本發(fā)明涉及中間體化學(xué)合成，尤其涉及一種馬拉韋羅中間體及其制備方法。

背景技術(shù)：

馬拉韋羅(maraviroc)，化學(xué)名為4，4-二氟-n-[(1s)-3-[(3-氧代)-3-[3-甲基-5-異丙基-4h-l,2,4-三唑-4-基]-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-l-苯丙基]-環(huán)己烷甲酰胺，結(jié)構(gòu)式如下所示：由輝瑞公司研制，2007年8月6日由美國fda批準(zhǔn)上市。馬拉韋羅是一種ccr5受體拮抗劑，ccr5受體是hiv感染的必經(jīng)途徑，因此它可以作為一種廣譜抗hiv藥物,臨床用于與其他抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物聯(lián)合用于治療成人hiv-1感染。

目前已報(bào)道的關(guān)于馬拉韋羅的合成，主要有以下三種方法：

方法一：【manousossp,anthonyp.d,etc,wo0190106】

方法二：【lous,moquistp.n,schauss.e,jacs,2007,129:15398-15404】

路線三：【zhaogl，linsz,etc,adv.synth.catal.2010,352:2291-2298】

上述三種方法，雖然在起始原料的選擇以及中間體合成過程有所不同，但是均有較大缺陷。方法一使用了鈀碳等昂貴的重金屬催化劑劑，且涉及氧化還原反應(yīng)，操作繁瑣，收率較低；方法二、三所用起始原料均較為昂貴，不易購買，且反應(yīng)使用的手性催化劑和配體成本較高，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。

因此，找到一種條件溫和、操作簡單、成本低、不需要使用昂貴重金屬催化劑及手性配體、后處理簡單，產(chǎn)物收率較高，化學(xué)純度和光學(xué)純度均很高，可順利用于馬拉韋羅的合成，適合于工業(yè)化生產(chǎn)的馬拉韋羅中間體的制備方法是目前本領(lǐng)域急需解決的技術(shù)問題。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明旨在提供一種新的馬拉韋羅中間體的制備方法。

在本發(fā)明的第一方面，提供了一種結(jié)構(gòu)如式2所示的馬拉韋羅的中間體的制備方法，所述方法包括步驟：將經(jīng)結(jié)構(gòu)如式3所示的化合物水解得到的(s)-3-((3-異丙基-5-甲基-4h-1,2,4-三唑-4-基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-基)-1-苯基丙胺鹽酸鹽通過堿性溶液處理得到結(jié)構(gòu)如式2所示的化合物；

一種結(jié)構(gòu)如式2所示的馬拉韋羅的中間體的制備方法，所述方法包括步驟：

(i)將結(jié)構(gòu)如式4所示的化合物還原得到結(jié)構(gòu)如式3所示的化合物；和

(ii)將經(jīng)結(jié)構(gòu)如式3所示的化合物水解得到的(s)-3-((3-異丙基-5-甲基-4h-1,2,4-三唑-4-基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-基)-1-苯基丙胺鹽酸鹽通過堿性溶液處理得到結(jié)構(gòu)如式2所示的化合物；

在另一優(yōu)選例中，步驟(i)中所述反應(yīng)在下述溶劑中進(jìn)行：四氫呋喃和/或甲苯；所述反應(yīng)在零下80℃至零下10℃；所述還原使用的還原劑選自硼氫化鈉、硼氫化鉀、硼氫化鋰或二異丁基氫化鋁；還原劑與結(jié)構(gòu)如式4所示的化合物的摩爾比為1-4:1，更優(yōu)選3:1。

一種結(jié)構(gòu)如式2所示的馬拉韋羅的中間體的制備方法，所述方法包括步驟：

(1)使3-氯苯丙酮和3-(3-異丙基-5-甲基-4h-1,2,4-三唑-4-基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷反應(yīng)得到結(jié)構(gòu)如式5所示的化合物；

