本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體地說是提供選擇性抗膽堿能藥——3-[(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮雜雙環(huán)[2,2,2]辛烷的晶型i與晶型ⅱ的混合晶型及其制備方法和用途。

背景技術(shù)：

3-[(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮雜雙環(huán)[2,2,2]辛烷為選擇性抗膽堿能藥，對(duì)m受體有明顯的選擇性(對(duì)m2受體無明顯作用)。其通過拮抗迷走神經(jīng)釋放的遞質(zhì)乙酰膽堿而抑制迷走神經(jīng)的反射。藥效學(xué)試驗(yàn)表明：3-[(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮雜雙環(huán)[2,2,2]辛烷具有明顯的抗過敏、抗炎、止癢作用，還能降低毛細(xì)血管通透性。3-[(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮雜雙環(huán)[2,2,2]辛烷能抑制致敏小鼠抗原攻擊引起的氣道炎癥、氣道重塑和氣道高反應(yīng)，其作用機(jī)制與調(diào)節(jié)th1/th2細(xì)胞的平衡、減少細(xì)胞因子和嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子表達(dá)有關(guān)。

3-[(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮雜雙環(huán)[2,2,2]辛烷是一種季銨鹽，它穿過鼻粘膜、胃腸道和血腦屏障的能力極小，導(dǎo)致全身性抗膽堿能作用很低(包括精神、眼睛、心血管和胃腸道作用)。藥理毒理研究結(jié)果表明：3-[(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮雜雙環(huán)[2,2,2]辛烷毒性很低，臨床推薦使用劑量范圍內(nèi)的安全系數(shù)較大。

i、ii和iii期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明：3-[(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮雜雙環(huán)[2,2,2]辛烷在90μg/噴，每天4次，每次每側(cè)鼻孔各1噴的劑量下可以有效預(yù)防及治療持續(xù)性變應(yīng)性鼻炎及感冒后鼻炎引起的流涕、鼻癢、噴嚏和鼻塞癥狀。各項(xiàng)研究顯示受試者對(duì)于3-[(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮雜雙環(huán)[2,2,2]辛烷的耐受性較好，不良反應(yīng)發(fā)生率低、程度輕。

上述研究結(jié)果表明：3-[(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮雜雙環(huán)[2,2,2]辛烷用于預(yù)防及治療持續(xù)性變應(yīng)性鼻炎及感冒后鼻炎引起的流涕、鼻癢、噴嚏和鼻塞癥狀，安全有效，質(zhì)量可控。

到目前為止，國(guó)內(nèi)外尚沒有公開的文獻(xiàn)報(bào)道3-[(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮雜雙環(huán)[2,2,2]辛烷的晶型i與晶型ⅱ的混合晶型及其制備和用途。

發(fā)明概述

本發(fā)明涉及圖1所示的3-[(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮雜雙環(huán)[2,2,2]辛烷的新晶型i與晶型ⅱ的混合晶型及其制備方法和用途。

圖1所示化合物晶型i與晶型ⅱ的混合晶型的xrpd特征峰以2θ(±0.2°2θ)表示位于5.0°、7.0°、9.9°、11.0°、13.9°、14.8°、15.3°、15.7°、17.5°、17.7°、18.5°、19.7°、20.3°、22.0°、22.3°、24.6°、25.1°、28.8°、30.0°、31.3°、31.6°、33.2°、35.1°處；混晶均有晶型i和晶型ii的主要特征峰；譜線相對(duì)強(qiáng)度為30以上的x-射線衍射譜線位于5.0°(42)、7.0°(38)、9.9°(58)、11.0°(61)、17.5°(37)、17.7°(42)、19.7°(35)、22.0°(43)、24.6°(100)和28.8°(31)。

