釋并用乙酸乙酯(3x40ml)萃取。將合并的有機(jī)層用水(2×15ml)洗滌，經(jīng)無(wú)水na2so4干燥并減壓濃縮得到粗產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物通過(guò)使用35％etoac/己烷洗脫的硅膠柱色譜純化得到3(25mg，0.053mmol，9.2％)，其為灰白色固體。1hnmr(500mhz,cdcl3):δ8.75(s,1h),8.63(s,1h),7.88(d,j＝8.0hz,1h),7.55-7.51(m,2h),7.33-7.27(m,2h),7.09(t,j＝8.0hz,2h),6.78-6.74(m,1h),6.68-6.65(m,1h),5.61(d,j＝14.5hz,1h),5.13(d,j＝14.5hz,1h).hplc:92.97％。ms(esi):m/z472.4[m++1]。
實(shí)施例4
2-(2,4-二氟苯基)-1-(5-((2,4-二氟苯基)乙炔基)吡啶-2-基)-1,1-二氟-3-(1h-四唑-1-基)丙-2-醇(4)
在rt向化合物d(100mg，0.231mmol)在dmf(3ml)中的攪拌溶液中添加2,4-二氟苯基乙炔(47.9mg，0.347mmol)，隨后添加tpp(6mg，0.023mmol)、cui(4.39mg，0.023mmol)并用氬凈化20min。在rt向所得的反應(yīng)混合物中加入pd(pph3)2cl2(16.24mg，0.023mmol)，再次用氬凈化15min并攪拌16h。將反應(yīng)混合物冷卻至rt，通過(guò)硅藻土墊過(guò)濾并將濾液減壓濃縮。將所得的殘余物用水(20ml)稀釋并用乙酸乙酯(4x20ml)萃取。將合并的有機(jī)層用水(2×10ml)洗滌，經(jīng)無(wú)水na2so4干燥并減壓濃縮得到粗產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物通過(guò)制備hplc純化(流動(dòng)相：(a)ch3cn(b)0.1％tfa/h2o，等度洗脫：a:b＝70:30；流速：15.0ml/min)得到4(18mg，0.036mmol，15.9％)，其為灰白色固體。1hnmr(500mhz,cdcl3):δ8.75(s,1h),8.66(s,1h),7.91(dd,j＝1.5hz,8.0hz,1h),7.56(d,j＝8.0hz,1h),7.53-7.49(m,1h),7.32-7.27(m,1h),6.94-6.88(m,2h),6.78-6.74(m,1h),6.69-6.65(m,1h),5.61(d,j＝14.0hz,1h),5.13(d,j＝14.0hz,1h).hplc:99.7％。ms(esi):m/z490[m++1]。
實(shí)施例5
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1h-四唑-1-基)-1-(5-((4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)吡啶-2-基)丙-2-醇(5)
在rt向化合物d(300mg，0.69mmol)在dmf(5ml)中的攪拌溶液中添加4-(三氟甲基)苯基乙炔(177mg，1.0mmol)，隨后添加tpp(18mg，0.069mmol)、cui(13mg，0.069mmol)、pd(pph3)2cl2(48mg，0.069mmol)和et3n(10ml)并用氬凈化30min。在rt將所得的反應(yīng)混合物攪拌16h。將反應(yīng)混合物冷卻至rt，通過(guò)硅藻土墊過(guò)濾并將濾液減壓濃縮。將所得的殘余物用水(50ml)稀釋并用乙酸乙酯(3x40ml)萃取。將合并的有機(jī)層用水(2×20ml)、鹽水(20ml)洗滌，經(jīng)無(wú)水na2so4干燥并減壓濃縮得到粗產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物通過(guò)制備hplc純化(流動(dòng)相：ch3cn:0.1％tfa/h2o，梯度；流速：15.0ml/min)得到5(18mg，0.034mmol，5％)，其為淡黃色固體。1hnmr(500mhz,cdcl3):δ8.75(s,1h),8.66(s,1h),7.92(d,j＝8.5hz,1h),7.65(s,3h),7.53(d,j＝8.5hz,1h),7.34-7.29(m,1h),6.78-6.74(m,1h),6.69-6.66(m,1h),5.61(d,j＝14.5hz,1h),5.15(d,j＝14.5hz,1h)。hplc:99.3％.ms(esi):m/z522.3[m++1]。
路線2
制備三丁基錫中間體g
在rt在惰性氣氛下向化合物c(20.0g，55.24mmol)在thf(300ml)中的攪拌溶液中添加tms-乙炔(10.3ml，82.87mmol)，隨后添加cui(525mg，2.76mmol)、pd(pph3)2cl2(1.93g，2.76mmol)和et3n(20ml)并攪拌16h；反應(yīng)進(jìn)程通過(guò)tlc監(jiān)測(cè)。將反應(yīng)混合物通過(guò)硅藻土墊過(guò)濾并用etoac(3x100ml)洗滌。將濾液用水(150ml)、鹽水(150ml)洗滌，經(jīng)無(wú)水na2so4干燥并減壓濃縮得到粗產(chǎn)物。將粗材料通過(guò)硅膠柱色譜純化(洗脫液：7％etoac/己烷)得到化合物e(18.0g，47.5mmol，85％)，其為淡黃色固體。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.69(s,1h),7.78(d,j＝10.0hz,1h),7.76(d,j＝10.0hz,1h),7.37-7.31(m,1h),6.85-6.80(m,1h),6.76-6.71(m,1h),3.45(d,j＝5.0hz,1h),2.96(d,j＝5.0hz,1h),0.26(s,9h)。
在0℃在惰性氣氛下向e(18.0g，47.5mmol)在thf(200ml)中的攪拌溶液中添加tbaf(52.2ml，52.25mmol；thf中的1m溶液)并攪拌1h；反應(yīng)進(jìn)程通過(guò)tlc監(jiān)測(cè)。然后將揮發(fā)物減壓蒸發(fā)；將所得的殘余物用etoac(500ml)稀釋，用水(250ml)、鹽水(250ml)洗滌，經(jīng)無(wú)水na2so4干燥并減壓濃縮得到粗品。將粗材料通過(guò)硅膠柱色譜純化(洗脫液：8-10％etoac/己烷)得到化合物f(9.0g，29.31mmol，61.7％)，其為淡黃色固體。
1hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.73(d,j＝1.5hz,1h),7.82(dd,j＝8.0,1.5hz,1h),7.44(d,j＝8.0hz,1h),7.38-7.34(m,1h),6.85-6.81(m,1h),6.76-6.72(m,1h),3.44(d,j＝5.0hz,1h),3.31(s,1h),2.97(d,j＝5.0hz,1h)。
在-78℃在惰性氣氛下向化合物f(9.0g，29.31mmol)在et2o(200ml)中的攪拌溶液中添加n-buli(22.0ml，35.18mmol；1.6m于己烷中)。在-78℃攪拌30min之后，添加n-bu3sncl(11.9ml，43.97mmol)。使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂羠t并攪拌16h。反應(yīng)進(jìn)程通過(guò)tlc監(jiān)測(cè)。將反應(yīng)混合物用飽和nh4cl溶液淬滅，用etoac(2x200ml)萃取。將合并的有機(jī)萃取物用水(150ml)、鹽水(150ml)洗滌，經(jīng)無(wú)水na2so4干燥并減壓濃縮得到粗品-g(20.0g)。將粗品用于下一反應(yīng)而不經(jīng)進(jìn)一步純化。
路線3
實(shí)施例6
5-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1h-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)乙炔基)-n-(4-氟芐基)噻吩-2-甲酰胺(6)
在惰性氣氛下在rt向酸-h(1.50g，7.24mmol)在dmf(20ml)中的攪拌溶液中添加4-氟芐胺(1.35g，10.84mmol)，隨后添加hobt(1.08g，7.95mmol)和dipea(3ml，18.07mmol)并攪拌5min。然后，將edci(1.52g，7.96mmol)添加至反應(yīng)混合物并繼續(xù)攪拌16h；反應(yīng)進(jìn)程通過(guò)tlc監(jiān)測(cè)。然后將反應(yīng)混合物用etoac(100ml)稀釋并用0.1nhcl(100ml)洗滌。將分離的有機(jī)層用飽和nahco3溶液(100ml)、鹽水(100ml)洗滌，經(jīng)無(wú)水na2so4干燥并減壓濃縮得到粗品。將粗材料通過(guò)硅膠柱色譜純化(洗脫液：20％etoac/己烷)得到酰胺-i(1.5g，4.77mmol，66％)，其為無(wú)色油。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.31-7.28(m,2h),7.23(d,j＝4.0hz,1h),7.05-6.99(m,3h),6.21(bs,1h),4.55(d,j＝5.6hz,2h)。
向化合物g(4.0g，粗品)在1,4-二噁烷(20ml)中的攪拌溶液中添加化合物i(600mg，1.91mmol)，隨后用氬凈化20min。然后在rt將pd(pph3)4(434mg，0.37mmol)添加至混合物并用氬凈化另外20min。將反應(yīng)混合物逐漸加熱至80℃并攪拌3h；反應(yīng)進(jìn)程通過(guò)tlc監(jiān)測(cè)。使反應(yīng)混合物冷卻至rt并將揮發(fā)物減壓蒸發(fā)得到化合物j(1.0g，粗品)。將粗化合物用于下一反應(yīng)而不經(jīng)進(jìn)一步純化。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.76(s,1h),7.85(dd,j＝8.0,2.0hz,1h),7.47(d,j＝8.0,hz,1h),7.40-7.31(m,4h),7.27(d,j＝4.0hz,1h),7.06-7.02(m,2h),6.86-6.81(m,1h),6.77-6.71(m,1h),6.25(t,j＝5.6hz,1h),4.59(d,j＝5.6hz,2h),3.47(d,j＝5.0hz,1h),2.98(d,j＝5.0hz,1h)。lc-ms(esi):m/z540.0[m]+在4.28rt(86％純)。
在rt在惰性氣氛下向環(huán)氧化物j(1.0g，粗品)在干dmf(10ml)中的攪拌溶液中添加1h-四唑(194mg，2.77mmol)，隨后添加k2co3(255mg，1.85mmol)。將所得的反應(yīng)混合物逐漸加熱至65℃并攪拌16h；反應(yīng)進(jìn)程通過(guò)tlc監(jiān)測(cè)。將反應(yīng)混合物用冰冷水(100ml)稀釋并用etoac(2x100ml)萃取。將合并的有機(jī)萃取物用水(50ml)、鹽水(50ml)洗滌，經(jīng)無(wú)水na2so4干燥并減壓濃縮得到粗品。將粗材料通過(guò)硅膠柱色譜純化(使用45-50％etoac/己烷洗脫)得到6(500mg，0.82mmol)，其為淡黃色固體。1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ8.74(s,1h),8.64(s,1h),7.89(dd,j＝8.4,2.0hz,1h),7.56(d,j＝8.4hz,1h),7.38(d,j＝4.0hz,1h),7.35-7.27(m,4h),7.14(bs,oh),7.05(t,j＝8.4hz,2h),6.79-6.73(m,1h),6.69-6.64(m,1h),6.22(t,j＝5.6hz,1h),5.59(d,j＝14.0hz,1h),5.14(d,j＝14.0hz,1h),4.60(d,j＝5.6hz,2h)。
