本發(fā)明涉及式(i)化合物作為fgfr4激酶選擇性抑制劑，及其制備方法，藥物組合物以及使用所述化合物和組合物用以抑制激酶活性的方法。
背景技術(shù)：
：成纖維細(xì)胞生長因子(fibroblastgrowthfactor,fgf)家族包括22個(gè)結(jié)構(gòu)相近的多肽，fgf與受體酪氨酸激酶fgfr1-4(fibroblastgrowthfactorreceptor,fgfr)相互作用使受體發(fā)生同源二聚化和自身磷酸化，然后招募膜相關(guān)蛋白和胞質(zhì)輔助蛋白，激活多重信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)(lin,b.c.,desnoyers,l.r.fgf19andcancer.adv.exp.med.biol.2012；728:183–94；powers,c.j.等,endocr.relat.cancer,2000,7:165-197)。在正常生理?xiàng)l件下，fgf19是重要的代謝調(diào)節(jié)因子；在病理?xiàng)l件下，fgf19可能與多種癌癥的發(fā)生發(fā)展相關(guān)。目前認(rèn)為fgfr4是fgf19唯一顯示有特異性的受體，fgf19通過與fgfr4結(jié)合并激活fgfr4來發(fā)揮活性。fgfr4作為fgfr家族成員之一，在胚胎發(fā)育，中樞神經(jīng)控制，組織修復(fù)，甚至在腫瘤侵襲和血管生成等過程中均發(fā)揮著重要的作用(ho,h.k.等，journalofhepatology,2009,50:118–127)。研究發(fā)現(xiàn)fgfr4在多種癌癥中均存在過表達(dá)現(xiàn)象，如肝癌(ho,h.k.等,journalofhepatology,2009,50:118–127；sawey,e.t.等,cancercell,2011,19:347-358)，胃癌(ye,y.w.等,cancer,2011,117:5304-5313；ye,y.等,ann.surg.oncol.2010,17:3354-3361)，胰腺癌(leung,h.y.等,int.j.cancer,1994,59:667-675)，腎細(xì)胞癌(takahashi,a.等,biochem.biophys.res.commun.1999,257:855-859)，橫紋肌肉瘤(taylorvi,j.g.等,j.clin.invest.doi:1o.1172/jci39703)，膽管癌(xu,y.-f.等,biochem.biophys.res.commun.2014,446:54-60)，結(jié)腸癌(barderas,r.等,j.proteomics,2012,75:4647-4655；a.,plosone,2012,8(5):e63695)，前列腺癌(xu,b.等,bmccancer2011,11:84)，卵巢癌(zaid,t.m.等,clin.cancerres.2013,19(4):809-820)等。因此，fgf19-fgfr4信號(hào)通路在人類多種癌癥的發(fā)生發(fā)展過程中均起著重要的作用。研究發(fā)現(xiàn)，pd173074為一種fgfr4小分子抑制劑，能夠抑制橫紋肌肉瘤細(xì)胞的生長并具有體內(nèi)抗腫瘤活性(crose,l.e.s.等,clin.cancerres.2012,18(14):1-11)。desnoyers等發(fā)現(xiàn)fgf19單克隆抗體能夠選擇性阻斷fgf19與fgfr4的相互作用，該抗體能抑制人結(jié)腸癌裸鼠移植瘤生長并能有效防止fgf19轉(zhuǎn)基因小鼠罹患肝癌(desnoyers,l.r.等,oncogene,2008,27:85-97)。sawey等發(fā)現(xiàn)fgf19單克隆抗體能顯著抑制人肝癌移植瘤生長(sawey,e.t.