其制備方法為：

將3-[(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮雜雙環(huán)[2,2,2]辛烷原料藥放置于圓底燒瓶中，加入丙酮，在50-80℃的油浴中攪拌使固體充分溶解，然后在50-80℃條件下繼續(xù)攪拌5-60分鐘后趁熱過濾，收集濾液，對(duì)濾液蒸發(fā)溶劑，待溶劑剩余大約1/3時(shí)停止旋蒸，加入乙醚，攪拌使溶液混勻，有固體析出，將混懸液靜置10-20小時(shí)后過濾，固體在50-100℃時(shí)真空干燥6-10小時(shí)。得到的白色固體在甲基叔丁基醚(mtbe)中混懸攪拌1-6天后過濾，收集固體。

本發(fā)明進(jìn)一步涉及3-[(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮雜雙環(huán)[2,2,2]辛烷的晶型i與晶型ⅱ的混合晶型在制備選擇性抗膽堿能藥物方面的用途。

附圖說明

圖1是3-[(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮雜雙環(huán)[2,2,2]辛烷的結(jié)構(gòu)式。

圖2是3-[(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮雜雙環(huán)[2,2,2]辛烷的晶型ⅰ與晶型ⅱ的混合晶型的xrpd圖示。

圖3是3-[(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮雜雙環(huán)[2,2,2]辛烷的晶型ⅰ與晶型ⅱ的混合晶型粉末衍射數(shù)據(jù)。

圖4是3-[(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮雜雙環(huán)[2,2,2]辛烷的晶型i與晶型ⅱ的混合晶型的tga和dsc圖；其中，化合物晶型i與晶型ⅱ的混合晶型的熔點(diǎn)為178℃，分解溫度為282.65℃。

圖5是3-[(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮雜雙環(huán)[2,2,2]辛烷的晶型i與晶型ⅱ的混合晶型的顯微鏡圖，在200倍顯微鏡下的圖像顯示，該晶型固體為柱狀結(jié)晶。

具體實(shí)施方式

本發(fā)明獲得的3-[(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮雜雙環(huán)[2,2,2]辛烷的晶型i與晶型ⅱ的混合晶型，在固態(tài)和溶液狀態(tài)下穩(wěn)定性高。因而使得3-[(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮雜雙環(huán)[2,2,2]辛烷能穩(wěn)定的存在，便于儲(chǔ)存和運(yùn)輸，易于制成制劑。

特征性的，本發(fā)明的3-[(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮雜雙環(huán)[2,2,2]辛烷的晶型i與晶型ⅱ的混合晶型的熱分析(tg-dsc或者tg-dta)圖譜的失重平臺(tái)下具有對(duì)應(yīng)的吸熱峰。

本發(fā)明的3-[(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮雜雙環(huán)[2,2,2]辛烷的晶型i與晶型ⅱ的混合晶型能穩(wěn)定存儲(chǔ)。

將3-[(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮雜雙環(huán)[2,2,2]辛烷晶型i與晶型ⅱ的混合晶型固體分別放置于25℃/90％rh、40℃/75％rh、60℃/空氣濕度條件下，于第0、5和10天時(shí)取樣，hplc分析以確定實(shí)驗(yàn)樣品的純度變化，3-[(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮雜雙環(huán)[2,2,2]辛烷固體的穩(wěn)定性結(jié)果列于表1中，表明本發(fā)明的3-[(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮雜雙環(huán)[2,2,2]辛烷晶型i與晶型ⅱ的混合晶型的良好的固態(tài)穩(wěn)定性。

將3-[(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮雜雙環(huán)[2,2,2]辛烷的晶型i與晶型ⅱ的混合晶型固體溶于水中，于實(shí)驗(yàn)第0、1、3和7天時(shí)取樣，稀釋后進(jìn)行hplc分析以確定固體在測(cè)試溶劑中的純度變化，3-[(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮雜雙環(huán)[2,2,2]辛烷固體的溶液穩(wěn)定性結(jié)果列于表2中。本發(fā)明的晶型i與晶型ⅱ的混合晶型的固體在水中的純度沒有明顯變化。表明本發(fā)明的3-[(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮雜雙環(huán)[2,2,2]辛烷晶型i與晶型ⅱ的混合晶型的良好的溶液穩(wěn)定性。