用于分離6-對(duì)映異構(gòu)體的手性制備hplc法：
將外消旋體-6(303mg，0.49mmol)通過(guò)制備高效液相色譜(chiralpakia，250x20mm，5μ；使用(a)正己烷、(b)etoh(a:b，75:25)作為流動(dòng)相；流速：15ml/min)分離得到6-(+)(100mg)，其為灰白色固體。
6-(+)的分析數(shù)據(jù):
手性hplc純度：98.5％eert＝20.22min(chiralpakia，250x4.6mm，5μ；流動(dòng)相(a)正己烷、(b)etoh(a:b::75:25)；流速：1.00ml/min)。
旋光度[α]d20:+19.76°(c＝0.1％于meoh中)。
1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ8.74(s,1h),8.64(s,1h),7.89(dd,j＝8.4,2.0hz,1h),7.56(d,j＝8.4hz,1h),7.38(d,j＝4.0hz,1h),7.35-7.27(m,4h),7.14(bs,oh),7.05(t,j＝8.4hz,2h),6.79-6.73(m,1h),6.69-6.64(m,1h),6.22(t,j＝5.6hz,1h),5.59(d,j＝14.0hz,1h),5.14(d,j＝14.0hz,1h),4.60(d,j＝5.6hz,2h)。質(zhì)量:m/z611[m+h]+。hplc:98.5％。
路線4
實(shí)施例7
4-((4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1h-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)乙炔基)苯氧基)甲基)-2-氟苯甲腈(7)
在rt在惰性氣氛下向4-溴苯酚(k)(1.0g，5.78mmol)在dmf(10ml)中的攪拌溶液中添加k2co3(1.6g，11.56mmol)，隨后添加4-氰基-3-氟芐基溴(1.36g，6.36mmol)。將所得的反應(yīng)混合物逐漸加熱至70℃并攪拌3h；反應(yīng)進(jìn)程通過(guò)tlc監(jiān)測(cè)。將反應(yīng)混合物冷卻至rt，用冰冷水(100ml)稀釋并用etoac(2x100ml)萃取。將合并的有機(jī)層用水(2x50ml)、鹽水(100ml)洗滌，經(jīng)無(wú)水na2so4干燥并減壓濃縮得到粗品。將粗化合物通過(guò)硅膠柱色譜純化(洗脫液：15％etoac/己烷)得到l(1.2g，3.93mmol，68％)，其為棕色固體。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.66-7.62(m,1h),7.41(d,j＝6.8hz,2h),7.32-7.29(m,2h),6.82(d,j＝6.8hz,2h),5.09(s,2h)。lc-ms:m/z304.7[m-h]-在4.80rt(75.9％純)。
向化合物g(3.0g，粗品)在1,4-二噁烷(15ml)中的攪拌溶液中添加l(1.2g，3.93mmol)并用惰性氣體凈化15min。向所得的反應(yīng)混合物中添加pd(pph3)4(291mg，0.25mmol)并凈化另外10min。然后將反應(yīng)混合物逐漸加熱至90℃并攪拌3h；反應(yīng)進(jìn)程通過(guò)tlc監(jiān)測(cè)。然后將反應(yīng)混合物冷卻至rt；將揮發(fā)物減壓蒸發(fā)得到粗品。將粗材料通過(guò)硅膠柱色譜純化(洗脫液：18％etoac/己烷)得到m(0.7g，粗品)，其為黃色固體。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.77(s,1h),7.85(d,j＝8.0hz,1h),7.68(dd,j＝8.4,1.6hz,1h),7.53(d,j＝6.8hz,2h),7.46(d,j＝8.0hz,1h),7.41-7.33(m,3h),6.97(d,j＝6.8hz,2h),6.88-6.83(m,1h),6.77-6.71(m,1h),5.17(s,2h),3.48(d,j＝5.2hz,1h),3.00(d,j＝5.2hz,1h)。lcms:m/z533.9[m+h]+在5.29rt(89.0％純)。
在rt在惰性氣氛下向m(0.7g，粗品)在dmf(7ml)中的攪拌溶液中添加1h-四唑(138mg，1.97mmol)，隨后添加k2co3(181mg，1.31mmol)。將所得的反應(yīng)混合物逐漸加熱至65℃并攪拌7h；反應(yīng)進(jìn)程通過(guò)tlc監(jiān)測(cè)。將反應(yīng)混合物冷卻至rt；用冰冷水(50ml)稀釋并用etoac(2x50ml)萃取。將合并的有機(jī)層用水(2x50ml)、鹽水(50ml)洗滌，經(jīng)無(wú)水na2so4干燥并減壓濃縮得到粗品。將粗化合物通過(guò)硅膠柱色譜純化(洗脫液：40％etoac/己烷)得到7(350mg，0.58mmol)，其為黃色固體。1hnmr(500mhz,cdcl3):δ8.75(s,1h),8.62(s,1h),7.86(d,j＝8.0hz,1h),7.67(t,j＝8.0hz,1h),7.53(d,j＝8.0hz,1h),7.50(d,j＝9.0hz,2h),7.34-7.32(m,4h),6.95(d,j＝9.0hz,2h),6.77-6.75(m,1h),6.67-6.65(m,1h),5.59(d,j＝14.0hz,1h),5.15(s,2h),5.12(d,j＝14.0hz,1h)。
用于分離7的對(duì)映異構(gòu)體的手性制備hplc法：
將7的對(duì)映異構(gòu)體(35mg)通過(guò)正相制備高效液相色譜(chiralpakic，250x20mm，5μ；使用(a)0.1％tea/正己烷、(b)乙醇(a:b::70:30)作為流動(dòng)相；流速：15ml/min)分離得到7-(+)(15mg)，其為灰白色固體。
7-(+)的分析數(shù)據(jù)：
手性hplc：100％eert＝27.72min(chiralpakic，250x4.6mm，5μ；流動(dòng)相(a)0.1％tea/正己烷、(b)乙醇(a:b::70:30)；流速：1.00ml/min)
旋光度[α]d20：+29.80°(c＝0.1％于meoh中)。
1hnmr(500mhz,cdcl3):δ8.75(s,1h),8.62(s,1h),7.86(d,j＝8.0hz,1h),7.67(t,j＝8.0hz,1h),7.53(d,j＝8.0hz,1h),7.50(d,j＝9.0hz,2h),7.34-7.32(m,4h),6.95(d,j＝9.0hz,2h),6.77-6.75(m,1h),6.67-6.65(m,1h),5.59(d,j＝14.0hz,1h),5.15(s,2h),5.12(d,j＝14.0hz,1h)。ms(esi):603[m+h]+。hplc:99.0％。
路線5
實(shí)施例8
4-((4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1h-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)乙炔基)苯氧基)甲基)苯甲腈(8)
在惰性氣氛下在rt向4-溴苯酚(k)(2.9g，14.45mmol)在dmf(20ml)中的攪拌溶液中添加k2co3(4.0g，28.90mmol)，隨后添加4-氰基芐基溴(3.4g，17.34mmol)。將混合物逐漸加熱至80℃并攪拌1h；反應(yīng)進(jìn)程通過(guò)tlc監(jiān)測(cè)。將反應(yīng)混合物冷卻至rt，用冰冷水(100ml)淬滅，用etoac(2x100ml)萃取。將合并的有機(jī)層用水(100ml)、鹽水(100ml)洗滌，經(jīng)無(wú)水na2so4干燥并減壓濃縮得到粗品。將粗材料通過(guò)硅膠柱色譜純化(洗脫液：5％etoac/己烷)得到化合物n(2.9g，10.06mmol，71％)，其為無(wú)色液體。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.68(d,j＝8.4hz,2h),7.52(d,j＝8.4hz,2h),7.39(d,j＝9.2hz,2h),6.83(d,j＝9.2hz,2h),5.09(s,2h)。
向化合物g(3.5g，粗品)在1,4-二噁烷(20ml)中的攪拌溶液中添加化合物n(2.7g，9.39mmol)并用氬凈化20min。在rt將pd(pph3)4(678mg，0.58mmol)添加至混合物并用氬凈化另外20min。將反應(yīng)混合物逐漸加熱至80℃并攪拌3h；反應(yīng)進(jìn)程通過(guò)tlc監(jiān)測(cè)。使反應(yīng)混合物冷卻至rt并將揮發(fā)物減壓蒸發(fā)得到化合物o(800mg，粗品)。將粗品用于下一反應(yīng)而不經(jīng)進(jìn)一步純化。1hnmr(500mhz,cdcl3):δ8.74(s,1h),7.81(d,j＝8.0hz,1h),7.69(d,j＝8.0hz,2h),7.55(d,j＝8.0hz,2h),7.51(d,j＝9.0hz,2h),7.44(d,j＝8.0hz,1h),7.39-7.35(m,1h),6.96(d,j＝9.0hz,2h),6.85-6.82(m,1h),6.76-6.72(m,1h),5.16(s,2h),3.47(d,j＝5.0hz,1h),2.98(d,j＝5.0hz,1h)。質(zhì)量(esi):m/z515[m+h]+。
在rt在惰性氣氛下向環(huán)氧化物o(800mg，粗品)在干dmf(10ml)中的攪拌溶液中添加1h-四唑(163mg，2.33mmol)，隨后添加k2co3(215mg，1.55mmol)。將所得的反應(yīng)混合物逐漸加熱至65℃并攪拌16h；反應(yīng)進(jìn)程通過(guò)tlc監(jiān)測(cè)。將反應(yīng)混合物用冰冷水(50ml)稀釋并用etoac(2x50ml)萃取。將合并的有機(jī)萃取物用水(50ml)、鹽水(50ml)洗滌，經(jīng)無(wú)水na2so4干燥并減壓濃縮得到粗品。將粗材料通過(guò)硅膠柱色譜純化(使用40-45％etoac/己烷洗滌)得到8(360mg，0.61mmol，39.5％)，其為黃色固體。1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ8.76(s,1h),8.62(s,1h),7.84(d,j＝8.0hz,1h),7.70(d,j＝8.0hz,2h),7.69-7.51(m,3h),7.47(d,j＝7.5hz,2h),7.33-7.27(m,2h),6.96(d,j＝7.5hz,2h),6.78-6.73(m,1h),6.69-6.64(m,1h),5.60(d,j＝14.0hz,1h),5.16(s,2h),5.12(d,j＝14.0hz,1h)。
用于分離8對(duì)映異構(gòu)體的手性制備hplc法(制備8(+))：
將8的對(duì)映異構(gòu)體(300mg，0.51mmol)通過(guò)制備高效液相色譜(
8-(+)的分析數(shù)據(jù)：
1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ8.76(s,1h),8.62(s,1h),7.84(d,j＝8.0hz,1h),7.70(d,j＝8.0hz,2h),7.69-7.51(m,3h),7.47(d,j＝7.5hz,2h),7.33-7.27(m,2h),6.96(d,j＝7.5hz,2h),6.78-6.73(m,1h),6.69-6.64(m,1h),5.60(d,j＝14.0hz,1h),5.16(s,2h),5.12(d,j＝14.0hz,1h)。