等,cancercell,2011,19,347-358)。ho等發(fā)現(xiàn)fgfr4小分子抑制劑v4-015能誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞凋亡并抑制癌細(xì)胞遷移(ho,h.k.等,currentmedicinalchemistry,2013,20:1203-1217)。選擇性fgfr4小分子抑制劑blu9931能夠抑制肝癌細(xì)胞增殖，同時(shí)能夠抑制人肝癌異種移植瘤生長并呈劑量依賴性(hagel,m.等,cancerdiscov.2015,5(4):1-14)。這些研究表明，通過阻斷fgf19與fgfr4的相互作用可以抑制腫瘤生長，這為腫瘤的分子靶向治療提供了有效的靶點(diǎn)。靶向fgfr4的選擇性小分子抑制劑有可能成為多種腫瘤的治療藥物。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明涉及新型fgfr4選擇性小分子抑制劑化合物及其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明也涉及這些化合物單獨(dú)或組合有至少一種其它治療劑及視情況醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑的組合物。本發(fā)明又涉及這些化合物單獨(dú)或組合有至少一種其它治療劑在預(yù)防或治療由fgfr4或fgf19介導(dǎo)的疾病中的使用方法。本發(fā)明公開了一種式(i)化合物，其立體異構(gòu)體，互變異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽，其中，r1，r2各自獨(dú)立選自于氫，氘，甲基或一次或多次氘代的或全氘代的c1-c4烷基；r3，r4，r5，r6，r7，r8，r9，r10，r11，r12，r13，r14，r15，r16，r17，r18是氫，氘，或鹵素；并且，r1，r2，r3，r4，r5，r6，r7，r8，r9，r10，r11，r12，r13，r14，r15，r16，r17，r18中至少一個(gè)是氘，或者一次或多次氘代的或全氘代的c1-c4烷基；x選自氧原子，碳原子；n＝0，1。本發(fā)明所述的式(i)化合物，其立體異構(gòu)體，互變異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽，其中包括通式(ii)的化合物，其中，r1，r2各自獨(dú)立選自于氫，氘，甲基或一次或多次氘代的或全氘代的c1-c4烷基；r3，r4，r5，r6，r7，r8，r9，r10，r11，r12，r13，r14，r15，r16，r17，r18是氫，氘，或鹵素；并且，r3，r4，r5，r6，r7，r8，r9，r10，r11，r12，r13，r14，r15，r16，r17，r18中至少一個(gè)是氘，或者r1，r2為一次或多次氘代的或全氘代的c1-c4烷基。本發(fā)明所述的式(ii)化合物，其特征在于r1，r2分別獨(dú)立地選自：氫，氘代的甲基，或氘代的乙基。本發(fā)明所述的式(ii)化合物，其特征在于r1，r2分別獨(dú)立地選自一氘甲基，二氘甲基，三氘甲基，一氘乙基，二氘乙基，三氘乙基，四氘乙基，和五氘乙基。本發(fā)明所述的式(ii)化合物，其特征在于r1，r2分別獨(dú)立地選自三氘甲基。本發(fā)明所述的式(i)(ii)化合物，其特征在于，所述化合物選自：本發(fā)明任一項(xiàng)所述化合物，其立體異構(gòu)體，互變異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽，作為fgfr4激酶選擇性抑制劑，在制備治療由fgfr4或fgf19介導(dǎo)疾病的藥物或藥物組合物中的應(yīng)用。本發(fā)明所述的藥物或藥物組合物，其用于各種癌癥的治療。