(2)使結(jié)構(gòu)如式5所示的化合物與手性助劑(s)-叔丁基亞磺酰胺反應(yīng)生成結(jié)構(gòu)如式4所示的化合物；

(3)將結(jié)構(gòu)如式4所示的化合物還原得到結(jié)構(gòu)如式3所示的化合物；和

(4)將經(jīng)結(jié)構(gòu)如式3所示的化合物水解得到的(s)-3-((3-異丙基-5-甲基-4h-1,2,4-三唑-4-基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-基)-1-苯基丙胺鹽酸鹽通過堿性溶液處理得到結(jié)構(gòu)如式2所示的化合物；

在另一優(yōu)選例中，步驟(1)中所述反應(yīng)在堿性試劑存在下進(jìn)行。

在另一優(yōu)選例中，步驟(2)中所述反應(yīng)在選自下述的溶劑中進(jìn)行：四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二氯甲烷或甲苯。

在另一優(yōu)選例中，步驟(2)中所使用的手性助劑與結(jié)構(gòu)如式5所示的化合物的摩爾比為1-1.5:1，更優(yōu)選1-1.1:1。

在另一優(yōu)選例中，步驟(2)中所述反應(yīng)在鈦酸四乙酯的作用下進(jìn)行；步驟(2)中使用的鈦酸四乙酯與結(jié)構(gòu)如式5所示的化合物的摩爾比為2:1-4:1，更優(yōu)選3:1。

在另一優(yōu)選例中，步驟(3)中所述反應(yīng)在下述溶劑中進(jìn)行：四氫呋喃和/或甲苯；步驟(3)中所述反應(yīng)在零下75℃至20℃進(jìn)行；更優(yōu)選零下70℃至10℃。

在另一優(yōu)選例中，步驟(3)中所述還原使用的還原劑選自硼氫化鈉、硼氫化鉀、硼氫化鋰或二異丁基氫化鋁；步驟(3)中使用的還原劑與結(jié)構(gòu)如式4所示的化合物的摩爾比為1:1-4:1，更優(yōu)選3:1。

在另一優(yōu)選例中，步驟(2)和步驟(3)所述反應(yīng)在相同的溶劑中進(jìn)行。

在本發(fā)明的第二方面，提供了一種結(jié)構(gòu)如式4所示的化合物，

在本發(fā)明的第三方面，提供了一種結(jié)構(gòu)如式3所示的化合物，

據(jù)此，本發(fā)明提供了一種條件溫和、操作簡單、成本低、不需要使用昂貴重金屬催化劑及手性配體、后處理簡單，產(chǎn)物收率較高，化學(xué)純度和光學(xué)純度均很高，可順利用于馬拉韋羅的合成，適合于工業(yè)化生產(chǎn)的馬拉韋羅中間體的制備方法。

具體實(shí)施方式

發(fā)明人經(jīng)過廣泛而深入的研究，發(fā)現(xiàn)使用手性助劑誘導(dǎo)手性可以使結(jié)構(gòu)如式2所示的可用于制備馬拉韋羅的中間體的合成簡便、溫和，從而有利于馬拉韋羅的工業(yè)化生產(chǎn)。

如本文所用，“式2化合物”、“化合物2”或“結(jié)構(gòu)如式2所示的”都是指表1中所列的化合物(s)-3-(3-異丙基-5-甲基-4h-1,2,4-三唑-4-基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-基)-1-苯基丙胺。

如本文所用，“式3化合物”、“化合物3”或“結(jié)構(gòu)如式3所示的化合物”都是指表1中所列的化合物n-(s)-叔丁基亞磺酰基-(1s)-3-(3-異丙基-5-甲基-4h-1,2,4-三唑-4-基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-基)-1-苯基丙胺。

如本文所用，“式4化合物”、“化合物4”或“結(jié)構(gòu)如式4所示的化合物”都是指表1中所列的化合物(s)-n-叔丁基亞磺?；?3-((3-異丙基-5-甲基-4h-1,2,4-三唑-4-基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-基)-1-苯基丙烷-1-亞胺。

如本文所用，“式5化合物”、“化合物5”或“結(jié)構(gòu)如式5所示的化合物”都是指表1中所列的化合物3-(3-異丙基-5-甲基-4h-1,2,4-三唑-4-基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-基)-1-苯基-1-丙酮。

如本文所用，“sm-ⅰ”是指表1中所列的化合物3-氯苯丙酮。

如本文所用，“sm-ⅱ”是指表1中所列的化合物3-(3-異丙基-5-甲基-4h-1,2,4-三唑-4-基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷。

