本申請(qǐng)要求2014年5月13日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)朥S61/992,815的優(yōu)先權(quán)利益；通過(guò)引用將該文獻(xiàn)的全部公開(kāi)內(nèi)容完整地和為所有目的并入本文作為參考。

發(fā)明背景

發(fā)明領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一類化合物的鑒定、包含這類化合物的藥物組合物和使用這類化合物治療因哺乳動(dòng)物的關(guān)節(jié)損傷和關(guān)節(jié)炎導(dǎo)致的關(guān)節(jié)損害的方法。

背景

骨關(guān)節(jié)炎(OA)表示最常見(jiàn)的肌肉和骨骼障礙。約4000萬(wàn)美國(guó)人目前受到侵害并且作為老齡化人群和預(yù)期壽命增加的結(jié)果，預(yù)期這一數(shù)字在近20年內(nèi)將增加至6000萬(wàn)，使得它成為殘疾的第四位主要原因。OA的特征在于關(guān)節(jié)的緩慢變性破壞，包括關(guān)節(jié)軟骨(包含細(xì)胞和基質(zhì)，其產(chǎn)生關(guān)節(jié)的潤(rùn)滑和緩沖)和關(guān)節(jié)軟骨下面的軟骨成骨。OA可以被視為各種病原學(xué)因素的結(jié)果。例如，它可以因異常生物力學(xué)應(yīng)激或關(guān)節(jié)軟骨或骨的遺傳或后天異常導(dǎo)致。目前的OA療法包括使用口服NSAID或選擇性環(huán)氧化酶2(COX-2)抑制劑緩解疼痛、關(guān)節(jié)內(nèi)(IA)藥物注射例如皮質(zhì)類固醇和透明質(zhì)烷注射和手術(shù)方法。

關(guān)節(jié)損害例如急性關(guān)節(jié)損傷例如半月板或韌帶撕裂或關(guān)節(jié)內(nèi)骨折也可以導(dǎo)致關(guān)節(jié)炎，例如創(chuàng)傷后關(guān)節(jié)炎。因?yàn)殛P(guān)節(jié)軟骨具有有限的修復(fù)能力，所以甚至小的不可檢測(cè)到的損害通常也可能隨時(shí)間惡化并且導(dǎo)致OA。目前的治療關(guān)節(jié)損傷的方法可以包括手術(shù)和其它集中于再生受損的關(guān)節(jié)的侵入性方法以及使用藥物治療以便緩解疼痛和炎癥。

間質(zhì)干細(xì)胞(MSCs)存在于成年人關(guān)節(jié)軟骨中，并且在分離時(shí)，可以在體外按照程序進(jìn)行分化成軟骨細(xì)胞和其它間充質(zhì)細(xì)胞譜系，且可以用于軟骨再生。該過(guò)程部分地由生長(zhǎng)因子(TGFβs、BMPs)、血清條件和細(xì)胞-細(xì)胞接觸調(diào)節(jié)。WO2011/008773描述了肽組合物和那些組合物在治療或預(yù)防關(guān)節(jié)炎和關(guān)節(jié)損傷并且誘導(dǎo)間充質(zhì)細(xì)胞分化成軟骨細(xì)胞中的用途。另外，WO2012/129562描述了小分子化合物、組合物和那些組合物在改善關(guān)節(jié)炎和關(guān)節(jié)損傷并且誘導(dǎo)間充質(zhì)細(xì)胞分化成軟骨細(xì)胞中的用途。

通過(guò)手術(shù)技術(shù)和再生技術(shù)已經(jīng)在恢復(fù)軟骨、減緩變性和關(guān)節(jié)損害的修復(fù)改善方面取得了一定進(jìn)展，對(duì)于用于有效軟骨再生的組合物和方法的改善、關(guān)節(jié)損害的治療和OA的改善或預(yù)防存在持續(xù)的需求。

發(fā)明概述

因此，本發(fā)明涉及式(I)的化合物：

或其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體；其中

“-----”表示單鍵或雙鍵；

A是CR^8aR^8b、NR⁹或O；其中R^8a、R^8b和R⁹各自獨(dú)立地是氫或C_1-6烷基；

L是＊-C(O)NR¹⁰-或＊-C(O)O-，其中“＊”表示L與包含A的雙環(huán)的連接點(diǎn)，且R¹⁰是氫或C_1-6烷基；

R⁰選自氫和C_1-6烷基；

R¹選自鹵素、氰基、-C(O)R¹¹、-C(O)NR^12aR^12b、-C(O)ONR^12aR^12b、5和6元雜環(huán)烷基、5和6元雜環(huán)基、苯基和5-6元雜芳基，其中

R¹¹是氫或C_1-6烷基；

R^12a和R^12b各自獨(dú)立地是氫或C_1-6烷基；

R¹的雜環(huán)烷基、雜環(huán)基、苯基或雜芳基是未取代的或被1-2個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、氰基、C_1-6烷基、C_1-6鹵代烷基、-C(O)R¹³、-C(O)OR¹³、-NR^14aR^14b、5和6元雜環(huán)烷基、苯基和5和6元雜芳基；其中

R¹³選自氫、C_1-6烷基、C_1-6鹵代烷基、氨基和C_1-6烷基氨基；

R^14a和R^14b各自獨(dú)立地選自氫、C_1-6烷基、-C(O)R¹⁵、-C(O)OR¹⁵和-S(O)₂R¹⁵，其中R¹⁵是氫或C_1-6烷基；且

R¹的雜環(huán)烷基、苯基或雜芳基取代基進(jìn)一步被1-2個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、C_1-6烷基、C_1-6鹵代烷基和羥基；

R³選自C_1-6烷基、C_1-6鹵代烷基、3-6元環(huán)烷基、(159)、4-7元雜環(huán)烷基、5-10元雜環(huán)基、苯基和5-9元雜芳基，其中

R³的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)基、苯基或雜芳基是未取代的或被1-2個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、氰基、C_1-6烷基、C_1-6鹵代烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵代烷氧基、-C(O)R¹⁶、-C(O)OR¹⁶、-S(O)₂R¹⁶、5和6元雜環(huán)烷基和苯基；其中

R¹⁶是氫或C_1-6烷基；

R³的苯基或雜環(huán)烷基取代基是未取代的或進(jìn)一步被1-2個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、氰基、C_1-6烷基和C_1-6鹵代烷基；且

R²和R⁴各自是氫或C_1-6烷基；或R²和R⁴一起形成與包含A的雙環(huán)稠合的環(huán)丙基環(huán)；或R²和R⁴一起形成在連接R²和R⁴的兩個(gè)碳之間產(chǎn)生雙鍵的鍵；且

R⁵是氫或C_1-6烷基，或R⁵和R¹⁰與所連接的原子一起形成與包含A的雙環(huán)稠合的5或6元環(huán)；且

R⁶和R⁷各自是氫或C_1-6烷基；或R⁶和R⁷一起形成在連接R⁶和R⁷的兩個(gè)碳之間產(chǎn)生雙鍵的鍵。

在第二個(gè)方面，本發(fā)明提供包含式I或其子式的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與一種或多種適合的賦形劑的混合物的藥物組合物，其中該化合物以單一立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體混合物形式存在。

在第三個(gè)方面，本發(fā)明涉及為關(guān)節(jié)內(nèi)遞送配制的藥物組合物，該組合物包括藥學(xué)有效量的式I或其子式的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的賦形劑，其中所述化合物作為單一立體異構(gòu)體或其立體異構(gòu)體的混合物存在。

在第四個(gè)方面，本發(fā)明提供治療受試者的方法，包括施用治療有效量的式I或其子式的化合物、其藥用鹽或其藥物組合物。提供的方法包括治療具有關(guān)節(jié)損害和/或關(guān)節(jié)炎的受試者或處于具有關(guān)節(jié)損害和/或關(guān)節(jié)炎風(fēng)險(xiǎn)中的受試者，該方法包括對(duì)所述受試者施用治療有效量的本發(fā)明的一種或多種化合物或其藥物組合物。

在第五個(gè)方面，本發(fā)明還提供了用于治療、改善或預(yù)防有需要的哺乳動(dòng)物的關(guān)節(jié)炎或關(guān)節(jié)損害的方法，其中該方法包括對(duì)患者的關(guān)節(jié)施用治療有效量的式I或其子式的化合物、其藥用鹽或其藥物組合物?？梢缘靡嬗谶@類方法的病癥的實(shí)例包括、但不限于關(guān)節(jié)炎(例如骨關(guān)節(jié)炎、創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)炎)和關(guān)節(jié)損害(例如急性關(guān)節(jié)損傷)。

在第六個(gè)方面，本發(fā)明涉及誘導(dǎo)間質(zhì)干細(xì)胞分化成軟骨細(xì)胞的方法，該方法包括使間質(zhì)干細(xì)胞接觸足量的式I或其子式的化合物、其藥用鹽或其藥物組合物。

在第七個(gè)方面，本發(fā)明涉及增加成纖維細(xì)胞中膠原蛋白產(chǎn)生的方法，該方法包括使成纖維細(xì)胞接觸足量的式I或其子式的化合物、其藥用鹽或其藥物組合物。

在第八個(gè)方面，本發(fā)明涉及式I或其子式的化合物、其藥用鹽或其藥物組合物在制備用于治療關(guān)節(jié)損傷的藥物中的用途。

在第九個(gè)方面，本發(fā)明提供了用于制備式I或其子式的化合物、其鹽或其前藥衍生物或其藥物組合物的方法。

除非另有指定，否則術(shù)語(yǔ)“本發(fā)明的化合物”是指式I或其子式的化合物、該化合物的鹽、該化合物的水合物或溶劑合物、鹽以及全部的立體異構(gòu)體(包括非對(duì)映異構(gòu)體和對(duì)映體)、互變體和同位素標(biāo)記的化合物(包括氘代取代物)。本發(fā)明的化合物還包含式I(或其子式)的化合物及其鹽的多晶型物。

發(fā)明詳述

本發(fā)明至少部分基于刺激間質(zhì)干細(xì)胞的軟骨細(xì)胞分化的一類新化合物的鑒定。WO2012/129562描述了化合物或組合物和它們?cè)谥委熁蝾A(yù)防關(guān)節(jié)炎和關(guān)節(jié)損傷并且誘導(dǎo)間充質(zhì)細(xì)胞分化成軟骨細(xì)胞中的用途。因此，本發(fā)明提供了一類不同的修復(fù)軟骨的化合物和組合物。還提供了治療、預(yù)防或改善關(guān)節(jié)炎或關(guān)節(jié)損傷的組合物和方法，通過(guò)將本發(fā)明的化合物或組合物施用于關(guān)節(jié)、軟骨組織或軟骨近端組織或全身來(lái)進(jìn)行。本發(fā)明還提供用于誘導(dǎo)間質(zhì)干細(xì)胞分化成軟骨細(xì)胞的組合物和方法。

定義

為了解釋本說(shuō)明書的目的，下列定義應(yīng)當(dāng)適用，且如果適合，則單數(shù)中使用的術(shù)語(yǔ)也包括復(fù)數(shù)，且反之亦然。

本文所用的“烷氧基”是指殘基-O-烷基，其中烷基如本文所定義。本文所用的C_X烷氧基和C_X-Y烷氧基描述烷氧基基團(tuán)，其中X和Y表示烷基鏈上的碳原子數(shù)。C_1-10烷氧基的有代表性的實(shí)例包括、但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基和癸氧基。烷氧基的烷基部分可以任選地被取代且取代基包括對(duì)下文烷基基團(tuán)所述的那些。

本文所用的“烷基”是指具有至多10個(gè)碳原子的完全飽和的支鏈或無(wú)支鏈烴鏈。本文所用的C_X烷基和C_X-Y烷基描述烷基基團(tuán)，其中X和Y表示烷基鏈上的碳原子數(shù)。例如，C_1-10烷基是指如上述所定義的包含1-10個(gè)碳原子的烷基殘基。C_1-6烷基包括、但不限于甲基、乙基、正-丙基、異-丙基、正-丁基、仲-丁基、異-丁基、叔丁基、正-戊基、異戊基、新戊基、正-己基等。烷基與另一個(gè)基團(tuán)一起表示，如芳基烷基、雜芳基烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷基、烷基氨基，其中烷基部分應(yīng)當(dāng)具有與對(duì)烷基所述相同的含義并且與另一個(gè)基團(tuán)鍵合。例如，(C_6-10)芳基(C_1-3)烷基包括芐基、苯基乙基、1-苯基乙基、3-苯基丙基、2-噻吩基甲基、2-吡啶基甲基等。

除非本說(shuō)明書中另外有具體說(shuō)明，否則烷基基團(tuán)可以是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)這類取代在化學(xué)上合理程度的取代基取代。典型取代基包括、但不限于鹵素、羥基、烷氧基、氰基、氨基、?；?、芳基、芳基烷基和環(huán)烷基或這些基團(tuán)之一的雜化形式，且它們各自可以被適合于特定基團(tuán)的取代基取代。

本文所用的“氨基”是指基團(tuán)-NH₂。當(dāng)氨基被描述為“取代的”或“任選取代的”時(shí)，該術(shù)語(yǔ)包括NR'R”，其中R’和R”各自獨(dú)立地是H或是烷基、鏈烯基、炔基、?；⒎蓟?、芳基、環(huán)烷基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基基團(tuán)或這些基團(tuán)之一的雜化形式，且烷基、鏈烯基、炔基、酰基、芳基、芳基烷基或這些基團(tuán)之一的基團(tuán)或雜化形式各自任選地被本文描述為適合于相應(yīng)基團(tuán)的取代基取代。

除非另有指示，否則本發(fā)明包含氨基部分的化合物可以包括其被保護(hù)的衍生物。用于氨基部分的適合的保護(hù)基包括乙?；?、叔丁氧羰基、芐氧羰基等。

本文所用的“烷基氨基”是指基團(tuán)-NR_aR_b，其中R_a和R_b的至少一個(gè)或兩者為如上所述的烷基基團(tuán)。C_1-4烷基氨基基團(tuán)包括-NHC_1-4烷基和-N(C_1-4烷基)₂；例如-NHCH₃、-N(CH₃)₂、-NH(CH₂CH₃)、-N(CH₂CH₃)₂等。

本文所用的″芳族的″是指部分，其中構(gòu)成原子構(gòu)成不飽和環(huán)系，其中環(huán)系上的全部原子為sp²雜環(huán)的并且π電子總數(shù)等于4n+2。芳族環(huán)可以使得環(huán)原子僅為碳原子或可以包括碳和非碳原子(參見(jiàn)雜芳基)。

本文所用的″芳基″是指包含6-14個(gè)環(huán)原子的單環(huán)或多環(huán)芳族環(huán)組合，其中全部環(huán)原子為碳原子。典型地，芳基是6元(環(huán)原子)單環(huán)、10-12元雙環(huán)或14元稠合三環(huán)芳族環(huán)系。6-14元芳基包括、但不限于苯基、聯(lián)苯、萘基、甘菊環(huán)基和蒽基。

芳基可以是未取代的或被1-5個(gè)(例如1或2或3個(gè))取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自羥基、硫氫基、氰基、硝基、C_1-4烷基、C_1-4鏈烯基、C_1-4炔基、C_1-4烷氧基、硫代C_1-4烷基、C_1-4烯氧基、C_1-4炔氧基、鹵素、C_1-4烷基羰基、羧基、C_1-4烷氧基羰基、氨基、C_1-4烷基氨基、二-C_1-4烷基氨基、C_1-4烷基氨基羰基、二-C_1-4烷基氨基羰基、C_1-4烷基羰基氨基、C_1-4烷基羰基(C_1-4烷基)氨基、磺?；被酋；?、烷基氨磺?；?、C_1-4烷基氨基磺?；⒎蓟?、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基，其中上述舉出的取代基各自可以進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自氮、烷基、羥基或C_1-4烷氧基基團(tuán)。

當(dāng)“芳基”與另一個(gè)基團(tuán)一起表示時(shí)，如“芳基烷基”、“芳氧基烷基”、“芳氧羰基”、“芳氧-羰基烷基”，芳基部分應(yīng)當(dāng)具有與上述舉出的“芳基”的定義相同的含義。

本文所用的“芳氧基”是指基團(tuán)-O-芳基，其中芳基如本文所定義。

本文所用的“雙環(huán)”或“雙環(huán)基”是指2個(gè)環(huán)的環(huán)組合，其中2個(gè)環(huán)彼此通過(guò)單鍵稠合或通過(guò)2個(gè)橋接原子連接。所述環(huán)可以是碳環(huán)基、雜環(huán)基或其混合物。

本文所用的“橋連環(huán)”是指多環(huán)環(huán)系，其中2個(gè)環(huán)共有的2個(gè)環(huán)原子不直接彼此鍵合。所述環(huán)系的一個(gè)或多個(gè)環(huán)還可以包含雜原子作為環(huán)原子。橋連環(huán)的非排他性實(shí)例包括降莰烷基、氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷基、氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷基、金剛烷基等。

本文所用的″環(huán)烷基″是指包含3-14個(gè)環(huán)成員的非芳族的、飽和單環(huán)、雙環(huán)、三環(huán)、稠合、橋連或螺多環(huán)烴環(huán)系的基團(tuán)，其中所有環(huán)成員均為碳原予。示例性的單環(huán)環(huán)烷基包括、但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基等。示例性的雙環(huán)環(huán)烷基包括雙環(huán)[2.2.1]庚烷、雙環(huán)[3.2.1]辛基、冰片基、降莰烷基、十氫化萘基、雙環(huán)[2.1.1]己基、雙環(huán)[2.2.1]庚基、雙環(huán)[3.1.1]庚基、雙環(huán)[2.2.2]辛基。示例性的三環(huán)環(huán)烷基基團(tuán)包括，例如，金剛烷基。

環(huán)烷基可以是未取代的或被一個(gè)、或二個(gè)、或三個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自羥基、硫氫基、氰基、硝基、氧代、烷基亞氨基、C_1-4烷基、C_1-4鏈烯基、C_1-4炔基、C_1-4烷氧基、C_1-4硫代烷基、C_1-4烯氧基、C_1-4炔氧基、鹵素、C_1-4烷基羰基、羧基、C_1-4烷氧基羰基、氨基、C_1-4烷基氨基、二-C_1-4烷基氨基、C_1-4烷基氨基羰基、二-C_1-4烷基氨基羰基、C_1-4烷基羰基氨基、C_1-4烷基羰基(C_1-4烷基)氨基、磺?；?、氨磺?；?、烷基氨磺?；?、C_1-4烷基氨基磺?；渲猩鲜雠e出的烴基(例如烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基殘基)各自可以進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)殘基取代，所述殘基在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自鹵素、羥基或C_1-4烷氧基基團(tuán)。