以上試驗(yàn)結(jié)果說明本發(fā)明的3-[(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮雜雙環(huán)[2,2,2]辛烷晶型i與晶型ⅱ的混合晶型具有良好的存儲(chǔ)穩(wěn)定性。

本發(fā)明的3-[(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮雜雙環(huán)[2,2,2]辛烷晶型i與晶型ⅱ的混合晶型的制備方法如下：

a)向3-[(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮雜雙環(huán)[2,2,2]辛烷原料加入丙酮；

b)加熱攪拌使固體充分溶解；

c)在加熱下繼續(xù)攪拌后趁熱過濾，收集濾液，對(duì)濾液蒸發(fā)溶劑；

d)加入乙醚，攪拌使溶液混勻，有固體析出，將混懸液靜置后過濾；

e)固體在加熱下真空干燥；

f)將得到的白色固體在乙酸乙酯中混懸攪拌后過濾；

g)收集固體。

更優(yōu)選地，本發(fā)明的3-[(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮雜雙環(huán)[2,2,2]辛烷晶型i與晶型ⅱ的混合晶型的制備方法如下：

a)將3-[(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮雜雙環(huán)[2,2,2]辛烷原料藥放置于圓底燒瓶中，加入丙酮；

b)在60-70℃的油浴中攪拌使固體充分溶解；

c)在60-70℃條件下繼續(xù)攪拌10-50分鐘后趁熱過濾，收集濾液，對(duì)濾液蒸發(fā)溶劑，待溶劑剩余大約1/3時(shí)停止旋蒸；

d)加入乙醚，攪拌使溶液混勻，有固體析出，將混懸液靜置10-20小時(shí)后過濾；

e)固體在70-90℃時(shí)真空干燥6-10小時(shí)；

f)將得到的白色固體在甲基叔丁基醚(mtbe)中混懸攪拌2-5天后過濾；

g)收集固體。

本發(fā)明在另一方面提供一種藥物制劑，其中包括本發(fā)明的3-[(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮雜雙環(huán)[2,2,2]辛烷的晶型i與晶型ⅱ的混合晶型，和一種或多種藥學(xué)可接受的賦形劑。

本發(fā)明進(jìn)一步提供制備藥物制劑的方法，其中包括將本發(fā)明的3-[(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮雜雙環(huán)[2,2,2]辛烷的晶型i與晶型ⅱ的混合晶型和至少一種或藥學(xué)可接受的賦形劑合并。

本發(fā)明進(jìn)一步提供3-[(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮雜雙環(huán)[2,2,2]辛烷的晶型i與晶型ⅱ的混合晶型在制備用于治療m受體有明顯的選擇性(對(duì)m2受體無明顯作用)選擇性抗膽堿能藥物制劑中的用途。

本文所用“藥物制劑”是指藥物的組合物，所述的藥物制劑可以含有至少一種藥學(xué)上可接受的載體。

本文所用“藥學(xué)上可接受的賦形劑”是指適用于本文所提供的化合物給藥的藥用載體或溶媒，其包括本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的適用于特定給藥方式的任何此類載體，例如，用于胃腸外、真皮內(nèi)、皮下、或局部應(yīng)用的溶液劑或懸浮劑可以包括無菌稀釋劑(例如，注射用水、鹽溶液、不揮發(fā)油等)；合成的脂肪溶媒(例如，聚乙二醇、甘油、丙二醇等)；抗菌劑(例如，芐醇、對(duì)羥基丙甲酸甲酯、對(duì)羥基丙甲酸乙酯等)；抗氧化劑(例如，抗壞血酸、亞硫酸氫鈉等)；螯合劑(例如，edta等)；緩沖劑(磷酸鹽、檸檬酸鹽等)；和或用于滲透壓調(diào)節(jié)物質(zhì)(如，氯化鈉、葡萄糖等)，或它們的混合物。另外的例子包括，當(dāng)靜脈內(nèi)給藥時(shí)，適當(dāng)?shù)妮d體包括生理鹽水、磷酸鹽緩沖液和含有增稠劑的溶液，例如葡萄糖、聚乙二醇等以及它們的混合物。

