本發(fā)明屬于藥物化學技術領域，特別涉及一種左乙拉西坦粗品的純化方法。
背景技術：
左乙拉西坦是吡拉西坦衍生物中的左旋乙基吡拉西坦，其化學名稱為（S）-a-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，分子式C8H14N2O2，相對分子質(zhì)量為170.21。
左乙拉西坦是比利時UCB公司研發(fā)的一種新型抗癲癇藥物，于1999年經(jīng)FDA批準在美國上市，主要用于治療局限性及繼發(fā)性全身癲癇，是目前美國癲癇治療中應用最多的新型抗癲癇藥物。左乙拉西坦與其他抗癲癇藥物相比，具有獨特的抗癲癇機制、理想的藥代動力學特征，對成人難治性部分性癲癇有較好的療效，并且具有較好的安全性和耐受性。
目前，已有大量文獻報道左乙拉西坦的合成方法，但是涉及到純化方面的資料相對較少，原始專利EP0162036介紹了兩種純化方法：第一種是硅膠柱進行純化，濃縮后，用乙酸乙酯重結晶的方式得到純品；第二種直接采用乙酸乙酯重結晶。第一種方法存在溶劑消耗大、效率低等不足，不適合工業(yè)化生產(chǎn)，第二種方法很難重復得到合格的純品。
針對上述現(xiàn)象，中國專利CN201410175954.6公開了一種用C3～C6酮類溶劑和純水的混合體系純化左乙拉西坦粗品的方法，本方法能提供高質(zhì)量的左乙拉西坦成品，但由于左乙拉西坦水溶性好，按照此方法收率偏低，而且純水的用量需要嚴格控制，不適用于工業(yè)化生產(chǎn)。
技術實現(xiàn)要素：
本發(fā)明要解決的技術問題是提供一種可以大大提高純化純度和收率，且適用于工業(yè)化生產(chǎn)的左乙拉西坦粗品的純化方法。
為解決上述技術問題，本發(fā)明的技術方案為：一種左乙拉西坦粗品的純化方法，其創(chuàng)新點在于： 所述純化方法依次由以下步驟組成：
（1）將左乙拉西坦粗品加入至溶劑中，溶劑與左乙拉西坦粗品的重量比為5:1～9:1，其中，所述溶劑為3-戊酮與乙腈的混合物；
（2）將所述第一步得到的體系加熱溶解，溶解溫度為60-80℃；
（3）將所述第二步得到的體系過濾得一次濾液，將一次濾液再次加熱溶解，溶解溫度為80-90℃；
（4）將所述第三步得到的體系過濾得二次濾液，再將二次濾液冷卻至預定溫度析晶，析晶溫度為5-15℃，并保溫40-50min；
（5）將所述第四步得到的體系過濾，洗滌，干燥，得左乙拉西坦成品。
進一步地，所述步驟（1）中溶劑與左乙拉西坦粗品的重量比為6:1～8:1。
進一步地，所述步驟（2）中的溶解溫度為65-75℃。
進一步地，所述步驟（3）中的溶解溫度為83-87℃。
進一步地，所述步驟（4）中的析晶溫度為8-12℃，保溫時間為43-47min。
本發(fā)明的優(yōu)點在于：本發(fā)明的左乙拉西坦粗品的純化方法，與現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明改進了現(xiàn)有技術的步驟和各步驟的參數(shù)，重步驟和眾參數(shù)協(xié)同作用，且通過二次精制，進而大大提高了純化純度和收率，同時，本發(fā)明的各參數(shù)條件易于控制，進而便于工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實施方式
下面的實施例可以使本專業(yè)的技術人員更全面地理解本發(fā)明，但并不因此將本發(fā)明限制在所述的實施例范圍之中。
實施例1
向反應瓶中加入80g的 3-戊酮與乙腈的混合物,然后加入16g左乙拉西坦粗品；加熱至回流狀態(tài)（瓶內(nèi)溫度80℃）攪拌30分鐘，過濾，得一次濾液，將一次濾液再次加熱至回流狀態(tài)（瓶內(nèi)溫度90℃）攪拌30分鐘，過濾，得二次濾液，二次濾液冷卻至5℃，析晶40min；過濾，洗滌，干燥，得12.8g的左乙拉西坦成品。
實施例2
向反應瓶中加入80g的 3-戊酮與乙腈的混合物,然后加入9g左乙拉西坦粗品；加熱至回流狀態(tài)（瓶內(nèi)溫度680℃）攪拌30分鐘，過濾，得一次濾液，將一次濾液再次加熱至回流狀態(tài)（瓶內(nèi)溫度80℃）攪拌30分鐘，過濾，得二次濾液，二次濾液冷卻至15℃，析晶50min；過濾，洗滌，干燥，得7.3g的左乙拉西坦成品。
實施例3
向反應瓶中加入80g的 3-戊酮與乙腈的混合物,然后加入10g左乙拉西坦粗品；加熱至回流狀態(tài)（瓶內(nèi)溫度65℃）攪拌30分鐘，過濾，得一次濾液，將一次濾液再次加熱至回流狀態(tài)（瓶內(nèi)溫度83℃）攪拌30分鐘，過濾，得二次濾液，二次濾液冷卻至12℃，析晶47min；過濾，洗滌，干燥，得15.9g的左乙拉西坦成品。
實施例4
向反應瓶中加入80g的 3-戊酮與乙腈的混合物,然后加入13g左乙拉西坦粗品；加熱至回流狀態(tài)（瓶內(nèi)溫度75℃）攪拌30分鐘，過濾，得一次濾液，將一次濾液再次加熱至回流狀態(tài)（瓶內(nèi)溫度87℃）攪拌30分鐘，過濾，得二次濾液，二次濾液冷卻至8℃，析晶43min；過濾，洗滌，干燥，得16.9g的左乙拉西坦成品。
實施例5
向反應瓶中加入80g的 3-戊酮與乙腈的混合物,然后加入11g左乙拉西坦粗品；加熱至回流狀態(tài)（瓶內(nèi)溫度70℃）攪拌30分鐘，過濾，得一次濾液，將一次濾液再次加熱至回流狀態(tài)（瓶內(nèi)溫85℃）攪拌30分鐘，過濾，得二次濾液，二次濾液冷卻至10℃，析晶45min；過濾，洗滌，干燥，得17.2g的左乙拉西坦成品。
下表是實施例1-5左乙拉西坦成品的性能測試結果。
由上表可以看出，本發(fā)明純化得到的左乙拉西坦成品，其純度大于等于99.75%，手性純度大于等于99.85%，收率大于等于80%，產(chǎn)品性能非常優(yōu)越。
以上顯示和描述了本發(fā)明的基本原理和主要特征以及本發(fā)明的優(yōu)點。本行業(yè)的技術人員應該了解，本發(fā)明不受上述實施例的限制，上述實施例和說明書中描述的只是說明本發(fā)明的原理，在不脫離本發(fā)明精神和范圍的前提下，本發(fā)明還會有各種變化和改進，這些變化和改進都落入要求保護的本發(fā)明范圍內(nèi)。本發(fā)明要求保護范圍由所附的權利要求書及其等效物界定。