本文所用的″氰基″是指基團(tuán)-CN。

″EC₅₀″是指產(chǎn)生50％效能的抑制劑或調(diào)節(jié)劑的摩爾濃度。

″IC₅₀″是指產(chǎn)生50％抑制作用的抑制劑或調(diào)節(jié)劑的摩爾濃度。

本文所用的“稠合環(huán)”是指多個(gè)環(huán)組合，其中包含該環(huán)組合的環(huán)如此連接，使得2個(gè)環(huán)共有的環(huán)原子彼此直接鍵合。所述稠合環(huán)組合可以是飽和的、部分飽和的、芳族的、碳環(huán)的、雜環(huán)的等。常見(jiàn)的稠合環(huán)的非排他性實(shí)例包括十氫化萘、萘、蒽、菲、吲哚、苯并呋喃、嘌呤、喹啉等。

本文所用的“鹵代”或“鹵素”是指氟、氯、溴和碘。

本文所用的“鹵代烷基”或鹵代-烷基”是指如本文所定義的烷基，其被一個(gè)或多個(gè)本文定義的鹵原子取代。鹵代烷基可以是一鹵代烷基、二鹵代烷基或多鹵代烷基，包括全鹵代烷基。一鹵代烷基可以在烷基基團(tuán)內(nèi)具有1個(gè)碘、溴、氯或氟。二鹵代烷基和多鹵代烷基基團(tuán)可以在烷基內(nèi)具有相同鹵原子的2個(gè)或多個(gè)或不同鹵素基團(tuán)的組合。典型地使用C_X鹵代烷基和C_X-Y鹵代烷基，其中X和Y表示烷基鏈上的碳原子數(shù)。C_1-4鹵代烷基的非限制性實(shí)例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基和二氯丙基。C_1-4全鹵代烷基基團(tuán)是指具有全部氫原子被鹵原子替代的C_1-4烷基基團(tuán)。

本文所用的“雜芳基”是指5-14元芳族環(huán)組合(例如5-7元單環(huán)、8-10元雙環(huán)或13-14元三環(huán)環(huán)系)，其具有1-8個(gè)選自N、O和S的雜原子作為環(huán)原子且其余環(huán)原子為碳原子。這類雜芳基環(huán)的氮原子可以任選地被季銨化，且這類雜芳基環(huán)的硫原子可以任選地被氧化。典型的5-7元雜芳基基團(tuán)包括噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、吡咯基、吡咯啉基、噻唑基、1，3，4-噻二唑基、異噻唑基、噁唑基、噁二唑、異噁唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、噠嗪基、吡嗪基、吡嗪基、嘧啶基等。雙環(huán)或三環(huán)8-14元雜芳基包括、但不限于衍生自如下基團(tuán)的那些：苯并[b]呋喃、苯并[b]噻吩、苯并咪唑、咪唑并[4，5-c]吡啶、喹唑啉、噻吩并[2，3-c]吡啶、噻吩并[3，2-b]吡啶、噻吩并[2，3-b]吡啶、喹唑啉基、蝶啶基、吲嗪基、咪唑并[1，2a]吡啶、喹啉、喹啉基、異喹啉基、酞嗪、喹喔林、萘啶、萘啶基、喹嗪基、吲哚、異吲哚、吲唑、苯并噁唑、苯并吡唑、苯并噻唑、咪唑并[1，5-a]吡啶、吡唑并[1，5-a]吡啶、咪唑并[1，2-a]嘧啶、咪唑并[1，2-c]嘧啶、咪唑并[1，5-a]嘧啶、咪唑并[1，5-c]嘧啶、吡咯并[2，3-b]吡啶、吡咯并[2，3-c]吡啶、吡咯并[3，2-c]吡啶、吡咯并[3，2-b]吡啶、吡咯并[2，3-d]嘧啶、吡咯并[3，2-d]嘧啶、吡咯并[2，3-b]吡嗪、吡唑并[1，5-a]吡啶、吡咯并[1，2-b]噠嗪、吡咯并[1，2-c]嘧啶、吡咯并[1，2-a]嘧啶、吡咯并[1，2-a]吡嗪、三唑并[1，5-a]吡啶、蝶啶、嘌呤、嘌呤基、咔唑、吖啶、吩嗪、吩噻嗪、吩噁嗪、1，2-二氫吡咯并[3，2，1-hi]吲哚、吲嗪、吡啶并[1，2-a]吲哚和2(1H)-吡啶酮。

雜芳基可以是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自羥基、硫氫基、氰基、硝基、C_1-4烷基、C_1-4鏈烯基、C_1-4炔基、C_1-4烷氧基、硫代C_1-4烷基、C_1-4烯氧基、C_1-4炔氧基、鹵素、C_1-4烷基羰基、羧基、C_1-4烷氧基羰基、氨基、C_1-4烷基氨基、二-C_1-4烷基氨基、C_1-4烷基氨基羰基、二-C_1-4烷基氨基羰基、C_1-4烷基羰基氨基、C_1-4烷基羰基(C_1-4烷基)氨基、磺酰基、氨磺酰基、烷基氨磺酰基、C_1-4烷基氨基磺?；渲猩鲜雠e出的烴基(例如烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基殘基)各自可以進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)殘基取代，所述殘基在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自鹵素、羥基或C_1-4烷氧基基團(tuán)。

當(dāng)雜芳基與另一個(gè)基團(tuán)一起表示時(shí)，如“雜芳氧基”、“雜芳氧基烷基”、“雜芳氧羰基”，雜芳基部分應(yīng)當(dāng)具有與上述舉出的“雜芳基”定義相同的含義。

本文所用的″雜原子″是指非碳原子的原子。雜原子的具體實(shí)例包括、但不限于氮、氧和硫。

本文所用的“雜環(huán)烷基”是指4-15元飽和單環(huán)或多環(huán)環(huán)系，其包含1-8個(gè)雜原子作為環(huán)原子且其余環(huán)原子為碳原子。雜原子選自N、O和S，優(yōu)選O和N。所述雜環(huán)烷基的氮原子可以任選地被季銨化，且所述雜環(huán)烷基的硫原子可以任選地被氧化。所述雜環(huán)烷基可以包括稠合或橋連環(huán)以及螺環(huán)。典型地，所述雜環(huán)烷基是包含1-3個(gè)雜原子的4-8元單環(huán)、包含1-5個(gè)雜原子的7-12元雙環(huán)環(huán)系或包含1-7個(gè)雜原子的10-15元三環(huán)環(huán)系。4-6元雜環(huán)烷基的實(shí)例包括衍生自如下基團(tuán)的那些：氮雜環(huán)丁烷、四氫呋喃(THF)、1，4-二噁烷、嗎啉、1，4-二噻烷、哌嗪、哌啶、1，3-二氧戊環(huán)、咪唑烷、吡唑烷基、四氫吡喃、氧硫雜環(huán)戊烷(oxathoilane)、二硫戊環(huán)、1，3-二噁烷、1，3-二噻烷、氧硫雜環(huán)己烷(oxathiane)、硫嗎啉。雙環(huán)雜環(huán)烷基的實(shí)例包括、但不限于氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷、氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷等。

雜環(huán)烷基可以是未取代的或被1-5個(gè)取代基(例如1或2或3個(gè))取代，它們各自獨(dú)立地選自羥基、硫氫基、氰基、硝基、氧代、烷基亞氨基、C_1-4烷基、C_1-4鏈烯基、C_1-4炔基、C_1-4烷氧基、C_1-4硫代烷基、C_1-4烯氧基、C_1-4炔氧基、鹵素、C_1-4烷基羰基、羧基、C_1-4烷氧基羰基、氨基、C_1-4烷基氨基、二-C_1-4烷基氨基、C_1-4烷基氨基羰基、二-C_1-4烷基氨基羰基、C_1-4烷基羰基氨基、C_1-4烷基羰基(C_1-4烷基)氨基、磺酰基、氨磺?；?、烷基氨磺?；_1-4烷基氨基磺?；渲猩鲜雠e出的烴基(例如烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基殘基)各自可以進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)殘基取代，所述殘基在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自鹵素、羥基或C_1-4烷氧基基團(tuán)。

當(dāng)雜環(huán)烷基形成另外基團(tuán)的組成部分時(shí)，如“雜環(huán)烷基-烷基”、“雜環(huán)烷氧基”、“雜環(huán)烷基-芳基”，雜芳基部分應(yīng)當(dāng)具有與上述舉出的“雜芳基”的定義相同的含義。

本文所用的“雜環(huán)基”或“雜環(huán)”是指部分飽和或部分不飽和3-14元單環(huán)或多環(huán)環(huán)系，其包含至少一個(gè)雜原子部分，所述雜原子部分選自N、O、SO、SO₂、(C＝O)和S且優(yōu)選N、O、S，所述部分飽和或部分不飽和3-14元單環(huán)或多環(huán)環(huán)系在每個(gè)環(huán)上任選地包含1-4個(gè)另外的雜原子。如本文所定義的雜環(huán)基還包括多環(huán)系統(tǒng)，其包含與完全不飽和環(huán)稠合的完全飽和的環(huán)。單環(huán)雜環(huán)基的實(shí)例包括衍生衍生自吡咯啉、咪唑啉、1，2，3，6-四氫吡啶、2H-吡喃、4H-吡喃、3，6-二氫-2H-吡喃等的那些。多環(huán)雜環(huán)基的實(shí)例包括衍生自二氫吲哚、3H-吲哚、咔唑、茚、二氫苯并[b][1，4]二噁英、芴、吩噁嗪等的那些。

本文所用的羥基是指基團(tuán)-OH。

″被保護(hù)的衍生物″是指抑制劑的衍生物，其中反應(yīng)位置或部位被保護(hù)基封閉。被保護(hù)的衍生物用于制備抑制劑或其自身作為抑制劑可以是有活性的。保護(hù)基的實(shí)例包括、但不限于乙?；?、四氫吡喃、甲氧基甲基醚、β-甲氧基乙氧基甲基醚、對(duì)-甲氧基芐基、甲硫基甲基醚、新戊?；?、甲硅烷基醚、芐酯基(carbobenzyloxy)、芐基、叔丁氧羰基、對(duì)-甲氧基苯基、9-芴基甲氧羰基、縮醛類、酮縮醇類、羧羰酯類(acylals)、二噻烷類、甲酯類、芐酯類、叔丁酯類和甲硅烷基酯類。適合的保護(hù)基的綜合清單可以在T.W.Greene，Protecting Groupsin Organic Synthesis，第3版，John Wiley&Sons，Inc.1999中找到。

本文所用的″未取代的或取代的”或“任選取代的″表示命名的基團(tuán)或殘基的可利用的化合價(jià)上鍵合的取代基。本文所用的“未取代的”表示命名的基團(tuán)或殘基沒(méi)有另外的非氫取代基。本文所用的″取代的″或″任選取代的″表示命名的基團(tuán)或殘基的可利用的氫原子的至少一個(gè)已經(jīng)被(或可以被)非氫取代基替代。

除非另有指定，否則取代基的實(shí)例可以包括、但不限于鹵素、硝基、氰基、硫代、氧基、羥基、羰基氧基、C_1-6烷氧基、6-10元芳氧基、5-10元雜芳氧基、羰基、氧基羰基、氨基羰基、氨基、C_1-6烷基氨基、磺酰氨基、亞氨基、磺酰基、亞磺?；?、C_1-6烷基、C_1-6鹵代烷基、羥基C_1-6烷基、羰基C_1-6烷基、硫代羰基C_1-10烷基、磺?；鵆_1-6烷基、亞磺?；鵆_1-6烷基、C_1-10氮雜烷基、亞氨基C_1-6烷基、3-12元環(huán)烷基C_1-6烷基、4-15元雜環(huán)烷基C_1-6烷基、6-10元芳基C_1-6烷基、5-10元雜芳基C_1-6烷基、10-12元雙環(huán)芳基C_1-6烷基、9-12元雜環(huán)雙環(huán)芳基C_1-6烷基、3-12元環(huán)烷基、4-12元雜環(huán)烷基、9-12元雙環(huán)烷基、3-12元雜雙環(huán)烷基、6-12元芳基和5-12元雜芳基。

本文所用的″磺?；迨侵富鶊F(tuán)-S(O)₂-。應(yīng)當(dāng)注意，術(shù)語(yǔ)“磺?；痹谥敢粌r(jià)取代基時(shí)可以指取代的磺?；鶊F(tuán)-S(＝O)₂R，其中R是氫或形成不同磺?；鶊F(tuán)的硫原子上非-氫的取代基，包括磺酸、磺酰胺、磺酸酯和砜。

“x*”和“x”是表示基團(tuán)X與分子的另一個(gè)部分的連接點(diǎn)的符號(hào)。

本文的任意定義可以與任意另一個(gè)描述復(fù)合結(jié)構(gòu)基團(tuán)的定義組合使用。根據(jù)規(guī)定，任意這類定義的追蹤元素在于連接至母體部分。例如，復(fù)合基團(tuán)烷氧基烷基可以表示通過(guò)烷基基團(tuán)連接至母體分子的烷氧基基團(tuán)。

應(yīng)當(dāng)注意，在本文提供的所有定義方面，所述定義應(yīng)當(dāng)被解釋為開(kāi)放式含義，即在那些指定的取代基上可以包括另外的取代基。因此，C₁烷基表示存在一個(gè)碳原子，而不表示碳原子上是何種取代基。因此，C₁烷基包含甲基(即-CH₃)和-CR_aR_bR_c，其中R_a、R_b和R_c可以各自獨(dú)立地是氫或任意另一個(gè)取代基，其中連接至碳的原子不是氫原子。因此，例如，-CF₃、-CH₂OH和-CH₂CN是所有的C₁烷基。

“軟骨細(xì)胞”是指軟骨細(xì)胞。軟骨細(xì)胞產(chǎn)生并且維持由膠原蛋白和蛋白聚糖類構(gòu)成的軟骨基質(zhì)。軟骨細(xì)胞來(lái)源于間質(zhì)干細(xì)胞(MSCs)的分化。MSCs是多能干細(xì)胞，其可以分化成幾種不同類型的細(xì)胞，包括、但不限于成骨細(xì)胞、軟骨細(xì)胞和脂肪細(xì)胞。分化是專門細(xì)胞類型由較少專門細(xì)胞類型例如來(lái)自MSC的軟骨細(xì)胞形成的過(guò)程。

“透明質(zhì)酸”是指包括透明質(zhì)酸酯類、透明質(zhì)酸鹽的透明質(zhì)酸衍生物，且還包括術(shù)語(yǔ)透明質(zhì)素。該術(shù)語(yǔ)還包括透明質(zhì)素的低分子量和高分子量形式和交聯(lián)的透明質(zhì)素或hylans。這類透明質(zhì)素的實(shí)例是Synvisc^TM(Genzyme Corp.Cambridge，Mass.)、ORTHOVISC^TM(Anika Therapeutics，Woburn，Mass.)和HYALGAN^TM(Sanofi-Synthelabo Inc.，Malvern，Pa.)。

優(yōu)選實(shí)施方案的描述

本發(fā)明提供一類新的化合物、包含這類化合物的藥物組合物和使用這類化合物治療或預(yù)防因關(guān)節(jié)損傷和關(guān)節(jié)炎導(dǎo)致的關(guān)節(jié)損害的方法。特別地，所述化合物可以用于治療急性關(guān)節(jié)損害、骨關(guān)節(jié)炎、創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)炎、視乳頭變性疾病和系統(tǒng)性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。

I.本發(fā)明的化合物

在第一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物具有式I

或其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體；其中

“-----”表示單鍵或雙鍵；

A是CR^8aR^8b、NR⁹或O；其中R^8a、R^8b和R⁹各自獨(dú)立地是氫或C_1-6烷基；

L是＊-C(O)NR¹⁰-或＊-C(O)O-，其中“＊”表示L與包含A的雙環(huán)的連接點(diǎn)且R¹⁰是氫或C_1-6烷基；

R⁰選自氫和C_1-6烷基；

R¹選自鹵素、氰基、-C(O)R¹¹、-C(O)NR^12aR^12b、-C(O)ONR^12aR^12b、5和6元雜環(huán)烷基、5和6元雜環(huán)基、苯基和5-9元雜芳基，其中

R¹¹是氫或C_1-6烷基；

R^12a和R^12b各自獨(dú)立地是氫或C_1-6烷基；

R¹的雜環(huán)烷基、雜環(huán)基、苯基或雜芳基是未取代的或被1-2個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、氰基、C_1-6烷基、C_1-6鹵代烷基、-C(O)R¹³、-C(O)OR¹³、-NR^14aR^14b、5和6元雜環(huán)烷基、苯基和5和6元雜芳基；其中

R¹³選自氫、C_1-6烷基、C_1-6鹵代烷基、氨基和C_1-6烷基氨基；

R^14a和R^14b各自獨(dú)立地選自氫、C_1-6烷基、-C(O)R¹⁵、-C(O)OR¹⁵和-S(O)₂R¹⁵，其中R¹⁵是氫或C_1-6烷基；且

R¹的雜環(huán)烷基、苯基或雜芳基取代基進(jìn)一步被1-2個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、C_1-6烷基、C_1-6鹵代烷基和羥基；

R³選自C_1-6烷基、C_1-6鹵代烷基、3-6元環(huán)烷基、(159)、4-7元雜環(huán)烷基、5-10元雜環(huán)基、苯基和5-9元雜芳基，其中

R³的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)基、苯基或雜芳基是未取代的或被1-2個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、氰基、C_1-6烷基、C_1-6鹵代烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵代烷氧基、-C(O)R¹⁶、-C(O)OR¹⁶、-S(O)₂R¹⁶、5和6元雜環(huán)烷基和苯基；其中

R¹⁶是氫或C_1-6烷基；

R³的苯基或雜環(huán)烷基取代基是未取代的或進(jìn)一步被1-2個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、氰基、C_1-6烷基和C_1-6鹵代烷基；且

R²和R⁴各自是氫或C_1-6烷基；或R²和R⁴一起形成與包含A的雙環(huán)稠合的環(huán)丙基環(huán)；或R²和R⁴一起形成在連接R²和R⁴的兩個(gè)碳之間產(chǎn)生雙鍵的鍵；且

R⁵是氫或C_1-6烷基，或R⁵和R¹⁰與所連接的原子一起形成與包含A的雙環(huán)稠合的5或6元環(huán)；且

R⁶和R⁷各自是氫或C_1-6烷基；或R⁶和R⁷一起形成在連接R⁶和R⁷的兩個(gè)碳之間產(chǎn)生雙鍵的鍵。

在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述化合物是式IA的化合物：

“-----”表示單鍵或雙鍵；

R⁰是氫或C_1-6烷基；

R¹選自氰基、-C(O)NR^12aR^12b、6元雜環(huán)烷基、6元雜環(huán)基、苯基和5-6元雜芳基，其中

R^12a和R^12b各自獨(dú)立地是氫或C_1-6烷基；

R¹的雜環(huán)烷基、雜環(huán)基、苯基或雜芳基是未取代的或被1-2個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、氰基、C_1-6烷基、C_1-6鹵代烷基、-C(O)R¹³、-C(O)OR¹³、-NR^14aR^14b、5和6元雜環(huán)烷基、苯基和5和6元雜芳基；其中

R¹³選自C_1-6烷基、氨基和C_1-6烷基氨基；

R^14a和R^14b各自獨(dú)立地選自氫、C_1-6烷基、-C(O)R¹⁵、-C(O)OR¹⁵和-S(O)₂R¹⁵，其中R¹⁵是氫或C_1-6烷基；且

R¹的雜環(huán)烷基、苯基或雜芳基取代基是未取代的或進(jìn)一步被1-2個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、羥基、C_1-6烷基和C_1-6鹵代烷基，