手性hplc純度：99.74％eert＝18.11min(
旋光度[α]d20：+27.00°(c＝0.1％于meoh中)。質(zhì)量:m/z585[m+h]+。hplc:98.7％。
路線6
實(shí)施例9
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1h-四唑-1-基)-1-(5-((4-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)苯基)乙炔基)吡啶-2-基)丙-2-醇(9)
在0℃在惰性氣氛下向4-溴苯甲醛(p)(2.0g，10.81mmol)在dme(20ml)中的攪拌溶液中添加cf3tms(1.4ml，16.2mmol)和csf(1.64g，10.81mmol)。將所得的反應(yīng)混合物在rt攪拌16h；反應(yīng)進(jìn)程通過(guò)tlc監(jiān)測(cè)。然后將反應(yīng)混合物用1nhcl水溶液(8ml)淬滅并且在rt繼續(xù)攪拌另外1h。將揮發(fā)物減壓蒸發(fā)；將殘余物用水(100ml)稀釋并用dcm(2x100ml)萃取。將合并的有機(jī)層用水(100ml)洗滌，經(jīng)無(wú)水na2so4干燥并減壓濃縮得到粗品。將粗化合物通過(guò)硅膠柱色譜純化(洗脫液：5-6％etoac/己烷)得到q(0.65g，2.54mmol，23.5％)，其為黃色漿狀物。1hnmr(500mhz,cdcl3):δ7.54(d,j＝9.0hz,2h),7.36(d,j＝9.0hz,2h),5.01-4.98(m,1h),2.87(bs,oh)。
在rt在惰性氣氛下向q(0.45g，1.76mmol)在et3n(5ml)中的攪拌溶液中添加tms-乙炔(0.33ml，2.65mmol)、pd(pph3)2cl2(41mg，0.035mmol)和cui(11mg，0.053mmol)。將所得的反應(yīng)混合物逐漸加熱至75℃，攪拌16h；反應(yīng)進(jìn)程通過(guò)tlc監(jiān)測(cè)。然后將反應(yīng)混合物冷卻至rt，用水(50ml)稀釋并用et2o(2x50ml)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水(50ml)洗滌，經(jīng)無(wú)水na2so4干燥并減壓濃縮得到粗品。將粗材料通過(guò)硅膠柱色譜純化(洗脫液：5％etoac/己烷)得到r(0.4g，1.47mmol，83％)，其為棕色漿狀物。
1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.56(d,j＝8.8hz,2h),7.37(d,j＝8.8hz,2h),5.04-5.01(m,1h),2.68(bs,oh),0.26(s,9h)。
在0℃向化合物r(0.4g，1.47mmol)在thf(3ml)中的攪拌溶液中逐滴添加tbaf(1.5ml，1.47mmol，1m于thf中)并攪拌1h；反應(yīng)進(jìn)程通過(guò)tlc監(jiān)測(cè)。將揮發(fā)物減壓蒸發(fā)得到粗品。將粗材料通過(guò)硅膠柱色譜純化(洗脫液：5％etoac/己烷)得到s(0.25g，1.25mmol，85％)，其為棕色漿狀物。1hnmr(500mhz,cdcl3):δ7.53(d,j＝8.0hz,2h),7.36(d,j＝8.0hz,2h),5.04-5.02(m,1h),3.11(s,1h),2.62(bs,oh)。
在-78℃在惰性氣氛下向s(0.1g，0.5mmol)在et2o(6ml)中的攪拌溶液中添加n-buli(0.7ml，1.1mmol；1.6m于己烷中)。在攪拌45min之后，逐滴添加n-bu3sncl(0.27ml，1.0mmol)并在-78℃攪拌另外10min。使所得的反應(yīng)混合物溫?zé)嶂羠t并繼續(xù)攪拌另外2h；反應(yīng)進(jìn)程通過(guò)tlc監(jiān)測(cè)。然后將反應(yīng)用nh4cl水溶液(20ml)淬滅并用etoac(2x25ml)萃取。將合并的有機(jī)層用水(20ml)、鹽水(20ml)洗滌，經(jīng)無(wú)水na2so4干燥并減壓濃縮得到t(0.3g，粗品)，其為黃色漿狀物。這用于下一步驟而不經(jīng)進(jìn)一步純化。
在rt向化合物c(10.0g，27.62mmol)在dmf(20ml)中的攪拌溶液中添加1h-四唑(2.85g，41.43mmol)，隨后添加k2co3(3.81g，27.62mmol)。將所得的反應(yīng)混合物逐漸加熱至65℃并攪拌16h；反應(yīng)進(jìn)程通過(guò)tlc監(jiān)測(cè)。將反應(yīng)用冰冷水(250ml)稀釋并用etoac(2x250ml)萃取。將合并的有機(jī)層用水(200ml)、鹽水(200ml)洗滌，經(jīng)無(wú)水na2so4干燥并減壓濃縮得到粗產(chǎn)物。將粗材料通過(guò)硅膠柱色譜純化(洗脫液：40％etoac/己烷)得到u(5.20g，12.03mmol，43.5％)，其為淡黃色固體。
1hnmr(500mhz,cdcl3):δ8.73(s,1h),8.62(s,1h),7.95(dd,j＝8.0,2.0hz,1h),7.46(d,j＝8.0hz,1h),7.31-7.27(m,1h),6.86(s,oh),6.77-6.73(m,1h),6.70-6.66(m,1h),5.60(d,j＝14.5hz,1h),5.11(d,j＝14.5hz,1h)。
用于分離u的對(duì)映異構(gòu)體的手性制備hplc法(制備u(-))：
將u的對(duì)映異構(gòu)體(5.20g，12.03mmol)通過(guò)正相制備高效液相色譜(chiralpakia,250x20mm,5μ；使用(a)正己烷、(b)etoh(a:b::90:10)作為流動(dòng)相；流速：15ml/min)分離得到u-(-)(2.5g)，其為灰白色固體。
u-(-)的分析數(shù)據(jù)：
手性hplc：99.46％eert＝20.05min(chiralpakia,250x4.6mm,5μ；流動(dòng)相(a)正己烷、(b)乙醇(a:b:90:10)；流速：1.00ml/min)。
旋光度[α]d25：-16.48°(c＝0.1％于meoh中)。
1hnmr(500mhz,cdcl3):δ8.73(s,1h),8.62(s,1h),7.95(dd,j＝8.0,2.0hz,1h),7.46(d,j＝8.0hz,1h),7.31-7.27(m,1h),6.86(s,oh),6.77-6.73(m,1h),6.70-6.66(m,1h),5.60(d,j＝14.5hz,1h),5.11(d,j＝14.5hz,1h).質(zhì)量:m/z430[m-2]-。hplc:99.7％。
在rt向t(0.43g，粗品)在1,4-二噁烷(5ml)中的攪拌溶液中添加u-(-)(0.18g，0.42mmol)并用氬凈化5min。在rt向所得的反應(yīng)混合物中添加pd(pph3)4(24mg，0.03mmol)并用氬凈化另外10min。將所得的反應(yīng)混合物逐漸加熱至90℃并攪拌2h；反應(yīng)進(jìn)程通過(guò)tlc監(jiān)測(cè)。然后將反應(yīng)混合物冷卻至rt；將揮發(fā)物減壓蒸發(fā)得到粗品。將粗材料通過(guò)硅膠柱色譜純化(洗脫液：40％etoac/己烷)得到(90mg，粗品)，其為棕色固體。
用于分離u的對(duì)映異構(gòu)體的手性制備hplc法(制備9(-))：
將9的對(duì)映異構(gòu)體(35mg)通過(guò)正相制備高效液相色譜(chiralpakia,250x20mm,5μ；使用(a)0.1％dea/正己烷、(b)etoh:meoh(80:20)(a:b:80:20)作為流動(dòng)相；流速：15ml/min)分離得到9(-)(15mg)，其為灰白色固體。
9-(-)的分析數(shù)據(jù)：
手性hplc：100％eert＝19.56min(chiralpakia,250x4.6mm,5μ；流動(dòng)相(a)0.1％dea/正己烷、(b)etoh:meoh(80:20)(a:b::80:20)；流速：1.00ml/min)
旋光度[α]d20：+2.16°(c＝0.1％于meoh中)。
1hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.75(s,1h),8.66(s,1h),7.90(d,j＝8.4hz,1h),7.60-7.51(m,5h),7.34-7.28(m,1h),6.79-6.73(m,1h),6.67-6.65(m,1h),5.61(d,j＝14.4hz,1h),5.13(d,j＝14.4hz,1h),5.09-5.06(m,1h),2.98(bs,oh).質(zhì)量:m/z552.1[m+h]+。hplc:99.5％。
路線7
實(shí)施例10
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-((1-甲基-1h-吡咯-3-基)乙炔基)吡啶-2-基)-3-(1h-四唑-1-基)丙-2-醇(10)
在-78℃向1h-吡咯(v)(3.0g，44.7mmol)在thf(100ml)中的攪拌溶液中添加n-buli(30.7ml，49.1mmol；于己烷中的1.6m溶液)并在氬氛下在相同的溫度保持30min。在-78℃向反應(yīng)混合物中添加三異丙基氯硅烷(9.56ml，44.7mmol)并使所得的反應(yīng)混合物溫?zé)嶂羠t然后額外攪拌30min。在起始原料完全消耗之后(通過(guò)tlc監(jiān)測(cè))，將反應(yīng)混合物用飽和nh4cl水溶液淬滅然后用etoac(2×100ml)萃取。將合并的有機(jī)萃取物用水(100ml)洗滌，經(jīng)無(wú)水na2so4干燥并減壓濃縮得到w(6.5g，29.14mmol，65％)，其為無(wú)色漿狀物。1hnmr(500mhz,cdcl3):δ6.79(s,2h),6.31(s,2h),1.52-1.42(m,3h),1.09(d,j＝7.5hz,18h)。
在-25℃在45min內(nèi)向化合物w(3.0g，13.45mmol)和hg(oac)2(4.7g，14.84mmol)在dcm(200ml)中的攪拌溶液中逐滴添加碘(3.41g，13.45mmol)在dcm(300ml)中的溶液，然后在氬氛下在相同的溫度保持5h。在起始原料完全消耗之后(通過(guò)tlc監(jiān)測(cè))，將反應(yīng)混合物減壓濃縮得到粗x。將粗材料與己烷(15ml)研磨，并將所得的材料(2.1g)直接用于下一反應(yīng)而不經(jīng)進(jìn)一步純化。1hnmr(500mhz,cdcl3):δ6.64(s,1h),6.36(s,1h),6.31(s,1h),1.53-1.25(m,3h),1.09(d,j＝7.5hz,18h)。
在rt在惰性氣氛下向環(huán)氧錫化合物g(1.0g，粗品)在1,4-二噁烷(20ml)中的攪拌溶液中添加化合物x(936mg，粗品)，隨后添加pd(pph3)4(193mg，0.167mmol)。將所得的溶液用氬氣凈化15min。將反應(yīng)混合物緩慢加熱至90℃然后保持3h。在起始原料完全消耗之后(通過(guò)tlc監(jiān)測(cè))，將反應(yīng)混合物冷卻至rt并減壓濃縮得到粗品。將粗材料通過(guò)硅膠柱色譜純化(洗脫液：5％etoac/己烷)得到y(tǒng)(90mg)，其為無(wú)色半固體。該化合物含有一定量的錫雜質(zhì)，其直接用于下一步驟而不經(jīng)任何進(jìn)一步的純化。lc-ms(esi):m/z529[m+h]+在rt6.06min，純度為67.2％。