本發(fā)明所述，治療的各種癌癥包括：肝癌，胃癌，腎細(xì)胞癌，肉瘤，膽管癌，結(jié)腸癌，前列腺癌，卵巢癌，乳腺癌。具體實(shí)施方式有關(guān)定義術(shù)語“氫”在本文中是指-h。術(shù)語“氘”在本文中是指-d。術(shù)語“鹵素”在本文中是指-f，-cl，-br和-i。術(shù)語“氟”在本文中是指-f。術(shù)語“氯”在本文中是指-cl。術(shù)語“溴”在本文中是指-br。術(shù)語“碘”在本文中是指-i。術(shù)語“氘代”指化合物或基團(tuán)中的一個(gè)或多個(gè)氫被氘所取代。氘代可以是一取代，二取代，多取代或全取代。術(shù)語“一個(gè)或多個(gè)氘代的”與“一次或多次氘代”可互換使用。氘在氘取代位置的氘同位素含量是大于天然氘同位素含量(0.015％)，更佳地大于50％，更佳地大于75％，更佳地大于95％，更佳地大于97％，更佳地大于99％，更佳地大于99.5％術(shù)語“烷基”在本文中是指具有1至10個(gè)碳原子的飽和脂肪族烴基基團(tuán)，該術(shù)語包括直鏈和支鏈烴基。烷基的非限制性實(shí)例包括甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，新戊基，正己基等。本文所述烷基可以任選地被一個(gè)或多個(gè)下列取代基所取代：氟，氯，溴，碘，氰基，硝基，羥基，羧基，氨基，烷基，烷氧基，酰基，酰氧基，氧代，酰胺基，酯基，胺基，環(huán)烷基，環(huán)烯基，雜環(huán)烷基，烯基，烯氧基，炔基，環(huán)烷氧基，雜環(huán)烷基氧基，芳氧基，雜芳氧基，芳基或雜芳基。術(shù)語“任選”或“任選地”是指隨后描述的事件或情形可以但不一定出現(xiàn)，并且該描述包括其中所述事件或情形出現(xiàn)的情況以及其中它不出現(xiàn)的情況。術(shù)語“任選被……所取代”是指所述結(jié)構(gòu)是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)本發(fā)明所述的取代基取代。術(shù)語“取代”在本文中是指任何基團(tuán)由指定取代基單取代或多取代至這種單取代或多取代(包括在相同部分的多重取代)在化學(xué)上允許的程度，每個(gè)取代基可以位于該基團(tuán)上任何可利用的位置，且可以通過所述取代基上任何可利用的原子連接?！叭魏慰衫玫奈恢谩笔侵竿ㄟ^本領(lǐng)域已知的方法或本文教導(dǎo)的方法可化學(xué)得到，并且不產(chǎn)生過度不穩(wěn)定的分子的所述基團(tuán)上的任何位置。當(dāng)在任何基團(tuán)上有兩個(gè)或多個(gè)取代基時(shí)，每個(gè)取代基獨(dú)立于任何其它取代基而定義，因此可以是相同或不同的。術(shù)語“本發(fā)明化合物”(除非另有具體指明)在本文中是指式(i)化合物及其所有純的和混合的立體異構(gòu)體，幾何異構(gòu)體，互變異構(gòu)體，溶劑合物，前藥及同位素標(biāo)記的化合物和任何藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明化合物的溶劑合物是指與化學(xué)計(jì)量和非化學(xué)計(jì)量的溶劑結(jié)合的化合物或其鹽，如水合物，乙醇合物，甲醇合物等。化合物也可以一種或多種結(jié)晶狀態(tài)存在，即作為共晶體，多晶型物，或其可以無定形固體存在。所有此種形式均被權(quán)利要求所涵蓋。術(shù)語“藥學(xué)上可接受”表示物質(zhì)或組合物在化學(xué)上和/或毒理學(xué)上必須與構(gòu)成制劑的其它成分和/或用其治療的哺乳動(dòng)物相容。