本發(fā)明涉及一種醫(yī)藥中間體的新型合成方法，特別涉及一種三氮唑類化合物1-4-氯苯基-3-(1h-1,2,4-三唑-1-基)-1–丙胺的合成方法。
技術(shù)背景
化合物1-4-氯苯基-3-(1h-1,2,4-三唑-1-基)-1–丙胺，結(jié)構(gòu)式為：
本化合物1-4-氯苯基-3-(1h-1,2,4-三唑-1-基)-1–丙胺及相關(guān)的衍生物在藥物化學(xué)及有機(jī)合成中具有廣泛應(yīng)用。目前1-4-氯苯基-3-(1h-1,2,4-三唑-1-基)-1–丙胺的合成較為困難。因此，需要開發(fā)一個原料易得，操作方便，反應(yīng)易于控制，總體收率合適的合成方法。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
本發(fā)明公開了一種制備三氮唑類化合物1-4-氯苯基-3-(1h-1,2,4-三唑-1-基)-1–丙胺的合成方法，以4-氯苯乙酮為起始原料，經(jīng)過偶聯(lián)、縮合、肟化、還原反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物5，合成步驟如下：
(1)以4-甲基苯乙酮為起始原料，經(jīng)過偶聯(lián)反應(yīng)得到2；
(2)把2進(jìn)行縮合反應(yīng)，得到3；
(3)把3進(jìn)行肟化反應(yīng)得到4；
(4)把4進(jìn)行還原反應(yīng)得到5；
在一優(yōu)選的實施方式中，所述的偶聯(lián)反應(yīng)制備化合物2所用的試劑選自多聚甲醛；所述的縮合反應(yīng)制備化合物3所用的試劑選自1,2,4-三氮唑；所述的肟化反應(yīng)制備化合物4所用的試劑選自鹽酸羥胺；所述的還原反應(yīng)制備化合物5所用的還原劑選自氫氣。
在一優(yōu)選的實施方式中，所述的偶聯(lián)反應(yīng)制備化合物2所用的溶劑選自乙醇；所述的縮合反應(yīng)制備化合物3所用的溶劑選自乙醇；所述的肟化反應(yīng)制備化合物4所用的溶劑選自甲醇；所述的還原反應(yīng)制備化合物5所用的溶劑選自甲醇。
在一優(yōu)選的實施方式中，所述的偶聯(lián)反應(yīng)制備化合物2所用的反應(yīng)溫度是溶劑的回流溫度；所述的縮合反應(yīng)制備化合物3所用的溫度是溶劑的回流溫度；所述的肟化反應(yīng)制備化合物4所用的溫度是室溫；所述的還原反應(yīng)制備化合物5所用的溫度是室溫。
本發(fā)明涉及一種1-4-氯苯基-3-(1h-1,2,4-三唑-1-基)-1–丙胺的合成方法，目前沒有其他相關(guān)專利文獻(xiàn)報道。
下面通過實施例對本發(fā)明作進(jìn)一步的描述，這些描述并不是對本發(fā)明內(nèi)容作進(jìn)一步的限定。本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)理解，對本發(fā)明的技術(shù)特征所作的等同替換，或相應(yīng)的改進(jìn)，仍屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
具體實施例方式
實施例1
(1)n,n-二甲基-3-氧代-3-4-氯苯基-丙基-1-銨氯化物的合成
把23g4-氯苯乙酮加入到300ml乙醇中，再加入50ml水、15g多聚甲醛和19g二甲胺鹽酸鹽，加熱回流攪拌2小時，冷卻至室溫，加入300ml乙醚，攪拌過夜，過濾，收集有濾餅，干燥，得到16gn,n-二甲基-3-氧代-3-4-氯苯基-丙基-1-銨氯化物。
(2)1-4-氯苯基-3-(1h-1,2,4-三唑-1-基)丙烷-1-酮的合成
把15gn,n-二甲基-3-氧代-3-4-氯苯基-丙基-1-銨氯化物加入到270ml乙醇中，再加入40g無水醋酸鈉和19g1,2,3-三氮唑，加熱回流攪拌12小時，濃縮，加入水和乙酸乙酯，萃取分液，收集有機(jī)相，干燥，濃縮，得到11g1-4-氯苯基-3-(1h-1,2,4-三唑-1-基)丙烷-1-酮。
(3)1-4-氯苯基-3-(1h-1,2,4-三唑-1-基)丙烷-1-酮肟的合成
把10g1-4-氯苯基-3-(1h-1,2,4-三唑-1-基)丙烷-1-酮加入到150ml甲醇中，加入22g無水醋酸鈉和16g鹽酸羥胺，室溫攪拌20小時，冷卻，濃縮，加入水和乙酸乙酯，萃取分液，收集有機(jī)相，干燥，濃縮，剩余物上硅膠柱分離得8g1-4-氯苯基-3-(1h-1,2,4-三唑-1-基)丙烷-1-酮肟。
(4)1-4-氯苯基-3-(1h-1,2,4-三唑-1-基)-1–丙胺的合成
把7g1-4-氯苯基-3-(1h-1,2,4-三唑-1-基)丙烷-1-酮肟加入到120無水甲醇中，再加入0.3g10％鈀碳，再通入氫氣，室溫攪拌15小時，過濾，收集濾液，濃縮得到3.9g1-4-氯苯基-3-(1h-1,2,4-三唑-1-基)-1–丙胺。