本發(fā)明涉及用于制備1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯雜環(huán)化合物的新方法和用于該方法的中間體。該化合物可用作PDE4抑制劑。
發(fā)明背景
WO 2011/160632公開(kāi)了可用作PDE4抑制劑的苯并二氧雜環(huán)戊烯和苯并二氧雜環(huán)庚烯雜環(huán)化合物以及制備其的適宜方法。
WO 2008/104175公開(kāi)了可用作PDE4抑制劑的苯并二氧雜環(huán)戊烯和苯并二氧雜環(huán)庚烯雜環(huán)化合物以及制備其的適宜方法。
WO 2008/077404公開(kāi)了可用作PDE4抑制劑的取代的苯乙酮以及制備其的適宜方法。
在新的藥物候選物的開(kāi)發(fā)中，高度期望獲得用于制備藥物候選物的替代方法，因?yàn)橐恍┯行У男∫?guī)模合成可能被證明難以擴(kuò)大規(guī)模至生產(chǎn)規(guī)模量。而且，小規(guī)模合成可能涉及在生產(chǎn)規(guī)模水平不適用的試劑和溶劑。
因此，本發(fā)明的目的是提供用于制備WO 2011/160632中所公開(kāi)類型的1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯雜環(huán)化合物的替代方法，所述替代方法能夠提供關(guān)于一個(gè)或多個(gè)特征的優(yōu)點(diǎn)，如反應(yīng)步驟的數(shù)目、純度、產(chǎn)率、易于純化、方法經(jīng)濟(jì)性、起始材料和試劑的可獲得性、安全性、可預(yù)測(cè)性等。
發(fā)明概述
本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，本文公開(kāi)的替代方法通過(guò)減少反應(yīng)步驟數(shù)(從先前的10個(gè)步驟減少至現(xiàn)在的4個(gè)步驟)、減少與物質(zhì)合成有關(guān)的工作負(fù)荷、改善總體化學(xué)和體積產(chǎn)率以及簡(jiǎn)化生產(chǎn)方法(一些中間體不進(jìn)行分離)，提供了優(yōu)于已知方法的優(yōu)點(diǎn)。
因此，本發(fā)明提供了用于制備1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯化合物、例如式(I)化合物的方法。
上述用于制備式(I)化合物的方法中所用的中間體和包括一個(gè)或多個(gè)上述步驟的制備所述中間體的方法也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
發(fā)明詳述
第一方面，本發(fā)明涉及用于制備式(I)化合物的方法
其中R1選自CHF2和CF3，且Q選自氯、溴和氟。
在式(I)化合物中，R1通常是CHF2。Q通常選自氯、溴和氟，優(yōu)選氯，其中Q優(yōu)選是相同的。在一個(gè)實(shí)施方案中，兩個(gè)Q均是氯。
定義
術(shù)語(yǔ)“C1-6-烷基”意指具有1至6個(gè)碳原子的飽和的直鏈或支鏈烴鏈，包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、己基和異己基。在一些實(shí)施方案中，“C1-6-烷基”是C1-4-烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基。相應(yīng)地，“C1-3-烷基”包括甲基、乙基、丙基和異丙基。
術(shù)語(yǔ)“鹵素”意指氟、氯、溴和碘之一。在一個(gè)實(shí)施方案中，術(shù)語(yǔ)“鹵素”指氟或氯。在另一個(gè)實(shí)施方案中，術(shù)語(yǔ)“鹵素”指氯。
術(shù)語(yǔ)“芳基”意指通過(guò)去除一個(gè)氫原子從芳香烴衍生的碳環(huán)芳香族環(huán)系。此外，芳基包括二、三和多環(huán)系統(tǒng)。優(yōu)選的芳基部分的實(shí)施例包括苯基、萘基、茚基、二氫茚基、芴基和聯(lián)苯基。除非另作說(shuō)明，否則優(yōu)選的“芳基”是苯基、萘基或二氫茚基，特別是苯基。
術(shù)語(yǔ)“芳基烷基”意指與烷基共價(jià)連接的如上文所定義的芳基基團(tuán)，例如芐基。
制備方法
該方法通過(guò)依賴于廉價(jià)的起始材料、簡(jiǎn)化生產(chǎn)方法(由于一些中間體不進(jìn)行分離)和減少的反應(yīng)步驟數(shù)提供了優(yōu)于已知方法的優(yōu)點(diǎn)。而且，總產(chǎn)率改良2.5倍。
步驟(1)
用于制備式(I)化合物的方法包括式(IV)化合物的形成，其藉由以下獲得：
使式(II)化合物
其中R2選自氫、C1-6-烷基和芳基烷基，R21選自氫、C(O)R22和C(O)OR22，且R22選自氫和C1-6-烷基；
與式(III)化合物
其中代表單鍵、雙鍵或兩個(gè)單鍵，且當(dāng)代表雙鍵或兩個(gè)單鍵時(shí)，“＝＝”是單鍵；且當(dāng)代表單鍵時(shí)，“＝＝”是雙鍵；當(dāng)代表雙鍵時(shí)，R3代表氧且當(dāng)代表單鍵或兩個(gè)單鍵時(shí)，R3代表O-C1-6-烷基；
在酸催化劑的存在下反應(yīng)以形成式(IV)化合物，
其中R2和R21如上文所定義。
酸催化劑通常呈硅酸鹽礦物的形式。硅酸鹽礦物通常選自蒙脫石K10、蒙脫石K30、蒙脫石KSF、沸石HSZ-341NHA、沸石HSZ-331NHA、沸石HSZ-350HUA和沸石HSZ-360HUA。在一個(gè)實(shí)施方案中，硅酸鹽礦物選自蒙脫石K10和沸石HSZ-360HUA。在另一個(gè)實(shí)施方案中，硅酸鹽礦物是蒙脫石K10。