R³選自C_1-6烷基、C_1-6鹵代烷基、5和6元環(huán)烷基、(159)、5和6元雜環(huán)烷基、6和10元雜環(huán)基、苯基和5和6元雜芳基，其中

R³的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)基、苯基或雜芳基是未取代的或被1-2個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、氰基、C_1-6烷基、C_1-6鹵代烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵代烷氧基、-C(O)R¹⁶、-C(O)OR¹⁶、-S(O)₂R¹⁶、5和6元雜環(huán)烷基和苯基；其中

R¹⁶是氫或C_1-6烷基；

R³的苯基或雜環(huán)烷基取代基是未取代的或進(jìn)一步被1-2個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素和氰基；且

R²和R⁴獨(dú)立地是氫或C_1-6烷基；或R²和R⁴一起形成與雙環(huán)稠合的環(huán)丙基環(huán)；或R²和R⁴一起形成在連接R²和R⁴的兩個(gè)碳之間產(chǎn)生雙鍵的鍵；且

R⁵是氫或C_1-6烷基，或R⁵和R¹⁰與所連接的原子一起形成與雙環(huán)稠合的5或6元環(huán)；且

R⁶和R⁷獨(dú)立地是氫或C_1-6烷基；或R⁶和R⁷一起形成在連接R⁶和R⁷的兩個(gè)碳之間產(chǎn)生雙鍵的鍵。

在根據(jù)上述實(shí)施方案的本發(fā)明化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，R⁶是氫。

在根據(jù)上述實(shí)施方案的任意一個(gè)的本發(fā)明化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，R⁷是氫。

在根據(jù)上述實(shí)施方案的任意一個(gè)的另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物具有選自下式的式：

在根據(jù)第一個(gè)或第二個(gè)實(shí)施方案的另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物具有式IA₁：在根據(jù)第一個(gè)或第二個(gè)實(shí)施方案的另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物具有式IA₂：在根據(jù)第一個(gè)或第二個(gè)實(shí)施方案的另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物具有式IA₃：在根據(jù)第一個(gè)或第二個(gè)實(shí)施方案的另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物具有式IA₄：

在根據(jù)上述實(shí)施方案的任意一個(gè)的本發(fā)明化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，R⁰是氫。

在根據(jù)上述實(shí)施方案的任意一個(gè)的本發(fā)明化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，R⁵是氫。

在根據(jù)上述實(shí)施方案的任意一個(gè)的本發(fā)明化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，R¹選自6元雜環(huán)烷基、6元雜環(huán)基、苯基和5-6元雜芳基，其中所述雜環(huán)烷基、雜環(huán)基、苯基或雜芳基是未取代的或被1-2個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、氰基、C_1-6烷基、C_1-6鹵代烷基、-C(O)R¹³、-C(O)OR¹³、-NR^14aR^14b、5和6元雜環(huán)烷基、苯基和5-6元雜芳基；其中

R¹³選自C_1-6烷基、氨基和C_1-6烷基氨基；

R^14a和R^14b各自獨(dú)立地選自氫、C_1-6烷基、-C(O)R¹⁵、-C(O)OR¹⁵和-S(O)₂R¹⁵，其中R¹⁵是C_1-6烷基；且

R¹的雜環(huán)烷基、苯基或雜芳基取代基是未取代的或進(jìn)一步被1-2個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、羥基、C_1-6烷基和C_1-6鹵代烷基。

在根據(jù)上述實(shí)施方案的任意一個(gè)的本發(fā)明化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，R¹是苯基、5或6元雜芳基，其中所述苯基或雜芳基是未取代的或被1-2個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、氰基、C_1-6烷基、C_1-6鹵代烷基、-C(O)R¹³、-C(O)OR¹³、-NR^14aR^14b、5和6元雜環(huán)烷基、苯基和5和6元雜芳基，其中

R¹³選自C_1-6烷基、氨基和C_1-6烷基氨基；

R^14a和R^14b各自獨(dú)立地選自氫、C_1-6烷基、-C(O)R¹⁵和-C(O)OR¹⁵，其中R¹⁵是C_1-6烷基；且

R¹的雜環(huán)烷基、苯基或雜芳基取代基是未取代的或進(jìn)一步被1-2個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自羥基、鹵素、C_1-6烷基和C_1-6鹵代烷基。

在根據(jù)上述實(shí)施方案的任意一個(gè)的本發(fā)明化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，R¹選自氰基、-C(O)NH₂、哌啶基、四氫吡啶基、二氫吡喃基、苯基、吡唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和吲唑基，其中所述哌啶基、四氫吡啶基、二氫吡喃基、苯基、吡唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或吲唑基是未取代的或被1-2個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、氰基、C_1-6烷基、C_1-6鹵代烷基、-C(O)R¹³、-C(O)OR¹³、-NR^14aR^14b、5和6元雜環(huán)烷基、苯基和5和6元雜芳基，其中

R¹³選自C_1-6烷基、氨基和C_1-6烷基氨基；

R^14a和R^14b各自獨(dú)立地選自氫、C_1-6烷基、-C(O)R¹⁵、-C(O)OR¹⁵和-S(O)₂R¹⁵，其中R¹⁵是C_1-6烷基；且

R¹的雜環(huán)烷基、苯基或雜芳基取代基是未取代的或進(jìn)一步被1-2個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自羥基、鹵素、C_1-6烷基和C_1-6鹵代烷基。

在根據(jù)上述實(shí)施方案的任意一個(gè)的本發(fā)明化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，R¹選自吡唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基和吡嗪基，其中所述吡唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基是未取代的或被1-2個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、氰基、C_1-6烷基、C_1-6鹵代烷基、-C(O)R¹³、-C(O)OR¹³、-NR^14aR^14b、5和6元雜環(huán)烷基和苯基，其中

R¹³選自C_1-6烷基、氨基和C_1-6烷基氨基；

R^14a和R^14b各自獨(dú)立地選自氫、C_1-6烷基、-C(O)R¹⁵和-C(O)OR¹⁵，其中R¹⁵是C_1-6烷基；且

R¹的雜環(huán)烷基或苯基取代基是未取代的或進(jìn)一步被1-2個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自羥基、鹵素、C_1-6烷基和C_1-6鹵代烷基。

在根據(jù)上述實(shí)施方案的任意一個(gè)的本發(fā)明化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，R¹選自吡唑基、吡啶基、嘧啶基和吡嗪基，它們各自是未取代的或被1-2個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、氰基、C_1-6烷基、C_1-6鹵代烷基、-C(O)R¹³、-C(O)OR¹³、NR^14aR^14b、四氫吡喃基、羥基取代的吡咯烷基，其中

R¹³是C_1-6烷基、氨基或C_1-6烷基氨基；

R^14a和R^14b各自獨(dú)立地選自氫、C_1-6烷基、-C(O)R¹⁵和-C(O)OR¹⁵，其中R¹⁵是C_1-6烷基。

在根據(jù)上述實(shí)施方案的任意一個(gè)的本發(fā)明化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，R¹選自

其中“＊”表示R¹與雙環(huán)核心環(huán)的連接點(diǎn)。

在根據(jù)上述實(shí)施方案的任意一個(gè)的本發(fā)明化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，R¹選自其中“＊”表示R¹與雙環(huán)核心環(huán)的連接點(diǎn)。

在根據(jù)上述實(shí)施方案的任意一個(gè)的本發(fā)明化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，R¹是在根據(jù)上述實(shí)施方案的任意一個(gè)的本發(fā)明化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，R¹是在根據(jù)上述實(shí)施方案的任意一個(gè)的本發(fā)明化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，R¹是在根據(jù)上述實(shí)施方案的任意一個(gè)的本發(fā)明化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，R¹是在根據(jù)上述實(shí)施方案的任意一個(gè)的本發(fā)明化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，R¹是

在根據(jù)上述實(shí)施方案的任意一個(gè)的本發(fā)明化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，R¹是在根據(jù)上述實(shí)施方案的任意一個(gè)的本發(fā)明化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，R¹是在根據(jù)上述實(shí)施方案的任意一個(gè)的本發(fā)明化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，R¹是在根據(jù)上述實(shí)施方案的任意一個(gè)的本發(fā)明化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，R¹是

在根據(jù)上述實(shí)施方案的任意一個(gè)的本發(fā)明化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，R³是苯基、5或6元雜芳基，其中

R³的苯基或雜芳基是未取代的或被1-2個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、氰基、C_1-6烷基、C_1-6鹵代烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵代烷氧基、-C(O)R¹⁶、-C(O)OR¹⁶、-S(O)₂R¹⁶、5和6元雜環(huán)烷基和苯基；其中

R¹⁶是C_1-6烷基；且

R³的苯基或雜環(huán)烷基取代基是未取代的或進(jìn)一步被1-2個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素或氰基。

在根據(jù)上述實(shí)施方案的任意一個(gè)的本發(fā)明化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，R³選自環(huán)己基、哌啶基、2，3-二氫苯并[b][1，4]二噁英基、苯基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基，其中所述環(huán)己基、哌啶基、2，3-二氫苯并[b][1，4]二噁英基、苯基、吡唑基、吡啶基或嘧啶基是未取代的或被1-2個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、氰基、C_1-6烷基、C_1-6鹵代烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵代烷氧基、-C(O)R¹⁶、-C(O)OR¹⁶、-S(O)₂R¹⁶、5和6元雜環(huán)烷基和苯基；其中

R¹⁶是C_1-6烷基；且

R³的苯基或雜環(huán)烷基取代基是未取代的或進(jìn)一步被1-2個(gè)獨(dú)立地為鹵素或氰基的取代基取代。

在根據(jù)上述實(shí)施方案的任意一個(gè)的本發(fā)明化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，R³選自：

其中“＊”表示R³與雙環(huán)的連接點(diǎn)。

在根據(jù)上述實(shí)施方案的任意一個(gè)的本發(fā)明化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，R³選自：其中“＊”表示R¹與雙環(huán)核心環(huán)的連接點(diǎn)。

在根據(jù)上述實(shí)施方案的任意一個(gè)的本發(fā)明化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，R³是在另一個(gè)實(shí)施方案中，R³是在另一個(gè)實(shí)施方案中，R³是在另一個(gè)實(shí)施方案中，R³是在另一個(gè)實(shí)施方案中，R³是在另一個(gè)實(shí)施方案中，R³是在另一個(gè)實(shí)施方案中，R³是在另一個(gè)實(shí)施方案中，R³是在另一個(gè)實(shí)施方案中，R³是在另一個(gè)實(shí)施方案中，R³是

在根據(jù)上述第一至四十一個(gè)(forthy-first)實(shí)施方案的任意一個(gè)的本發(fā)明化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，R¹⁰是氫。

在一個(gè)特定的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物具有式IB：

或其藥學(xué)上可接受的鹽或其對(duì)映體或其相應(yīng)對(duì)映體的混合物，其中

“-----”表示單鍵或雙鍵；

R¹是苯基、5或6元雜芳基，其中

R¹的苯基或雜芳基是未取代的或被1-2個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、氰基、C_1-6烷基、C_1-4鹵代烷基、-C(O)R¹³、-C(O)OR¹³、-NR^14aR^14b、5和6元雜環(huán)烷基、苯基和5和6元雜芳基，其中

R¹³是C_1-6烷基或氨基；

R^14a和R^14b獨(dú)立地選自氫、C_1-6烷基、-C(O)R¹⁵和-C(O)OR¹⁵，其中R¹⁵是C_1-4烷基；且

R¹的雜環(huán)烷基、苯基或雜芳基取代基是未取代的或被1-2個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、羥基和C_1-6烷基；

R³是苯基、5或6元雜芳基，其中所述苯基或雜芳基是未取代的或被1-2個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、氰基、C_1-6烷基、C_1-6鹵代烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵代烷氧基、-C(O)R¹⁶、-C(O)OR¹⁶、5和6元雜環(huán)烷基和苯基，其中

R¹⁶是C_1-6烷基；且

所述雜環(huán)烷基或苯基是未取代的或被1-2個(gè)選自鹵素和氰基的取代基取代；

R²和R⁴獨(dú)立地是氫或C_1-6烷基，或R²和R⁴一起形成與雙環(huán)稠合的環(huán)丙基，或R²和R⁴一起形成在連接R²和R⁴的兩個(gè)碳之間產(chǎn)生雙鍵的鍵。

在根據(jù)上述特定實(shí)施方案的一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物具有選自下式的式：

應(yīng)當(dāng)注意，本發(fā)明的化合物可以具有不對(duì)稱碳原子(光學(xué)中心)或雙鍵；對(duì)映體、非對(duì)映異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體和各個(gè)立體異構(gòu)體和立體異構(gòu)體混合物均意欲包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。特別地，本發(fā)明關(guān)注可以得到本發(fā)明的化合物并且作為各個(gè)非對(duì)映異構(gòu)體使用，可以得到它們并且作為兩種對(duì)映體的富含對(duì)映體的混合物使用或有時(shí)作為單一對(duì)映體使用。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，本文顯示為單一立體異構(gòu)體的通式包括所描繪的化合物的對(duì)映體和對(duì)映體混合物，另有指定的除外。如果將化合物描述為單一非對(duì)映異構(gòu)體或單一對(duì)映體，則應(yīng)當(dāng)理解，該化合物的樣品仍然包含少量另外的非對(duì)映異構(gòu)體或相對(duì)的對(duì)映體。典型地，如果將化合物描述為單一異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體或?qū)τ丑w，則指定的結(jié)構(gòu)占所描繪的化合物+其異構(gòu)體總重的至少90％重量；優(yōu)選地，指定的異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體或?qū)τ丑w占包括另外的異構(gòu)體的總重的至少95％重量。

本發(fā)明的化合物在本申請(qǐng)中，立體異構(gòu)體根據(jù)其結(jié)構(gòu)式、非對(duì)映異構(gòu)體標(biāo)示符和對(duì)映異構(gòu)體標(biāo)示符鑒定。例如，式IB1a’鑒定所述化合物是式I的化合物B1(參見(jiàn)上文)，“a”表示特定的非對(duì)映異構(gòu)體，且“’”或“””表示特定的對(duì)映體。此外，為方便介紹，化合物用對(duì)映體之一的結(jié)構(gòu)或名稱表示，另有指示的除外，所述結(jié)構(gòu)或名稱表示對(duì)映體混合物。

在根據(jù)上述特定實(shí)施方案的一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物選自式IB1的立體異構(gòu)體，包括：

在根據(jù)上述特定實(shí)施方案的一些另外的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物選自式IB2的立體異構(gòu)體，包括：

在根據(jù)上述特定實(shí)施方案的一些另外的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物選自式IB3的立體異構(gòu)體，包括：

在一些另外的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物選自式IB的單一立體異構(gòu)體，包括：

在一些另外的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物選自式IB的單一立體異構(gòu)體，包括：

根據(jù)上述特定實(shí)施方案的一個(gè)實(shí)施方案，本發(fā)明的化合物是式IB1a”的單一立體異構(gòu)體在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物是式的單一立體異構(gòu)體IB1b’在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物是式IB1b”的單一立體異構(gòu)體在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物是式IB1c'的單一立體異構(gòu)體在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物是式IB1d'的單一立體異構(gòu)體在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物是式IB1d”的單一立體異構(gòu)體在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物是式IB2’的單一立體異構(gòu)體在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物是式IB2”的單一立體異構(gòu)體在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物具有式IB3b’在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物是式IB3b”的單一立體異構(gòu)體

根據(jù)上述特定實(shí)施方案和其它實(shí)施方案的任意一個(gè)的本發(fā)明化合物的一個(gè)實(shí)施方案，R¹是5或6元雜芳基，其為未取代的或被1-2個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、C_1-4烷基、C_1-4鹵代烷基和NHR^14b，其中R^14b是氫或C_1-4烷基。

根據(jù)上述特定實(shí)施方案和其它實(shí)施方案的任意一個(gè)的本發(fā)明化合物的另一個(gè)實(shí)施方案，R¹選自吡唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基和吡嗪基，其中所述吡唑基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基是未取代的或被-NH₂、-NHC(O)OCH₃或三氟甲基取代。

根據(jù)上述特定實(shí)施方案和其它實(shí)施方案的任意一個(gè)的本發(fā)明化合物的另一個(gè)實(shí)施方案，R¹選自

其中“＊”表示R¹與雙環(huán)核心環(huán)的連接點(diǎn)。

根據(jù)上述特定實(shí)施方案和其它實(shí)施方案的任意一個(gè)的本發(fā)明化合物的另一個(gè)實(shí)施方案，R³是被1-2個(gè)取代基取代的苯基，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、氰基、C_1-6烷基、C_1-6鹵代烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵代烷氧基和苯基、C_1-6烷基、C_1-6鹵代烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵代烷氧基、-C(O)R¹⁶、-C(O)OR¹⁶，其中R¹⁶是C_1-6烷基，且R³的苯基取代基是未取代的或進(jìn)一步被1-2個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素和氰基。

根據(jù)上述特定實(shí)施方案和其它實(shí)施方案的任意一個(gè)的本發(fā)明化合物的另一個(gè)實(shí)施方案，R³選自其中“＊”表示R¹與雙環(huán)核心環(huán)的連接點(diǎn)。