在0℃在惰性氣氛下向化合物y(600mg，混合物)在thf(20ml)的攪拌溶液中添加tbaf(1.1ml，1.13mmol)。使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂羠t并保持30min。在起始原料完全消耗之后(通過(guò)tlc監(jiān)測(cè))，將反應(yīng)混合物用水(20ml)稀釋并用etoac(2×30ml)萃取。將合并的有機(jī)萃取物用水(40ml)、鹽水(40ml)洗滌，經(jīng)無(wú)水na2so4干燥并減壓濃縮得到粗品。將粗材料通過(guò)硅膠柱色譜純化(15-20％etoac/己烷梯度)得到化合物z(200mg，0.53mmol)，其為淡黃色固體。1hnmr(500mhz,cdcl3):δ8.72(s,1h),8.38(s,nh),7.78(dd,j＝8.5,1.5hz,1h),7.40(d,j＝8.5hz,1h),7.38-7.33(m,1h),7.13(s,1h),6.84-6.71(m,3h),6.43(s,1h),3.46(d,j＝5.0hz,1h),2.97(d,j＝5.0hz,1h)。ms(ei):m/z373[m+h]+。
在rt在惰性氣氛下向化合物z(100mg，0.26mmol)在acn(10ml)中的攪拌溶液中添加k2co3(111mg，0.80mmol)。在攪拌30min之后，將碘甲烷(0.1ml，1.3mmol)在rt緩慢添加至反應(yīng)混合物并將所得的反應(yīng)混合物加熱至80℃然后攪拌6h。在起始原料完全消耗之后(通過(guò)tlc監(jiān)測(cè))，將反應(yīng)混合物冷卻至rt并減壓濃縮。將所得的殘余物溶于etoac(25ml)，用水(20ml)、鹽水(20ml)洗滌，經(jīng)無(wú)水na2so4干燥并減壓濃縮得到粗品。將粗材料通過(guò)硅膠柱色譜純化(10-15％etoac/己烷梯度)得到化合物aa(50mg，0.12mmol，48％)，其為棕色漿狀物。1hnmr(500mhz,cdcl3):δ8.70(s,1h),7.76(d,j＝8.0hz,1h),7.39(d,j＝8.0hz,1h),7.36-7.33(m,1h),6.93(s,1h),6.84-6.81(m,1h),6.75-6.71(m,1h),6.56(s,1h),6.33(s,1h),3.67(s,3h),3.46(d,j＝5.0hz,1h),2.97(d,j＝5.0hz,1h)。
在rt在惰性氣氛下向化合物aa(100mg，0.25mmol)在dmf(5ml)中的攪拌溶液中添加k2co3(35mg，0.25mmol)，隨后添加1h-四唑(27mg，0.38mmol)。然后將反應(yīng)混合物加熱至65℃，之后攪拌16h。在起始原料完全消耗之后(通過(guò)tlc監(jiān)測(cè))，將反應(yīng)混合物冷卻至rt并減壓濃縮。將所得的殘余物溶于etoac(30ml)，用水(20ml)、鹽水(20ml)洗滌，經(jīng)無(wú)水na2so4干燥并減壓濃縮得到粗品。將粗材料通過(guò)硅膠柱色譜純化(洗脫液：30-35％etoac/己烷梯度)得到10(23mg，0.05mmol，20％)，其為無(wú)色固體。1hnmr(500mhz,cdcl3):δ8.75(s,1h),8.57(s,1h),7.79(dd,j＝8.5,1.5hz,1h),7.49(s,oh),7.48(d,j＝8.5hz,1h),7.30-7.27(m,1h),6.92(s,1h),6.76-6.72(m,1h),6.66-6.63(m,1h),6.56(s,1h),6.31(s,1h),5.63(d,j＝14.0hz,1h),5.08(d,j＝14.0hz,1h),3.67(s,3h).ms(ei):m/z457[m+h]+。hplc:97.17％。
路線8
實(shí)施例11
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-((4-氟苯基)乙炔基)噻吩-2-基)-3-(1h-四唑-1-基)丙-2-醇(11)
在rt向銅粉(2.07g，33.0mmol)在dmso(5ml)中的攪拌混懸液中添加溴二氟乙酸乙酯(2.0ml，16.52mmol)然后在惰性氣氛下保持?jǐn)嚢?h。向其中添加化合物ab(2.0g，8.26mmol)并在rt攪拌10h。在反應(yīng)完成之后(通過(guò)tlc監(jiān)測(cè))，將反應(yīng)用飽和nh4cl水溶液(30ml)淬滅并用dcm(3x50ml)萃取。將合并的有機(jī)萃取物用水(50ml)、鹽水(50ml)洗滌，經(jīng)無(wú)水na2so4干燥并減壓濃縮得到粗品。將粗材料通過(guò)硅膠柱色譜純化(0-2％etoac/己烷梯度)得到化合物ac(0.56g，1.96mmol，23.7％)，其為棕色漿狀物。1hnmr(500mhz,cdcl3):δ7.17(d,j＝4.0hz,1h),7.02(d,j＝4.0hz,1h),4.39(q,j＝7.0hz,2h),1.38(t,j＝7.0hz,3h)。
在-78℃向1-溴-2,4-二氟苯ac(0.25ml,1.96mmol)在et2o(10ml)中的攪拌溶液中添加n-buli(1.3ml，1.96mmol；1.6m于己烷中)并在惰性氣氛下攪拌30min。在-78℃將酯ac(560mg，1.96mmol)在et2o(2ml)中的溶液添加至反應(yīng)混合物并繼續(xù)攪拌另外2h。在反應(yīng)完成之后(通過(guò)tlc監(jiān)測(cè))，將反應(yīng)混合物用飽和nh4cl溶液(15ml)淬滅并用etoac(3x20ml)萃取。將合并的有機(jī)萃取物用水(30ml)、鹽水(30ml)洗滌，經(jīng)無(wú)水na2so4干燥并減壓濃縮得到粗品。將粗材料通過(guò)硅膠柱色譜純化(15-20％etoac/己烷梯度)得到酮ad(400mg，1.13mmol，57.6％)，其為棕色漿狀物。1hnmr(500mhz,cdcl3):δ7.86-7.81(m,1h),7.10(d,j＝4.0hz,1h),7.04(d,j＝4.0hz,1h),7.01-6.98(m,1h),6.91-6.84(m,1h)。ms(ei):m/z354[m+h]+。
在-5℃向酮ad(430mg，1.218mmol)在et2o(10ml)中的攪拌溶液中添加新鮮制備的重氮甲烷[通過(guò)將nmu(627mg，6.09mmol)在0℃溶于10％koh水溶液(40ml)與et2o(40ml)的1:1混合物中，然后分離并使用koh丸粒干燥有機(jī)層而制備]并攪拌2h。使所得的反應(yīng)混合物溫?zé)嶂羠t并繼續(xù)攪拌另外3h。反應(yīng)進(jìn)程通過(guò)tlc監(jiān)測(cè)。將反應(yīng)混合物減壓濃縮并將所得的粗材料通過(guò)硅膠柱色譜純化(20-25％etoac/己烷梯度)得到環(huán)氧化物ae(320mg，0.87mmol，71.5％)，其為棕色漿狀物。1hnmr(500mhz,cdcl3):δ7.36-7.29(m,1h),6.98(d,j＝4.0hz,1h),6.94(d,j＝4.0hz,1h),6.87-6.76(m,2h),3.36(d,j＝5.0hz,1h),2.98(d,j＝5.0hz,1h)。ms(ei):m/z368[m]+。
在rt在惰性氣氛下向環(huán)氧化物ae(320mg，0.87mmol)在dmf(5ml)中的攪拌溶液中添加1h-四唑(92mg，1.3mmol)，隨后添加k2co3(120mg，0.87mmol)。將反應(yīng)混合物逐漸加熱至65℃并保持8h。反應(yīng)進(jìn)程通過(guò)tlc監(jiān)測(cè)。在起始原料完全消耗之后，將反應(yīng)混合物用冰冷水(20ml)稀釋然后用etoac(3x30ml)萃取。將合并的有機(jī)萃取物用水(30ml)、鹽水(30ml)洗滌，經(jīng)無(wú)水na2so4干燥并減壓濃縮得到粗品。將粗材料通過(guò)硅膠柱色譜純化(40-45％etoac/己烷梯度)得到af(120mg，0.27mmol，31.5％)，其為棕色固體。1hnmr(500mhz,cdcl3):δ8.61(s,1h),7.39-7.35(m,1h),6.93(d,j＝4.0hz,1h),6.83(d,j＝4.0hz,1h),6.79-6.75(m,2h),5.60(d,j＝14.0hz,1h),5.00(d,j＝15.0hz,1h),4.39(s,oh)。ms(ei):m/z435[m-h]-。hplc:91.2％。
在rt在惰性氣氛下將1-乙炔基-4-氟苯(22mg，0.18mmol)、cui(2mg，0.01mmol)、pph3(3mg，0.01mmol)相繼添加至af(50mg，0.114mmol)在et3n-dmf(2:1；6ml)中的攪拌溶液中。將所得的混合物通過(guò)用氬凈化15min來(lái)脫氣。向其中添加pd(pph3)2cl2(8mg，0.01mmol)并再次用氬凈化15min。然后將所得的混合物加熱至90℃并在相同的溫度保持16h。在起始原料完全消耗之后(通過(guò)tlc監(jiān)測(cè))，將反應(yīng)混合物冷卻至rt，用水(10ml)稀釋并用etoac(3x25ml)萃取。將合并的有機(jī)萃取物用水(30ml)、鹽水(30ml)洗滌，經(jīng)無(wú)水na2so4干燥并減壓濃縮得到粗品。將粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠柱色譜純化(40-45％etoac/己烷梯度)得到11(35mg)，hplc純度為79％。
注意：上述反應(yīng)分兩批進(jìn)行(50mgx2)然后純化。將所得的作為混合物的產(chǎn)物(70mg)通過(guò)制備hplc進(jìn)一步純化得到11(35mg，0.073mmol，32％)。1hnmr(500mhz,cdcl3):δ8.64(s,1h),7.50-7.47(m,2h),7.36-7.29(m,1h),7.09-7.03(m,3h),6.97(d,j＝5.0hz,1h),6.80-6.74(m,2h),5.63(d,j＝15.0hz,1h),5.03(d,j＝15.0hz,1h),4.41(s,oh)。ms(ei):m/z475[m-h]-。hplc:98.43％。
路線9
實(shí)施例12
2-(2,4-二氟苯基)-1-(6-((3,4-二氟苯基)乙炔基)噠嗪-3-基)-1,1-二氟-3-(1h-四唑-1-基)丙-2-醇(12)
在rt向化合物ag(6.0g，31.08mmol)在thf(20ml)中的攪拌溶液中添加三甲基硅烷基乙炔(6ml，42.4mmol)、et3n(6.0ml，43.2mmol)，隨后添加cui(344mg，1.81mmol)并用氬凈化10min。在rt向該混合物中添加pd(pph3)2cl2(1.3g，1.85mmol)并在惰性氣氛下繼續(xù)攪拌16h。在起始原料完全消耗之后(通過(guò)tlc監(jiān)測(cè))，將反應(yīng)混合物通過(guò)硅藻土墊過(guò)濾并用etoac(3x75ml)洗滌硅藻土餅。將濾液用水(75ml)、鹽水(75ml)洗滌，經(jīng)無(wú)水na2so4干燥并減壓濃縮得到粗品。將粗材料通過(guò)硅膠柱色譜純化(洗脫液：己烷)得到化合物ah(5.8g，27.61mmol，88.8％)，其為深棕色液體。
1hnmr(500mhz,cdcl3):δ7.28-7.20(m,1h),7.20-7.17(m,1h),7.10-7.05(m,1h),0.22(s,9h)
在0℃在惰性氣氛下向化合物ah(5.8g，27.61mmol)在thf(50ml)中的攪拌溶液中添加tbaf(27ml，27.61mmol；thf中的1m溶液)并在相同的溫度攪拌1h。在起始原料完全消耗之后(通過(guò)tlc)，將揮發(fā)物減壓濃縮；將所得的殘余物用et2o(100ml)稀釋，用水(100ml)、鹽水(100ml)洗滌，經(jīng)無(wú)水na2so4干燥并減壓濃縮得到粗品ai(3.4g)，其為棕色液體。將粗產(chǎn)物用于下一步驟而不經(jīng)進(jìn)一步純化。1hnmr(500mhz,cdcl3):δ7.31-7.21(m,2h),7.13-7.08(m,1h),3.06(s,1h)