式(III)化合物通常選自
其中R31代表C1-6-烷基。在一個(gè)實(shí)施方案中，式(III)化合物選自式(IIIa)和式(IIIb)的化合物，其中R31代表甲基。
硅酸鹽礦物與式(II)化合物之間的比率可能對(duì)過(guò)濾時(shí)間有影響。因此，通常優(yōu)選相對(duì)于式(II)化合物具有25％-w/w至500％-w/w的礦物的量。具體地講，礦物的量應(yīng)為至少50％-w/w至200％-w/w。
反應(yīng)通常在甲苯、苯、2-甲基-THF(2-甲基-四氫呋喃)、EtOAc(乙酸乙酯)、二甲苯、庚烷、辛烷、氯苯和二氯苯中進(jìn)行。在一個(gè)實(shí)施方案中，溶劑是甲苯。
反應(yīng)通常在高于80℃的溫度下進(jìn)行以促進(jìn)反應(yīng)。因此，溫度通常優(yōu)選在80℃至200℃的范圍內(nèi)，例如在100℃至160℃的范圍內(nèi)，尤其是110℃。通常使反應(yīng)進(jìn)行4小時(shí)至96小時(shí)，例如24小時(shí)至72小時(shí)。
可通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法(例如通過(guò)過(guò)濾)回收所得式(IV)化合物。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式(II)化合物是其中R2選自氫或甲基且R21選自氫、COCH3或COOH的化合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，式(II)化合物是2,3-二羥基-4-甲氧基苯乙酮。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式(III)化合物是四氫-4H-噻喃-4-酮。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式(IV)化合物是其中R2是氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基或芐基且R21選自氫、COCH3或COOH的化合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，式(IV)化合物是其中R2是甲基且R21是COCH3的化合物。
步驟(2a)和(2b)
反應(yīng)步驟(2a)和(2b)以一鍋式反應(yīng)的方式實(shí)施，表明不分離中間體化合物(VI)。
在步驟(2a)中，將式(IV)的烯醇鹽化合物與式(V)的吡啶化合物反應(yīng)
其中Q如上文所定義且QX選自氯、溴、氟和碘，以形成式(VI)的中間體化合物
其中R2和Q如上文所定義；隨后在步驟(2b)中去保護(hù)，其中使式(VI)的中間體化合物與式(VII)的化合物反應(yīng)
其中R4和R5獨(dú)立地代表C1-6-烷基，以形成式(VIII)化合物
其中Q如上文所定義。
吡啶偶聯(lián)(即，步驟(2a))通常是在例如選自NMP(N-甲基吡咯烷酮)、DMF(N,N-二甲基甲酰胺)、DMI(1,3-二甲基-2-咪唑烷酮)、DMSO(二甲基亞砜)、EtOAc(乙酸乙酯)、MeCN(乙腈)和THF(四氫呋喃)和其混合物的非質(zhì)子極性溶劑中、在例如選自tert-BuONa(叔丁醇鈉)、tert-BuOK(叔丁醇鉀)、tert-BuOLi(叔丁醇鋰)、K2CO3、Na2CO3、KHCO3、NaHCO3、Et3N(三乙胺)和DIPEA(N,N-二異丙基乙胺)的堿的存在下進(jìn)行。在一個(gè)實(shí)施方案中，非質(zhì)子溶劑選自DMF和NMP，反應(yīng)在作為堿的tert-BuONa的存在下進(jìn)行。在一個(gè)具體實(shí)施方案中，非質(zhì)子溶劑是NMP且堿是tert-BuONa。
通常以相對(duì)于式(V)化合物的近似化學(xué)計(jì)量量使用堿，例如其中當(dāng)量比率(堿)/(式V)為1:1至3:1，例如1.5:1至2:1，特別是1.7:1至1.9:1。
反應(yīng)(2a)通常在高于0℃且低于15℃至20℃的溫度下、例如在5℃至10℃的范圍內(nèi)進(jìn)行。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式(V)化合物是3,4,5-三氯吡啶。
步驟(2b)中的烷基去保護(hù)可使用例如選自NMP(N-甲基吡咯烷酮)、DMSO(二甲基亞砜)、DMF(N,N-二甲基甲酰胺)和其混合物的各種溶劑在例如選自K2CO3、Na2CO3、KHCO3、NaHCO3、CsCO3、TEA(三乙醇胺)、tert-BuOLi(叔丁醇鋰)和DIPEA(N,N-二異丙基乙胺)的堿的存在下進(jìn)行。在一個(gè)實(shí)施方案中，溶劑選自NMP、DMSO和DMF，反應(yīng)在作為堿的K2CO3的存在下進(jìn)行。在另一個(gè)實(shí)施方案中，溶劑是NMP且堿是K2CO3。
反應(yīng)通常在50℃至120℃范圍內(nèi)的溫度下(例如在70℃至100℃的范圍內(nèi))進(jìn)行。通常使反應(yīng)進(jìn)行2小時(shí)至36小時(shí)，例如5小時(shí)至24小時(shí)。
可使用式(VII)的各種試劑。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式(VII)化合物是其中R4和R5獨(dú)立地選自甲基、叔丁基的化合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，式(VII)化合物是5-叔丁基-2-甲基苯硫酚。