表1

本發(fā)明由于使用了手性助劑(s)-叔丁基亞磺酰胺，獲得了兩種新的中間體：化合物3和化合物4。

通過本發(fā)明的方法獲得的式2化合物經(jīng)過本領(lǐng)域所知的一些方法可以得到馬拉韋羅，例如但不限于，將化合物2與混合、反應(yīng)而得。

具體地，本發(fā)明提供的式2化合物的制備方法包括下述步驟：

第一步，在堿性試劑作用下，3-氯苯丙酮和3-(3-異丙基-5-甲基-4h-1,2,4-三唑-4-基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷反應(yīng)生成化合物5；

第二步，化合物5與手性助劑(s)-叔丁基亞磺酰胺在適當(dāng)溶劑中反應(yīng)生成化合物4；

第三步，在化合物4中加入還原劑，經(jīng)反應(yīng)得到化合物3；

第四步，化合物3經(jīng)水解得到(s)-3-(3-異丙基-5-甲基-4h-1,2,4-三唑-4-基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-基)-1-苯基丙胺鹽酸鹽；所得的鹽經(jīng)處理得到化合物2。

在上述第一步中，可使用的堿性試劑選自碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、吡啶等。

在本發(fā)明的一種優(yōu)選方式中，在上述第一步中加入可促進(jìn)反應(yīng)的試劑，例如但不限于，碘化鉀。

上述第一步中涉及的反應(yīng)可在乙腈等溶劑中進(jìn)行。

發(fā)明人就上述第二步中可使用的手性試劑進(jìn)行了大量的篩選，例如當(dāng)用本領(lǐng)域常用的α-甲基芐胺代替(s)-叔丁基亞磺酰胺時(shí)，其他條件不變的情況下，即第二步和第三步的其他條件一致的情況下，脫芐基時(shí)沒有得到期望的化合物2，而是得到6和7

上述第二步中的反應(yīng)溶劑選自四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二氯甲烷或甲苯。

上述第二步亞胺生成的縮合劑為鈦酸四乙酯。

上述第二步的反應(yīng)溫度為50-110℃，較佳地為使用的反應(yīng)溶劑的回流溫度。

上述第三步中可使用的還原劑選自硼氫化鈉、硼氫化鉀、硼氫化鋰或二異丁基氫化鋁。

在本發(fā)明的一種實(shí)施方式中，上述第三步中在含有化合物4的溶液中加入還原劑；所述含有化合物4的溶液是將化合物4溶于反應(yīng)溶劑而得；所述反應(yīng)溶劑為甲苯或四氫呋喃。在本發(fā)明的一種優(yōu)選實(shí)施方式中，第三步中涉及的反應(yīng)溶劑與第二步中的一致。

在本發(fā)明的一種實(shí)施方式中，在零下80℃至零下10℃，在含有化合物4的溶液中滴入還原劑，逐漸升溫至室溫(10-30℃，優(yōu)選15-25℃)進(jìn)行還原反應(yīng)。

在本發(fā)明的一種實(shí)施方式中，將化合物3溶于醇溶液中在室溫(10-30℃，優(yōu)選15-25℃)下加入hcl/低級(jí)醇水解得到(s)-3-(3-異丙基-5-甲基-4h-1,2,4-三唑-4-基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-基)-1-苯基丙胺鹽酸鹽；所得的鹽經(jīng)無機(jī)堿水溶液處理即得化合物2。

在一種優(yōu)選實(shí)施方式中，所述的醇溶液中的醇與用于水解的低級(jí)醇相同，所述的低級(jí)醇包括但不限于，甲醇、乙醇、丙醇等。

在本發(fā)明的一種實(shí)施方式中，所述的無機(jī)堿包括但不限于，氫氧化鈉、氫氧化鉀等。

上述各步所得化合物可經(jīng)本領(lǐng)域通常所用方法從經(jīng)檢測(cè)已完成了相應(yīng)反應(yīng)的反應(yīng)液中獲得，例如包括但不限于下述步驟：除去溶劑、萃取等提取步驟、使所要獲得的化合物富集的步驟等。