在rt在惰性氣氛下向化合物aj(3.0g，12.61mmol)在thf(30ml)中的攪拌溶液中添加化合物ai(2.78g，粗品)，隨后添加cui(0.12g，0.63mmol)、pd(pph3)2cl2(0.44g，0.63mmol)和et3n(3ml)并攪拌16h。在起始原料完全消耗之后(通過(guò)tlc)，將反應(yīng)混合物通過(guò)硅藻土墊過(guò)濾并用etoac(3x75ml)洗滌硅藻土餅。將濾液用水(75ml)、鹽水(75ml)洗滌，經(jīng)無(wú)水na2so4干燥并減壓濃縮得到粗品。將粗化合物通過(guò)硅膠柱色譜純化(洗脫液：5％etoac/己烷)得到化合物ak(1.3g，4.40mmol，35％)，其為棕色固體。1hnmr(500mhz,cdcl3):δ7.67(d,j＝8.5hz,1h),7.48(d,j＝8.5hz,1h),7.46-7.42(m,1h),7.39-7.37(m,1h),7.22-7.17(m,1h)。
在rt向銅-青銅(3.23g，17.62mmol)在dmso(20ml)中的攪拌混懸液中添加溴二氟乙酸乙酯(1.13ml，8.81mmol)并在惰性氣氛下攪拌1h。將化合物ak(1.3g，4.40mmol)在dmso(5ml)中的溶液添加至反應(yīng)混合物并將攪拌在rt繼續(xù)另外16h。在起始原料消耗之后(通過(guò)tlc監(jiān)測(cè))，將反應(yīng)用nh4cl水溶液(20ml)稀釋，通過(guò)硅藻土墊過(guò)濾并用dcm(3x55ml)洗滌硅藻土餅。將所收集的濾液用水(30ml)、鹽水(30ml)洗滌，經(jīng)無(wú)水na2so4干燥并減壓濃縮得到粗品。將粗材料通過(guò)柱色譜純化(洗脫液：20％etoac/己烷)得到酯al(550mg，1.62mmol，37％)，其為棕色固體。1hnmr(500mhz,cdcl3):δ7.88(d,j＝8.5hz,1h),7.78(d,j＝8.5hz,1h),7.42-7.39(m,2h),7.24-7.20(m,1h),4.43(q,j＝7.0hz,2h),1.36(t,j＝7.0hz,3h)。
在-78℃向1-溴-2,4-二氟苯(0.19ml，1.62mmol)在et2o(20ml)中的攪拌溶液中逐滴添加n-buli(1.6ml，2.43mmol；己烷中1.6m)并攪拌30min。在-78℃將化合物al(550mg，1.62mmol)在et2o(10ml)中的溶液添加至反應(yīng)混合物并繼續(xù)攪拌另外5min。在起始原料消耗之后(通過(guò)tlc監(jiān)測(cè))，將反應(yīng)混合物用飽和nh4cl水溶液(20ml)淬滅并用etoac(3x25ml)萃取。將合并的有機(jī)萃取物用水(50ml)、鹽水(50ml)洗滌，經(jīng)無(wú)水na2so4干燥并減壓濃縮得到粗品。將粗化合物通過(guò)柱色譜純化(洗脫液：10％etoac/己烷)得到酮am(420mg，1.03mmol，64％)，其為灰白色固體。1hnmr(500mhz,cdcl3):δ8.18-8.14(m,1h),7.90(d,j＝9.0hz,1h),7.80(d,j＝9.0hz,1h),7.46-7.39(m,2h),7.24-7.18(m,1h),7.05-7.02(m,1h),6.83-6.79(m,1h)。
在0℃向化合物am(420mg，1.03mmol)在et2o(10ml)中的攪拌溶液中添加新鮮制備的重氮甲烷[通過(guò)將nmu(527mg，5.17mmol)在0℃溶于10％koh水溶液(100ml)和et2o(100ml)中，然后分離并使用koh丸粒干燥有機(jī)層而制備]并在0℃繼續(xù)攪拌30min。使所得的反應(yīng)混合物溫?zé)嶂羠t并攪拌16h。反應(yīng)進(jìn)程通過(guò)tlc監(jiān)測(cè)。將反應(yīng)混合物減壓濃縮得到粗品。將粗材料通過(guò)硅膠柱色譜純化(洗脫液：20％etoac/己烷)得到化合物an(350mg)，其為灰白色固體。1h-nmr顯示出所有的特征峰以及其它較少雜質(zhì)。將該材料直接用于下一反應(yīng)而不經(jīng)進(jìn)一步純化。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.09(d,j＝8.0hz,1h),7.67(d,j＝8.0hz,1h),7.45-7.40(m,3h),7.24-7.19(m,1h),6.88-6.85(m,1h),6.79-6.76(m,1h),3.51(d,j＝5.0hz,1h),3.04(d,j＝5.0hz,1h)。
在rt在惰性氣氛下向化合物an(300mg，混合物)在dmf(5ml)中的攪拌溶液中添加1h-四唑(75mg，1.07mmol)，隨后添加k2co3(99mg，0.71mmol)。將所得的反應(yīng)混合物逐漸加熱至65℃并攪拌16h；反應(yīng)進(jìn)程通過(guò)tlc監(jiān)測(cè)。將反應(yīng)混合物冷卻至rt；用冰冷水(50ml)稀釋并用etoac(2x50ml)萃取。將合并的有機(jī)層用水(2x50ml)、鹽水(50ml)洗滌，經(jīng)無(wú)水na2so4干燥并減壓濃縮得到粗品。將粗化合物通過(guò)制備hplc純化得到12(25mg，0.05mmol)，其為棕色固體。1hnmr(500mhz,cd3od):δ8.98(s,1h),7.95(d,j＝8.5hz,1h),7.78(d,j＝8.5hz,1h),7.64-7.60(m,1h),7.51-7.49(m,1h),7.40-7.35(m,1h),7.17-7.12(m,1h),6.98-6.95(m,1h),6.76-6.73(m,1h),5.82(d,j＝14.5hz,1h),5.25(d,j＝14.5hz,1h)。ms(esi):491[m+h]+。hplc:97.19％
路線10
實(shí)施例13
4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1h-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)丁-3-炔-2-醇(13)
在-78℃向炔f(800mg，2.6mmol)在et2o(50ml)中的攪拌溶液中添加n-buli(1.63ml，2.6mmol；己烷中的1.6m溶液)并在相同的溫度保持30min。在-78℃向所得的反應(yīng)混合物中添加新鮮蒸餾的乙醛(0.14ml，3.1mmol)。在-78℃攪拌2h之后，使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂羠t并攪拌另外2h。反應(yīng)進(jìn)程通過(guò)tlc監(jiān)測(cè)。在起始原料完全消耗之后，將反應(yīng)混合物用飽和nh4cl溶液(10ml)淬滅然后用etoac(2×50ml)萃取。將合并的有機(jī)萃取物用水(50ml)、鹽水(50ml)洗滌，經(jīng)無(wú)水na2so4干燥并減壓濃縮得到粗品。將粗材料通過(guò)硅膠柱色譜純化(10-15％etoac/己烷梯度)得到化合物ao(600mg，1.7mmol，65％)，其為無(wú)色半固體。1hnmr(500mhz,cdcl3):δ8.68(s,1h),7.75(dd,j＝8.5,1.5hz,1h),7.42(d,j＝8.5hz,1h),7.37-7.33(m,1h),6.84-6.81(m,1h),6.75-6.71(m,1h),4.81-4.76(m,1h),3.45(d,j＝5.0hz,1h),2.97(d,j＝5.0hz,1h),2.04(s,oh),1.58(d,j＝7.0hz,3h)。ms(ei):m/z353[m+2]+。
在rt在惰性氣氛下向化合物ao(500mg，1.4mmol)在dmf(25ml)中的攪拌溶液中添加k2co3(196mg，1.4mmol)，隨后添加1h-四唑(150mg，2.1mmol)。然后將反應(yīng)混合物加熱至65℃并攪拌16h。在起始原料完全消耗之后(通過(guò)tlc監(jiān)測(cè))，將反應(yīng)混合物冷卻至rt并減壓濃縮。將所得的殘余物溶于etoac(40ml)，用水(20ml)、鹽水(20ml)洗滌，經(jīng)無(wú)水na2so4干燥并減壓濃縮得到粗品。將粗材料通過(guò)硅膠柱色譜純化(30-35％etoac/己烷梯度)得到13(250mg，0.59mmol，41％)，其為白色固體。1hnmr(500mhz,cdcl3):δ8.74(s,1h),8.54(s,1h),7.80(d,j＝8.0hz,1h),7.51(d,j＝8.0hz,1h),7.30-7.27(m,1h),7.22(s,oh),6.77-6.73(m,1h),6.67-6.64(m,1h),5.58(d,j＝14.5hz,1h),5.12(d,j＝14.5hz,1h),4.79-4.76(m,1h),1.93(s,oh),1.56(d,j＝7.0hz,3h)。ms(ei):m/z421[m]+。hplc:98.02％。
路線11
實(shí)施例14
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1h-四唑-1-基)-1-(5-((5-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)噻吩-2-基)乙炔基)吡啶-2-基)丙-2-醇(14)
在0℃向5-溴噻吩-2-甲醛ap(5.0g，26.1mmol)在dme(30ml)中的攪拌溶液中添加csf(3.9g，26.1mmol)并在惰性氣氛下攪拌10min。將cf3tms(6.2ml，39mmol)在0℃添加至反應(yīng)混合物并在rt繼續(xù)攪拌另外18h。反應(yīng)進(jìn)程通過(guò)tlc監(jiān)測(cè)。將反應(yīng)混合物用1nhcl溶液(20ml)淬滅并用etoac(3x100ml)萃取。將合并的有機(jī)萃取物用水(100ml)、鹽水(100ml)洗滌，經(jīng)無(wú)水na2so4干燥并減壓濃縮得到粗產(chǎn)物。將粗材料通過(guò)硅膠柱色譜純化(洗脫液：4-5％etoac/己烷)得到化合物aq(5.0g，19.15mmol，73.3％)，其為棕色油。1hnmr(500mhz,cdcl3):δ6.99(d,j＝4.0hz,1h),6.93(d,j＝4.0hz,1h),5.21-5.16(m,1h),3.16(d,j＝4.5hz,oh)。
在rt向化合物g(1.5g，粗品)在1,4-二噁烷(10ml)中的攪拌溶液中添加化合物aq(985mg，3.77mmol)并用氬凈化20min。向所得的反應(yīng)混合物中添加pd(pph3)4(288mg，0.25mmol)并且在rt進(jìn)一步脫氣15min。將所得的反應(yīng)混合物逐漸加熱至90℃并攪拌5h；反應(yīng)進(jìn)程通過(guò)tlc監(jiān)測(cè)。將反應(yīng)混合物冷卻至rt，通過(guò)硅藻土墊過(guò)濾并將硅藻土餅用etoac(3x30ml)洗滌；將濾液減壓濃縮得到粗品。將粗材料通過(guò)硅膠柱色譜純化(洗脫液：12％etoac/己烷)得到化合物ar(800mg)，其為無(wú)色液體。該化合物含有一定量的錫雜質(zhì)，其直接用于下一步驟而不經(jīng)任何進(jìn)一步的純化。1hnmr(500mhz,cdcl3):δ8.74(s,1h),7.83(d,j＝7.5hz,1h),7.46(d,j＝7.5hz,1h),7.39-7.34(m,1h),7.27(d,j＝3.5hz,1h),7.12(d,j＝3.5hz,1h),6.85-6.82(m,1h),6.76-6.73(m,1h),5.28(d,j＝6.0hz,1h),3.47(d,j＝5.0hz,1h),2.98(d,j＝5.0hz,1h),2.91(s,oh)。