可通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)方法(例如通過(guò)水溶液后處理然后萃取、最后沉淀并過(guò)濾)回收所得式(VIII)化合物。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式(VIII)化合物是其中Q選自氯、溴和氟的化合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，式(VIII)化合物是其中Q是氯的化合物。步驟(2c)
在步驟(2c)中，將式(VIII)化合物與N(Bu4)+OH-水溶液反應(yīng)以形成式(IX)化合物
其中Q如上文所定義。
在添加N(Bu4)+OH-水溶液之前，可將粗品式(VIII)化合物溶解于例如THF、甲苯或EtOAc中。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，將粗品式(VIII)化合物溶解于THF中。
通常將所得混合物加熱至20℃至60℃的溫度范圍內(nèi)(例如45℃)，且通常使反應(yīng)進(jìn)行0.5小時(shí)至5小時(shí)(例如1小時(shí)至2小時(shí))，以確保鹽形成。
所得產(chǎn)物通常通過(guò)以下方式進(jìn)行沉淀來(lái)獲得：首先將式(IX)的粗產(chǎn)物懸浮于MTBE(甲基-叔丁基醚)或庚烷、水和鹽(NaCl)中，持續(xù)1小時(shí)至2小時(shí)；隨后將混合物經(jīng)1小時(shí)至24小時(shí)(例如1小時(shí)至4小時(shí))的時(shí)間冷卻至0℃至20℃(例如5℃)，以使TBA(四丁基銨)鹽沉淀。
步驟(3)
式(XI)化合物可通過(guò)使所得式(IX)化合物與氫氯氟碳化物試劑R1-Cl(其中R1如上文所定義)反應(yīng)進(jìn)行烷基化而獲得
其中R1和Q如上文所定義。
烷基化可使用各種可能的試劑之一來(lái)進(jìn)行，例如在壓力下的各種氫氯氟碳化物氣體。在一個(gè)實(shí)施方案中，烷基化反應(yīng)使用氯二氟甲烷在例如選自DMF(N,N-二甲基甲酰胺)、NMP(N-甲基吡咯烷酮)、DMI(1,3-二甲基-2-咪唑烷酮)、DMSO(二甲基亞砜)、EtOAc(乙酸乙酯)、MeCN(乙腈)和THF(四氫呋喃)和其混合物的非質(zhì)子極性溶劑中進(jìn)行。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，非質(zhì)子溶劑選自DMF和NMP。在一個(gè)具體實(shí)施方案中，使用氯二氟甲烷在DMF中進(jìn)行反應(yīng)。
反應(yīng)通常在40℃至120℃的溫度范圍內(nèi)(例如在50℃至70℃的范圍內(nèi))進(jìn)行。通常使反應(yīng)進(jìn)行直至完成。
所得式(XI)化合物可通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)方法回收，例如通過(guò)水溶液后處理、隨后沉淀并過(guò)濾。
步驟(4)
所得式(XI)化合物的氧化通過(guò)使所述式(XI)化合物與氧化試劑反應(yīng)來(lái)進(jìn)行，以形成式(I)化合物
其中R1和Q如上文所定義。
氧化試劑通常選自存在于AcOH(乙酸)中的PAA(過(guò)乙酸)和存在于甲酸或乙酸中的H2O2(aq)。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，氧化試劑是存在于AcOH中的PAA。在一個(gè)實(shí)施方案中，所用PAA相對(duì)于(I)的量通常是3當(dāng)量至6當(dāng)量，尤其是4當(dāng)量。氧化試劑通常經(jīng)1小時(shí)至8小時(shí)的時(shí)間、例如3小時(shí)至5小時(shí)緩慢添加，同時(shí)保持溫度在20℃至100℃的范圍內(nèi)，例如在25℃至50℃的范圍內(nèi)，尤其是在25℃至40℃的范圍內(nèi)。
反應(yīng)通常在30℃至70℃范圍內(nèi)的溫度下(例如35℃至45℃)進(jìn)行，并攪拌3小時(shí)至24小時(shí)，例如14小時(shí)至18小時(shí)。
式(I)化合物的純化
所得式(I)的粗產(chǎn)物可有利地通過(guò)結(jié)晶、沉淀、色譜等進(jìn)行純化。
在一個(gè)實(shí)施方案中，將所得式(I)的粗產(chǎn)物在水和EtOH(乙醇)的混合物中結(jié)晶，并通過(guò)過(guò)濾分離并干燥。
中間體
在另一方面，本發(fā)明涉及可用于制備式(I)化合物的中間體，其中R1選自CHF2和CF3，且Q選自氯、溴和氟。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(IV)的中間體化合物
其中R2選自氫、C1-6-烷基和芳基烷基，R21選自氫、C(O)R22和C(O)OR22，且R22選自氫和C1-6-烷基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R2代表氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基或芐基，且R21選自氫、COCH3或COOH。在另一個(gè)實(shí)施方案中，式(IV)的中間體化合物是1-(7-甲氧基螺[1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-2,4’-四氫噻喃]-4-基)乙酮。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(IX)化合物，