術(shù)語“立體異構(gòu)體”在本文中是指具有一個(gè)或多個(gè)立體中心的手性不同的化合物，包括對(duì)應(yīng)異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體。術(shù)語“互變異構(gòu)體”在本文中是指具有不同能量的結(jié)構(gòu)同分異構(gòu)提可以越過低能壘，從而互相轉(zhuǎn)化。諸如質(zhì)子互變異構(gòu)體包括通過質(zhì)子遷移進(jìn)行互變，如烯醇-酮互變異構(gòu)體和亞胺-烯胺互變異構(gòu)體，或者含有連接到環(huán)-nh-部分和環(huán)＝n-部分的環(huán)原子的雜芳基基團(tuán)的互變異構(gòu)形式，如吡唑，咪唑，苯并咪唑，三唑和四唑。化合價(jià)互變異構(gòu)體包括一些成鍵電子重組而進(jìn)行互變。術(shù)語“前藥”在本文中是指在對(duì)受試者給藥時(shí)，能夠直接或間接地提供本發(fā)明的化合物，其活性代謝物或殘基的本發(fā)明化合物的任何衍生物。尤其優(yōu)選的是那些能增加本發(fā)明化合物生物利用度，提高代謝穩(wěn)定性及組織靶向性的衍生物或前藥。本發(fā)明化合物可以以鹽的形式被使用，如從無機(jī)酸或有機(jī)酸衍生得到的“醫(yī)藥上可接受的鹽”。這些包括但并不限于下列所述：乙酸鹽，己二酸鹽，藻酸鹽，檸檬酸鹽，天冬氨酸鹽，苯甲酸鹽，苯磺酸鹽，硫酸氫鹽，丁酸鹽，樟腦酸鹽，樟腦磺酸鹽，二葡萄糖酸鹽，環(huán)戊烷丙酸鹽，十二烷基硫酸鹽，乙磺酸鹽，葡糖庚酸鹽，甘油磷酸鹽，半硫酸鹽，庚酸鹽，己酸鹽，延胡索酸鹽，氫氯化物，氫溴酸鹽，氫碘酸鹽，2-羥基乙磺酸鹽，乳酸鹽，馬來酸鹽，甲磺酸鹽，鹽酸鹽，2-萘磺酸鹽，草酸鹽，果膠酯酸鹽，硫酸鹽，3-苯基丙酸鹽，苦味酸鹽，三甲基乙酸鹽，丙酸鹽，琥珀酸鹽，酒石酸鹽，硫氰酸鹽，對(duì)甲苯磺酸鹽和癸酸鹽。另外，堿性含氮基團(tuán)可以與以下試劑發(fā)生季銨化反應(yīng)生成季銨鹽：如低碳烷基鹵化物，包括甲基，乙基，丙基和丁基的氯化物，溴化物和碘化物；如二烷基硫酸鹽，包括二甲基，二乙基，二丁基和二戊基的硫酸鹽；如長鏈鹵化物，包括癸基，月桂基，肉豆蔻基和硬脂基的氯化物，溴化物和碘化物；如芳烷基鹵化物，如苯甲基和苯乙基的溴化物等。與羥基，氨基，巰基，羧基等相關(guān)的保護(hù)基，是指將羥基，氨基，巰基，羧基等通過官能團(tuán)保護(hù)，避免其發(fā)生不期望的反應(yīng)，而且所用的保護(hù)基是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的，如在protectivegroupsinorganicsynthesis(johnwiley&sons，newyork，第三版，1999)中提及的那些保護(hù)基。本發(fā)明還包括同位素標(biāo)記的本發(fā)明化合物，即與上述所公開的結(jié)構(gòu)相同，但該結(jié)構(gòu)中一個(gè)或多個(gè)原子被與其具有相同質(zhì)子數(shù)但不同中子數(shù)的原子所替代。結(jié)合本發(fā)明化合物的同位素實(shí)施例包括氫，碳，氮，氧，硫，氟，氯，碘的同位素，分別如2h，3h，13c，14c，15n，18o，17o，35s，18f，36cl和131i等。本發(fā)明的化合物，其立體異構(gòu)體，互變異構(gòu)體或醫(yī)藥上可接受的鹽，以及含有上述同位素和/或其他原子同位素的所述以上形式的化合物，均在本發(fā)明范圍內(nèi)。某些同位素標(biāo)記的本發(fā)明化合物，如被3h或14c所標(biāo)記的那些化合物可以用于藥物組織分布試驗(yàn)中，因此，這些3h或14c同位素由于其容易制備和檢測是特別優(yōu)選的。此外，被較重的同位素如2h所替代的某些本發(fā)明化合物由于具有更好的代謝穩(wěn)定性而具有某些治療優(yōu)勢，如可以增加體內(nèi)半衰期和較少劑量等，因此，2h在某些情況下也是優(yōu)選的。