在rt在惰性氣氛下向化合物ar(800mg，粗品)在dmf(8ml)中的攪拌溶液中添加k2co3(224mg，1.63mmol)，隨后添加1h-四唑(172mg，2.45mmol)。然后將反應(yīng)混合物加熱至65℃，之后攪拌16h。在起始原料完全消耗之后(通過(guò)tlc監(jiān)測(cè))，將反應(yīng)混合物冷卻至rt并減壓濃縮。將所得的殘余物溶于etoac(50ml)，用水(50ml)、鹽水(50ml)洗滌，經(jīng)無(wú)水na2so4干燥并減壓濃縮得到粗品。將粗材料通過(guò)硅膠柱色譜純化(洗脫液：35％etoac/己烷)得到14(280mg，0.50mmol)，其為淡黃色固體。1hnmr(500mhz,cdcl3):δ8.76(s,1h),8.63(s,1h),7.87(d,j＝8.5hz,1h),7.55(d,j＝8.5hz,1h),7.32-7.27(m,2h),7.21(s,oh),7.13(d,j＝4.0hz,1h),6.78-6.74(m,1h),6.68-6.65(m,1h),5.61(d,j＝14.0hz,1h),5.30-5.28(m,1h),5.13(d,j＝14.0hz,1h),3.08(s,oh)。ms(ei):m/z558[m+h]+。hplc:97.43％。
路線12
實(shí)施例15
2-(2,4-二氟苯基)-1-(5-((3,4-二氟苯基)乙炔基)吡嗪-2-基)-1,1-二氟-3-(1h-四唑-1-基)丙-2-醇(15)
在rt向銅粉(1.48g，23.30mmol)在dmso(20ml)中的攪拌混懸液中添加溴二氟乙酸乙酯(1.6ml，11.65mmol)并在rt在惰性氣氛下攪拌1h。將2-溴-5-氯吡嗪as(1.5g，7.77mmol)在dmso(5ml)中的溶液添加至反應(yīng)混合物并在rt繼續(xù)攪拌另外16h。在起始原料完全消耗之后(通過(guò)tlc)，將反應(yīng)用飽和nh4cl水溶液(100ml)稀釋，通過(guò)硅藻土墊過(guò)濾并用dcm(3x75ml)洗滌硅藻土餅。將所收集的濾液用水(100ml)、鹽水(50ml)洗滌，經(jīng)無(wú)水na2so4干燥并減壓濃縮得到粗品。將粗材料通過(guò)硅膠柱色譜純化(洗脫液：5％etoac/己烷)得到酯at(1.0g，4.23mmol，54.5％)，其為淡黃色漿狀物。1hnmr(500mhz,cdcl3):δ8.78(s,1h),8.62(s,1h),4.38(q,j＝7.0hz,2h),1.34(t,j＝7.0hz,3h)。
在-78℃向1-溴-2,4-二氟苯(0.816g，4.23mmol)在et2o(20ml)中的攪拌溶液中逐滴添加n-buli(2.64ml，4.23mmol；己烷中1.6m)并攪拌30min。將化合物at(1.0g，4.23mmol)在et2o(10ml)中的溶液在-78℃添加至反應(yīng)混合物并繼續(xù)攪拌另外2h。在起始原料完全消耗之后(通過(guò)tlc)，將反應(yīng)混合物用飽和nh4cl水溶液(50ml)淬滅并用etoac(3x50ml)萃取。將合并的有機(jī)萃取物用水(50ml)和鹽水(50ml)洗滌，經(jīng)無(wú)水na2so4干燥并減壓濃縮得到粗品。將粗材料通過(guò)硅膠柱色譜純化(洗脫液：5％etoac/己烷)得到酮au(1.0g，3.28mmol，77.6％)，其為淡黃色漿狀物。1hnmr(500mhz,cdcl3):δ8.86(s,1h),8.56(s,1h),8.06-8.02(m,1h),7.05-7.01(m,1h),6.88-6.84(m,1h)。
在0℃向化合物au(1.0g，3.28mmol)在et2o(10ml)中的攪拌溶液中添加新鮮制備的重氮甲烷[通過(guò)將nmu(1.7g，16.49mmol)在0℃溶于10％koh水溶液(30ml)和et2o(30ml)，然后分離并使用koh丸粒干燥有機(jī)層而制備]并在相同的溫度繼續(xù)攪拌30min。使所得的反應(yīng)混合物溫?zé)嶂羠t并攪拌16h；反應(yīng)進(jìn)程通過(guò)tlc監(jiān)測(cè)。將反應(yīng)混合物減壓濃縮得到粗品。將粗材料通過(guò)硅膠柱色譜純化(洗脫液：5％etoac/己烷)得到環(huán)氧化物av(0.8g，2.51mmol，76.5％)，其為棕色固體。1hnmr(500mhz,cdcl3):δ8.62(s,1h),8.51(s,1h),7.42-7.37(m,1h),6.90-6.86(m,1h),6.79-6.75(m,1h),3.43(d,j＝5.0hz,1h),3.00(d,j＝5.0hz,1h)。
在rt向化合物ai(400mg，1.25mmol)、化合物av(277mg，2.0mmol)、et3n(0.4ml，3.12mmol)在dmf(10ml)中的攪拌溶液中添加cui(12mg，0.08mmol)然后用氬凈化10min。向其中添加pd(pph3)2cl2(44mg，0.08mmol)并將所得的混合物逐漸加熱至80℃并攪拌4h。在起始原料完全消耗之后(通過(guò)tlc監(jiān)測(cè))；將反應(yīng)混合物冷卻至rt；通過(guò)硅藻土墊過(guò)濾并用etoac(4x50ml)洗滌硅藻土餅。將濾液用水(50ml)、鹽水(50ml)洗滌，經(jīng)無(wú)水na2so4干燥并減壓濃縮得到粗品。將粗材料通過(guò)硅膠柱色譜純化(洗脫液：10％etoac/己烷)得到化合物aw(180mg，0.42mmol，34％)，其為棕色固體。1hnmr(500mhz,cdcl3):δ8.74(s,1h),8.70(s,1h),7.47-7.39(m,3h),7.23-7.18(m,1h)6.89-6.86(m,1h),6.79-6.74(m,1h),3.46(d,j＝5.0hz,1h),3.01(d,j＝5.0hz,1h)。ms(ei):m/z421[m+h]+。
在rt在惰性氣氛下向化合物aw(180mg，0.42mmol)在dmf(5ml)中的攪拌溶液中添加k2co3(59mg，0.42mmol)，隨后添加1h-四唑(45mg，0.64mmol)。將反應(yīng)混合物逐漸加熱至65℃然后保持16h。反應(yīng)進(jìn)程通過(guò)tlc監(jiān)測(cè)。在起始原料完全消耗之后，將反應(yīng)混合物冷卻至rt，用冰冷水(50ml)稀釋并用etoac(2x50ml)萃取。將合并的有機(jī)萃取物用水(50ml)、鹽水(50ml)洗滌，經(jīng)無(wú)水na2so4干燥并減壓濃縮得到粗品。將粗材料通過(guò)硅膠柱色譜純化(洗脫液：35％etoac/己烷)得到15(25mg，0.05mmol，12％)，其為棕色固體。1hnmr(500mhz,cdcl3):δ8.75(s,1h),8.71(s,1h),8.62(s,1h),7.46-7.38(m,2h),7.38-7.18(m,2h),6.81-6.77(m,1h),6.74-6.71(m,1h),5.64(d,j＝15.0hz,1h),5.56(s,oh),5.17(d,j＝15.0hz,1h)。ms(ei):491[m+h]+。hplc:92.9％。
路線13
實(shí)施例16
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1h-四唑-1-基)-1-(5-((5-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)呋喃-2-基)乙炔基)吡啶-2-基)丙-2-醇(16)
在0℃向5-溴呋喃-2-甲醛ax(250mg，1.43mmol)在dme(10ml)中的攪拌溶液中添加csf(108mg，0.71mmol)并在惰性氣氛下攪拌10min。將cf3tms(0.27ml，1.71mmol)在0℃添加至反應(yīng)混合物并在0℃-rt繼續(xù)攪拌18h。反應(yīng)進(jìn)程通過(guò)tlc監(jiān)測(cè)。將反應(yīng)混合物用1nhcl(10ml)淬滅并用etoac(2x50ml)萃取。將合并的有機(jī)萃取物用水(50ml)、鹽水(50ml)洗滌，經(jīng)無(wú)水na2so4干燥并減壓濃縮得到粗品ay(200mg)，其直接用于下一反應(yīng)而不經(jīng)純化。1hnmr(500mhz,cdcl3):δ6.51(d,j＝3.0hz,1h),6.35(d,j＝3.0hz,1h),5.03-4.99(m,1h),2.78(bs,oh)。
在rt向化合物g(500mg，粗品)在1,4-二噁烷(20ml)中的攪拌溶液中添加化合物ay(309mg，粗品)并用氬凈化15min。向其中添加pd(pph3)4(97mg，0.08mmol)并進(jìn)一步脫氣15min。將所得的反應(yīng)混合物逐漸加熱至80℃并攪拌3h；反應(yīng)進(jìn)程通過(guò)tlc監(jiān)測(cè)。將反應(yīng)混合物冷卻至rt，通過(guò)硅藻土墊過(guò)濾并用etoac(2x50ml)洗滌硅藻土餅并將濾液減壓濃縮得到粗品。將粗材料通過(guò)硅膠柱色譜純化(洗脫液：10-12％etoac/己烷)得到環(huán)氧化物az(200mg，混合物)，其為無(wú)色油。1h-nmr顯示出所有特征峰以及小錫雜質(zhì)峰。將產(chǎn)物直接用于下一反應(yīng)而不經(jīng)進(jìn)一步純化。1h-nmr(500mhz,cdcl3):δ8.77(s,1h),7.81(d,j＝8.5hz,1h),7.42(d,j＝8.5hz,1h),7.37-7.32(m,1h),6.79-6.75(m,3h),6.60(d,j＝3.5hz,1h),4.90-5.10(m,1h),3.46(d,j＝5.0hz,1h),2.98(d,j＝5.0hz,1h),2.75(d,j＝7.0hz,oh)。
在rt在惰性氣氛下向環(huán)氧化物az(200mg，粗品)在dmf(10ml)中的攪拌溶液中添加1h-四唑(44.5mg，0.63mmol)，隨后添加k2co3(58.6mg，0.42mmol)。將所得的反應(yīng)混合物逐漸加熱至65℃并攪拌16h；反應(yīng)進(jìn)程通過(guò)tlc監(jiān)測(cè)。將反應(yīng)混合物用冰冷水(50ml)稀釋并用etoac(2x50ml)萃取。將合并的有機(jī)萃取物用水(50ml)、鹽水(50ml)洗滌，經(jīng)無(wú)水na2so4干燥并減壓濃縮得到粗品。將粗材料通過(guò)硅膠柱色譜純化(洗脫液：40％etoac/己烷)得到16(20mg，0.037mmol)，其為灰白色固體。1h-nmr(500mhz,cdcl3):δ8.75(s,1h),8.64(s,1h),7.89(d,j＝8.5hz,1h),7.56(d,j＝8.5hz,1h),7.32-7.29(m,1h),7.10(s,oh),6.78-6.65(m,3h),6.60(d,j＝3.5hz,1h),5.59(d,j＝14.5hz,1h),5.13(d,j＝14.5hz,1h),5.10-5.07(m,1h),2.78(d,j＝7.0hz,oh)。
質(zhì)量:m/z542[m+h]+。hplc:95.59％。
路線14
實(shí)施例17
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-(3-(3-氟苯基)丙-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-3-(1h-四唑-1-基)丙-2-醇(17)
在0℃在惰性氣氛下向三甲基硅烷基乙炔(1.49ml，10.47mmol)在thf(20ml)中的攪拌溶液中添加n-buli(6ml，9.67mmol，己烷中1.6m)。在攪拌1h之后，在0℃添加3-氟苯甲醛ba(1.0g，8.06mmol)并繼續(xù)攪拌另外2h。反應(yīng)進(jìn)程通過(guò)tlc監(jiān)測(cè)。將反應(yīng)用飽和nh4cl水溶液淬滅并用dcm(2x50ml)萃取。將合并的有機(jī)萃取物用水(50ml)、鹽水(50ml)洗滌，經(jīng)無(wú)水na2so4干燥并減壓濃縮得到粗品。將粗材料通過(guò)硅膠柱色譜純化(5-10％etoac/己烷梯度)得到化合物bb(1.1g，4.95mmol，61.5％)，其為黃色漿狀物。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.37-7.28(m,3h),7.04-6.99(m,1h),5.44(d,j＝6.4hz,1h),2.23(d,j＝6.4hz,1h),0.21(s,9h)。