其中Q選自氯、溴和氟、優(yōu)選氯，其中Q優(yōu)選相同。在一個(gè)實(shí)施方案中，兩個(gè)Q均是氯。在另一個(gè)實(shí)施方案中，式(IX)的中間體化合物是2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-1-(7-四丁基銨氧離子基-2’,3’,5’,6’-四氫-螺[1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-2,4’-(4H)-噻喃]-4-基)乙酮。
實(shí)驗(yàn)
方法和試劑
所有使用的化學(xué)品和試劑可從Sigma Aldrich Chemicals獲得。
HPLC：
實(shí)施例1
步驟(1)：1-(7-甲氧基螺[1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-2,4’-四氫噻喃]-4-基)乙酮的制備
向反應(yīng)器中加入2,3-二羥基-4-甲氧基苯乙酮(1.0kg，5.49mol)、四氫-4H-噻喃-4-酮(0.62kg，5.34mol)和蒙脫石K10(0.5kg)，隨后添加甲苯(12L)。通過(guò)將反應(yīng)器套加熱至150℃將懸浮液加熱至回流，同時(shí)在冷凝器上裝備Dean-Stark型設(shè)備以去除反應(yīng)所形成的水。將回流再維持24小時(shí)至72小時(shí)或直至進(jìn)程監(jiān)控顯示>25％轉(zhuǎn)化率(基于2,3-二羥基-4-甲氧基苯乙酮與標(biāo)題化合物在HPLC上％面積的比率)。通過(guò)熱過(guò)濾(去除K10)反應(yīng)混合物回收未反應(yīng)的2,3-二羥基-4-甲氧基苯乙酮，濾餅用熱甲苯洗滌三次(每次2L)并用熱EtOAc(1L)洗滌一次。將合并的溫?zé)釣V液在2小時(shí)至3小時(shí)期間內(nèi)冷卻至5℃以使未反應(yīng)的2,3-二羥基-4-甲氧基苯乙酮沉淀并通過(guò)過(guò)濾收集。
將母液與水(2.67L)和27.7％-w/w NaOH(0.44kg)一起攪拌30分鐘，使其分離30分鐘。去除水相并將有機(jī)相與新鮮的水(2.67L)和27.7％-w/w NaOH(0.44kg)再次攪拌30分鐘，使其分離30分鐘，然后去除水相。將反應(yīng)器套加熱至65℃至75℃，在真空下盡可能地濃縮有機(jī)相。當(dāng)蒸餾減緩時(shí)，添加EtOH(1.5L)且再次通過(guò)將反應(yīng)器套加熱至65℃至75℃在真空下盡可能地濃縮混合物。當(dāng)蒸餾減緩時(shí)，將EtOH(2L)添加至所得濃漿中并加熱至回流，形成澄清溶液。以能夠維持回流的速度緩慢添加水(1.5L)，隨后在10小時(shí)內(nèi)緩慢冷卻至5℃，產(chǎn)生標(biāo)題化合物的懸浮液。通過(guò)過(guò)濾將產(chǎn)物分離并用水(0.38L)和EtOH(0.5L)的混合物洗滌，然后在真空中在40℃下干燥黃色固體狀的標(biāo)題化合物。以28％的產(chǎn)率得到標(biāo)題化合物(0.44kg，1.57mol)。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ7.30(d，J＝9.0Hz，1H)，6.75(d，J＝9.0Hz，1H)，3.88(s，3H)，2.90–2.78(m，4H)，2.49(s，3H)，2.30–2.22(m，2H)，2.21–2.14(m，2H)。
步驟(2a)和(2b)：2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-1-(7-羥基-2’,3’,5’,6’-四氫-螺[1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-2,4-(4H)-噻喃]-4-基)乙酮的制備
在適宜的反應(yīng)器中放置1-(7-甲氧基螺[1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-2,4’-四氫噻喃]-4-基)乙酮(1.00kg，3.57mol)和3,4,5-三氯吡啶(1.04kg，5.70mol)，隨后添加NMP(2.5kg)。將溶液攪拌并冷卻至-5℃。在單獨(dú)容器中制備tert-BuONa(1.03kg，10.7mol)在NMP(2.5kg)中的溶液，將其緩慢抽吸至反應(yīng)器中，同時(shí)在添加期間保持溫度低于15℃。
完成添加后，將反應(yīng)溫度保持在15℃并使用HPLC通過(guò)進(jìn)程監(jiān)控監(jiān)測(cè)進(jìn)展?；?-(7-甲氧基螺[1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-2,4’-四氫噻喃]-4-基)乙酮與2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-1-(7-甲氧基-2’,3’,5’,6’-四氫-螺[1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-2,4’-(4H)-噻喃]-4-基)乙酮的HPLC％-面積的比率，當(dāng)>98％的1-(7-甲氧基螺[1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-2,4'-四氫噻喃]-4-基)乙酮轉(zhuǎn)化為2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-1-(7-甲氧基-2’,3’,5’,6’-四氫-螺[1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-2,4’-(4H)-噻喃]-4-基)乙酮(未分離中間體)時(shí)，反應(yīng)視為完成。若需要，此時(shí)可將反應(yīng)混合物在5℃下保持長(zhǎng)達(dá)2天。