本發(fā)明化合物具有fgfr4選擇性抑制作用，可用于制備應(yīng)用于人類或獸醫(yī)的藥物或藥物組合物，用于治療fgfr4或fgf19介導(dǎo)的疾病例如癌癥等相關(guān)疾病。具體地，所述化合物可以用于治療人類或動(dòng)物的癌癥，包括肝癌，胃癌，胰腺癌，腎細(xì)胞癌，肉瘤，膽管癌，結(jié)腸癌，前列腺癌，卵巢癌，乳腺癌等。貫穿本申請(qǐng)，本文提及本發(fā)明的化合物和方法的多個(gè)實(shí)施例。所述的多個(gè)實(shí)施例旨在提供多個(gè)說明性實(shí)例，不應(yīng)將其解釋為替代物的描述。同時(shí)應(yīng)注意，本文中所論述的實(shí)施例(包括各種方法和參數(shù))僅為了說明本發(fā)明，并不以任何方式限制本發(fā)明的保護(hù)范圍。為描述本發(fā)明，以下列出了具體實(shí)施例。但需要理解，本發(fā)明不限于這些實(shí)施例，以下實(shí)施例只是提供實(shí)踐本發(fā)明的方法，并不以任何方式限制本發(fā)明的范疇。本發(fā)明各通式化合物按照以下的制備方案進(jìn)行制備：通式(i)化合物的制備方法總結(jié)如下：首先市售中間體a1與市售中間體a2偶聯(lián)制備得到化合物a3，化合物a3再與化合物a4進(jìn)行進(jìn)一步偶聯(lián)反應(yīng)得到化合物a5，化合物a5的脫除氨基保護(hù)基團(tuán)得到氨基化合物a6，化合物a6與丙烯酰氯a7反應(yīng)得到目標(biāo)化合物(i)。本發(fā)明提供的化合物可以通過本領(lǐng)域公知的標(biāo)準(zhǔn)合成方法來制備，本說明書提供了制備本發(fā)明化合物的一般方法。起始原料通?？赏ㄟ^商業(yè)化獲得，例如通過alfatci，韶遠(yuǎn)化學(xué)，安耐吉化學(xué)，愛斯特(成都)生物制藥和成都貝斯特試劑等公司購買得到，或者通過本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的方法進(jìn)行制備。下述反應(yīng)方法及合成步驟提供了用于合成本發(fā)明化合物以及關(guān)鍵中間體的可能途徑。關(guān)于個(gè)別反應(yīng)步驟的更詳細(xì)說明，參見下述實(shí)施例。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解，本發(fā)明化合物也可以通過其它的合成途徑獲得。雖然下文反應(yīng)流程中使用了特定的起始原料和試劑，但是這些起始原料和試劑可以被其它類似的起始原料或試劑所取代，以提供各種衍生物。此外，在本說明書的指導(dǎo)下，通過下述方法制得的許多化合物可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的常規(guī)化學(xué)方法進(jìn)行進(jìn)一步修飾。在本發(fā)明化合物的制備中，可能需要保護(hù)中間體的某些干擾官能團(tuán)(例如，伯胺或仲胺)。對(duì)于此類保護(hù)基的要求視具體官能團(tuán)的性質(zhì)及制備方法的條件而改變。適當(dāng)?shù)陌被Ｗo(hù)基包括乙?；?，三氟乙?；宥⊙豸驶?boc)，芐氧羰基(cbz)，9-芴亞甲氧羰基(fmoc)等。適當(dāng)?shù)牧u基保護(hù)基包括烯丙基，乙?；柰榛?，苯甲基，三苯甲基，對(duì)甲氧基苯甲基等。對(duì)于此類保護(hù)基可由本領(lǐng)域技術(shù)人員容易地決定(具體可參考protectivegroupsinorganicsynthesis，johnwiley&sons，newyork，第三版，1999)。下文通過實(shí)施例與制備進(jìn)一步解釋并列舉本發(fā)明化合物及相應(yīng)的制備方法。