本發(fā)明提到的上述特征，或?qū)嵤├岬降奶卣骺梢匀我饨M合。本案說明書所揭示的所有特征可與任何組合物形式并用，說明書中所揭示的各個(gè)特征，可以任何可提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。因此除有特別說明，所揭示的特征僅為均等或相似特征的一般性例子。

本發(fā)明的主要優(yōu)點(diǎn)在于：

1、本發(fā)明克服了現(xiàn)有技術(shù)中馬拉韋羅的中間體制備過程中需要使用昂貴重金屬催化劑、手性配體、氧化還原反應(yīng)條件苛刻、操作繁瑣、收率不高或光學(xué)純度不高等缺陷。

2、本發(fā)明的馬拉韋羅中間體的制備方法條件溫和、操作簡單、成本低、不需要使用昂貴重金屬催化劑、后處理簡單，產(chǎn)物收率較高，化學(xué)純度和光學(xué)純度均很高，可順利用于馬拉韋羅的合成，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。

下面結(jié)合具體實(shí)施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明。應(yīng)理解，這些實(shí)施例僅用于說明本發(fā)明而不用于限制本發(fā)明的范圍。下列實(shí)施例中未注明具體條件的實(shí)驗(yàn)方法，通常按照常規(guī)條件或按照制造廠商所建議的條件。

除非另外說明，否則所有的百分?jǐn)?shù)、比率、比例、或份數(shù)按重量計(jì)。本發(fā)明中的重量體積百分比中的單位是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的，例如是指在100毫升的溶液中溶質(zhì)的重量。

除非另行定義，文中所使用的所有專業(yè)與科學(xué)用語與本領(lǐng)域熟練人員所熟悉的意義相同。此外，任何與所記載內(nèi)容相似或均等的方法及材料皆可應(yīng)用于本發(fā)明方法中。文中所述的較佳實(shí)施方法與材料僅作示范之用。

實(shí)施例所用試劑和原料均市售可得。

de％是指非對(duì)映體過量(diastereomerexcess)，即一種非對(duì)映體的量減去另一種非對(duì)映體的量的絕對(duì)值，然后除以二者之和。其一般定義如下：de％＝(非對(duì)映異構(gòu)體a的量-非對(duì)映異構(gòu)體b的量)/(非對(duì)映異構(gòu)體a的量+非對(duì)映異構(gòu)體b的量)。

實(shí)施例1

3-((3-異丙基-5-甲基-4h-1,2,4-三唑-4-基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-基)-1-苯基-1-丙酮(5)的制備

化合物sm-i3-氯苯丙酮(71.2g,384mmol,1.1eq)和sm-ii(90g,422mmol,1eq)溶于1300ml乙腈中，依次加入106g無水碳酸鉀(768mmol,2eq)以及63.7gki(384mmol,1eq)，氮?dú)庵脫Q。80℃攪拌3h，tlc檢測(cè)sm-ii基本消耗完全，冷卻，抽濾，濾餅用200mldcm洗滌，合并濾液，濃縮至干。剩余物加入500ml二氯甲烷，4nhcl提取(400mlx2)，合并水層，二氯甲烷(150mlx2)洗滌。室溫下，水相用4nnaohaq調(diào)節(jié)ph至13，白色固體緩慢析出，攪拌過夜。抽濾，濾餅用1l水打漿洗滌兩次，抽濾，70℃進(jìn)烘，得約126.7g白色固體(收率90.0％)。熔點(diǎn)：90-91℃。m.p.90-91℃；¹h-nmr(cdcl3,400mhz)：δ7.91(d,2h)；7.49(t,1h)；7.41-7.26(m,2h)；4.21-4.14(m,1h)；3.34(s,2h)；3.11(t,2h)；2.90-2.88(m,2h)；2.79(t,2h)；2.36(s,3h)；2.13-2.03(m,4h)；1.58-1.56(m,4h)；1.28-1.27(d,6h).esi-ms(m/z):367.3[m+h]⁺。

實(shí)施例2

3-((3-異丙基-5-甲基-4h-1,2,4-三唑-4-基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-基)-1-苯基-1-丙酮(5)的制備