本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或相應(yīng)的對(duì)映體的具體實(shí)例包括、但不限于：(1R，2R，3S，4S)-N-(3，4-二氯苯基)-3-(2-(乙基磺酰氨基)吡啶-4-基)-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；2-((1R，2S，3R，4S)-3-(3-(4-氯苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酰氨基)苯甲酸乙酯；(1R，2R，3S，4S)-N-(3，4-二氯苯基)-3-(1H-吡唑-4-基)-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；(1R，2R，3S，4S)-N-(3，4-二氯苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；(1R，2R，3S，4S)-3-(2-氨基吡啶-4-基)-N-(3，4-二氯苯基)-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；(1R，2S，3S，4S)-N-(3，4-二氯苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；(1R，2R，3S，4S)-N-(3，4-二氯苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；(1S，2R，3R，4R)-N-(3，4-二氯苯基)-3-(吡啶-4-基)-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；4-((1R，2S，3R，4S)-3-(3-(4-氯苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酰氨基)-[1，1′-聯(lián)苯]-3-苯甲酸甲酯；(1S，2S，3R，4R)-3-(2-氨基吡啶-4-基)-N-(3，4-二氯苯基)-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；(1R，2S，3S，4S)-N-(3，4-二氯苯基)-3-(吡啶-4-基)-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；(1R，2R，3S，4S)-N-(3，4-二氯苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；(1R，2S，3S，4S)-N-(3，4-二氯苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；(1R，2R，3S，4S)-N-(3，4-二氯苯基)-3-(2-(N-丙?；０被?吡啶-4-基)-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；(4-((1S，2S，3R，4R)-3-((3，4-二氯苯基)氨基甲?；?-7-氧雜雙環(huán)[2.2-1]庚烷-2-基)吡啶-2-基)氨基甲酸甲酯；(1R，2R，3S，4S)-N-(3，4-二氯苯基)-3-(2-丙酰氨基吡啶-4-基)-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；4-((1R，2S，3R，4S)-3-(3-(4-氯苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酰氨基)苯甲酸乙酯；(1R，2R，3R，4S)-N-(4-氯-3-氟苯基)-3-(吡啶-4-基)-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；(1R，2R，3S，4S)-N-(3，4-二氯苯基)-3-(2-(二甲基氨基)嘧啶-5-基)-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；(1R，2R，3R，4S)-3-(2-氰基吡啶-4-基)-N-(2，2′-二氟-[1，1′-聯(lián)苯]-4-基)-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；(1S，4S)-N-(2-氯-2′-氟-[1，1′-聯(lián)苯]-4-基)-3-(1H-吡唑-5-基)-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-烯-2-甲酰胺；(1R，2R，3S，4S)-N-(3，4-二氯苯基)-3-(嘧啶-4-基)-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；(1R，2R，3S，4S)-N-(3，4-二氯苯基)-3-(2-(二甲基氨基)嘧啶-5-基)-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；5-氯-2-((1R，2S，3R，4S)-3-(吡啶-4-基)-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酰氨基)苯甲酸甲酯；(1R，2S，3S，4S)-3-(4-氨基甲?；交?-N-(3，4-二氯苯基)-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；(1R，2S，3R，4S)-N-(2′-氯-2-氟-[1，1′-聯(lián)苯]-4-基)-3-(吡啶-4-基)-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；(1R，2R，3S，4S)-N-(2-氯-2′-氟-[1，1′-聯(lián)苯]-4-基)-3-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；(1S，4S)-N-(2，2′-二氟-[1，1′-聯(lián)苯]-4-基)-3-(1H-吡唑-5-基)-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-烯-2-甲酰胺；(1R，2R，3S，4S)-N-(3，4-二氯苯基)-3-(4-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；(1R，2R，3S，4S)-3-(5-氨基吡啶-3-基)-N-(3，4-二氯苯基)-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；(1S，4S)-N-(2′-氯-2-氟-[1，1′-聯(lián)苯]-4-基)-3-(1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-5-基)-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-烯-2-甲酰胺；(1S，4S)-N-(2，2′-二氟-[1，1′-聯(lián)苯]-4-基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-烯-2-甲酰胺；(1R，2S，3R，4S)-N-(4-氯-3-氟苯基)-3-(吡啶-4-基)-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；(1R，2S，3S，4S)-N-(3，4-二氯苯基)-3-(2-(二甲基氨基)嘧啶-5-基)-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；(1R，2R，3S，4S)-3-(4-氨基甲?；交?-N-(3，4-二氯苯基)-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；(3aR，6R，7S，7aS)-2-([1，1′-聯(lián)苯]-4-基)-7-(吡啶-4-基)-2，3，7，7a-四氫-3a，6-環(huán)氧異吲哚-1(6H)-酮；(1R，2R，3S，4S)-3-(2-氨基嘧啶-5-基)-N-(3，4-二氯苯基)-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；(1S，4R)-N-(2-苯基嘧啶-5-基)-3-(吡啶-4-基)-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-烯-2-甲酰胺；(1R，2S，3R，4S)-N-(2-氯-[1，1′-聯(lián)苯]-4-基)-3-(吡啶-4-基)-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；(1R，2R，3S，4S)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-(3，4-二氯苯基)-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；(1R，2S，3R，4S)-N-(3-氯-2-氟苯基)-3-(吡啶-4-基)-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；(1R，2R，3S，4S)-3-(2-氰基吡啶-4-基)-N-(3，4-二氯苯基)-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；2-氟-4-(3-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-烯-2-甲酰氨基)苯甲酸乙酯；(1S，4S)-3-(2-氯吡啶-4-基)-N-(2，2′-二氟-[1，1′-聯(lián)苯]-4-基)-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-烯-2-甲酰胺；5-((1S，2S，3S，4R)-3-((3，4-二氯苯基)氨基甲酰基)-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-基)煙酸乙酯；(1S，4S)-3-氰基-N-(2，2′-二氟-[1，1′-聯(lián)苯]-4-基)-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-烯-2-甲酰胺；(1R，4S)-N-(2-氯-[1，1′-聯(lián)苯]-4-基)-3-(1H-吡唑-5-基)-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-烯-2-甲酰胺；5-((1S，2S，3R，4R)-3-((3，4-二氯苯基)氨基甲酰基)-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-基)煙酸乙酯；(1S，4S)-3-(2-氨基吡啶-4-基)-N-(2，2′-二氟-[1，1′-聯(lián)苯]-4-基)-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-烯-2-甲酰胺；(1S，4S)-N-(2-氯-[1，1′-聯(lián)苯]-4-基)-3-(1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-5-基)-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-烯-2-甲酰胺；(1S，4S)-N-(2-氟-3-(三氟甲氧基)苯基)-3-(吡啶-4-基)-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-烯-2-甲酰胺；(1R，2S，3R，4S)-N-(2，2′-二氟-[1，1′-聯(lián)苯]-4-基)-3-(吡啶-4-基)-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；(1R，2S，3S，4S)-N-(3，4-二氯苯基)-3-(嘧啶-4-基)-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；5-氯-2-((1S，4S)-3-(吡啶-4-基)-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-烯-2-甲酰氨基)苯甲酸甲酯；(1R，2S，3S，4S)-N-([1，1′-聯(lián)苯]-4-基)-3-(吡啶-3-基)-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；(1S，4S)-3-(2-氰基吡啶-4-基)-N-(2，2′-二氟-[1，1′-聯(lián)苯]-4-基)-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-烯-2-甲酰胺；(1R，2R，3S，4S)-N-([1，1′-聯(lián)苯]-4-基)-3-(吡啶-3-基)-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；2-嗎啉代-4-((1R，2S，3R，4S)-3-(吡啶-4-基)-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酰氨基)苯甲酸乙酯；(1R，2S，3S，4S)-3-(2-氰基吡啶-4-基)-N-(3，4-二氯苯基)-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；(1R，2R，3R，4S)-3-氰基-N-(2，2′-二氟-[1，1′-聯(lián)苯]-4-基)-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；(1S，4S)-N-(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-基)-3-(吡啶-4-基)-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-烯-2-甲酰胺；(1S，4R)-N-(2，2′-二氟-[1，1′-聯(lián)苯]-4-基)-3-(1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-5-基)-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-烯-2-甲酰胺；(1R，2S，3S，4S)-3-(2-氨基嘧啶-5-基)-N-(3，4-二氯苯基)-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；(1R，2R，3R，4S)-3-(2-氨基吡啶-4-基)-N-(2，2′-二氟-[1，1′-聯(lián)苯]-4-基)-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；(1R，2R，3R，4S)-N-(2，2′-二氟-[1，1′-聯(lián)苯]-4-基)-3-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；(1R，2S，3S，4S)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-(3，4-二氯苯基)-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；2-氟-4-((1S，4R)-3-(吡啶-4-基)-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-烯-2-甲酰氨基)苯甲酸乙酯；(1R，2R，3S，4S)-3-(6-乙酰氨基吡啶-3-基)-N-(3，4-二氯苯基)-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；(1R，2R，3S，4S)-N-(3，4-二氯苯基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；(1R，2S，3R，4S)-3-(吡啶-4-基)-N-(2，2′，4′-三氟-[1，1′-聯(lián)苯]-4-基)-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；(1R，2R，3S，4S)-N-(3，4-二氯苯基)-3-(吡啶-4-基)-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；(1R，2R，3S，4S)-N-(2，2′-二氟-[1，1′-聯(lián)苯]-4-基)-3-(吡啶-4-基)-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；4-((1S，2S，3S，4R)-3-((3，4-二氯苯基)氨基甲?；?-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-基)-5，6-二氫吡啶-1(2H)-苯甲酸叔丁酯；(1R，2R，3R，4S)-N-([1，1′-聯(lián)苯]-4-基)-3-(吡啶-4-基)-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；(1R，2R，4S，5S)-N-(4′-氯-2′-氰基-2-氟-[1，1′-聯(lián)苯]-4-基)-4-(吡啶-4-基)-8-氧雜三環(huán)[3.2.1.02，4]辛烷-2-甲酰胺；(1R，2R，3S，4S)-N-(2′-氯-2-氟-[1，1′-聯(lián)苯]-4-基)-3-(吡啶-4-基)-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；(1S，2S，3R，4R)-3-氰基-N-(3，4-二氯苯基)-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；(1R，2R，3R，4S)-N-(2，2′-二氟-[1，1′-聯(lián)苯]-4-基)-3-(2-(二甲基氨基)嘧啶-5-基)-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；(1R，2R，4S，5S)-N-([1，1′-聯(lián)苯]-4-基)-4-(吡啶-4-基)-8-氧雜三環(huán)[3.2.1.02，4]辛烷-2-甲酰胺；(1R，2R，3S，4S)-N-(2，2′-二氟-[1，1′-聯(lián)苯]-4-基)-3-(吡啶-2-基)-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；(1R，2S，3S，4S)-N-(3，4-二氯苯基)-3-(3，6-二氫-2H-吡喃-4-基)-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；(1R，2R，3S，4S)-N-(2，2′-二氟-[1，1′-聯(lián)苯]-4-基)-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；(1R，2R，3S，4S)-N-(2-氯-[1，1′-聯(lián)苯]-4-基)-3-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；(1R，2S，3S，4S)-N-(2，2′-二氟-[1，1′-聯(lián)苯]-4-基)-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；(1R，2R，4S，5S)-N-(2′-氯-2-氟-[1，1′-聯(lián)苯]-4-基)-4-(吡啶-4-基)-8-氧雜三環(huán)[3.2.1.02，4]辛烷-2-甲酰胺；(1R，2R，3S，4S)-N-(2，2′-二氟-[1，1′-聯(lián)苯]-4-基)-3-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；(1R，2R，3R，4S)-3-(2，6-二氯吡啶-4-基)-N-(2，2′-二氟-[1，1′-聯(lián)苯]-4-基)-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；4-((1S，2S，3R，4R)-3-((3，4-二氯苯基)氨基甲?；?-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-基)-5，6-二氫吡啶-1(2H)-苯甲酸叔丁酯；(1R，2R，3S，4S)-N-(3，4-二氯苯基)-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；

(1R，2R，4S，5S)-N-(2-氯-[1，1′-聯(lián)苯]-4-基)-4-(吡啶-4-基)-8-氧雜三環(huán)[3.2.1.02，4]辛烷-2-甲酰胺；(1R，2R，3S，4S)-3-(2-氨基吡啶-4-基)-N-(2，2′-二氟-[1，1′-聯(lián)苯]-4-基)-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；(1R，2R，3S，4S)-N-(3，4-二氯苯基)-3-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；(1R，2R，3R，4S)-N-(2，2′-二氟-[1，1′-聯(lián)苯]-4-基)-1，4-二甲基-3-(吡啶-4-基)-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；(1R，2R，3S，4S)-N-(3，4-二氯苯基)-3-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；(1R，2R，3R，4S)-3-(3-氯-2-氟吡啶-4-基)-N-(2，2′-二氟-[1，1′-聯(lián)苯]-4-基)-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；(1R，2R，4S，5S)-N-(2-氯-2′-氟-[1，1′-聯(lián)苯]-4-基)-4-(吡啶-4-基)-8-氧雜三環(huán)[3.2.1.02，4]辛烷-2-甲酰胺；(1S，4S)-3-(3-氯-2-氟吡啶-4-基)-N-(2，2′-二氟-[1，1′-聯(lián)苯]-4-基)-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-烯-2-甲酰胺；(1R，2R，3S，4S)-N-(2-氯-[1，1′-聯(lián)苯]-4-基)-3-(吡啶-4-基)-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；(1R，2R，3S，4S)-3-(2-氯吡啶-4-基)-N-(3，4-二氯苯基)-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；(1R，2R，3S，4S)-N-(2-氯-[1，1′-聯(lián)苯]-4-基)-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；(1S，2R，3R，4R)-3-氰基-N-(2，2′-二氟-[1，1′-聯(lián)苯]-4-基)-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；(1R，2S，3S，4S)-3-(吡啶-4-基)-N-(2，2′，4′-三氟-[1，1′-聯(lián)苯]-4-基)-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；(1S，2S，3R，4R)-N-(3，4-二氯苯基)-3-(吡啶-4-基)-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；1R，2S，3S，4S)-N-(2-氯-[1，1′-聯(lián)苯]-4-基)-3-(吡啶-4-基)-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；4-((1R，2R，3S，4S)-3-(吡啶-4-基)-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酰氨基)苯甲酸乙酯；(1R，2R，3S，4S)-3-(2-氨基吡啶-4-基)-N-(2-氯-[1，1′-聯(lián)苯]-4-基)-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；(1R，2R，3S，4S)-3-(2.氨基吡啶-4-基)-N-(3，4-二氯苯基)-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；(1R，2R，4S，5S)-N-(3，4-二氯苯基)-4-(吡啶-4-基)-8-氧雜三環(huán)[3.2.1.02，4]辛烷-2-甲酰胺；(1S，4S)-N-(2，2′-二氟-[1，1′-聯(lián)苯]-4-基)-3-(3-氟吡啶-4-基)-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-烯-2-甲酰胺；(1R，2S，3S，4S)-3-(2-氨基吡啶-4-基)-N-(2-氯-[1，1′-聯(lián)苯]-4-基)-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；(1R，2R，3S，4S)-3-(吡啶-4-基)-N-(2，2′，4′-三氟-[1，1′-聯(lián)苯]-4-基)-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；(1S，2R，3S，4R)-N2-(2，2′-二氟-[1，1′-聯(lián)苯]-4-基)-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2，3-二甲酰胺；(1R，2R，4S，5S)-N-(2，2′-二氟-[1，1′-聯(lián)苯]-4-基)-4-(吡啶-4-基)-8-氧雜三環(huán)[3.2.1.02，4]辛烷-2-甲酰胺；(1R，2R，4S，5S)-N-(2′-氯-2-氰基-[1，1′-聯(lián)苯]-4-基)-4-(吡啶-4-基)-8-氧雜三環(huán)[3.2.1.02，4]辛烷-2-甲酰胺；(1R，2S，3S，4S)-3-(2-氨基吡啶-4-基)-N-(3，4-二氯苯基)-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；(1R，4S)-3-(2，6-二氯吡啶-4-基)-N-(2，2′-二氟-[1，1′-聯(lián)苯]-4-基)-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-烯-2-甲酰胺；(1R，2R，3S，4S)-N-(3，4-二氯苯基)-3-(3，6-二氫-2H-吡喃-4-基)-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；4-((1R，2S，3S，4S)-3-(2-氨基吡啶-4-基)-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酰氨基)苯甲酸乙酯；(1R，2R，3S，4S)-N-([1，1′-聯(lián)苯]-4-基)-3-(吡啶-4-基)-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；(1S，2S，3S，4R)-N-([1，1′-聯(lián)苯]-4-基)-3-(吡啶-3-基)-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；(1S，2S，3S，4R)-N-([1，1′-聯(lián)苯]-4-基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；(1S，2S，3S，4R)-N-(2′-氯-2-氟-[1，1′-聯(lián)苯]-4-基)-3-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；(1R，2S，3R，4S)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-3-(吡啶-4-基)-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；(1R，2R，3R，4S)-N-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)-3-((2R)-6-(三氟甲基)哌啶-2-基)-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；4-((1S，2S，3R，4S)-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酰氨基)苯甲酸乙酯；3-((1R，2S，3R，4S)-3-(吡啶-4-基)-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酰氨基)苯甲酸乙酯；(1R，2S，3R，4S)-N-(2-氟-3-(三氟甲氧基)苯基)-3-(4-甲基吡啶-2-基)-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；

4-((1S，4S)-3-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-烯-2-甲酰氨基)苯甲酸乙酯；(1S，4S)-N-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-烯-2-甲酰胺；(1S，2S，3R，4S)-N-(1-(甲基磺?；?哌啶-4-基)-3-(吡啶-4-基)-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；5-氯-2-((1S，2S，3R，4S)-3-(吡啶-4-基)-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酰氨基)苯甲酸甲酯；(1S，2S，3R，4S)-3-(吡啶-4-基)-N-(3-(三氟甲氧基)苯基)-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；(1R，2S，3R，4S)-N-(3，4-二氯苯基)-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；(1R，2R，3R，4S)-N-(3，4-二氯苯基)-3-(吡啶-4-基)-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；(1R，4S)-N-(3，4-二氯苯基)-3-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-烯-2-甲酰胺；(1S，4S)-N-(2，2′-二氟-[1，1′-聯(lián)苯]-4-基)-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-烯-2-甲酰胺；4-氟-3-((1S，2S，3R，4S)-3-(吡啶-4-基)-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酰氨基)苯甲酸甲酯；(1S，2S，3R，4S)-3-(吡啶-4-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；(1S，2R，3R，4S)-N-(3，4-二氯苯基)-3-(吡嗪-2-基)-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；(1R，4S)-N-(3，4-二氯苯基)-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-烯-2-甲酰胺；4-((1R，4S)-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-烯-2-甲酰氨基)苯甲酸乙酯；(1R，2R，3R，4S)-N-(2，2′-二氟-[1，1′-聯(lián)苯]-4-基)-3-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；(1R，4S)-N-(3，4-二氯苯基)-3-(吡嗪-2-基)-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-烯-2-甲酰胺；(1R，2S，3R，4S)-N-(5-氯-2-氟苯基)-3-(吡啶-4-基)-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；(1R，2S，3R，4S)-N-(1-乙?；哙?4-基)-3-(吡啶-4-基)-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；(1R，2S，3R，4S)-N-(4-氯-3-氟苯基)-3-(吡啶-4-基)-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；(1R，2S，3R，4S)-N-(4-氯-2-氰基苯基)-3-(吡啶-4-基)-7-氧條雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；4-((1R，2S，3R，4S)-3-(吡啶-4-基)-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酰氨基)苯甲酸乙酯；(1R，4S)-N-(2，2′-二氟-[1，1′-聯(lián)苯]-4-基)-3-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-烯-2-甲酰胺；4-((1R，2S，3R，4S)-3-(5-甲氧基吡啶-2-基)-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酰氨基)苯甲酸乙酯；(1R，2R，3R，4S)-N-(2-氯-[1，1′-聯(lián)苯]-4-基)-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；(1R，2R，3R，4S)-N-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；(1R，2R，3R，4S)-N-(2-氟-3-(三氟甲氧基)苯基)-3-(4-甲基吡啶-2-基)-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；(1R，2R，3R，4S)-N-(3，4-二氯苯基)-3-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；(1R，2R，3R，4S)-N-(3，4-二氯苯基)-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；(1R，4S)-N-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)-3-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-烯-2-甲酰胺；4-((1R，2R，3R，4S)-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酰氨基)苯甲酸乙酯；(1R，2S，3R，4S)-N-環(huán)己基-3-(吡啶-4-基)-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；(1R，4S)-N-(2-氯-[1，1′-聯(lián)苯]-4-基)-3-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-烯-2-甲酰胺；(1R，2S，3R，4S)-N-(5-氯-4-甲基吡啶-2-基)-3-(吡啶-4-基)-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；(1R，2S，3R，4S)-N-(3，4-二氯苯基)-3-(吡啶-4-基)-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；(1R，2S，3R，4S)-N-(2，3-二氫苯并[b][1，4]二噁英-5-基)-3-(吡啶-4-基)-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；(1R，4S)-N-(2，2′-二氟-[1，1′-聯(lián)苯]-4-基)-3-(吡嗪-2-基)-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-烯-2-甲酰胺，(1R，2S，3R，4S)-N-(3-氯-2-氟苯基)-3-(吡啶-4-基)-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；(1R，2R，3R，4S)-N-(2，2′-二氟-[1，1′-聯(lián)苯]-4-基)-3-(4-甲基吡啶-2-基)-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；(1R，4S)-N-(2，2′--二氟-[1，1′-聯(lián)苯]-4-基)-3-(2-((S)-3-羥基吡咯烷-1-基)吡啶-4-基)-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-烯-2-甲酰胺；(1R，2R，3R，4S)-N-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)-3-(吡嗪-2-基)-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；(1R，2S，3R，4S)-N-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-3-(吡啶-4-基)-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；(1R，2R，3R，4S)-N-(5-氯吡啶-2-基)-3-(吡啶-4-基)-7-氧雜雙環(huán)[2-2.1]庚烷-2-甲酰胺；(1R，2S，3R，4S)-N-(2，2′-二氟-[1，1′-聯(lián)苯]-4-基)-3-(4-甲基吡啶-2-基)-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；(1R，2S，3R，4S)-N-(2-氟-3-(三氟甲氧基)苯基)-3-(吡啶-4-基)-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；(1R，2R，3R，4S)-N-(2，2′-二氟-[1，1′-聯(lián)苯]-4-基)-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；(1R，2S，3R，4S)-N-(4-氯吡啶-2-基)-3-(吡啶-4-基)-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；4-((1R，2R，3R，4S)-3-(吡嗪-2-基)-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酰氨基)苯甲酸乙酯；和(1R，2S，3R，4S)-N-(4-氰基苯基)-3-(吡啶-4-基)-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺。