作為非限定性實(shí)例，本發(fā)明的3-[(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮雜雙環(huán)[2,2,2]辛烷的晶型i與晶型ⅱ的混合晶型可以任選與一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑混合，這些藥物制劑可以含有例如約25％至約90％的活性成分以及載體，更通常含有0.1％至99.9％(重量)的活性成分。

本發(fā)明的3-[(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮雜雙環(huán)[2,2,2]辛烷的晶型i與晶型ⅱ的混合晶型可用于制備含有該晶型i與晶型ⅱ的混合晶型的藥物制劑，所述藥物制劑包括3-[(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮雜雙環(huán)[2,2,2]辛烷的晶型i與晶型ⅱ的混合晶型的液體劑型(如溶液劑、注射劑等)、固體劑型(如片劑、膠囊劑等)、半固體劑型(如軟膏劑、凝膠劑等)、氣體劑型(如氣霧劑、噴霧劑等)

3-[(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮雜雙環(huán)[2,2,2]辛烷的晶型i與晶型ⅱ的混合晶型的液體劑型(如溶液劑、注射劑等)、固體劑型(如片劑、膠囊劑等)、半固體劑型(如軟膏劑、凝膠劑等)、氣體劑型(如氣霧劑、噴霧劑等)，具體劑型的其制備方法分別為：

溶液劑：將3-[(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮雜雙環(huán)[2,2,2]辛烷的晶型i與晶型ⅱ的混合晶型加入到純化水中進(jìn)行溶解，即得。

注射劑：將3-[(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮雜雙環(huán)[2,2,2]辛烷的晶型i與晶型ⅱ的混合晶型加入到注射用水中進(jìn)行溶解，加入滲透壓調(diào)節(jié)劑，通過濾膜過濾后，分裝，即得。

片劑：將3-[(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮雜雙環(huán)[2,2,2]辛烷的晶型i與晶型ⅱ的混合晶型加入到輔料中充分進(jìn)行混合，加入粘合劑進(jìn)行制粒，干燥后，進(jìn)行壓片，即得。

膠囊：將3-[(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮雜雙環(huán)[2,2,2]辛烷的晶型i與晶型ⅱ的混合晶型加入到輔料中充分進(jìn)行混合，加入粘合劑進(jìn)行制粒，干燥后，進(jìn)行膠囊填充，即得。

軟膏劑：將油性物質(zhì)(如凡士林、羊毛脂、硬脂酸、高級(jí)脂肪醇、單硬脂酸甘油酯等)加熱至80℃左右使熔化，用細(xì)布濾過；另將水溶性成分(如硼砂、氫氧化鈉、三乙醇胺、月桂醇硫酸鈉及保濕劑、防腐劑等)溶于水，加熱至較油相溫度略高時(shí)(防止兩相混合時(shí)油相中的組分過早析出或凝結(jié))，將水溶液慢慢加入油相中，邊加邊攪，制成乳劑基質(zhì)。加入3-[(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮雜雙環(huán)[2,2,2]辛烷的晶型i與晶型ⅱ的混合晶型并攪拌至冷凝。

氣霧劑：將3-[(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮雜雙環(huán)[2,2,2]辛烷的晶型i與晶型ⅱ的混合晶型加入到乙醇中進(jìn)行溶解，藥液借助冷卻裝置冷卻至-20℃左右，拋射劑冷卻至沸點(diǎn)以下至少5℃。先將冷卻的藥液灌入容器中，隨后加入已冷卻的拋射劑。立即將閥門裝上并扎緊，操作必須迅速完成。