化合物sm-i3-氯苯丙酮(10g,59.3mmol,1.1eq)和sm-ii(12.6g,53.9mmol,1eq)溶于100ml乙腈中，加入10.6g吡啶(134.8mmol,2.5eq)，氮?dú)庵脫Q。80℃攪拌5h，tlc檢測(cè)sm-ii基本消耗完全，冷卻，濃縮。剩余物加入100ml二氯甲烷，4nhcl提取(50mlx2)，合并水層，二氯甲烷(100mlx2)洗滌。室溫下，水相用4nnaohaq調(diào)節(jié)ph至13，白色固體緩慢析出，攪拌過夜。抽濾，濾餅用200ml水打漿洗滌兩次，抽濾，70℃進(jìn)烘，得約15g白色固體(收率78.0％)。熔點(diǎn)：90-91℃。m.p.90-91℃；¹h-nmr(cdcl3,400mhz)：δ7.91(d,2h)；7.49(t,1h)；7.41-7.26(m,2h)；4.21-4.14(m,1h)；3.34(s,2h)；3.11(t,2h)；2.90-2.88(m,2h)；2.79(t,2h)；2.36(s,3h)；2.13-2.03(m,4h)；1.58-1.56(m,4h)；1.28-1.27(d,6h).esi-ms(m/z):367.3[m+h]⁺。

實(shí)施例3

(s)-n-叔丁基亞磺酰基-3-((3-異丙基-5-甲基-4h-1,2,4-三唑-4-基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-基)-1-苯基丙烷-1-亞胺(4)的制備

化合物5(5g,13.6mmol,1eq)和(s)-叔丁基亞磺酰胺(1.9g，15mmol,1.1eq)懸浮于50ml甲苯中，加入ti(oet)4(9ml,3eq),反應(yīng)液逐漸澄清，n2置換。加熱至100℃,攪拌反應(yīng)12h。tlc檢測(cè)原料5基本消耗完全，降溫冷卻，反應(yīng)液倒入50ml食鹽水中淬滅，攪拌1h，抽濾，濾餅用20ml甲苯洗滌，母液靜置分層，水層再用10ml甲苯提取，合并有機(jī)層，無水硫酸鈉干雜，濃縮，剩余物柱層析(dcm:meoh＝50:1→20:1)得約5.51g黃色油狀物，收率86.0％。¹h-nmr(cdcl3,400mhz)：δ7.88(s,1h)；7.51-7.39(m,4h)；4.26(m,1h)；3.68-3.50(t,2h)；3.35-3.30(t,2h)；2.99-2.96(m,1h)；2.78-2.71(t,2h)；2.48(s,3h)；2.19-1.98(m,4h)；1.61-1.60(m,4h)；1.38-1.36(d,6h)；1.33(s,9h).esi-ms(m/z):470.3[m+h]+；492.3[m+na]⁺。

對(duì)比實(shí)施例3

(s)-n-叔丁基亞磺?；?3-((3-異丙基-5-甲基-4h-1,2,4-三唑-4-基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-基)-1-苯基丙烷-1-亞胺(4)的制備

化合物5(3g，8.2mmol，1eq)和(s)-叔丁基亞磺酰胺(1.1g，9.0mmol，1.1eq)溶于20ml四氫呋喃。接著加入ti(o-ipr)4(4.7g，2eq)，氮?dú)庵脫Q，加熱至65℃，回流反應(yīng)8h。但是tlc檢測(cè)沒有新化合物產(chǎn)生，故此縮合劑不能反應(yīng)生成本發(fā)明的“亞胺4”。

實(shí)施例4

n-(s)-叔丁基亞磺?；?(1s)-3-((3-異丙基-5-甲基-4h-1,2,4-三唑-4-基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-基)-1-苯基丙胺(3)的制備

化合物4(1.8g，3.83mmol，1eq)溶于18ml甲苯中，氮?dú)庵脫Q，降溫至-75--70℃。該溫度下，緩慢滴入1.5m的dibal-h(7.7ml，11.5mmol,3eq)。加完，逐漸升至室溫反應(yīng)2h。tlc檢測(cè)4消失，反應(yīng)基本完全。反應(yīng)液緩慢倒入20ml食鹽水中淬滅，攪拌15min，靜置，分層。水層用乙酸乙酯提取(20ml)，合并有機(jī)層，水(30ml)洗，brine(30ml)洗，干燥，濃縮，得到約2g黃色油狀液體。該油狀物用20mlmtbe結(jié)晶得約1.1g類白色固體3，收率60.5％，de值為99.7％。熔點(diǎn)：152-154℃。比旋度：(c＝1,cdcl3)。