應(yīng)當(dāng)注意，本發(fā)明的化合物可以是藥學(xué)上可接受的鹽的形式。還應(yīng)當(dāng)注意，本發(fā)明的化合物可以包含單一對(duì)映體或相應(yīng)對(duì)映體的混合物。

本發(fā)明另外的化合物在下文的實(shí)施例中詳細(xì)描述。

本文所用的術(shù)語(yǔ)“旋光異構(gòu)體”或“立體異構(gòu)體”是指本發(fā)明的給定化合物可以存在的各種立體異構(gòu)構(gòu)型中的任意一種且包括幾何異構(gòu)體。應(yīng)當(dāng)理解的是，取代基可以連接在碳原子的手性中心上。術(shù)語(yǔ)″手性″是指在其鏡像配偶體上具有不可疊加特性的分子，而術(shù)語(yǔ)″非手性″是指在其鏡像配偶體上為可疊加的分子。因此，本發(fā)明包括本發(fā)明所述化合物的對(duì)映體、非對(duì)映體或相應(yīng)對(duì)映體的混合物和外消旋體?！皩?duì)映體”是互為不可疊加鏡像的一對(duì)立體異構(gòu)體。通常，一對(duì)對(duì)映體的1∶1混合物是“外消旋”混合物。在適宜的情況下，該術(shù)語(yǔ)用于指外消旋混合物?！胺菍?duì)映異構(gòu)體”是具有至少兩個(gè)不對(duì)稱原子、但是不互為鏡像的立體異構(gòu)體。絕對(duì)立體化學(xué)是根據(jù)Cahn-lngold-Prelog R-S系統(tǒng)來(lái)規(guī)定的。當(dāng)一種化合物是純對(duì)映體時(shí)，每個(gè)手性碳上的立體化學(xué)可以用R或S來(lái)說(shuō)明。拆分的其絕對(duì)構(gòu)型不明的化合物可以根據(jù)它們?cè)阝cD線波長(zhǎng)下旋轉(zhuǎn)平面偏振光的方向(右旋-或左旋-)而被指定為(+)或(-)。本文所述的本發(fā)明的某些化合物可以含有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱中心或軸，因此可以產(chǎn)生對(duì)映體、非對(duì)映體和可以在絕對(duì)立體化學(xué)上被定義為(R)-或(S)-的其它立體異構(gòu)形式。

根據(jù)起始材料和方法的選擇的不同，所述化合物可以以其可能的異構(gòu)體之一或作為其混合物的形式存在，例如為純的光學(xué)異構(gòu)體或異構(gòu)體混合物，例如外消旋體和非對(duì)映異構(gòu)體混合物，視不對(duì)稱碳原子的數(shù)量而定。本發(fā)明包括所有這類可能的異構(gòu)體，包括外消旋混合物、非對(duì)映異構(gòu)體混合物和旋光純的形式。旋光活性的(R)-和(S)-異構(gòu)體可以用手性合成子或手性試劑制備或者用常規(guī)技術(shù)進(jìn)行拆分。如果所述化合物含有雙鍵，則取代基可以是E或Z構(gòu)型。如果所述化合物含有二取代的環(huán)烷基，則環(huán)烷基取代基可具有順式-或反式-構(gòu)型。還預(yù)以包括所有的互變異構(gòu)體形式。

本發(fā)明的化合物的任何不對(duì)稱碳原子(例如碳等)可以以外消旋或?qū)τ丑w富集的形式、例如(R)-、(S)-或(R，S)-構(gòu)型存在。在某些實(shí)施方案中，每個(gè)不對(duì)稱原子在(R)-或(S)-構(gòu)型中具有至少50％對(duì)映體過(guò)量、至少60％對(duì)映體過(guò)量、至少70％對(duì)映體過(guò)量、至少80％對(duì)映體過(guò)量、至少90％對(duì)映體過(guò)量、至少95％對(duì)映體過(guò)量或至少99％對(duì)映體過(guò)量。如果可能，帶有不飽和雙鍵的原子上的取代基可以以順式-(Z)-或反式-(E)-形式存在。

因此，本文所用的本發(fā)明的化合物可以是可能的異構(gòu)體、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體、阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或其混合物之一的形式，例如，為基本上純的幾何(順式或反式)異構(gòu)體、非對(duì)映體、旋光異構(gòu)體(對(duì)映體)、外消旋體或其混合物。

用于立體化學(xué)測(cè)定和立體異構(gòu)體分離的方法是本領(lǐng)域眾所周知的(例如，參見(jiàn)″Advanced Organic Chemistry″，第4版，March，Jerry，John Wiley&Sons，New York，1992)。例如，可以基于成分的物理化學(xué)差異，通過(guò)色譜法和/或分級(jí)結(jié)晶將任意得到的異構(gòu)體的混合物分離成純的或基本上純的幾何或光學(xué)異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體。

任何所得的終產(chǎn)物或中間體的外消旋體可以用已知方法被拆分成旋光對(duì)映體，例如通過(guò)分離用旋光活性酸或堿獲得的其非對(duì)映體鹽并釋放旋光活性的酸性或堿性化合物來(lái)拆分。特別地，堿性部分由此可以用于將本發(fā)明的化合物拆分成其旋光對(duì)映體，例如通過(guò)分級(jí)結(jié)晶與旋光酸形成的鹽，所述旋光酸例如酒石酸、二苯甲酰酒石酸、二乙?；剖?、二-O，O′-對(duì)-甲苯酰酒石酸、扁桃酸、蘋果酸或樟腦-10-磺酸。還可以通過(guò)手性色譜法例加高壓液相色譜法(HPLC)、使用手性吸附劑拆分外消旋產(chǎn)物。

本文所用的術(shù)語(yǔ)“鹽”是指本發(fā)明化合物的酸加成的鹽或堿加成的鹽?！胞}”特別地包括“藥學(xué)上可接受的鹽”。術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的鹽”是指保留本發(fā)明化合物的生物有效性和特性且典型地?zé)o生物學(xué)、否則就是不期望的鹽。在許多情況中，本發(fā)明的化合物能夠通過(guò)存在的氨基和/或羧基或與之類似的基團(tuán)形成酸式鹽和/或堿式鹽。

藥學(xué)上可接受的酸加成鹽可與無(wú)機(jī)酸和有機(jī)酸形成，例如乙酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、溴化物/氫溴酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、樟腦磺酸鹽、氯化物/鹽酸鹽、氯茶堿鹽、檸檬酸鹽、乙二磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、馬尿酸鹽、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖醛酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來(lái)酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、萘甲酸鹽、萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、十八酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、撲酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、聚半乳糖酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、磺基水楊酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽和三氟乙酸鹽。

可以衍生鹽的無(wú)機(jī)酸包括，例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。

可以衍生鹽的有機(jī)酸包括，例如乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、馬來(lái)酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、磺基水楊酸等。藥學(xué)上可接受的堿加成的鹽可以與無(wú)機(jī)堿和有機(jī)堿形成。

可以衍生鹽的無(wú)機(jī)堿包括，例如銨鹽和周期表I至XII族金屬的鹽。在一些實(shí)施方案中，所述鹽衍生自鈉、鉀、銨、鈣、鎂、鐵、銀、鋅和銅；特別適合的鹽包括銨、鉀、鈉、鈣和鎂的鹽。

可以衍生鹽的有機(jī)堿包括，例如伯、仲和叔胺類，取代的胺類，包括天然存在的取代的胺類，環(huán)胺類，堿性離子交換樹(shù)脂等。一些有機(jī)胺類包括異丙基胺、芐星青霉素、膽堿酸鹽(cholinate)、二乙醇胺、二乙胺、賴氨酸、葡甲胺、哌嗪和氨丁三醇。

通過(guò)常規(guī)化學(xué)方法，可以從堿性或酸性部分合成本發(fā)明的藥學(xué)上可接受的鹽。一般來(lái)講，可以如下制備所述的鹽：使這些化合物的游離酸形式與化學(xué)計(jì)算量的適當(dāng)?shù)膲A(例如Na、Ca、Mg或K的氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽等)反應(yīng)或使這些化合物的游離堿形式與化學(xué)計(jì)算量的適當(dāng)?shù)乃岱磻?yīng)。這類反應(yīng)典型地在水或有機(jī)溶劑或兩者的混合物中進(jìn)行。一般來(lái)講，在可行時(shí)，使用非水介質(zhì)例如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈是可取的。其它適合的鹽的列表可以見(jiàn)于例如Remington′s Pharmaceutical Sciences，第20版，Mack出版公司(Mack Publishing Company)，Easton，Pa.(1985)，以及見(jiàn)于Stahl和Wermuth的“Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties，Selection，and Use”(Wiley-VCH，Weinheim，德國(guó)，2002)。

此外，本發(fā)明的化合物、包括其鹽也可以以其水合物的形式得到，或包括用于其結(jié)晶的另外的溶劑。本發(fā)明的化合物可以內(nèi)在地或通過(guò)設(shè)計(jì)與藥學(xué)上可接受的溶劑(包括水)形成溶劑合物；因此，預(yù)期本發(fā)明涵蓋溶劑化和非溶劑化形式。術(shù)語(yǔ)″溶劑合物″是指本發(fā)明化合物(包括其藥學(xué)上可接受的鹽)與一種或多種溶劑分子的分子配合物。這類溶劑分子是常用于制藥領(lǐng)域的那些，已知它們對(duì)于接受者而言是無(wú)害的，例如水、乙醇等。術(shù)語(yǔ)″水合物″是指其中溶劑分子是水的配合物。

本發(fā)明的化合物，包括其鹽、水合物和溶劑合物可以內(nèi)在地或通過(guò)設(shè)計(jì)形成多晶型物。

本文給出的任何通式亦意欲表示該化合物的未標(biāo)記形式和同位素標(biāo)記形式。同位素標(biāo)記的化合物具有本文給出的通式描繪的結(jié)構(gòu)，除了一個(gè)或多個(gè)原子被具有所選擇原子量或質(zhì)量數(shù)的原子替換?？梢胫帘景l(fā)明化合物中的同位素的實(shí)例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如分別為²H、³H、¹¹C、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁸F、³¹P、³²P、³⁵S、³⁶Cl、¹²⁵I。本發(fā)明包括本文定義的各種同位素標(biāo)記的化合物，例如存在放射性同位素例如³H和¹⁴C的那些化合物或存在非放射性同位素例如²H和¹³C的那些化合物。這些同位素標(biāo)記的化合物可用于代謝研究(用¹⁴C)、反應(yīng)動(dòng)力學(xué)研究(用例如²H或³H)，檢測(cè)或成像技術(shù)如正電子發(fā)射斷層顯像(PET)或單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像(SPECT)、包括藥物或底物組織分布分析，或在患者的放射治療中。特別是，¹⁸F或標(biāo)記化合物特別期望用于PET或SPECT研究。同位素標(biāo)記的式(I)的化合物通?？梢酝ㄟ^(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的常規(guī)技術(shù)或通過(guò)與附帶實(shí)施例和制備例中所述那些類似的方法，使用適合的同位素標(biāo)記的試劑替代預(yù)先使用的未標(biāo)記的試劑來(lái)制備。

此外，用較重同位素、特別是氘(即²H或D)取代可因更大的代謝穩(wěn)定性而提供一些治療優(yōu)勢(shì)，例如體內(nèi)半衰期延長(zhǎng)或所需劑量降低或治療指數(shù)改善。應(yīng)理解，在此情況下氘被視為式(I)的化合物的取代基。該較重同位素、具體而言是氘的濃度可通過(guò)同位素富集因子來(lái)界定。本文所用的術(shù)語(yǔ)“同位素富集因子，，是指特定同位素的同位素豐度與天然豐度的比率。如果本發(fā)明化合物中的取代基表示為氘，則對(duì)于各指定氘原子，該化合物具有至少3500(在各指定氘原子處具有52.5％氘納入)、至少4000(60％氘納入)、至少4500(67.5％氘納入)、至少5000(75％氘納入)、至少5500(82.5％氘納入)、至少6000(90％氘納入)、至少6333.3(95％氘納入)、至少6466.7(97％氘納入)、至少6600(99％氘納入)或至少6633.3(99.5％氘納入)的同位素富集因子。

根據(jù)本發(fā)明的藥學(xué)上可接受的溶劑合物包括其中結(jié)晶溶劑可以是同位素取代的例如D₂O、d₆-丙酮、d₆-DMSO的溶劑合物。

本發(fā)明的化合物、即含有能夠充當(dāng)氫鍵的供體和/或受體的基團(tuán)的式(I)的化合物能夠與適合的共晶體形成劑(co-crystal former)形成共晶體。這些共晶體可由式(I)化合物、通過(guò)已知的共晶體形成方法制備。此類方法包括研磨、加熱、共升華、共熔化或在結(jié)晶條件下在溶液中使式(I)化合物與共晶體形成劑接觸以及分離由此形成的共晶體。適合的共晶體形成劑包括描述于WO 2004/078163中的那些。因此，本發(fā)明進(jìn)一步提供了包含式(I)化合物的共晶體。

II.本發(fā)明化合物的制備

本發(fā)明還包括用于制備本發(fā)明化合物的方法。在所述反應(yīng)中，保護(hù)反應(yīng)官能團(tuán)是必不可少的，例如羥基、氫基、亞氨基、硫代或羧基基團(tuán)，其中這些是在終產(chǎn)物中期望的，以避免它們不需要地參與反應(yīng)?？梢愿鶕?jù)標(biāo)準(zhǔn)實(shí)踐使用常規(guī)的保護(hù)基，例如，參見(jiàn)T.W.Greene和P.G.M.Wuts “Protective Groups in Organic Synthesis”，John Wiley和Sons，1991。

典型地，可以根據(jù)下文提供的合成路徑1-6制備式(I)的化合物，其中R¹和R³和通式如發(fā)明詳述中所定義。給出下列反應(yīng)方案是示例性的，而非限定合成本發(fā)明化合物的描述。合成本發(fā)明化合物的詳細(xì)描述在下文實(shí)施例中給出。

通用合成路徑1

＊產(chǎn)物包括所示通式的混合物及其相應(yīng)的對(duì)映體。

反應(yīng)條件：

a.中間體I-1可以通過(guò)溴化、然后與呋喃進(jìn)行狄爾斯-阿德耳反應(yīng)由丙炔酸甲酯制備。用于溴化的方法是已知的，其使用N-溴琥珀酰亞胺或類似的溴化劑，在銀催化劑的存在下，例如硝酸銀，在極性溶劑中，例如丙酮或MEK。狄爾斯-阿德耳環(huán)加成使用溫和加熱(約80℃)在過(guò)量呋喃中進(jìn)行。

b.化合物I-2可以通過(guò)使用鈀催化劑在低氫壓力下、在無(wú)質(zhì)子溶劑例如乙酸乙酯中氫化I-1來(lái)制備。

c.化合物I-3可以通過(guò)在常規(guī)條件下水解甲酯從I-2制備、然后形成叔丁酯。水解在溫和條件下、使用堿水(例如氫氧化鋰、室溫)、在溶劑混合物、典型地包含醇和與水易溶混的共溶劑例如THF中進(jìn)行。叔丁酯的形成可以在已知條件下進(jìn)行，例如溫和加熱(例如40-80℃)與過(guò)量DMF二-叔丁基乙縮醛，在甲苯中。

d.使用溶解金屬還原、例如與鋅在弱酸性水性混合物中反應(yīng)將化合物I-3便利地脫溴化成化合物I-4。使用適合的共溶劑，例如THF，和弱酸，例如甲酸或乙酸。該反應(yīng)在0℃至室溫下進(jìn)行。

e.可以在酸性條件下，使用強(qiáng)酸，例如鹽酸、硫酸或磷酸在適合的極性無(wú)質(zhì)子溶劑、例如二噁烷中水解化合物I-4的叔丁酯，得到游離羧酸。常規(guī)的酰胺形成條件可以用于制備酰胺I-5。例如，可以用期望的苯胺和脫水劑例如碳二亞胺(DCC、EDCI)和催化的DMAP在吡啶中處理該羧酸。

f.使用銠二聚體催化劑和BINAP與在二噁烷中的堿水，在約100℃下使用微波加熱用硼酸芳基酯使化合物I-5芳基化。芳基化得到可以分離的順式和反式異構(gòu)體的混合物；所述反式異構(gòu)體典型地是主要產(chǎn)物，其中添加的芳基基團(tuán)以順式添加到產(chǎn)物的醚橋中。

通用合成路徑2

＊產(chǎn)物是式IB1a”和相應(yīng)對(duì)映體的混合物。

反應(yīng)條件：

a.可以使用在乙酸水溶液中的鋅，在適度條件下、例如0℃至室溫使通用合成路徑1中制備的化合物I-2脫溴化。

b-c或d.使用二聚化銠催化劑+BINAP與在二噁烷中的堿水，在約100℃下使用微波加熱用硼酸芳基酯使化合物I-7芳基化。芳基化得到可以分離的順式和反式異構(gòu)體的混合物；所述反式異構(gòu)體典型地是主要產(chǎn)物，其中添加的芳基基團(tuán)以順式添加到產(chǎn)物的醚橋中。水解成游離羧酸可以使用堿水和有機(jī)共溶劑在與芳基化的同一罐中進(jìn)行；或可以分離所述酯，且然后在單獨(dú)的步驟中水解。

e.可以使用已知酰胺形成條件，例如用T3P(丙磷酸酐)和胺堿(二異丙基乙胺、三乙胺)在有機(jī)溶劑例如乙酸乙酯+DMF中、在室溫或升溫至約100℃下處理所述酸+期望的苯胺或胺形成酰胺產(chǎn)物。