應(yīng)了解，盡管具體實(shí)施例中給出了典型或優(yōu)選的反應(yīng)條件(如反應(yīng)溫度，時(shí)間，反應(yīng)物的摩爾比，反應(yīng)溶劑以及壓力等)，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員也可以使用其它反應(yīng)條件。最佳反應(yīng)條件可隨所用的特定反應(yīng)底物或溶劑而發(fā)生改變，但所述條件可由所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員通過常規(guī)優(yōu)化而確定。下述實(shí)施例化合物的結(jié)構(gòu)通過核磁共振(nmr)和/或質(zhì)譜(ms)來表征。使用brukerascend400mhznmr波譜儀，將化合物溶于適當(dāng)?shù)碾噭┲?，環(huán)境溫度下以tms為內(nèi)標(biāo)進(jìn)行1h-nmr分析。nmr化學(xué)位移(δ)以ppm為單位，并使用以下簡稱：s，單峰；d，雙重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；brs，寬單峰。ms通過watersuplc-vevotmtqms質(zhì)譜儀(esi)測定。反應(yīng)起始原料，中間體以及實(shí)施例化合物可以通過沉淀，過濾，結(jié)晶，蒸發(fā)，蒸餾以及色譜法(如柱層析法，tlc分離純化等)等常規(guī)技術(shù)進(jìn)行分離與純化。tlc使用煙臺(tái)黃海hsgf254薄層層析硅膠板(0.2±0.03mm)，tlc分離純化使用煙臺(tái)黃海hsgf254薄層層析厚制備板(0.9～1mm)，均購自青島海洋化工廠。柱層析以煙臺(tái)黃海300～400目硅膠為載體，購自青島海洋化工廠。試驗(yàn)中使用的商品化溶劑及試劑如無特殊說明，購買后均無需進(jìn)一步純化或處理直接使用。參考其它實(shí)施例或合成方法時(shí)，反應(yīng)條件(反應(yīng)溫度，反應(yīng)溶劑，反應(yīng)物摩爾比或/和反應(yīng)持續(xù)時(shí)間)可能不同。一般而言，可通過tlc監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程，據(jù)此選擇合適的時(shí)間終止反應(yīng)并進(jìn)行后處理?；衔锏募兓瘲l件也可能發(fā)生變化，一般而言，依據(jù)tlc的rf值選擇合適柱層析洗脫劑，或通過制備tlc分離純化相應(yīng)化合物。實(shí)施例1本發(fā)明化合物1按照上述制備方案實(shí)施制備。500ml三口瓶中加入1a(10g，46.3mmol)，溶于無水thf(100ml)，氮?dú)獗Ｗo(hù)，冰浴下攪拌，滴加硼烷四氫呋喃溶液(1m)(231ml，231mmol)，滴畢，升至室溫，攪拌過夜，冰浴下加水(150ml)淬滅，乙酸乙酯萃取，水洗滌，飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑，得到白色固體1b(9.7g，產(chǎn)率100％)1l圓底燒瓶中加入1b(9.7g，48.0mmol)，二氧化錳(29g，336mmol)，二氯甲烷(400ml)，室溫下攪拌3h，tlc檢測反應(yīng)完全。抽濾，二氯甲烷洗滌，合并濾液，減壓蒸除溶劑，得到黃棕色固體1c(7.3g，產(chǎn)率76.0％)。250ml圓底燒瓶中加入1c(3.7g，18.5mmol)，尿素(16.6g，277mmol)，在180℃油浴中攪拌反應(yīng)5h，冷卻至室溫，加水?dāng)嚢?，抽濾，水洗滌，收集濾餅，干燥后得到淺黃色固體1d(4g，產(chǎn)率96.1％)。