向反應(yīng)混合物中添加5-叔丁基-2-甲基苯硫酚(1.03kg，5.70mol)和K2CO3(0.54kg，3.92mol)并將混合物加熱至80℃?；?-(3,5-二氯吡啶-4-基)-1-(7-甲氧基-2’,3’,5’,6’-四氫-螺[1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-2,4’-(4H)-噻喃]-4-基)乙酮與標(biāo)題化合物的HPLC％-面積的比率，當(dāng)>85％的2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-1-(7-甲氧基-2’,3’,5’,6’-四氫-螺[1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-2,4’-(4H)-噻喃]-4-基)乙酮轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物時(shí)，反應(yīng)視為完成。
將反應(yīng)混合物冷卻至20℃，添加己烷(5L)、27.7％-w/w NaOH(0.35L)和水(5L)，隨后快速攪拌15分鐘至30分鐘。在停止攪動(dòng)且相已分離后，保留水相，同時(shí)丟棄有機(jī)相。向水相中添加甲苯(0.8L)和己烷(4.2L)，隨后快速攪拌15分鐘至30分鐘，之后停止攪動(dòng)并使各相分離。保留水相并通過(guò)快速攪拌15分鐘至30分鐘再次用甲苯(2L)和己烷(3L)處理，隨后停止攪動(dòng)并使各相分離。保留水相并通過(guò)快速攪拌15分鐘至30分鐘將其第三次用甲苯(2L)和己烷(3L)處理，隨后停止攪動(dòng)并使各相分離。
將水相返回至反應(yīng)器，添加EtOAc(6L)、水(2L)并緩慢添加AcOH(1.03kg)。AcOH添加完成之后，再繼續(xù)攪拌20分鐘至30分鐘，然后停止攪動(dòng)并使各相分離。將有機(jī)相轉(zhuǎn)移至儲(chǔ)存槽并保留，同時(shí)將水相返回至反應(yīng)器，添加EtOAc(6L)，加熱至40℃并攪拌20分鐘至30分鐘，然后停止攪動(dòng)并再次使相分離。將水相移除并廢棄，將儲(chǔ)存槽上的有機(jī)相轉(zhuǎn)移至反應(yīng)器并合并。
將水(4L)添加至合并的有機(jī)相中并在40℃下攪拌20分鐘至30分鐘，然后停止攪動(dòng)并使各相分離。去除水相并再次將水(4L)和NaCl(飽和的)(4L)添加至有機(jī)相，隨后在40℃下攪拌20分鐘至30分鐘，然后停止攪動(dòng)并使各相分離。去除水相，通過(guò)真空并在50℃至60℃下加熱盡可能地濃縮有機(jī)相。當(dāng)蒸餾變緩慢時(shí)，添加EtOAc(2L)，隨后再次真空濃縮以去除仍存在的任何水。
向殘留物中添加丙酮(5.5L)并將混合物加熱至回流并確保其完全溶解。在溶液回流的同時(shí)，緩慢添加己烷(12.5L)，在整個(gè)添加過(guò)程中維持回流。添加完成之后，反應(yīng)混合物經(jīng)5小時(shí)至8小時(shí)的時(shí)間緩慢冷卻至室溫，然后再經(jīng)5小時(shí)至8小時(shí)的時(shí)間進(jìn)一步冷卻至0℃。
通過(guò)過(guò)濾分離粗產(chǎn)物，用丙酮(1L)和己烷(2L)的混合物洗滌，在真空中在40℃下干燥。以56％的產(chǎn)率生成灰白色至淡黃色固體狀標(biāo)題化合物(0.83kg，2.01mol)。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ10.76(s，1H)，8.65(s，2H)，7.26(d，J＝9.0Hz，1H)，6.56(d，J＝9.0Hz，1H)，4.59(s，2H)，2.97–2.89(m，2H)，2.86–2.79(m，2H)，2.39–2.31(m，2H)，2.23–2.15(m，2H)。
步驟(2c)：2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-1-(7-四丁基銨氧離子基-2’,3’,5’,6’-四氫-螺[1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-2,4’-(4H)-噻喃]-4-基)乙酮的制備
將粗品2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-1-(7-羥基-2’,3’,5’,6’-四氫-螺[1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-2,4’-(4H)-噻喃]-4-基)乙酮(0.83kg，2.01mol)轉(zhuǎn)移至反應(yīng)器中，添加THF(1.11L)并攪拌直至溶解，然后添加N(Bu4)+OH-水溶液(1.83kg)。將反應(yīng)混合物加熱至45℃并攪拌1小時(shí)至2小時(shí)，以確保完全形成鹽。在劇烈攪拌1小時(shí)至2小時(shí)的條件下將MTBE(4.15L)、水(4.15L)和NaCl(飽和的)(1.25L)添加至反應(yīng)器中，隨后經(jīng)1小時(shí)至4小時(shí)的時(shí)間將其緩慢冷卻至5℃，使2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-1-(7-羥基-2’,3’,5’,6’-四氫-螺[1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-2,4’-(4H)-噻喃]-4-基)乙酮的TBA鹽沉淀。