在0℃在惰性氣氛下向化合物bb(1.1g，4.95mmol)在meoh(12ml)中的攪拌溶液中添加k2co3(1.02g，7.43mmol)。在攪拌1h之后，反應(yīng)進(jìn)程通過(guò)tlc監(jiān)測(cè)。將反應(yīng)用水(10ml)淬滅并用et2o(2x50ml)萃取。將合并的有機(jī)萃取物用水(50ml)、鹽水(50ml)洗滌，經(jīng)無(wú)水na2so4干燥并減壓濃縮得到粗品bc(600mg)。將粗材料用于下一步驟而不經(jīng)進(jìn)一步純化。1hnmr(500mhz,cdcl3):δ7.38-7.26(m,3h),7.05-7.02(m,1h),5.47(dd,j＝4.5,2.0hz,1h),2.69(d,j＝2.0hz,1h),2.33(d,j＝4.5hz,1h)。
向化合物u(250mg，0.578mmol)在dmf(5ml)中的攪拌溶液中添加化合物bc(140mg，1.5eq)并用氬氣凈化20min。在rt向其中添加cui(11mg，0.05mmol)、pd(pph3)4(34mg，0.03mmol)，隨后添加et3n(0.1ml，0.69mmol)，然后再次用氬氣凈化15min。將所得的混合物逐漸加熱至90℃并保持5h。在起始原料完全消耗之后(通過(guò)tlc監(jiān)測(cè))，將反應(yīng)混合物冷卻至rt，用水(20ml)稀釋并用etoac(3x40ml)萃取。將合并的有機(jī)萃取物用水(50ml)、鹽水(50ml)洗滌，經(jīng)無(wú)水na2so4干燥并減壓濃縮得到粗品。將粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠柱色譜純化(40-45％etoac/己烷梯度)得到化合物bd(180mg，0.35mmol，62％)，其為淡黃色漿狀物。1hnmr(500mhz,cdcl3):δ8.74(s,1h),8.58(s,1h),7.85(d,j＝8.0hz,1h),7.67-7.64(m,1h),7.54-7.28(m,4h)7.16(s,oh),7.08-7.04(m,1h),6.78-6.72(m,1h),6.68-6.63(m,1h),5.71(d,j＝5.2hz,1h),5.59(d,j＝14.5hz,1h),5.12(d,j＝14.5hz,1h),2.74(d,j＝5.2hz,1h)。ms(ei):m/z502[m+h]+。
在0℃在惰性氣氛下向化合物bd(110mg，0.22mmol)在acn(10ml)中的攪拌溶液中添加et3sih(0.052ml，0.33mmol)，隨后添加bf3.et2o(0.04ml，0.33mmol)并在相同的溫度保持5h。反應(yīng)進(jìn)程通過(guò)tlc監(jiān)測(cè)。將反應(yīng)用冰冷水(10ml)淬滅并用etoac(2x30ml)萃取。將合并的有機(jī)萃取物用水(40ml)、鹽水(40ml)洗滌，經(jīng)無(wú)水na2so4干燥并減壓濃縮得到粗品。將粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠柱色譜純化(使用40-45％etoac/己烷25-30％etoac/己烷梯度洗脫)得到17(8.0mg)，其為灰白色固體。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.76(s,1h),8.48(s,1h),7.73(d,j＝7.2hz,1h),7.48(d,j＝7.2hz,1h),7.38-7.24(m,2h),7.14-7.09(m,1h),7.02-6.92(m,2h),6.78-6.72(m,1h),6.67-6.62(m,1h),6.41(s,oh),5.60(d,j＝14.5hz,1h),5.09(d,j＝14.5hz,1h),3.53(s,2h)。hplc:79.36％。lc-ms(esi):m/z488在rt4.01min，純度為88％。
路線15
實(shí)施例18
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-(3-(4-氟苯氧基)丙-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-3-(1h-四唑-1-基)丙-2-醇(18)
在0℃在惰性氣氛下向4-氟苯酚(1.0g，8.9mmol)在dmf(25ml)中的攪拌溶液中添加k2co3(1.84g，13.3mmol)，隨后逐滴添加炔丙基溴(1.1ml，9.8mmol；甲苯中80wt.％)。使所得的反應(yīng)混合物溫?zé)嶂羠t然后攪拌8h；反應(yīng)進(jìn)程通過(guò)tlc監(jiān)測(cè)。將反應(yīng)混合物用冰冷水(40ml)淬滅并用etoac(2×40ml)萃取。將合并的有機(jī)萃取物用水(40ml)、鹽水(40ml)洗滌，經(jīng)無(wú)水na2so4干燥并減壓濃縮得到粗品。將粗材料通過(guò)硅膠柱色譜純化(0-5％etoac/己烷梯度)得到化合物be(0.6g，4.0mmol，45％)，其為無(wú)色漿狀物。1hnmr(500mhz,cdcl3):δ7.00-6.91(m,4h),4.65(d,j＝2.5hz,2h),2.51(t,j＝2.5hz,1h)。ms(ei):m/z151[m+h]+。
將化合物u(50mg，0.11mmol)、化合物be(28mg，0.18mmol)、pd(dppf)cl2.ch2cl2復(fù)合物(8.1mg，0.011mmol)、三苯基瞵(3.0mg，0.011mmol)和cui(2.2mg，0.011mmol)在et3n-dmf(2:1；6ml)中的攪拌混合物通過(guò)用氬凈化15min而脫氣。將所得的反應(yīng)混合物緩慢加熱至90℃并繼續(xù)攪拌8h。在起始原料完全消耗之后(通過(guò)tlc)，將反應(yīng)混合物冷卻至rt，通過(guò)硅藻土墊過(guò)濾并用etoac(3x20ml)洗滌硅藻土餅。將濾液用水(40ml)稀釋并用etoac(2×30ml)萃取。將合并的有機(jī)萃取物用水(30ml)、鹽水(30ml)洗滌，經(jīng)無(wú)水na2so4干燥并減壓濃縮得到粗品。將粗材料通過(guò)硅膠柱色譜純化(25-30％etoac/己烷梯度)得到18(25mg，0.049mmol，45％)，其為棕色半固體。1hnmr(500mhz,cdcl3):δ8.73(s,1h),8.54(s,1h),7.80(d,j＝8.0hz,1h),7.51(d,j＝8.0hz,1h),7.30-7.28(m,1h),7.14(s,oh),7.03-6.99(m,2h),6.96-6.93(m,2h),6.76-6.73(m,1h),6.67-6.64(m,1h),5.58(d,j＝14.0hz,1h),5.11(d,j＝14.0hz,1h),4.89(s,2h)。ms(ei):m/z502[m+h]+。hplc:97.55％。
路線16
實(shí)施例19
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-((1-(4-氟苯基)哌啶-4-基)乙炔基)吡啶-2-基)-3-(1h-四唑-1-基)丙-2-醇(19)
向哌啶-4-基甲醇(750mg，6.51mmol)在dcm(20ml)中的混懸液中添加4-氟苯基硼酸bf(794mg，6.51mmol)、cu(oac)2(1.18g，6.51mmol)、吡啶(2.6ml，32.55mmol)、粉末狀
將草酰氯(0.42ml，4.78mmol)在dcm(50ml)中的攪拌溶液冷卻至-78℃，并在氮氛下逐滴添加dmso(0.74ml，9.47mmol)。在攪拌15min之后，在-78℃緩慢添加化合物bg(500mg，粗品)在dcm(10ml)中的溶液，然后在相同的溫度保持15min。向其中添加et3n(1.25ml，9.47mmol)并在-78℃繼續(xù)攪拌另外30min。使所得的混合物溫?zé)嶂羠t；反應(yīng)進(jìn)程通過(guò)tlc監(jiān)測(cè)。將反應(yīng)混合物用水(50ml)稀釋并用dcm(2x50ml)萃取。將合并的有機(jī)萃取物用飽和na2co3水溶液(50ml)、水(50ml)、鹽水(30ml)洗滌，經(jīng)無(wú)水na2so4干燥并減壓濃縮得到粗品bh(500mg)。將粗材料用于下一步驟而不經(jīng)進(jìn)一步純化。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ9.71(s,1h),6.98-6.91(m,4h),3.50-3.45(m,2h),2.84-2.78(m,2h),2.39-2.36(m,1h),2.07-2.04(m,2h),1.87-1.77(m,2h)。
在rt在惰性氣氛下向化合物bh(500mg，粗品)在meoh(15ml)中的攪拌溶液中添加k2co3(833mg，6.03mmol)，隨后添加bestmann試劑(695mg，3.62mmol)。將反應(yīng)混合物在rt攪拌30min。在反應(yīng)完成之后(通過(guò)tlc)，將揮發(fā)物減壓移除得到粗品。將粗材料通過(guò)硅膠柱色譜純化(洗脫液：10％etoac/己烷)得到化合物bi(320mg，1.58mmol)，其為白色固體。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ6.94-6.87(m,4h),3.38-3.33(m,2h),2.92-2.86(m,2h),2.57-2.53(m,1h),2.10(s,1h),2.00-1.96(m,2h),1.85-1.79(m,2h)。ms(ei):m/z204[m+h]+
在0℃向化合物bj(300mg，粗品)在dcm(20ml)中的攪拌溶液中添加et3n(0.28ml，1.20mmol)，隨后添加tf2o(0.24ml,1.46mmol)并攪拌20min；反應(yīng)進(jìn)程通過(guò)tlc監(jiān)測(cè)。將反應(yīng)混合物用冰冷水(20ml)淬滅并用dcm(2x50ml)萃取。將合并的有機(jī)萃取物用水(50ml)、鹽水(50ml)洗滌，經(jīng)無(wú)水na2so4干燥并減壓濃縮得到粗品bk(360mg，粗品)。將粗材料用于下一步驟而不經(jīng)進(jìn)一步純化。
在惰性氣氛下向化合物bk(150mg，粗品)、化合物bi(84.3mg，0.417mmol)、et3n(0.15ml，0.62mmol)在dmf(10ml)中的攪拌溶液中添加cui(3.3mg，0.017mmol)和pd(pph3)2cl2(24.4mg，0.034mmol)。將反應(yīng)混合物在微波下逐漸加熱20min至120℃。在起始原料完全消耗之后(通過(guò)tlc)，使反應(yīng)混合物冷卻至rt；通過(guò)硅藻土墊過(guò)濾并用etoac(4x25ml)洗滌硅藻土餅。將濾液用水(40ml)洗滌，經(jīng)無(wú)水na2so4干燥并減壓濃縮得到粗品。將粗材料通過(guò)硅膠柱色譜純化(洗脫液：10％etoac/己烷)得到化合物bl(200mg，粗品)，其為淡黃色固體。