100ml圓底燒瓶中加入1d(4g，17.8mmol)，三氯氧磷(25ml)，在110℃油浴中回流反應(yīng)5h，反應(yīng)液冷卻，減壓蒸除過量的三氯氧磷，冷至室溫，加冰水淬滅，飽和碳酸鈉水溶液調(diào)節(jié)ph至8～9，乙酸乙酯萃取，水洗滌，無水硫酸鈉干燥，蒸除溶劑后得到的殘?jiān)?jīng)硅膠柱層析(石油醚：乙酸乙酯5:1)分離純化得到淺黃色固體1e(2g，產(chǎn)率46.1％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.24(s,1h),8.13(d,j＝2.0hz,1h),8.03(dd,j＝9.0,2.1hz,1h),7.88(d,j＝9.0hz,1h).250ml圓底燒瓶中加入1e(2g，8.21mmol)，1f(1.49g，7.92mmol)，pd(pph3)2cl2(576mg，0.821mmol)，碳酸銫(8.02g，24.6mmol)，thf(20ml)，1,4-二氧六環(huán)(20ml)，水(4ml)，氮?dú)獗Ｗo(hù)下在80℃油浴中反應(yīng)3h，加水，乙酸乙酯萃取，水洗，無水硫酸鈉干燥，蒸除溶劑，得到的殘?jiān)?jīng)硅膠柱層析(石油醚：乙酸乙酯5:1)分離純化得淺黃色固體1g(1.93g，產(chǎn)率78.2％)。250ml圓底燒瓶中加入1g(1.93g，6.42mmol)，用無水thf(60ml)溶解，氮?dú)獗Ｗo(hù)下在-20℃下攪拌，逐滴加入so2cl2(1.30ml，16.0mmol)，滴畢，繼續(xù)攪拌1h，加入水(1ml)淬滅反應(yīng)，反應(yīng)液旋干，加入乙腈，攪拌，有固體析出，抽濾，乙腈洗滌，收集濾餅，干燥得淺黃色固體1h(740mg，產(chǎn)率31.2％)。50ml圓底燒瓶中加入1h(300mg，0.812mmol)，1i(246mg，1.22mmol)，碳酸氫鈉(171mg，2.03mmol)，nmp(12ml)，在95℃油浴中攪拌反應(yīng)10h。反應(yīng)液冷至室溫，加水，乙酸乙酯萃取，水洗滌，無水硫酸鈉干燥，蒸除溶劑，殘?jiān)?jīng)硅膠柱層析(石油醚：乙酸乙酯2:1)分離純化得到類白色固體1j(234mg，產(chǎn)率53.8％)。100ml圓底燒瓶中加入1j(234mg，0.437mmol)，用二氯甲烷(3ml)溶解，加入三氟乙酸(1.6ml，21.9mmol)，室溫?cái)嚢?h，反應(yīng)液旋干，用乙酸乙酯溶解，10％氫氧化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，旋干，得到化合物1k，該固體溶于二氯甲烷(6ml)，置于冰浴中攪拌，依次加入dipea(67μl，0.407mmol)，丙烯酰氯(33μl，0.407mmol)，攪拌1h，反應(yīng)液旋干，加入飽和碳酸氫鈉和乙酸乙酯，萃取分層，收集有機(jī)相，水洗，無水硫酸鈉干燥，蒸除溶劑，得到的殘?jiān)?jīng)柱層析(二氯甲烷：甲醇100:1)分離純化得到白色固體化合物1(138mg，產(chǎn)率64.5％)得到化合物1，esi-msm/z：510.1[m+h]+。實(shí)施例2本發(fā)明化合物2按照上述制備方案和實(shí)施例1的類似方法實(shí)施制備，得到化合物2，esi-msm/z：507.4[m+h]+。實(shí)施例3本發(fā)明化合物3按照上述制備方案和實(shí)施例1的類似方法實(shí)施制備，得到化合物3，esi-msm/z：511.2[m+h]+。實(shí)施例4本發(fā)明化合物4按照上述制備方案和實(shí)施例1的類似方法實(shí)施制備，得到化合物4，esi-msm/z：496.3[m+h]+。實(shí)施例5本發(fā)明化合物5按照上述制備方案和實(shí)施例1的類似方法實(shí)施制備，得到化合物5，esi-msm/z：493.2[m+h]+。