¹h-nmr(cdcl3,400mhz)：δ7.39-7.30(m,5h)；4.68-4.64(m,1h)；4.40(s,1h)；4.34-4.25(m,1h)；3.39(d,2h)；3.00(m,1h)；2.50(s,3h)；2.38(s,2h)；2.16-2.13(m,3h)；2.04-1.95(m,3h)；1.66-1.62(m,4h)；1.42-1.40(d,6h)；1.22(s,9h).esi-ms(m/z):472.3[m+h]⁺。

實(shí)施例5

n-(s)-叔丁基亞磺?；?(1s)-3-((3-異丙基-5-甲基-4h-1,2,4-三唑-4-基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-基)-1-苯基丙胺(3)的制備

化合物4(1.8g，3.83mmol，1eq)溶于18mlthf中，氮?dú)庵脫Q，降溫至-10℃。該溫度下，加入nabh4(142mg，3.83mmol,1eq)。加完，逐漸升至室溫反應(yīng)2h。tlc檢測(cè)4消失，反應(yīng)基本完全。反應(yīng)液緩慢倒入10ml食鹽水中淬滅，攪拌15min，靜置，分層。水層用乙酸乙酯提取(10ml)，合并有機(jī)層，水(10ml)洗，brine(10ml)洗，干燥，濃縮，得到約2g黃色油狀液體。該油狀物用20mlmtbe結(jié)晶得約0.8g類白色固體3，收率44.5％，de值為90.3％。熔點(diǎn)：152-154℃。比旋度：(c＝1,cdcl3)。

¹h-nmr(cdcl3,400mhz)：δ7.39-7.30(m,5h)；4.68-4.64(m,1h)；4.40(s,1h)；4.34-4.25(m,1h)；3.39(d,2h)；3.00(m,1h)；2.50(s,3h)；2.38(s,2h)；2.16-2.13(m,3h)；2.04-1.95(m,3h)；1.66-1.62(m,4h)；1.42-1.40(d,6h)；1.22(s,9h).esi-ms(m/z):472.3[m+h]⁺。

實(shí)施例6

(s)-3-((3-異丙基-5-甲基-4h-1,2,4-三唑-4-基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-基)-1-苯基丙胺(2)的制備

化合物3(1g，2.12mmol，1eq)溶于5ml甲醇中，室溫條件下加入0.6ml氯化氫/甲醇aq(28％，2eq)，加畢室溫?cái)嚢?h。濃縮反應(yīng)液，剩余物加入20mldcm，緩慢加入5ml2nnaohaq(ph約為12)，攪拌10min，分層，有機(jī)層brine洗，干燥，濃縮，得約0.74g無色油狀物2(收率95.0％)。比旋度：(c＝0.1,cdcl3)(與原研專利wo0190106一致)。¹h-nmr(cdcl3,400mhz)：δ7.36-7.26(m,4h)；7.25-7.23(m,1h)；4.28-4.25(m,1h)；4.11(s,1h)；3.39(d,2h)；3.00(m,1h)；2.45(s,3h)；2.38(s,2h)；2.22-2.19(m,2h)；2.06-2.03(m,2h)；1.93-1.84(m,2h)；1.64-1.60(m,4h)；1.37-1.36(d,6h).esi-ms(m/z):368.2[m+h]⁺。

以上所述僅為本發(fā)明的較佳實(shí)施例而已，并非用以限定本發(fā)明的實(shí)質(zhì)技術(shù)內(nèi)容范圍，本發(fā)明的實(shí)質(zhì)技術(shù)內(nèi)容是廣義地定義于申請(qǐng)的權(quán)利要求范圍中，任何他人完成的技術(shù)實(shí)體或方法，若是與申請(qǐng)的權(quán)利要求范圍所定義的完全相同，也或是一種等效的變更，均將被視為涵蓋于該權(quán)利要求范圍之中。