停止攪動(dòng)并使各相分離(三相)，小心地將水相轉(zhuǎn)移廢棄，同時(shí)確保標(biāo)題化合物的中間相保留在反應(yīng)器中。分離完成后，添加水(2.08kg)，隨后加熱至35℃，同時(shí)劇烈攪拌1小時(shí)至2小時(shí)。將反應(yīng)混合物經(jīng)1小時(shí)至4小時(shí)的時(shí)間緩慢冷卻至5℃，使2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-1-(7-羥基-2’,3’,5’,6’-四氫-螺[1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-2,4’-(4H)-噻喃]-4-基)乙酮的TBA鹽再次沉淀，停止攪動(dòng)以使相分離。如之前所述小心地將水相轉(zhuǎn)移廢棄，將剩余的含有產(chǎn)物的內(nèi)容物過(guò)濾并用MTBE(4.15L)洗滌，然后在40℃下真空干燥。以55％的總產(chǎn)率分離得到灰白色固體狀標(biāo)題化合物(1.26kg，1.93mol)。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ8.58(s，2H)，6.98(d，J＝9.2Hz，1H)，5.76(d，J＝9.2Hz，1H)，4.39(s，2H)，3.24–3.08(m，8H)，2.91–2.82(m，2H)，2.82–2.74(m，2H)，2.23–2.13(m，2H)，2.11–1.99(m，2H)，1.67–1.44(m，8H)，1.31(h，J＝7.4Hz，8H)，0.93(t，J＝7.4Hz，12H)。
步驟(3)：2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-1-(7-二氟甲氧基-2’,3’,5’,6’-四氫-螺[1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-2,4’-(4H)-噻喃]-4-基)乙酮的制備
向與充滿DMF(約5L)的洗滌器連接的反應(yīng)器中添加2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-1-(7-四丁基銨氧離子基-2’,3’,5’,6’-四氫-螺[1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-2,4’-(4H)-噻喃]-4-基)乙酮(1.0kg，1.53mol)，隨后添加DMF(12L)并攪拌直至在室溫下完全溶解。封閉反應(yīng)器并緩慢添加氯二氟甲烷(1.32kg，15.3mol)，使壓力從不增加超過(guò)0.05巴。添加完成后，將反應(yīng)器重新打開(kāi)以允許經(jīng)由洗滌器通風(fēng)，并使反應(yīng)器內(nèi)的溫度升高至65℃。
通過(guò)進(jìn)程監(jiān)控監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)展并每?jī)尚r(shí)通過(guò)HPLC進(jìn)行分析?；?-(3,5-二氯吡啶-4-基)-1-(7-四丁基銨氧離子基-2’,3’,5’,6’-四氫-螺[1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-2,4’-(4H)-噻喃]-4-基)乙酮與標(biāo)題化合物的HPLC％-面積的比率，當(dāng)>93％的2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-1-(7-四丁基銨氧離子基-2’,3’,5’,6’-四氫-螺[1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-2,4’-(4H)-噻喃]-4-基)乙酮轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物時(shí)，反應(yīng)視為完成。
當(dāng)反應(yīng)完成時(shí)，依次加入水(1L)、27.7％-w/w NaOH(50mL)和MTBE(2L)并將混合物有效地?cái)嚢?0分鐘至45分鐘。此時(shí)添加EtOAc(5L)和更多的水(10L)并將混合物再攪拌30分鐘至45分鐘，然后停止攪動(dòng)并使各相分離。將有機(jī)相保留在儲(chǔ)存槽中并將水相返回至反應(yīng)器。向反應(yīng)器中添加新的MTBE(2L)、EtOAc(5L)并將混合物有效地?cái)嚢?0分鐘至45分鐘，然后停止攪動(dòng)并使各相分離。將有機(jī)相與儲(chǔ)存槽中的先前的有機(jī)相混合并將水相返回至反應(yīng)器用于第三次萃取。向反應(yīng)器中添加新的MTBE(2L)、EtOAc(5L)并將混合物有效地?cái)嚢?0分鐘至45分鐘，然后停止攪動(dòng)并使各相分離。