噴霧劑：用注射用水將氯化鈉溶解，加3-[(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮雜雙環(huán)[2,2,2]辛烷的晶型i與晶型ⅱ的混合晶型使溶解，用hcl調(diào)節(jié)ph，加水至刻度。將所配藥液用0.22μm除菌過濾器過濾，然后分裝入噴鼻裝置瓶中，加蓋即可。

粉霧劑：將微粉化的3-[(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮雜雙環(huán)[2,2,2]辛烷的晶型i與晶型ⅱ的混合晶型與輔料混合均勻，裝入特制的干粉吸入裝置中，即可。

藥學(xué)上可接受的潛溶劑可以是甘油、丙二醇、聚乙二醇、乙醇乙酸乙酯、丙酮等。藥學(xué)上可接受的拋射劑氮、二氧化碳或氧化亞氮、三氯一氟甲烷、二氟甲烷、三氯乙烷、四氟乙烷等。

藥學(xué)上可接受的賦形劑可以是葡萄糖、乳糖、木糖醇、山梨醇、甘露醇、右旋糖酐等中的一種或幾種，以上包括無水、含水或溶劑化的碳水化合物，如乳糖包括無水乳糖、一水乳糖等。

藥學(xué)上可接受的助溶劑可以是藥學(xué)上可接受的無機(jī)酸或有機(jī)酸、無機(jī)堿或有機(jī)堿，也可以是廣義的路易斯酸或堿，可以含有一種或者幾種，可以是鹽酸、磷酸、丙酸、醋酸、乳酸、枸櫞酸、酒石酸、硼酸、多羥基羧酸如葡萄糖醛酸、葡萄糖酸、乳糖酸、蘋果酸、蘇糖酸、葡庚糖酸、2,5-二羥基苯甲酸、酸式氨基酸，如門冬氨酸、谷氨酸等中的一種或者幾種。

藥學(xué)上可接受的ph調(diào)節(jié)劑可以是藥學(xué)上可接受的無機(jī)酸或有機(jī)酸、無機(jī)堿或有機(jī)堿，也可以是廣義的路易斯酸或堿，可以含有一種或者幾種，可以是鹽酸、磷酸、丙酸、醋酸及醋酸鹽、如醋酸鈉等，乳酸以及乳酸藥用鹽、枸櫞酸藥用鹽、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、磷酸鹽、酒石酸及其藥用鹽、硼砂、硼酸、丁二酸、己酸、己二酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、多羥基羧酸及藥用鹽，如葡萄糖醛酸、葡萄糖酸、乳糖酸、蘋果酸、蘇糖酸、葡庚糖酸等中的一種或者幾種。

藥學(xué)上可接受的抗氧劑和穩(wěn)定劑可以是亞硫酸、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、焦亞硫酸鹽、連二亞硫酸鹽、硫代硫酸鹽，有機(jī)硫化合物硫脲、谷胱甘肽、二巰基丙醇、巰基乙酸及鹽、硫代乳酸及鹽、硫代二丙酸及鹽、苯酚類化合物，如沒食子酸及鹽、咖啡酸或其藥用鹽、阿魏酸或其藥用鹽、二叔丁基對(duì)苯酚、2，5-二羥基苯甲酸或其鹽、水楊酸或其鹽；抗壞血酸及抗壞血酸鹽、異抗壞血酸及異抗壞血酸鹽、煙酰胺、酒石酸、硝酸鹽、磷酸鹽、醋酸藥用鹽、檸檬酸鹽、edta及edta鹽、如edta二鈉、edta四鈉等中的一種或者幾種。