在rt在惰性氣氛下向化合物bl(200mg，粗品)在dmf(10ml)中的攪拌溶液中添加1h-四唑(43.4mg，0.619mmol)，隨后添加k2co3(57mg，0.413mmol)。將所得的反應(yīng)混合物逐漸加熱至65℃并攪拌16h。反應(yīng)進(jìn)程通過(guò)tlc監(jiān)測(cè)。將反應(yīng)混合物用冰冷水(50ml)稀釋并用etoac(2x50ml)萃取。將合并的有機(jī)萃取物用水(40ml)、鹽水(40ml)洗滌，經(jīng)無(wú)水na2so4干燥并減壓濃縮得到粗品。將粗材料通過(guò)硅膠柱色譜純化(洗脫液：40％etoac/己烷)得到19(60mg，0.108mmol)，其為淺黃色固體。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.75(s,1h),8.52(s,1h),7.77(dd,j＝8.4,2.0hz,1h),7.49(d,j＝8.4hz,1h),7.49(s,oh),7.32-7.27(m,1h),6.99-6.85(m,4h),6.81-6.72(m,1h),6.70-6.60(m,1h),5.59(d,j＝14.4hz,1h),5.10(d,j＝14.4hz,1h),3.42-3.36(m,2h),2.97-2.91(m,2h),2.81-2.76(m,1h),2.06-2.04(m,2h),1.93-1.87(m,2h)。ms(esi):m/z555[m+h]+。hplc:97.52％。
路線17
實(shí)施例20
1-(5-((4-((4-氰基芐基)氧基)苯基)乙炔基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1h-四唑-1-基)丙-2-基磷酸二氫鹽(20)
在rt向8(+)(400mg，0.686mmol)和1h-四唑(236mg，3.43mmol)在dcm(25ml)中的攪拌混懸液中添加二烯丙基-n,n-二異丙基亞磷酰胺(0.72ml，2.74mmol)在dcm(5ml)中的溶液并攪拌2h。在-5℃緩慢添加mcpba(472mg，2.74mmol)在dcm(5ml)中的溶液并攪拌1h。在起始原料完全消耗之后，將反應(yīng)混合物用dcm(50ml)稀釋，用5％na2s2o5水溶液(2x40ml)、10％nahco3水溶液(2x40ml)、鹽水(50ml)洗滌，經(jīng)無(wú)水na2so4干燥并減壓濃縮得到粗品。將殘余物通過(guò)基于質(zhì)量的制備hplc純化得到化合物bm(250mg，0.336mmol，49％)，其為無(wú)色半固體。1hnmr(500mhz,cdcl3):δ9.10(s,1h),8.75(s,1h),7.76(d,j＝8.0hz,1h),7.70(d,j＝8.0hz,2h),7.56-7.50(m,4h),7.46-7.42(m,1h),7.17(d,j＝8.0hz,1h),6.96(d,j＝8.0hz,2h),6.83-6.80(m,1h),6.66-6.62(m,1h),6.19(d,j＝16.0hz,1h),6.02-5.97(m,1h),5.91(d,j＝16.0hz,1h),5.85-5.79(m,1h),5.44(d,j＝17.0hz,1h),5.33-5.22(m,3h),5.16(s,2h),4.74(d,j＝4.0hz,2h),4.49-4.39(m,2h)。hplc:98.46％。
在0℃向化合物bm(220mg，0.295mmol)在thf(10ml)中的攪拌溶液中添加tpp(58mg，0.221mmol)，隨后添加pd(pph3)4(27mg，0.023mmol)、et3n(0.08ml，0.59mmol)和1m乙酸溶液(1.47ml，1.47mmol)。將所得的混合物在rt攪拌16h；反應(yīng)進(jìn)程通過(guò)tlc監(jiān)測(cè)。將反應(yīng)混合物通過(guò)硅藻土墊過(guò)濾并用dcm(3x30ml)和etoh(3x10ml)硅藻土餅洗滌。將濾液減壓濃縮得到粗品。將粗材料通過(guò)基于質(zhì)量的制備hplc純化得到20(70mg，0.105mmol，35.60％)，其為白色固體。1hnmr(400mhz,cd3od):δ9.33(s,1h),8.70(s,1h),7.92(d,j＝8.0hz,1h),7.75(d,j＝8.4hz,2h),7.64(d,j＝8.4hz,2h),7.51(d,j＝8.0hz,2h),7.45-7.39(m,1h),7.34-7.27(m,1h),7.05(d,j＝8.0hz,2h),6.95-6.89(m,1h),6.83-6.78(m,1h),6.21(d,j＝15.2hz,1h),5.94(d,j＝15.2hz,1h),5.21(s,2h).31pnmr(500mhz,cd3od):δ-6.98(s)。ms(esi):m/z665[m]+。hplc:97.83％。
路線18
實(shí)施例144
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-((4-氟苯基)乙炔基)吡啶-2-基)-3-(1h-四唑-1-基)丙-2-基醇2-氨基乙酸酯鹽酸鹽(144)
在0℃向3(+)(25mg，0.053mmol)在干thf(3ml)中的攪拌溶液中添加nah(5mg，0.21mmol)并在0℃在惰性氣氛下攪拌2h。在0℃將n-boc-gly-osu(28.8mg，0.10mmol)在干thf(2ml)中的溶液添加至反應(yīng)混合物并在相同的溫度繼續(xù)攪拌另外10h。反應(yīng)進(jìn)程通過(guò)tlc監(jiān)測(cè)。將反應(yīng)用冰冷水(10ml)淬滅然后用etoac(2x15ml)萃取。將合并的有機(jī)層用水(10ml)、鹽水(10ml)洗滌，經(jīng)無(wú)水na2so4干燥并減壓濃縮得到粗產(chǎn)物。
注意：反應(yīng)以2x25mg批次進(jìn)行，并且將所得的粗產(chǎn)物合并且通過(guò)制備tlc純化得到bn(12mg，0.019mmol，18％)，其為淡黃色半固體。1hnmr(500mhz,cdcl3):δ9.27(s,1h),8.82(s,1h),7.75(d,j＝8.5hz,1h),7.57-7.54(m,2h),7.40-7.39(m,1h),7.11-7.08(m,2h),6.99(d,j＝8.0hz,1h),6.93-6.91(m,1h),6.67-6.63(m,1h),6.05(d,j＝15.0hz,1h),5.68(d,j＝15.0hz,1h),5.09(bs,1h),4.19-4.14(m,1h),3.97-3.93(m,1h),1.45(s,9h)。ms(esi):m/z629[m+h]+。
在rt向化合物bn(18mg，0.028mmol)在1,4-二噁烷(1ml)中的攪拌溶液中逐滴添加1,4-二噁烷(0.5ml)中的4mhcl溶液并保持2h。反應(yīng)進(jìn)程通過(guò)tlc監(jiān)測(cè)。將揮發(fā)物減壓蒸發(fā)。將所得的粗品與二乙醚(3x3ml)研磨得到144(10mg，0.017mmol，62％)，其為淡黃色固體。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ9.66(s,1h),8.82(s,1h),8.59(bs,3h),8.03(d,j＝7.6hz,1h),7.69-7.67(m,2h),7.44-7.42(m,1h),7.34-7.30(m,4h),7.12-7.10(m,1h),6.15(d,j＝15.6hz,1h),5.56(d,j＝15.6hz,1h),4.13(d,j＝17.6hz,1h),3.90(d,j＝17.6hz,1h)。ms(esi):m/z529[(m-hcl)+h]+。hplc:97.9％。
路線19
實(shí)施例145
(2s)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-((4-氟苯基)乙炔基)吡啶-2-基)-3-(1h-四唑-1-基)丙-2-基醇2,6-二氨基己酸酯二鹽酸鹽(145)
1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ9.69(s,1h),8.86(s,1h),8.73(bs,3h),8.07(d,j＝8.0hz,1h),7.97(bs,3h),7.71-7.69(m,3h),7.33-7.21(m,4h),7.18-7.12(m,1h),6.15(d,j＝15.6hz,1h),5.63(d,j＝15.6hz,1h),4.25-4.20(m,1h),2.76-2.72(m,2h),1.90-1.83(m,2h),1.61-1.22(m,4h)。ms(esi):m/z600[(m-2hcl)+h]+。hplc:96.5％。
實(shí)施例21-166基本上根據(jù)以上合成步驟制備。下表包含實(shí)施例1-166的化合物信息和分析數(shù)據(jù)。
方法說(shuō)明
方法m:
柱，類(lèi)型，尺寸：
sunfirec-18(150x4.6mm,5μm)
流動(dòng)相a：acn
流動(dòng)相b：50mmnh4hco2
流速：1.0ml/min
方法n:
柱，類(lèi)型，尺寸：
chiralpakia(250x10mm,5μm)
流動(dòng)相a：15％etoh
流動(dòng)相b：30％ipa
流動(dòng)相c：55％己烷
流速：1.0ml/min
實(shí)施例167:金屬酶活性
a.最小抑制濃度(mic)
使用標(biāo)準(zhǔn)化方法(clsim27-a2)，對(duì)化合物測(cè)定其抑制常見(jiàn)真菌菌株白色念珠菌的生長(zhǎng)的能力。
在dmso中以1,600μg/ml的濃度制備測(cè)試化合物和標(biāo)準(zhǔn)品的儲(chǔ)液(白色念珠菌)。在96孔板中，在rpmi+mops中制備化合物的11份連續(xù)的半數(shù)稀釋物。檢定濃度范圍為1～0.001μg/ml(白色念珠菌)。制備白色念珠菌的細(xì)胞懸浮液，并以每毫升約3.7×103菌落形成單位(cfu/ml)的濃度加入每個(gè)孔中。所有測(cè)試均重復(fù)兩次。將接種的板在35±1℃下孵育約48h。孵育完成后，視覺(jué)評(píng)價(jià)各個(gè)板的孔中真菌生長(zhǎng)的存在。
對(duì)于氟康唑和測(cè)試化合物，mic是生長(zhǎng)顯著降低(降低約50％)的濃度。對(duì)于伏立康唑，mic是使白色念珠菌生長(zhǎng)降低50％(根據(jù)clsi，m27-a2)的濃度。出于qc目的，在vor檢定中包括克柔念珠菌(c.krusei)分離株atcc6258(4.0×103cfu/ml)。該分離株不表現(xiàn)出針對(duì)伏立康唑的蔓延性生長(zhǎng)(trailinggrowth)，因此mic是生長(zhǎng)被完全抑制時(shí)的濃度。
根據(jù)clsi指南在64～0.062μg/ml(clsim38-a2)的濃度范圍內(nèi)在50％和100％生長(zhǎng)抑制下測(cè)定煙曲霉mic。
結(jié)果：抗真菌活性
*白色念珠菌mic50(半數(shù)抑制濃度)值以u(píng)g/ml表示；煙曲霉mic50值以u(píng)g/ml表示。
本發(fā)明的化合物在標(biāo)準(zhǔn)的4天小鼠模型中抑制煙曲霉的生長(zhǎng)。例如，在4天的每天以20mg/kg口服化合物(-)-9相比于對(duì)照使小鼠腎臟真菌負(fù)擔(dān)減少了84％。
本發(fā)明的化合物抑制殼針孢屬(septoria)和柄銹菌屬(puccinia)的生長(zhǎng)，從而保護(hù)植物免受真菌感染(體外和植物中)。例如，化合物2、3和21在標(biāo)準(zhǔn)小麥殼針孢(septoriatritici)mic檢定(atcc26517，clsi操作方案)中表現(xiàn)出mic＝0.25-1.0ug/ml的范圍。本發(fā)明的化合物例如化合物2當(dāng)以50ppm針對(duì)殼針孢屬和柄銹菌屬病原體在植物內(nèi)施用時(shí)提供防止真菌生長(zhǎng)的保護(hù)。
參考文獻(xiàn)的引用
本申請(qǐng)通篇引用的所有參考資料(包括參考文獻(xiàn)、已授權(quán)專利、公開(kāi)的專利申請(qǐng)和共同待決的專利申請(qǐng))的內(nèi)容明確地以其整體引入本文以供參考。
等同方式
本領(lǐng)域的技術(shù)人員僅使用常規(guī)的實(shí)驗(yàn)可認(rèn)識(shí)或者能夠確定本文所述的本發(fā)明的具體實(shí)施方式的許多等同方式。這些等同方式意在包括在權(quán)利要求中。