通用合成路徑3

反應(yīng)條件：

a.中間體5a可以使用標(biāo)準(zhǔn)Suzuki偶合條件由中間體I-2制備。典型地，將溴化物、硼酸酯、堿和tetrakis在3∶1的1，4-二噁烷∶水中的混合物在微波反應(yīng)器中溫?zé)?約100℃)30分鐘。

b.化合物5b可以通過(guò)在常規(guī)條件下水解甲酯由5a制備。水解在溫和條件下、使用堿水(例如氫氧化鋰、室溫)、在溶劑混合物、典型地包含醇和與水易溶混的共溶劑例如THF中進(jìn)行。

c.可以使用已知酰胺形成條件，例如用T3P(丙磷酸酐)和胺堿(二異丙基乙胺、三乙胺)在有機(jī)溶劑例如乙酸乙酯中、在室溫或升溫至約80℃下處理所述酸+期望的苯胺或胺形成酰胺產(chǎn)物。

d.化合物IB1d可以使用鈀催化劑、在低氫壓力下、在溶劑例如乙酸乙酯中氫化IB2來(lái)制備。

e.化合物IB1b(對(duì)映體IB1b'和IB1b”)可以通過(guò)溫?zé)?約80℃)IB1d在嗎啉中的溶液來(lái)制備。

通用合成路徑4

反應(yīng)條件：

a.中間體5a可以使用標(biāo)準(zhǔn)Suzuki偶合條件由中間體I-2制備。典型地，將溴化物、硼酸酯、堿和tetrakis在3∶1的1，4-二噁烷∶水中的混合物在微波反應(yīng)器中溫?zé)?約100℃)30分鐘。

b.化合物5b可以通過(guò)在常規(guī)條件下水解甲酯由5a制備。水解在溫和條件下、使用堿水(例如氫氧化鋰、室溫)、在溶劑混合物、典型地包含醇和與水易溶混的共溶劑例如THF中進(jìn)行。

c.可以使用已知酰胺形成條件，例如用T3P(丙磷酸酐)和胺堿(二異丙基乙胺、三乙胺)在有機(jī)溶劑例如乙酸乙酯中、在室溫或升溫至約80℃下處理所述酸+期望的苯胺或胺形成酰胺產(chǎn)物。

d.化合物IB1d(對(duì)映體IB1d'和IB1d”)可以使用鈀催化劑、在低氫壓力下、在溶劑例如乙酸乙酯中氫化IB2來(lái)制備。

通用合成路徑5

反應(yīng)條件：

a.中間體5a可以使用標(biāo)準(zhǔn)Suzuki偶合條件由中間體I-2制備。典型地，將溴化物、硼酸酯、堿和tetrakis在3∶1的1，4-二噁烷∶水中的混合物在微波反應(yīng)器中溫?zé)?約100℃)30分鐘。

b.化合物5b可以通過(guò)在常規(guī)條件下水解甲酯由5a制備。水解在溫和條件下、使用堿水(例如氫氧化鋰、室溫)、在溶劑混合物、典型地包含醇和與水易溶混的共溶劑例如THF中進(jìn)行。

c.可以使用已知酰胺形成條件，例如用T3P(丙磷酸酐)和胺堿(二異丙基乙胺、三乙胺)在有機(jī)溶劑例如乙酸乙酯中、在室溫或升溫至約80℃下處理所述酸+期望的苯胺或胺形成酰胺產(chǎn)物。

通用合成路徑6

本發(fā)明還包括本方法的任意變化形式，其中在其任意階段得到的中間體產(chǎn)物用作原料，且進(jìn)行其余步驟；或其中原料在所述反應(yīng)條件下在原位形成，或其中反應(yīng)成分以其鹽或光學(xué)純材料的形式使用。

反應(yīng)條件：

a.中間體6b可以使用已知環(huán)丙烷化條件由中間體6a制備。典型地，用NaH、然后用6a處理碘化三甲基氧化锍在溶劑例如DMSO中的混合物，并且適度溫?zé)?約50℃)過(guò)夜。

b.化合物6c可以通過(guò)常規(guī)脫保護(hù)條件由6b制備。典型地，用TFA處理6b在溶劑例如DCM中的溶液，并且在室溫?cái)嚢琛?/p>

c.可以使用已知酰胺形成條件，例如用HATU(1-[雙(二甲基氨基)亞甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽)和胺堿(二異丙基乙胺、三乙胺)在有機(jī)溶劑例如EtOAc中、在室溫或升溫至約80℃下處理所述酸+期望的苯胺或胺形成IB3b。

還可以根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員一般公知的方法將本發(fā)明的化合物和中間體彼此相互轉(zhuǎn)化。

III.使用本發(fā)明化合物和組合物的治療方法和適應(yīng)癥

本發(fā)明提供治療、改善或預(yù)防有需要的哺乳動(dòng)物的關(guān)節(jié)炎或關(guān)節(jié)損傷的方法，該方法包括對(duì)所述哺乳動(dòng)物施用治療有效量的本發(fā)明的化合物，其中所述受試者具有關(guān)節(jié)損害或關(guān)節(jié)炎或處于其風(fēng)險(xiǎn)中。本發(fā)明還提供治療、改善或預(yù)防人類患者的關(guān)節(jié)炎或關(guān)節(jié)損傷的方法，該方法包含：對(duì)所述患者的關(guān)節(jié)施用包含有效量的本發(fā)明化合物的組合物，由此治療、改善或預(yù)防患者的關(guān)節(jié)炎或關(guān)節(jié)損傷。在一些實(shí)施方案中，所述患者具有關(guān)節(jié)炎或關(guān)節(jié)損傷。在一些實(shí)施方案中，所述個(gè)體不具有關(guān)節(jié)炎或關(guān)節(jié)損傷，但處于其風(fēng)險(xiǎn)中。在一些實(shí)施方案中，所述關(guān)節(jié)炎是骨關(guān)節(jié)炎、創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)炎或自身免疫性關(guān)節(jié)炎。在一些實(shí)施方案中，所施用的組合物還包含透明質(zhì)酸。

本發(fā)明的化合物還用于誘導(dǎo)間質(zhì)干細(xì)胞(MSCs)分化成軟骨細(xì)胞。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供將間質(zhì)干細(xì)胞分化成軟骨細(xì)胞的方法，該方法包括使間質(zhì)干細(xì)胞接觸足量的本發(fā)明的化合物，由此誘導(dǎo)干細(xì)胞分化成軟骨細(xì)胞。

MSCs是多能干細(xì)胞，其可以分化成幾種不同類型的細(xì)胞，包括、但不限于成骨細(xì)胞、軟骨細(xì)胞和脂肪細(xì)胞。分化是這樣一種過(guò)程，通過(guò)該過(guò)程，專門的細(xì)胞類型由專門程度較低的細(xì)胞類型形成，例如，來(lái)自MSC的軟骨細(xì)胞。在一些實(shí)施方案中，所述方法在體外進(jìn)行。在一些實(shí)施方案中，所述方法在哺乳動(dòng)物體內(nèi)進(jìn)行且干細(xì)胞存在于哺乳動(dòng)物中。

在一些實(shí)施方案中，所述接觸在基質(zhì)或生物相容性骨架中進(jìn)行。在一些實(shí)施方案中，接觸所述化合物結(jié)合一種或多種另外的軟骨形成因子進(jìn)行。在另外的實(shí)施方案中，接觸所述化合物結(jié)合一種活性劑進(jìn)行，所述活性劑選自血管生成素樣3蛋白(ANGPTL3)、口服鮭降鈣素、SD-6010(iNOS抑制劑)、維生素D3(膽骨化醇(choliecalciferol))、膠原蛋白水解物、FGF18、BMP7、醋酸蘆沙拉肽、鱷梨大豆不皂化物(ASU)、類固醇和非類固醇抗炎藥(NSAID)和透明質(zhì)酸。

可以使用任意適量的本發(fā)明化合物誘導(dǎo)MSCs分化成軟骨細(xì)胞。在一些實(shí)施方案中，根據(jù)活性成分的特定應(yīng)用和效能，本發(fā)明的化合物可以以約0.1mg至約10000mg、例如1.0mg至1000mg、例如10mg至500mg的量存在。在一些實(shí)施方案中，在對(duì)膝蓋的關(guān)節(jié)內(nèi)注射中，本發(fā)明的化合物可以以0.1μM至約100μM的濃度存在。

關(guān)注本發(fā)明的化合物、組合物和方法可以用于治療、改善或預(yù)防任意類型的關(guān)節(jié)軟骨損害(例如關(guān)節(jié)損傷或損傷)，包括，例如，來(lái)源于創(chuàng)傷事件或腱或韌帶撕裂的損害。在一些實(shí)施方案中，施用本發(fā)明的化合物或組合物以便預(yù)防或改善關(guān)節(jié)炎或關(guān)節(jié)損害，例如，其中在關(guān)節(jié)手術(shù)之前或過(guò)程中存在關(guān)節(jié)炎或關(guān)節(jié)損害或關(guān)節(jié)損傷的遺傳或家族史。在一些實(shí)施方案中，化合物、組合物和方法用于治療關(guān)節(jié)損害。在特別的實(shí)施方案中，所述關(guān)節(jié)損害是創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)損害。在其他的實(shí)施方案中，所述關(guān)節(jié)損害是因年齡或不活動(dòng)導(dǎo)致的損害。在另外的實(shí)施方案中，所述關(guān)節(jié)損害是因自身免疫性疾病導(dǎo)致的損害。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物、組合物和方法可以用于治療、改善或預(yù)防骨關(guān)節(jié)炎。在一些實(shí)施方案中，所述化合物、組合物和方法用于改善或預(yù)防處于具有或獲得性關(guān)節(jié)炎風(fēng)險(xiǎn)中的受試者中的關(guān)節(jié)炎。在一些實(shí)施方案中，所述化合物、組合物和方法用于改善或預(yù)防處于具有或獲得性關(guān)節(jié)損害的風(fēng)險(xiǎn)中的受試者的關(guān)節(jié)損害。

在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物、組合物和方法提供用于刺激例如因跌打損傷或軟骨病導(dǎo)致的受損的軟骨組織中軟骨細(xì)胞增殖和軟骨產(chǎn)生的方法。在具體的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物、組合物和方法用于治療關(guān)節(jié)中的軟骨損害，例如關(guān)節(jié)連接面上的軟骨損害，例如脊骨、肩、肘、腕、指、髖、膝、踝關(guān)節(jié)和足關(guān)節(jié)?？梢缘靡嬗谥委煹募膊』蛘系K的實(shí)例包括骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、其它的自身免疫病或骨軟骨炎病。此外，軟骨損害或破壞作為一些遺傳性或代謝性障礙的結(jié)果發(fā)生，軟骨畸形通常在人的侏儒癥中觀察到，和/或軟骨損害或破壞通常是重建外科手術(shù)的結(jié)果；因此，化合物、組合物和方法在這些患者中可以是有用的療法，無(wú)論是單獨(dú)使用或與其它方法結(jié)合使用。

還關(guān)注本發(fā)明的化合物、組合物和方法可以用于治療、改善或預(yù)防各種軟骨病癥和/或這類病癥的相關(guān)癥狀或效應(yīng)。使用本發(fā)明化合物、組合物和方法治療、改善和/或預(yù)防的示例性病癥或障礙包括、但不限于系統(tǒng)性紅斑性狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、幼年型慢性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、視乳頭變性疾病、脊椎關(guān)節(jié)病、Ehlers Danlos綜合征、系統(tǒng)性硬化病(硬皮病)或腱疾病。可以得益于使用化合物治療以改善相關(guān)效應(yīng)的其它病癥或障礙包括特發(fā)性炎癥性肌病(皮肌炎、多肌炎)、斯耶格侖綜合征、系統(tǒng)性血管炎、結(jié)節(jié)病、自身免疫性溶血性貧血(免疫性全血細(xì)胞減少癥、發(fā)作性睡眠性血經(jīng))、自身免疫性血小板減少癥(特發(fā)性血小板減少性紫癜、免疫介導(dǎo)性血小板減少癥)、甲狀腺炎(格雷夫斯氏病、喬本氏甲狀腺炎、青少年淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎、萎縮性甲狀腺炎)、糖尿病、免疫介導(dǎo)的腎病(腎小球腎炎、腎小管間質(zhì)性腎炎)、中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)的脫髓鞘疾病例如多發(fā)性硬化、特發(fā)性脫髓鞘性多神經(jīng)病或格-巴二氏綜合征和慢性炎癥性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病、肝膽疾病例如傳染性肝炎(甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎、丁型肝炎、戊型肝炎和其它非親肝病毒)、自身免疫性慢性活動(dòng)性肝炎、原發(fā)性膽汁性肝硬變、肉芽腫性肝炎和硬化性膽管炎、炎性腸病(潰瘍性結(jié)腸炎：克羅恩病)、谷蛋白敏感性腸病和Whipple病、自身免疫性或免疫介導(dǎo)的皮膚病包括大皰性皮膚病、多形紅斑和接觸性皮炎、銀屑病、過(guò)敏性疾病例如哮喘、過(guò)敏性鼻炎、特應(yīng)性皮炎、食物過(guò)敏和蕁麻疹、肺免疫性疾病例如肺嗜酸粒細(xì)胞增多、特發(fā)性肺纖維化和過(guò)敏性肺炎、與移植相關(guān)的疾病包括移植物排斥和移植物抗宿主病。

在一些實(shí)施方案中，通過(guò)直接注入關(guān)節(jié)的滑液、全身施用(口服或靜脈內(nèi))或直接注入軟骨缺陷來(lái)施用本發(fā)明的化合物和組合物，其可以單獨(dú)施用或與延長(zhǎng)蛋白質(zhì)釋放的適合的載體復(fù)合施用。在一些實(shí)施方案中，將化合物或組合物在生物相容性基質(zhì)或骨架中施用。本發(fā)明的化合物、組合物和方法還可以與手術(shù)操作結(jié)合在受損關(guān)節(jié)處使用。本發(fā)明化合物或組合物的施用可以在手術(shù)操作之前、過(guò)程中或與之結(jié)合、和/或手術(shù)操作之后進(jìn)行。例如，本發(fā)明的化合物、組合物和方法可以用于使培養(yǎng)物中的軟骨細(xì)胞群擴(kuò)充，以便自體或異體軟骨細(xì)胞植入(ACI)?？梢匀芜x地與由施用本發(fā)明化合物和組合物組成的同時(shí)治療植入軟骨細(xì)胞。在這些方法中，例如，可以任選地在本發(fā)明化合物和組合物和/或另外的生長(zhǎng)因子的存在下通過(guò)關(guān)節(jié)內(nèi)鏡從受損關(guān)節(jié)的帶有少量未受損負(fù)荷的區(qū)域中收集軟骨細(xì)胞，且在體外孵育以便增加細(xì)胞數(shù)量，然后移植。然后任選地將擴(kuò)充的培養(yǎng)物與本發(fā)明的化合物和組合物混合，并且放入關(guān)節(jié)間隙或直接放入缺陷。在一些實(shí)施方案中，將擴(kuò)充的培養(yǎng)物(任選地與本發(fā)明的化合物)放入懸浮于基質(zhì)或膜中的關(guān)節(jié)間隙。在另外的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物和組合物可以與一種或多種包含軟骨形成細(xì)胞的骨膜或軟骨膜移植物結(jié)合使用，和/或有助于將植入的軟骨細(xì)胞或軟骨細(xì)胞前體細(xì)胞保持就位。在一些實(shí)施方案中，使用本發(fā)明的化合物和組合物結(jié)合其它方法來(lái)修復(fù)軟骨損害，所述其它方法包括、但不限于灌洗關(guān)節(jié)、刺激骨髓、磨削性關(guān)節(jié)成形術(shù)、軟骨下鉆孔術(shù)或近端軟骨下骨微小骨折。任選地，在施用本發(fā)明的化合物和組合物和軟骨生長(zhǎng)后，再進(jìn)行手術(shù)治療可以有益于適當(dāng)?shù)厥剐滦纬傻能浌潜砻嫘纬奢喞?/p>

膠原蛋白是表皮的主要結(jié)構(gòu)成分。膠原蛋白對(duì)于皮膚健康是關(guān)鍵的且廣泛地應(yīng)用于皺紋和皮膚衰老的表皮治療并且作為燒傷患者的愈合助劑。膠原蛋白在成纖維細(xì)胞中產(chǎn)生并且廣泛使用人和牛的膠原蛋白。關(guān)注本發(fā)明的化合物和/或組合物可以促進(jìn)人表皮成纖維細(xì)胞中的膠原蛋白表達(dá)。本發(fā)明由此提供增加成纖維細(xì)胞中膠原蛋白產(chǎn)生的方法，通過(guò)使成纖維細(xì)胞接觸本發(fā)明的化合物或組合物來(lái)進(jìn)行，由此增加成纖維細(xì)胞中膠原蛋白的產(chǎn)生。所述接觸可以通過(guò)將所述化合物直接注入待治療的區(qū)域在體內(nèi)進(jìn)行。所述接觸可以在體外進(jìn)入成纖維細(xì)胞群。

本文所用的“患者”是指施用本發(fā)明的治療化合物的任意受試者。關(guān)注本發(fā)明的化合物、組合物和方法可以用于治療哺乳動(dòng)物。本文所用的“受試者”是指任意的哺乳動(dòng)物，包括人、家養(yǎng)動(dòng)物和農(nóng)場(chǎng)動(dòng)物和動(dòng)物園、運(yùn)動(dòng)或?qū)櫸飫?dòng)物，例如牛(例如母牛)、馬、狗、綿羊、豬、家兔、山羊、貓等。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，所述受試者是人。在一些實(shí)施方案中，所述受試者是馬。在另外的實(shí)施方案中，所述受試者是狗。

術(shù)語(yǔ)本發(fā)明的化合物的“治療有效量”是指將引起受試者的生物學(xué)或醫(yī)藥響應(yīng)的本發(fā)明化合物的量，所述響應(yīng)例如是降低或抑制酶或蛋白質(zhì)活性，或者改善癥狀、緩解病癥、減慢或延遲疾病進(jìn)展，或者預(yù)防疾病等。在一個(gè)非限制性實(shí)施方案中，術(shù)語(yǔ)“治療有效量”是指當(dāng)施用于受試者時(shí)有效地(1)至少部分緩解、抑制、預(yù)防和/或改善病癥或障礙或疾病。在另一個(gè)非限制性實(shí)施方案中，術(shù)語(yǔ)“治療有效量”是指本發(fā)明化合物在施用于細(xì)胞或組織或非細(xì)胞的生物材料或介質(zhì)時(shí)有效地至促進(jìn)軟骨發(fā)生(chondrgenesis)的用量。