實(shí)施例6本發(fā)明化合物6按照上述制備方案和實(shí)施例1的類似方法實(shí)施制備，得到化合物6，esi-msm/z：497.4[m+h]+。實(shí)施例7本發(fā)明化合物7按照上述制備方案和實(shí)施例1的類似方法實(shí)施制備，得到化合物7，esi-msm/z：508.4[m+h]+。實(shí)施例8本發(fā)明化合物8按照上述制備方案和實(shí)施例1的類似方法實(shí)施制備，得到化合物8，esi-msm/z：505.1[m+h]+。實(shí)施例9本發(fā)明化合物9按照上述制備方案和實(shí)施例1的類似方法實(shí)施制備，得到化合物9，esi-msm/z：509.3[m+h]+。實(shí)施例10本發(fā)明化合物10按照上述制備方案和實(shí)施例1的類似方法實(shí)施制備，得到化合物10，esi-msm/z：504.3[m+h]+。生物測試大鼠藥代動(dòng)力學(xué)評(píng)價(jià)本實(shí)驗(yàn)評(píng)價(jià)化合物1和化合物10的體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)行為。測試藥品配制：配制靜脈給藥劑型時(shí)，稱量待測樣品，加入0.166ml100％dmso振搖，超聲直至固體完全溶解，之后取出0.160ml溶液至15ml干凈離心管中，加入0.32mlcremophorel充分振蕩，最后逐滴2.72ml生理鹽水同時(shí)充分振蕩獲得澄清透明溶液，終濃度為1mg/ml，賦形劑各成分比例為：5％dmso+10％cremophorel+85％生理鹽水。配制口服給藥劑型時(shí)，稱量待測樣品，先加0.026mltween80充分研磨，逐滴加入5.119ml0.5％羧甲基纖維素鈉(cmc-na)，終濃度為2mg/ml，賦形劑各成分比例為：0.5％tween80+99.5％(0.5％cmc-na)。所有制劑均在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)當(dāng)天新鮮配制且在配制好后1小時(shí)內(nèi)完成給藥。在制劑準(zhǔn)備好后，移取三份樣品，各0.02ml用于檢測制劑中待測物的濃度。給藥：6只大鼠分為兩組，每組3只。其中一組通過靜脈給藥，劑量為2mg/kg；一組通過口服給藥，劑量為10mg/kg。每一組在給藥后0，0.083，0.25，0.5，1，2，4，8，24h分別通過眼眶靜脈收集血液。血樣采集及分析：通過眼眶采血的方式將約100μl血液收集到含edta的干凈ep管中(edta的終濃度為0.25mg/ml)。在收集完成后迅速將采血管倒置至少5次，以確?；旌暇鶆?，然后放置在冰上。采集到的各時(shí)間點(diǎn)血液在4℃，8000rpm離心5分鐘以獲得血漿。另取1.5ml離心管標(biāo)記好化合物名稱，動(dòng)物編號(hào)，時(shí)間點(diǎn)，將血漿轉(zhuǎn)移至該管中。血漿保存在-80℃直至分析。所有質(zhì)譜分析數(shù)據(jù)均由軟件analyst1.5(appliedbiosystems)采集得到。所有的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)采用winnonlin(version6.1,pharsight,mountainview,ca)進(jìn)行分析。實(shí)驗(yàn)結(jié)果：化合物tmax(h)cmax(μg/ml)1610.21068.01分析結(jié)論：根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果可知，本發(fā)明氘代的化合物1，與相應(yīng)的非氘代的化合物16相比，cmax和auc都有明顯提高，其中cmax提高了至少20％。當(dāng)前第1頁12