將水相丟棄至廢棄物，同時(shí)將合并的有機(jī)相返回至反應(yīng)器，添加水(5L)并有效地?cái)嚢?0分鐘至45分鐘，然后停止攪動(dòng)并使各相分離。將水相丟棄至廢棄物，并添加新的水(5L)，隨后有效攪拌30分鐘至45分鐘，然后停止攪動(dòng)并使各相分離。將水相丟棄至廢棄物并在真空下加熱至50℃至60℃盡可能地濃縮有機(jī)相。當(dāng)蒸餾變緩慢時(shí)，添加2-PrOH(5L)并將混合物加熱至回流，同時(shí)攪拌以確保完全溶解，然后以確保溫度>75℃的速率緩慢添加水(1.7L)。在添加完成后，將混合物經(jīng)5小時(shí)至12小時(shí)的時(shí)間緩慢冷卻至5℃，隨后在5℃下再攪拌3小時(shí)。通過(guò)過(guò)濾將沉淀的產(chǎn)物分離，用水(2L)和2-PrOH(2L)的混合物洗滌，隨后用水(4L)第二次洗滌。在45℃下真空干燥后，以92％的產(chǎn)率分離得到灰白色固體狀標(biāo)題化合物(0.65kg，1.40mol)。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ8.67(s，2H)，7.40(d，J＝9.0Hz，1H)，7.39(t，J＝72.9Hz，1H)，6.93(d，J＝9.0Hz，1H)，4.68(s，2H)，2.98–2.89(m，2H)，2.88–2.80(m，2H)，2.43–2.36(m，2H)，2.30–2.18(m，2H)。
步驟(4)：2-(3,5-二氯-1-氧離子基-吡啶-4-基)-1-(7-二氟甲氧基-2’,3’,5’,6’-四氫-螺[1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-2,4’-(4H)-噻喃-1’,1’-二氧]-4-基)乙酮的制備
向反應(yīng)器中加入乙酸(3.8kg)、2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-1-(7-二氟甲氧基-2’,3’,5’,6’-四氫-螺[1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-2,4’-(4H)-噻喃]-4-基)乙酮(1kg，2.2mol)并短時(shí)間攪拌以確保形成均勻的懸浮液。歷經(jīng)數(shù)小時(shí)的時(shí)間(3小時(shí)至5小時(shí))緩慢添加過(guò)乙酸(40％的乙酸溶液，1.65kg；8.67mol；4eq.)，保持溫度介于25℃至40℃之間以控制溫度升高。在添加期間懸浮液變?yōu)榫唷?/p>
將混合物加熱至50℃并攪拌14小時(shí)至18小時(shí)。對(duì)反應(yīng)混合物進(jìn)行取樣(IPC，轉(zhuǎn)化率：>99％＝完成)。將反應(yīng)混合物冷卻至25℃，緩慢添加Na2S2O5(0.42kg，2.21mol)的水(2.7kg)溶液，同時(shí)保持溫度低于35℃。添加完成后，將所得混合物再攪拌10分鐘至20分鐘，然后經(jīng)測(cè)試殘留過(guò)氧化物為陰性。添加IPA(5.0L)并加熱至60℃形成均勻的混合物，將其進(jìn)行空過(guò)濾(blank-filtered)。以維持溫度介于55℃至60℃間的速率向經(jīng)過(guò)濾溶液中添加水(15kg)。將反應(yīng)混合物在60℃下再攪拌30分鐘至60分鐘，然后以5℃/小時(shí)的冷卻速度冷卻至5℃。將懸浮液在5℃下再攪拌2小時(shí)，然后將產(chǎn)物過(guò)濾。
過(guò)濾晶體并用水(1.7kg)洗滌。將濕濾餅返回至反應(yīng)器，并在加熱回流下完全溶于EtOH(20.4kg)中。將澄清溶液冷卻至70℃，加晶種(來(lái)自先前批次的10克標(biāo)題化合物)然后以5℃/小時(shí)的冷卻速度冷卻至5℃。將懸浮液在5℃下攪拌不少于2小時(shí)。
通過(guò)過(guò)濾分離產(chǎn)物，用EtOH/水(2.0kg EtOH和0.25kg水)洗滌，并在真空(45℃，p<10毫巴)下干燥。標(biāo)題化合物的產(chǎn)量為0.8kg(75％)，其純度為98.5％-HPLC的上面積。1H NMR(600MHz，CDCl3)δ8.24(s，2H)，7.52(d，J＝9.0Hz，1H)，6.89(d，J＝9.0Hz，1H)，6.70(t，J＝72.3Hz，1H)，4.49(s，2H)，3.47–3.39(m，2H)，3.32–3.24(m，2H)，2.83–2.76(m，2H)，2.75–2.68(m，2H)。
款項(xiàng)
鑒于說(shuō)明書(shū)，本發(fā)明人已特別提供：
款項(xiàng)1.一種用于制備式(I)化合物的方法
其中R1選自CHF2和CF3，Q選自氯、溴和氟，
其包括下列步驟中的一個(gè)或多個(gè)步驟：
(1)使式(II)化合物
其中R2選自氫、C1-6-烷基和芳基烷基，R21選自氫、C(O)R22和C(O)OR22，且R22選自氫和C1-6-烷基；
與式(III)化合物
其中代表單鍵、雙鍵或兩個(gè)單鍵，且當(dāng)代表雙鍵或兩個(gè)單鍵時(shí)，“＝＝”是單鍵；且當(dāng)代表單鍵時(shí)，“＝＝”是雙鍵；當(dāng)代表雙鍵時(shí)，R3代表氧且當(dāng)代表單鍵或兩個(gè)單鍵時(shí)，R3代表O-C1-6-烷基，
在酸催化劑的存在下反應(yīng)以形成式(IV)化合物
其中R2和R21如上文所定義；
(2a)使所得式(IV)化合物與式(V)的吡啶化合物反應(yīng)
其中Q如上文所定義且QX選自氯、溴、氟和碘，以形成式(VI)的中間體化合物
其中R2和Q如上文所定義；
(2b)使式(VI)化合物與式(VII)化合物反應(yīng)
其中R4和R5代表C1-6-烷基，以形成式(VIII)化合物
其中Q如上文所定義；
(2c)使式(VIII)化合物與N(Bu4)+OH-水溶液反應(yīng)以形成式(IX)化合物
其中Q如上文所定義；隨后
(3)將所得式(IX)化合物通過(guò)與氫氯氟碳化合物R1-Cl(其中R1如上文所定義)反應(yīng)加以烷基化，以形成式(XI)化合物