本文所用的術(shù)語(yǔ)“治療”、“治療”+“改善”和“改善”是指在損傷、病理學(xué)、病癥或癥狀(例如疼痛)的治療或改善中成功的任何指標(biāo)，包括任何客觀或主觀參數(shù)，例如減輕；消退；癥狀減輕或使得癥狀、損傷、病理學(xué)情況或病情對(duì)于患者更耐受；降低所述的癥狀或病癥的頻率或持續(xù)時(shí)間；或在一些情況中，預(yù)防所述癥狀或病癥發(fā)作。癥狀的治療或改善可以基于任何客觀或主觀參數(shù)；包括，例如體格檢查結(jié)果。

如果受試者可以在生物學(xué)上、醫(yī)學(xué)上或生活質(zhì)量上得益于治療，則這類治療是本文所用的受試者“需要的”。

“處于的風(fēng)險(xiǎn)增加”是指患者具有高于特定疾病或病癥的平均風(fēng)險(xiǎn)，其中風(fēng)險(xiǎn)增加是現(xiàn)存健康情況、遺傳或家族史、現(xiàn)存或在先損傷、反復(fù)運(yùn)動(dòng)動(dòng)作或情況的結(jié)果。

如本文所用，術(shù)語(yǔ)“接觸”是指開(kāi)始接觸至少兩個(gè)不同種類以便它們可以反應(yīng)的過(guò)程。然而，應(yīng)當(dāng)理解，得到的反應(yīng)產(chǎn)物可以直接由添加的試劑之間的反應(yīng)或來(lái)自可以在反應(yīng)混合物中產(chǎn)生的添加的試劑的一種或多種的中間體產(chǎn)生。

本文所用的“施用”是指對(duì)特定關(guān)節(jié)的施用。

IV.藥物組合物、藥物、藥盒

包含本發(fā)明化合物的治療組合物屬于本發(fā)明的范圍。因此，在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供藥物組合物，其包含治療有效量的本發(fā)明的化合物、其鹽或其立體異構(gòu)體和藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體。

在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供為關(guān)節(jié)內(nèi)遞送配制的藥物組合物，該組合物包含藥學(xué)有效量的化合物、其鹽或其立體異構(gòu)體和藥學(xué)上可接受的賦形劑。

在一些實(shí)施方案中，所述藥物組合物還可以包括血管生成素樣3蛋白(ANGPTL3)、口服鮭降鈣素、SD-6010(iNOS抑制劑)、維生素D3(膽骨化醇)、膠原蛋白水解物、FGF18、BMP7、鱷梨大豆不皂化物(ASU)或透明質(zhì)酸。ANGPTL3更詳細(xì)地描述在WO/2011/008773中(完整地并入本文)。

在一些實(shí)施方案中，藥物組合物還包含透明質(zhì)酸或其衍生物。

本文所用的術(shù)語(yǔ)″藥學(xué)上可接受的載體″包括任意和所有的溶劑、分散介質(zhì)、包衣衣料、表面活性劑、抗氧化劑、防腐劑(例如抗菌劑、抗真菌劑)、等滲劑、吸收延遲劑、鹽、防腐劑、藥物穩(wěn)定劑、粘合劑、賦形劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、甜味劑、矯味劑、染料等及其組合，正如本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的(參見(jiàn)，例如，Remington′s Pharmaceutical Sciences，第18版.Mack Printing Company，1990，pp.1289-1329及其隨后的版本)。除外任何常規(guī)載體與活性成分不相容，關(guān)注其在治療或藥物組合物中的應(yīng)用。

適合于施用的制劑包括賦形劑，包括、但不限于水溶液和非水溶液、等滲無(wú)菌溶液，其可以包含抗氧化劑、緩沖劑、制菌劑和使得制劑等滲的溶質(zhì)以及可以包括助懸劑、增溶劑、增稠劑、穩(wěn)定劑和防腐劑的水和非水無(wú)菌混懸液。在一些實(shí)施方案中，藥物組合物包含治療有效量的本發(fā)明的化合物與藥學(xué)上可接受的配制劑，所述配制劑為與施用模式、遞送方式和期望劑量適合而選擇。參見(jiàn)，例如Remington’s。藥物組合物中的主要媒介物或載體實(shí)質(zhì)上可以是水或非水的。例如，適合的媒介物或載體可以是水、生理鹽水溶液或人工腦脊髓液，其中任選地補(bǔ)充了用于胃腸外施用的組合物中常用的其他材料。例如，可以使用緩沖劑，例如，以便將組合物維持在生理pH或稍低的pH，典型地在約pH 5至約pH 8范圍內(nèi)，且可以任選地包括山梨醇、血清白蛋白或其它另外的成分，在一些實(shí)施方案中，可以為以凍干形式儲(chǔ)存使用適合的賦形劑(例如蔗糖)制備包含本發(fā)明化合物的藥物組合物。

適合的固體賦形劑包括、但不限于碳酸鎂；硬脂酸鎂；滑石粉；果膠；糊精；淀粉；黃蓍膠；低熔點(diǎn)蠟；可可脂；碳水化合物；糖類，包括、但不限于乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨醇，來(lái)自玉米、小麥、稻米、馬鈴薯或其它植物的淀粉；纖維素，例如甲基纖維素、羥丙基甲基-纖維素或羧甲基纖維素鈉；和樹(shù)膠，包括阿拉伯樹(shù)膠和黃蓍膠；以及蛋白質(zhì)，包括、但不限于明膠和膠原蛋白。如果期望，則可以加入崩解劑或增溶劑，例如交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、瓊脂、藻酸或其鹽，例如藻酸鈉。

液體形式的制劑包括溶液、混懸液和乳劑，例如水或水/丙二醇溶液。為了進(jìn)行注射，可以將液體制劑配制成在聚乙二醇水溶液中的溶液形式。

可以通過(guò)將活性成分溶于水并且添加適合的著色劑、矯味劑、穩(wěn)定劑和增稠劑(如果期望)制備適用的水溶液。可以通過(guò)將活性成分細(xì)粉分散于含有粘性材料和分散劑或濕潤(rùn)劑的水中制備適合于口服使用的水混懸液，所述粘性材料例如天然或合成樹(shù)膠、樹(shù)脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、黃蓍樹(shù)膠和阿拉伯樹(shù)膠，所述分散劑或濕潤(rùn)劑例如天然存在的磷脂(例如卵磷脂)、烯化氧與脂肪酸的縮合產(chǎn)物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)、環(huán)氧乙烷與長(zhǎng)鏈脂族醇的縮合產(chǎn)物(例如十七乙烯氧基鯨蠟醇)、環(huán)氧乙烷與衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的縮合產(chǎn)物(例如聚氧乙烯山梨醇單油酸酯)或環(huán)氧乙烷與衍生自脂肪酸和己糖醇酸酐的縮合產(chǎn)物(例如聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯)。水性混懸液還可以包含一種或多種防腐劑，例如對(duì)羥基苯甲酸乙酯或?qū)αu基苯甲酸正丙酯；一種或多種著色劑；一種或多種矯味劑；和一種或多種甜味劑，例如蔗糖、阿司帕坦或糖精?？梢詾闈B透性調(diào)整制劑。

在一個(gè)實(shí)施方案中，可以將本發(fā)明的化合物與一種活性劑一起配制，例如，可注射微球、生物可蝕性顆粒、聚合物化合物、珠或脂質(zhì)體或其它提供本發(fā)明化合物控釋或緩釋的生物相容性基質(zhì)然后可以通過(guò)儲(chǔ)庫(kù)注射遞送。例如，可以將本發(fā)明的化合物包囊在脂質(zhì)體中或配制成微?；蛭⒛?，或可以將其并入另外的媒介物，例如生可降解聚合物、水凝膠、環(huán)糊精(參見(jiàn)，例如Gonzalez等人，1999，Bioconjugate Chem.，10，1068-1074；Wang等人，International PCT publication Nos.WO 03/47518和WO 03/46185)、聚(乳-共-乙醇)酸(PLGA)和PLCA微球(參見(jiàn)，例如美國(guó)專利號(hào)US6,447,796和美國(guó)專利申請(qǐng)公開(kāi)號(hào)US 2002130430)、生物可降解納米囊和生物粘附微球，或通過(guò)蛋白質(zhì)載體(O′Hare和Normand，國(guó)際PCT公開(kāi)號(hào)WO 00/53722)或通過(guò)使用綴合物。另外適合的遞送結(jié)構(gòu)包括可植入遞送裝置。

在本發(fā)明的另一個(gè)方面中，關(guān)注所提供的化合物或藥物組合物作為藥物在治療關(guān)節(jié)損害中的用途。在一些實(shí)施方案中，提供本發(fā)明的化合物作為藥物在改善關(guān)節(jié)炎或關(guān)節(jié)損害中的用途。在一些實(shí)施方案中，關(guān)節(jié)炎是骨關(guān)節(jié)炎、創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)炎或自身免疫性關(guān)節(jié)炎。在一些實(shí)施方案中，關(guān)節(jié)損害是創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)損傷、自身免疫性損害、與年齡相關(guān)的損害或與不活動(dòng)相關(guān)的損害。

除本發(fā)明的化合物外，所述藥物還可以包括第二種活性劑。所述第二種活性劑可以是一種或多種另外的軟骨形成因子(例如口服鮭降鈣素、SD-6010(iNOS抑制劑)、維生素D3(膽骨化醇)、膠原蛋白水解物、醋酸蘆沙拉肽、鱷梨大豆不皂化物(ASU)、化合物(描述在WO2012/129562中，kartogenin)、類固醇、非類固醇抗炎藥(NSAID)等)。在一些實(shí)施方案中，所述藥物可以包括選自血管生成素樣3蛋白(ANGPTL3)、口服鮭降鈣素、SD-6010(iNOS抑制劑)、維生素D3(膽骨化醇)、膠原蛋白水解物、FGF18、BMP7、醋酸蘆沙拉肽、鱷梨大豆不皂化物(ASU)、類固醇和非類固醇抗炎藥(NSAID)和透明質(zhì)酸的活性劑。

還提供包含本發(fā)明化合物的藥盒。在一個(gè)實(shí)施方案中，提供了用于產(chǎn)生單劑量施用單元的藥盒。該藥盒包含作為干燥固體的本發(fā)明化合物的第一個(gè)容器和具有水再溶解配方的第二個(gè)容器。在一些實(shí)施方案中，一個(gè)容器包含單室預(yù)裝注射器。在另外的實(shí)施方案中，涵蓋作為多室預(yù)裝注射器的容器。

V.施用方法和劑量

通常，本發(fā)明的化合物以治療有效量通過(guò)本領(lǐng)域公知的任意常用和可接受的方式、單獨(dú)地或與一種或多種治療劑組合施用。

通過(guò)直接注入關(guān)節(jié)的滑液、全身施用(口服或靜脈內(nèi))或直接注入軟骨缺陷來(lái)施用本發(fā)明的化合物和組合物，其可以單獨(dú)施用或復(fù)合用于延長(zhǎng)蛋白質(zhì)釋放的適合的載體施用。在一些實(shí)施方案中，將化合物或組合物在生物相容性基質(zhì)或骨架中施用。本發(fā)明的化合物、組合物和方法還可以與手術(shù)操作結(jié)合在受損關(guān)節(jié)處使用。本發(fā)明化合物或組合物的施用可以在手術(shù)操作之前、過(guò)程中或與之結(jié)合、和/或在手術(shù)操作之后進(jìn)行。例如，本發(fā)明的化合物、組合物和方法可以用于使培養(yǎng)物中的軟骨細(xì)胞群擴(kuò)充，以便自體或異體軟骨細(xì)胞植入(ACI)。可以任選地與由施用本發(fā)明的多肽類和組合物組成的同時(shí)治療植入軟骨細(xì)胞。在這些方法中，例如，可以任選地在本發(fā)明化合物和組合物和/或另外的生長(zhǎng)因子的存在下通過(guò)關(guān)節(jié)內(nèi)鏡從受損關(guān)節(jié)的帶有少量未受損負(fù)荷的區(qū)域中收集軟骨細(xì)胞并且可以在體外培養(yǎng)，以便增加細(xì)胞數(shù)量，然后移植。然后任選地將擴(kuò)充的培養(yǎng)物與本發(fā)明的化合物和組合物混合，并且放入關(guān)節(jié)間隙或直接放入缺陷。在一些實(shí)施方案中，將擴(kuò)充的培養(yǎng)物(任選地與本發(fā)明的化合物)放入懸浮于基質(zhì)或膜中的關(guān)節(jié)間隙。在另外的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物和組合物可以與一種或多種包含軟骨形成細(xì)胞的骨膜或軟骨膜移植物結(jié)合使用，和/或有助于將植入的軟骨細(xì)胞或軟骨細(xì)胞前體細(xì)胞保持就位。在一些實(shí)施方案中，使用本發(fā)明的化合物和組合物結(jié)合其它方法來(lái)修復(fù)軟骨損害，所述其它方法包括、但不限于灌洗關(guān)節(jié)、刺激骨髓、磨削性關(guān)節(jié)成形術(shù)、軟骨下鉆孔術(shù)或近端軟骨下骨微小骨折。任選地，在施用本發(fā)明的化合物和組合物和軟骨生長(zhǎng)后，再進(jìn)行手術(shù)治療可以有益于適當(dāng)?shù)厥剐滦纬傻能浌潜砻嫘纬奢喞?/p>

可以使用將本發(fā)明的化合物遞送至受損關(guān)節(jié)的任意方法。在本發(fā)明的實(shí)踐中，例如，可以通過(guò)胃腸外施用組合物，例如通過(guò)關(guān)節(jié)內(nèi)(即施用入關(guān)節(jié))，通過(guò)靜脈內(nèi)，通過(guò)肌內(nèi)、通過(guò)皮下；輸注或植入，例如以膜、基質(zhì)、裝置等的形式。當(dāng)注射、輸注或植入時(shí)，可以直接遞送入適合的組織或關(guān)節(jié)，且遞送可以是直接的推注遞送或連續(xù)遞送。在一些實(shí)施方案中，遞送可以在接近受損關(guān)節(jié)的適合的組織中進(jìn)行。在一些實(shí)施方案中，遞送可以通過(guò)擴(kuò)散或通過(guò)定時(shí)釋放推注進(jìn)行。在一些實(shí)施方案中，可以將控釋系統(tǒng)(例如泵)放在接近治療靶標(biāo)的位置上，例如施用多肽的關(guān)節(jié)。在另外的實(shí)施方案中，選擇攝入例如吸入或口服遞送選擇組合物。

可以將本發(fā)明的藥物制劑作為鹽提供且可以與許多酸形成，包括、但不限于鹽酸、硫酸、乙酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、琥珀酸等。鹽傾向于更溶于水或其它為相當(dāng)于游離堿形式的溶劑。在其它情況中，制劑在使用前可以是在1mM-50mM的組氨酸、0.1％-2％的蔗糖、2％-7％的甘露糖醇中的pH為4.5-5.5的凍干粉，其合并有緩沖劑。

可以將化合物制劑作為溶液、混懸液、凝膠、乳劑、固體或作為脫水或凍干粉儲(chǔ)存在無(wú)菌小瓶中。制劑可以以單位劑量或多劑量密封容器形式呈現(xiàn)，例如安瓿和小瓶。在一些實(shí)施方案中，制劑可以以單室或多室預(yù)裝注射器的形式呈現(xiàn)(例如液體注射劑、凍干注射劑(lysosyringes))。溶液和混懸液可以由上述類型的無(wú)菌粉末、顆粒和片劑制備。

用于治療上述舉出的疾病或障礙的本發(fā)明化合物的劑量根據(jù)施用方式、受試者年齡和/或體重以及待治療的受試者病情的不同而改變，且最終由主治醫(yī)師或獸醫(yī)決定。在本發(fā)明的上下文中，施用劑量應(yīng)當(dāng)足以隨時(shí)間在受試者中產(chǎn)生有益的響應(yīng)。這類劑量是“治療有效量”。因此，適合的劑量可以根據(jù)所用的具體化合物的效能和受試者病情以及體重或待治療區(qū)域的表面積確定。劑量的大小還可以根據(jù)伴隨在特定受試者中施用特定化合物的任何不良副作用的存在、性質(zhì)和程度確定。施用可以通過(guò)單劑量或分次劑量或通過(guò)植入裝置或?qū)Ч茏鳛檫B續(xù)輸注進(jìn)行。給藥頻率取決于所用制劑中本發(fā)明化合物的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。臨床醫(yī)師可以遞增劑量和/或改變施用以便達(dá)到期望的治療效果。

用于關(guān)節(jié)內(nèi)注射至膝的典型劑量可以約為0.1μM至約100μM，視上述討論的因素而定。

本發(fā)明的化合物和組合物還可以有效地與一種或多種治療劑組合使用。

可以與本發(fā)明化合物聯(lián)用的化合物的非限制性實(shí)例包括透明質(zhì)酸或其衍生物或鹽、生長(zhǎng)因子(例如FGF18、BMP7)、軟骨形成劑(例如口服鮭降鈣素、SD-6010(iNOS抑制劑)、維生素D3(膽骨化醇)、膠原蛋白水解物、醋酸蘆沙拉肽、鱷梨大豆不皂化物(ASU)、其它軟骨形成促進(jìn)劑(例如WO2012/129562中所述的化合物，kartogenin)、類固醇、非類固醇抗炎藥(NSAID)等)。在一些實(shí)施方案中，該組合物還可以包括血管生成素樣3蛋白(ANGPTL3)。ANGPTL3更詳細(xì)地描述在WO/2011/008773中(以完整形式并入本文)。第二種活性劑的選擇取決于期望的療法或改善或增強(qiáng)任一活性劑的治療作用的效果。

本文所用的術(shù)語(yǔ)“藥物組合”是指因混合或合并一種以上活性成分得到的產(chǎn)品，并且包括固定和不固定的活性成分組合。術(shù)語(yǔ)“固定組合”是指將活性成分、例如式I的化合物和共同活性劑一起以單一實(shí)體或劑量同時(shí)施用于患者。術(shù)語(yǔ)“不固定組合”是指將活性成分、例如本發(fā)明的化合物和共同活性劑作為單獨(dú)的實(shí)體同時(shí)、伴隨或依次施用于患者，沒(méi)有具體時(shí)間限制，其中這類施用在患者體內(nèi)提供2種化合物的治療有效水平。后者還適用于雞尾酒療法，例如施用3種或3種以上的活性成分。

本文所用的術(shù)語(yǔ)“共同施用”或“聯(lián)合施用”是指包括將選擇的治療劑施用于單一患者并且預(yù)期包括這樣的治療方案，其中不一定通過(guò)相同施用途徑或同時(shí)施用所述活性劑。

列舉的實(shí)施方案

本發(fā)明的各種列舉的實(shí)施方案如本文所述。認(rèn)為在每個(gè)實(shí)施方案中指定的特征可以與其它指定的特征組合，得到本發(fā)明另外的實(shí)施方案。