去熱源和除菌方式可以是加入配液量0.005～3％的活性炭去熱源，微孔濾膜除菌和熱壓滅菌，也可以采用超濾除菌、去熱源。超濾方法中，超濾器可選用平板式、卷式、管式、中空纖維式或圓盒式等，優(yōu)選卷式和中空纖維式超濾器，采用截留相對(duì)分子質(zhì)量為5萬至30萬的濾膜除去大部分發(fā)熱性物質(zhì)和細(xì)菌后，再采用截留相對(duì)分子質(zhì)量4000～30000的超濾膜除去剩余熱源，優(yōu)選相對(duì)分子質(zhì)量6000～30000的超濾膜。

本發(fā)明的3-[(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮雜雙環(huán)[2,2,2]辛烷的晶型i與晶型ⅱ的混合晶型，適用于：用于制備對(duì)m受體有明顯的選擇性(對(duì)m2受體無明顯作用)選擇性抗膽堿能的治療或預(yù)防的藥物中的應(yīng)用。

用量用法：一般情況下，對(duì)于本發(fā)明的3-[(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮雜雙環(huán)[2,2,2]辛烷的晶型i與晶型ⅱ的混合晶型用量為1mg-1g。

除了在實(shí)施例中以及另有指示時(shí)，說明書和權(quán)利要求書中所用的所有的數(shù)值應(yīng)被理解為在所有的實(shí)例中以術(shù)語“大約”或“約”進(jìn)行修飾，因此，除非有相反的指示，本說明書和所附的權(quán)利要求書中所給出的數(shù)值參數(shù)是近似值，其可以根據(jù)通過本公開內(nèi)容所尋求的所需要性質(zhì)而改變，最起碼地，并且不是意欲限制等同原則權(quán)利要求范圍的應(yīng)用，每個(gè)數(shù)值參數(shù)應(yīng)考慮有效數(shù)字的數(shù)和常規(guī)四舍五入方法來解釋。

雖然設(shè)定公開內(nèi)容的寬范圍的數(shù)值范圍和參數(shù)是近似值。但是在具體實(shí)施例中所給出的數(shù)值被盡可能精確地報(bào)道，任意數(shù)值本質(zhì)上包含某些由在它們各自的測(cè)試中發(fā)現(xiàn)的標(biāo)準(zhǔn)偏差所必然產(chǎn)生的誤差。

需要指出的是，除非文中明確地另外說明，在本說明書和附加的權(quán)利要求中使用的單數(shù)形式“一個(gè)”、“一種”以及“該”包括指代物的復(fù)數(shù)形式，所以，例如，如果提及含有“一種化合物”的組合物時(shí)，包括兩種或多種化合物的混合物。另外需要注意的是，除非本文明確地另外說明，術(shù)語“或”通常包括“和/或”。

為了進(jìn)一步了解本發(fā)明，下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明優(yōu)選實(shí)施方案進(jìn)行描述，但是應(yīng)當(dāng)理解，這些描述只是為進(jìn)一步說明本發(fā)明的特征和優(yōu)點(diǎn)，而不是對(duì)本發(fā)明權(quán)利要求的限制。

以下以具體實(shí)施例說明本發(fā)明的效果，但本發(fā)明的保護(hù)范圍不受以下實(shí)施例的限制。

實(shí)施例1：本發(fā)明的晶型i與晶型ⅱ的混合晶型的制備例1

稱取約5g的3-[(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮雜雙環(huán)[2,2,2]辛烷原料藥放置于圓底燒瓶中，加入2000ml丙酮，在65℃的油浴中攪拌使固體充分溶解，然后在65℃條件下繼續(xù)攪拌10分鐘后趁熱過濾，收集濾液，對(duì)濾液蒸發(fā)溶劑，待溶劑剩余大約1/3時(shí)停止旋蒸，加入100ml乙醚，攪拌使溶液混勻，有固體析出，將混懸液靜置16小時(shí)后過濾，固體在80℃時(shí)真空干燥8小時(shí)。得到的白色固體在甲基叔丁基醚(mtbe)中混懸攪拌3天后過濾，收集固體。