其中R1和Q如上文所定義；和
(4)將所得式(XI)化合物氧化以制備式(I)化合物，其中R1和Q如上文所定義。
款項(xiàng)2.如款項(xiàng)1所述的方法，其中在步驟(1)中，酸催化劑呈選自蒙脫石K10、蒙脫石K30、沸石HSZ-350HUA和沸石HSZ-360HUA的硅酸鹽礦物的形式。
款項(xiàng)3.如款項(xiàng)2所述的方法，其中的硅酸鹽礦物是蒙脫石K10。
款項(xiàng)4.如前述款項(xiàng)中任一項(xiàng)所述的方法，其中步驟(1)是在選自甲苯、苯、2-甲基-THF、EtOAc、庚烷或二氯苯的溶劑中進(jìn)行的。
款項(xiàng)5.如款項(xiàng)4所述的方法，其中的溶劑是甲苯。
款項(xiàng)6.如前述款項(xiàng)中任一項(xiàng)所述的方法，其中在步驟(2a)中，偶聯(lián)是在例如選自NMP、DMF、DMI、DMSO、EtOAc、MeCN和THF和其混合物的非質(zhì)子極性溶劑中，于例如選自tert-BuONa、tert-BuOK、K2CO3、Na2CO3、KHCO3、NaHCO3、Et3N和DIPEA的堿的存在下進(jìn)行的。
款項(xiàng)7.如款項(xiàng)6所述的方法，其中的非質(zhì)子極性溶劑是NMP，并且堿是tert-BuONa。
款項(xiàng)8.如前述款項(xiàng)中任一項(xiàng)所述的方法，其中步驟(2b)中的去保護(hù)是在例如選自NMP、DMSO、DMF和其混合物的溶劑中，于例如選自K2CO3、Na2CO3、KHCO3、NaHCO3、CsCO3、TEA和DIPEA的堿的存在下進(jìn)行的。
款項(xiàng)9.如款項(xiàng)8所述的方法，其中的溶劑是NMP并且堿是K2CO3。
款項(xiàng)10.如前述款項(xiàng)中任一項(xiàng)所述的方法，其中步驟(2c)是在THF、甲苯或EtOAc的存在下進(jìn)行的。
款項(xiàng)11.如款項(xiàng)10所述的方法，其中的溶劑是THF。
款項(xiàng)12.如前述款項(xiàng)中任一項(xiàng)所述的方法，其中步驟(3)中的反應(yīng)使用氫氯氟碳化合物R1-Cl于例如選自DMF、NMP、DMI、DMSO、EtOAc和THF的非質(zhì)子極性溶劑的存在下進(jìn)行的。
款項(xiàng)13.如款項(xiàng)12所述的方法，其中該反應(yīng)是用氯二氟甲烷在DMF中進(jìn)行的。
款項(xiàng)14.如前述款項(xiàng)中任一項(xiàng)所述的方法，其中步驟(4)中的反應(yīng)是在存在于乙酸中的過(guò)乙酸或存在于甲酸或乙酸中的H2O2(aq)的存在下進(jìn)行。
款項(xiàng)15.如款項(xiàng)14所述的方法，其中該反應(yīng)使用過(guò)乙酸在乙酸中進(jìn)行。
款項(xiàng)16.如前述款項(xiàng)中任一項(xiàng)所述的方法，其中R1是CHF2。
款項(xiàng)17.如前述款項(xiàng)中任一項(xiàng)所述的方法，其中所有的Q和Qx均是氯。
款項(xiàng)18.一種式(IV)的中間體化合物
其中R2選自氫、C1-6-烷基和芳基烷基，R21選自氫、C(O)R22和C(O)OR22，且R22選自氫和C1-6-烷基。
款項(xiàng)19.如款項(xiàng)18所述的中間體化合物，其是1-(7-甲氧基螺[1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-2,4’-四氫噻喃]-4-基)乙酮。
款項(xiàng)20.一種式(IX)的中間體化合物
其中Q選自氯、溴和氟。
款項(xiàng)21.如款項(xiàng)20所述的中間體化合物，其是2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-1-(7-四丁基銨氧離子基-2’,3’,5’,6’-四氫-螺[1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-2,4’-(4H)-噻喃]-4-基)乙酮。
款項(xiàng)22.一種用于制備式(IV)化合物的方法，
其中R2選自氫、C1-6-烷基和芳基烷基，R21選自氫、C(O)R22和C(O)OR22，且R22選自氫和C1-6-烷基；其包括如款項(xiàng)1中所定義的步驟(1)。
款項(xiàng)23.一種用于制備式(IX)化合物的方法
其中Q選自氯、溴和氟，其包括如款項(xiàng)1中所定義的步驟(2a)、(2b)和(2c)。
款項(xiàng)24.一種用于制備式(IX)化合物的方法，
其中Q選自氯、溴和氟，其包括如款項(xiàng)1中所定義的步驟(1)、(2a)、(2b)和(2c)。
款項(xiàng)25.一種用于制備式(I)化合物的方法，
其中R1選自CHF2和CF3，且Q選自氯、溴和氟，其包括如款項(xiàng)1中所定義的步驟(1)、(2a)、(2b)和(2c)中的每一步，隨后使所得化合物烷基化并隨后氧化。
款項(xiàng)26.一種用于制備式(I)化合物的方法，
其中R1選自CHF2和CF3且Q選自氯、溴和氟，其包括如款項(xiàng)1中所定義的步驟(1)、(2a)、(2b)和(2c)、(3)和(4)中的每一步。
款項(xiàng)27.一種式(I)化合物，
其中R1選自CHF2和CF3且Q選自氯、溴和氟，該式(I)化合物是藉由如款項(xiàng)1的方法獲得。
款項(xiàng)28.一種式(I)化合物，
其中R1選自CHF2和CF3且Q選自氯、溴和氟，該化合物是通過(guò)如款項(xiàng)1中所定義的步驟(1)、(2a)、(2b)和(2c)，隨后使所得化合物烷基化并隨后氧化而制得的。