實(shí)施例2：本發(fā)明的晶型i與晶型ⅱ的混合晶型的制備例2

稱取約10g的3-[(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮雜雙環(huán)[2,2,2]辛烷原料藥放置于圓底燒瓶中，加入5000ml丙酮，在65℃的油浴中攪拌使固體充分溶解，然后在65℃條件下繼續(xù)攪拌20分鐘后趁熱過濾，收集濾液，對(duì)濾液蒸發(fā)溶劑，待溶劑剩余大約1/3時(shí)停止旋蒸，加入300ml乙醚，攪拌使溶液混勻，有固體析出，將混懸液靜置18小時(shí)后過濾，固體在80℃時(shí)真空干燥9小時(shí)。得到的白色固體在甲基叔丁基醚(mtbe)中混懸攪拌3天后過濾，收集固體。

實(shí)施例3：測(cè)試

粉末x衍射法

測(cè)試條件：

通過使用配備有l(wèi)ynxeye檢測(cè)器的粉末x射線衍射儀(brukerd8advance)對(duì)固體樣品進(jìn)行檢測(cè)。取樣品120mg平鋪于零背景樣品盤中部，以0.1sec/step的速度對(duì)樣品進(jìn)行掃描，儀器從3°(2θ)開始掃描至40°(2θ)，掃描時(shí)x射線光管電壓和電流分別為40kv和40ma測(cè)定了3-[(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮雜雙環(huán)[2,2,2]辛烷的晶型i與晶型ⅱ的混合晶型的粉末x射線衍射圖，全部峰位置在±0.2°2θ內(nèi)。

熱重分析方法

熱重分析測(cè)試條件：固體樣品使用tainstrumenttgaq500進(jìn)行熱重分析。約3.0mg的固體樣品放置在已平衡的鉑制樣品盤中，樣品質(zhì)量在tga加熱爐內(nèi)自動(dòng)稱量。樣品以10℃/min的速率加熱到300℃。測(cè)試過程中，天平室和樣品室中的氮?dú)饬髁糠謩e是40ml/min和60ml/min。

顯微鏡觀察

測(cè)試條件：取少量樣品平鋪于載玻片上，將載玻片放置在nikoninstrumentseclipse80i型顯微鏡的載物臺(tái)上，本實(shí)驗(yàn)中用作偏光顯微分析儀，通過ds攝像頭拍攝圖像傳送到電腦中，并將圖片用nis-elementsd3.0軟件進(jìn)行處理。

固體穩(wěn)定性

將3-[(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮雜雙環(huán)[2,2,2]辛烷晶型i與晶型ⅱ的混合晶型固體分別放置于25℃/90％rh、40℃/75％rh、60℃/空氣濕度條件下，于第0、5和10天時(shí)取樣，hplc分析以確定實(shí)驗(yàn)樣品的純度變化，詳見表1、3-[(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮雜雙環(huán)[2,2,2]辛烷晶型i與晶型ⅱ的混合晶型固態(tài)穩(wěn)定性結(jié)果。

表1：3-[(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮雜雙環(huán)[2,2,2]辛烷的晶型i與晶型ⅱ的混合晶型的固態(tài)穩(wěn)定性結(jié)果

溶液穩(wěn)定性

將3-[(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮雜雙環(huán)[2,2,2]辛烷的晶型i與晶型ⅱ的混合晶型固體溶于水中，于實(shí)驗(yàn)第0、1、3和7天時(shí)取樣，稀釋后進(jìn)行hplc分析以確定固體在測(cè)試溶劑中的純度變化，3-[(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮雜雙環(huán)[2,2,2]辛烷的晶型i與晶型ⅱ的混合晶型固體的溶液穩(wěn)定性結(jié)果列于表2中。本發(fā)明的晶型與晶型ⅱ的混合晶型i的固體在水中的純度沒有明顯變化。詳見表23-[(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮雜雙環(huán)[2,2,2]辛烷原料藥晶型i與晶型ⅱ的混合晶型的溶液穩(wěn)定性測(cè)試結(jié)果。

表2：3-[(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮雜雙環(huán)[2,2,2]辛烷原料藥的晶型i與晶型ⅱ的混合晶型的溶液穩(wěn)定性測(cè)試結(jié)果

實(shí)施例4：包含本發(fā)明的3-[(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮雜雙環(huán)[2,2,2]辛烷的晶型i與晶型ⅱ的混合晶型的液體劑型(如溶液劑、注射劑等)、固體劑型(如片劑、膠囊劑等)、半固體劑型(如軟膏劑、凝膠劑等)、氣體劑型(如氣霧劑、噴霧劑等)。

溶液劑：將10克3-[(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮雜雙環(huán)[2,2,2]辛烷的晶型i與晶型ⅱ的混合晶型加入到800ml純化水中充分溶解，加入0.5克天門冬酰苯丙氨酸甲酯進(jìn)行溶解，加純化水至1000ml，分裝，即得。

注射劑：將0.5克3-[(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮雜雙環(huán)[2,2,2]辛烷的晶型i與晶型ⅱ的混合晶型加入到800ml注射用水中進(jìn)行溶解，加入9克氯化鈉滲透壓調(diào)節(jié)劑，4m鹽酸調(diào)節(jié)ph值至7-8，通過,0.22μm濾膜過濾后，分裝，即得。

片劑：將10克3-[(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮雜雙環(huán)[2,2,2]辛烷的晶型i與晶型ⅱ的混合晶型加入到400克乳糖中充分進(jìn)行混合，加入30％pvp粘合劑進(jìn)行制粒，干燥后，進(jìn)行壓片，即得。

膠囊：將10克3-[(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮雜雙環(huán)[2,2,2]辛烷的晶型i與晶型ⅱ的混合晶型加入到100克微晶纖維素和300克淀粉中充分進(jìn)行混合，加入30％pvp粘合劑進(jìn)行制粒，干燥后，進(jìn)行膠囊填充，即得。

軟膏劑：將300克凡士林、100克高級(jí)脂肪醇、50克單硬脂酸甘油酯加熱至80℃使熔化，用細(xì)布濾過；另將5克月桂醇硫酸鈉溶于水，加熱至95℃，將水溶液慢慢加入油相中，邊加邊攪，制成乳劑基質(zhì)。加入0.5克3-[(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮雜雙環(huán)[2,2,2]辛烷的晶型i與晶型ⅱ的混合晶型并攪拌至冷凝,分裝,即得。

噴霧劑：用800ml注射用水將9g氯化鈉溶解，加1g3-[(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮雜雙環(huán)[2,2,2]辛烷的晶型i與晶型ⅱ的混合晶型使溶解，用2％hcl調(diào)節(jié)ph至7-8，加注射用水至1000ml。將所配藥液用0.22μm除菌過濾器過濾，然后分裝入噴鼻裝置瓶中，加蓋即可。

氣霧劑：將2g3-[(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮雜雙環(huán)[2,2,2]辛烷的晶型i與晶型ⅱ的混合晶型加入到50ml乙醇中進(jìn)行溶解，藥液借助聚乙二醇進(jìn)行冷卻至-20℃左右。先將冷卻的藥液灌入容器中，隨后加入950g已冷卻的四氟乙烷。立即將閥門裝上并扎緊，操作必須迅速完成。

吸入粉霧劑：將5g微粉化的3-[(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基)乙氧基]-1-甲基-溴化-1-氮雜雙環(huán)[2,2,2]辛烷的晶型i與晶型ⅱ的混合晶型與微風(fēng)化的甘露醇300g混合均勻，裝入特制的干粉吸入裝置中，即可。

可以理解，從本專業(yè)角度，很多細(xì)節(jié)的變化是可能的，這并不因此限制本發(fā)明范圍和精神，本發(fā)明并不限于上述實(shí)施例。