在第一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、互變體或立體異構(gòu)體：

其中

“-----”表示單鍵或雙鍵；

A是CR^8aR^8b、NR⁹或O；其中R^8a、R^8b和R⁹各自獨(dú)立地是氫或C_1-6烷基；

L是＊-C(O)NR¹⁰-或＊-C(O)O-，其中“＊”表示L與包含A的雙環(huán)的連接點(diǎn)，且R¹⁰是氫或C_1-6烷基；

R⁰選自氫和C_1-6烷基；

R¹選自鹵素、氰基、-C(O)R¹¹、-C(O)NR^12aR^12b、-C(O)ONR^12aR^12b、5和6元雜環(huán)烷基、5和6元雜環(huán)基、苯基和5-9元雜芳基，其中

R¹¹是氫或C_1-6烷基；

R^12a和R^12b各自獨(dú)立地是氫或C_1-6烷基；

R¹的雜環(huán)烷基、雜環(huán)基、苯基或雜芳基是未取代的或被1-2個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、氰基、C_1-6烷基、C_1-6鹵代烷基、-C(O)R¹³、-C(O)OR¹³、-NR^14aR^14b、5和6元雜環(huán)烷基、苯基和5和6元雜芳基；其中

R¹³選自氫、C_1-6烷基、C_1-6鹵代烷基、氨基和C_1-6烷基氨基；

R^14a和R^14b各自獨(dú)立地選自氫、C_1-6烷基、-C(O)R¹⁵、-C(O)OR¹⁵和-S(O)₂R¹⁵，其中R¹⁵是氫或C_1-6烷基；且

R¹的雜環(huán)烷基、苯基或雜芳基取代基進(jìn)一步被1-2個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、C_1-6烷基、C_1-6鹵代烷基和羥基；

R³選自C_1-6烷基、C_1-6鹵代烷基、3-6元環(huán)烷基、(159)、4-7元雜環(huán)烷基、5-10元雜環(huán)基、苯基和5-9元雜芳基，其中

R³的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)基、苯基或雜芳基是未取代的或被1-2個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、氰基、C_1-6烷基、C_1-6鹵代烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵代烷氧基、-C(O)R¹⁶、-C(O)OR¹⁶、-S(O)₂R¹⁶、5和6元雜環(huán)烷基和苯基；其中

R¹⁶是氫或C_1-6烷基；

R³的苯基或雜環(huán)烷基取代基是未取代的或進(jìn)一步被1-2個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、氰基、C_1-6烷基和C_1-6鹵代烷基；且

R²和R⁴各自是氫或C_1-6烷基；或R²和R⁴一起形成與包含A的雙環(huán)稠合的環(huán)丙基環(huán)；或R²和R⁴一起形成在連接R²和R⁴的兩個(gè)碳之間產(chǎn)生雙鍵的鍵；且

R⁵是氫或C_1-6烷基，或R⁵和R¹⁰與所連接的原子一起形成與包含A的雙環(huán)稠合的5或6元環(huán)；且

R⁶和R⁷各自是氫或C_1-6烷基；或R⁶和R⁷一起形成在連接R⁶和R⁷的兩個(gè)碳之間產(chǎn)生雙鍵的鍵。

實(shí)施方案2.根據(jù)實(shí)施方案1的化合物或其鹽、互變體或立體異構(gòu)體，其中所述化合物是式IA的化合物：

“-----”表示單鍵或雙鍵；

R⁰選自氫和C_1-6烷基；

R¹選自氰基、-C(O)NR^12aR^12b、6元雜環(huán)烷基、6元雜環(huán)基、苯基和5-9元雜芳基，其中

R^12a和R^12b各自獨(dú)立地是氫或C_1-6烷基；

R¹的雜環(huán)烷基、雜環(huán)基、苯基或雜芳基是未取代的或被1-2個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、氰基、C_1-6烷基、C_1-6鹵代烷基、-C(O)R¹³、-C(O)OR¹³、-NR^14aR^14b、5和6元雜環(huán)烷基、苯基和5和6元雜芳基；其中

R¹³選自C_1-6烷基、氨基和C_1-6烷基氨基；

R^14a和R^14b各自獨(dú)立地選自氫、C_1-6烷基、-C(O)R¹⁵、-C(O)OR¹⁵和-S(O)₂R¹⁵，其中R¹⁵是氫或C_1-6烷基；且

R¹的雜環(huán)烷基、苯基或雜芳基取代基是未取代的或進(jìn)一步被1-2個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、羥基、C_1-6烷基和C_1-6鹵代烷基；

R³選自C_1-6烷基、C_1-6鹵代烷基、5和6元環(huán)烷基、(159)、5和6元雜環(huán)烷基、6和10元雜環(huán)基、苯基和5和6元雜芳基，其中

R³的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)基、苯基或雜芳基是未取代的或被1-2個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、氰基、C_1-6烷基、C_1-6鹵代烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵代烷氧基、-C(O)R¹⁶、-C(O)OR¹⁶、-S(O)₂R¹⁶，5和6元雜環(huán)烷基和苯基；其中

R¹⁶是氫或C_1-6烷基；

R³的苯基或雜環(huán)烷基取代基是未取代的或進(jìn)一步被1-2個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素和氰基；且

R²和R⁴各自是氫或C_1-6烷基；或R²和R⁴一起形成與雙環(huán)稠合的環(huán)丙基環(huán)；或R²和R⁴一起形成在連接R²和R⁴的兩個(gè)碳之間產(chǎn)生雙鍵的鍵；且

R⁵是氫或C_1-6烷基，或R⁵和R¹⁰與所連接的原子一起形成與雙環(huán)稠合的5或6元環(huán)；且

R⁶和R⁷各自是氫或C_1-6烷基；或R⁶和R⁷一起形成在連接R⁶和R⁷的兩個(gè)碳之間產(chǎn)生雙鍵的鍵。

實(shí)施方案3.根據(jù)實(shí)施方案1或2的化合物或其鹽、互變體或立體異構(gòu)體，其中該化合物是選自下式的式：

實(shí)施方案4.實(shí)施方案1-3任一項(xiàng)的化合物或其鹽、互變體或立體異構(gòu)體，其中R¹是苯基、5或6元雜芳基，其中所述苯基或雜芳基是未取代的或被1-2個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、氰基、C_1-6烷基、C_1-6鹵代烷基、-C(O)R¹³、-C(O)OR¹³、-NR^14aR^14b、5和6元雜環(huán)烷基、苯基和5和6元雜芳基，其中

R¹³選自C_1-6烷基、氨基和C_1-6烷基氨基；

R^14a和R^14b各自獨(dú)立地選自氫、C_1-6烷基、-C(O)R¹⁵和-C(O)OR¹⁵，其中R¹⁵是C_1-6烷基；且

R¹的雜環(huán)烷基、苯基或雜芳基取代基是未取代的或進(jìn)一步被1-2個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自羥基、鹵素、C_1-6烷基和C_1-6鹵代烷基；

R¹³選自C_1-6烷基、氨基和C_1-6烷基氨基；

R^14a和R^14b各自獨(dú)立地選自氫、C_1-6烷基、-C(O)R¹⁵和-C(O)OR¹⁵，其中R¹⁵是C_1-6烷基；且

R¹的雜環(huán)烷基或苯基取代基是未取代的或進(jìn)一步被1-2個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自羥基、鹵素、C_1-6烷基和C_1-6鹵代烷基。

實(shí)施方案5.實(shí)施方案1-3任一項(xiàng)的化合物或其鹽、互變體或立體異構(gòu)體，其中R¹選自

其中“＊”表示R¹與雙環(huán)核心環(huán)的連接點(diǎn)。

實(shí)施方案6.實(shí)施方案1-5任一項(xiàng)的化合物或其鹽、互變體或立體異構(gòu)體，其中R³是苯基、5或6元雜芳基，其中

R³的苯基或雜芳基是未取代的或被1-2個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、氰基、C_1-6烷基、C_1-6鹵代烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵代烷氧基、-C(O)R¹⁶、-C(O)OR¹⁶、-S(O)₂R¹⁶、5和6元雜環(huán)烷基和苯基；其中

R¹⁶是C_1-6烷基；且

R³的苯基或雜環(huán)烷基取代基是未取代的或進(jìn)一步被1-2個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素或氰基。

實(shí)施方案7.實(shí)施方案1-5任一項(xiàng)的化合物或其鹽、互變體或立體異構(gòu)體，其中R³選自：

其中“＊”表示R³與雙環(huán)的連接點(diǎn)。

實(shí)施方案8.根據(jù)實(shí)施方案1的化合物或其鹽、互變體或立體異構(gòu)體，其中該化合物具有式1B：

或其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體，其中

“-----”表示單鍵或雙鍵；

R¹是苯基、5或6元雜芳基，其中

R¹的苯基或雜芳基是未取代的或被1-2個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、氰基、C_1-6烷基、C_1-4鹵代烷基、-C(O)R¹³、-C(O)OR¹³、-NR^14aR^14b、5和6元雜環(huán)烷基、苯基和5和6元雜芳基，其中

R¹³是C_1-6烷基或氨基；

R^14a和R^14b獨(dú)立地選自氫、C_1-6烷基、-C(O)R¹⁵和-C(O)OR¹⁵，其中R¹⁵是C_1-4烷基；且

R¹的雜環(huán)烷基、苯基或雜芳基取代基是未取代的或被1-2個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、羥基和C_1-6烷基；

R³是苯基、5或6元雜芳基，其中所述苯基或雜芳基是未取代的或被1-2個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、氰基、C_1-6烷基、C_1-6鹵代烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵代烷氧基、-C(O)R¹⁶、-C(O)OR¹⁶、5和6元雜環(huán)烷基和苯基，其中

R¹⁶是C_1-6烷基；且

所述雜環(huán)烷基或苯基是未取代的或被1-2個(gè)選自鹵素和氰基的取代基取代；

R²和R⁴獨(dú)立地是氫或C_1-6烷基，或R²和R⁴一起形成與雙環(huán)稠合的環(huán)丙基，或R²和R⁴一起形成在連接R²和R⁴的兩個(gè)碳之間產(chǎn)生雙鍵的鍵。

實(shí)施方案9.根據(jù)實(shí)施方案8的化合物或其鹽、互變體或立體異構(gòu)體，其中該化合物是選自下式的化合物：

實(shí)施方案10.根據(jù)實(shí)施方案8或9的化合物或其鹽、互變體或立體異構(gòu)體，其中該化合物具有選自下式的式：

實(shí)施方案11.實(shí)施方案8-10任一項(xiàng)的化合物或其鹽、互變體或立體異構(gòu)體，其中R¹是5或6元雜芳基，其是未取代的或被1-2個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、C_1-4烷基、C_1-4鹵代烷基和NHR^14b，其中R^14b是氫或C_1-4烷基。

實(shí)施方案12.實(shí)施方案8-10任一項(xiàng)的化合物或其鹽、互變體或立體異構(gòu)體，其中R¹選自吡唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基和吡嗪基，其中所述吡唑基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基是未取代的或被-NH₂、-NHC(O)OCH₃或三氟甲基取代。

實(shí)施方案13.實(shí)施方案8-10任一項(xiàng)的化合物或其鹽、互變體或立體異構(gòu)體，其中R¹選自：

其中“＊”表示R¹與雙環(huán)核心環(huán)的連接點(diǎn)。

實(shí)施方案14.實(shí)施方案8-13任一項(xiàng)的化合物或其鹽、互變體或立體異構(gòu)體，其中R³是被1-2個(gè)取代基取代的苯基，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、氰基、C_1-6烷基、C_1-6鹵代烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵代烷氧基和苯基、C_1-6烷基、C_1-6鹵代烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵代烷氧基、-C(O)R¹⁶、-C(O)OR¹⁶，其中R¹⁶是C_1-6烷基，且R³的苯基取代基是未取代的或進(jìn)一步被1-2個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素和氰基。

實(shí)施方案15.實(shí)施方案8-13任一項(xiàng)的化合物或其鹽、互變體或立體異構(gòu)體，其中R³選自：

其中“＊”表示R¹與雙環(huán)核心環(huán)的連接點(diǎn)。

實(shí)施方案16.根據(jù)實(shí)施方案1的化合物或其鹽、互變體或立體異構(gòu)體，其中該化合物選自本說(shuō)明書的表3中舉出和31-38頁(yè)上列出的化合物清單。

實(shí)施方案17.藥物組合物，其包含實(shí)施方案1-16任一項(xiàng)的化合物或其鹽或立體異構(gòu)體和藥學(xué)上可接受的賦形劑。

實(shí)施方案18.為關(guān)節(jié)內(nèi)遞送配制的藥物組合物，所述的組合物包含藥學(xué)有效量的實(shí)施方案1-16任一項(xiàng)的化合物或其鹽或立體異構(gòu)體和藥學(xué)上可接受的賦形劑。

實(shí)施方案19.根據(jù)實(shí)施方案17或18的藥物組合物，其包含選自血管生成素樣3蛋白(ANGPTL3)、口服鮭降鈣素、SD-6010(iNOS抑制劑)、維生素D3(膽骨化醇)、膠原蛋白水解物、FGF18、BMP7、醋酸蘆沙拉肽、鱷梨大豆不皂化物(ASU)、類固醇和非類固醇抗炎藥(NSAID)和透明質(zhì)酸的活性劑。

實(shí)施方案20.治療、改善或預(yù)防有需要的哺乳動(dòng)物的關(guān)節(jié)炎或關(guān)節(jié)損傷的方法，該方法包括對(duì)哺乳動(dòng)物關(guān)節(jié)施用治療有效量的實(shí)施方案1-16任一項(xiàng)的化合物或?qū)嵤┓桨?6-18任一項(xiàng)的藥物組合物，由此治療、改善或預(yù)防哺乳動(dòng)物的關(guān)節(jié)炎或關(guān)節(jié)損傷。

實(shí)施方案21.根據(jù)實(shí)施方案20的治療、改善或預(yù)防有需要的哺乳動(dòng)物的關(guān)節(jié)炎或關(guān)節(jié)損傷的方法，其中所述關(guān)節(jié)炎是骨關(guān)節(jié)炎、創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)炎或自身免疫性關(guān)節(jié)炎。

實(shí)施方案22.根據(jù)實(shí)施方案20或21的治療、改善或預(yù)防關(guān)節(jié)炎或關(guān)節(jié)損傷的方法，其中施用所述化合物或藥物組合物在基質(zhì)和生物相容性骨架中進(jìn)行。

實(shí)施方案23.誘導(dǎo)間質(zhì)干細(xì)胞分化成軟骨細(xì)胞的方法，該方法包括使間質(zhì)干細(xì)胞接觸足量的實(shí)施方案1-16任一項(xiàng)的化合物或其鹽或立體異構(gòu)體或?qū)嵤┓桨?7-19任一項(xiàng)的藥物組合物，由此誘導(dǎo)干細(xì)胞分化成軟骨細(xì)胞。

實(shí)施方案24.根據(jù)實(shí)施方案23的誘導(dǎo)間質(zhì)干細(xì)胞分化成軟骨細(xì)胞的方法，其中所述的接觸在哺乳動(dòng)物體外或體內(nèi)進(jìn)行，并且當(dāng)在體內(nèi)進(jìn)行時(shí)，所述干細(xì)胞存在于哺乳動(dòng)物中。

實(shí)施方案25.根據(jù)實(shí)施方案23或24的誘導(dǎo)間質(zhì)干細(xì)胞分化成軟骨細(xì)胞的方法，其中所述接觸化合物在基質(zhì)或生物相容性骨架中進(jìn)行。

實(shí)施方案26.根據(jù)實(shí)施方案23-25任一項(xiàng)的誘導(dǎo)間質(zhì)干細(xì)胞分化成軟骨細(xì)胞的方法，其中接觸所述化合物與一種或多種另外的軟骨形成因子結(jié)合進(jìn)行。

實(shí)施方案27.根據(jù)實(shí)施方案23-25任一項(xiàng)的誘導(dǎo)間質(zhì)干細(xì)胞分化成軟骨細(xì)胞的方法，其中接觸所述化合物與一種活性劑結(jié)合進(jìn)行，所述活性劑選自血管生成素樣3蛋白(ANGPTL3)、口服鮭降鈣素、SD-6010(iNOS抑制劑)、維生素D3(膽骨化醇)、膠原蛋白水解物、FGF18、BMP7、醋酸蘆沙拉肽、鱷梨大豆不皂化物(ASU)、類固醇和非類固醇抗炎藥(NSAID)和透明質(zhì)酸。

生物試驗(yàn)

使用兩種功能性試驗(yàn)評(píng)價(jià)本發(fā)明的化合物，以便評(píng)價(jià)它們的軟骨發(fā)生活性(II型膠原蛋白表達(dá))和軟骨細(xì)胞保護(hù)活性(NO釋放試驗(yàn))。

II型膠原蛋白表達(dá)試驗(yàn)

如上述Johnson，K.等人(2012)Science336，717所述在體外誘導(dǎo)基于細(xì)胞的2D軟骨形成并且評(píng)價(jià)。本試驗(yàn)測(cè)定II型膠原蛋白，即一種軟骨細(xì)胞特異性蛋白。簡(jiǎn)言之，將初級(jí)人骨髓衍生的間質(zhì)干細(xì)胞(hMSCs)在生長(zhǎng)培養(yǎng)基中鋪板，然后改變成含有和不含構(gòu)建體的軟骨形成培養(yǎng)基，并且培養(yǎng)7或14天。然后用甲醛固定細(xì)胞，洗滌，然后使用標(biāo)準(zhǔn)免疫細(xì)胞化學(xué)技術(shù)染色，以便檢測(cè)II型膠原蛋白，即一種初級(jí)軟骨蛋白。

細(xì)胞培養(yǎng)和分化

初級(jí)人骨髓衍生的間質(zhì)干細(xì)胞(hMSCs)購(gòu)自Lonza(Walkersville，MD)。細(xì)胞為分選的FACS并且經(jīng)證實(shí)對(duì)于CD29、CD44、CD166和CDl05＞98％為陽(yáng)性且對(duì)于CD45＜0.1％為陽(yáng)性。使hMSCs生長(zhǎng)在間質(zhì)干細(xì)胞生長(zhǎng)培養(yǎng)基(MSCGM)(Lonza，Walkersville，MD)中，并且對(duì)于全部實(shí)驗(yàn)使用2-8代。人軟骨固有的MSCs(hCR-MSCs)來(lái)源于人初級(jí)關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞(Lonza，Walkersville，MD)，將其分離成單細(xì)胞，克隆生長(zhǎng)在MSCGM中，并且通過(guò)軟骨形成、骨源性和脂肪形成分化驗(yàn)證為MSCs。細(xì)胞為分選的FACS并且經(jīng)證實(shí)對(duì)于CD166和CD105＞98％為陽(yáng)性的。將hCR-MSCs培養(yǎng)至多20代，其中經(jīng)鑒定細(xì)胞形態(tài)、生長(zhǎng)或分化未改變。

為了啟動(dòng)初級(jí)hMSCs或CR-MSCs中的軟骨形成，將5000細(xì)胞在Griener 384孔板中的MSCGM中鋪板/孔。24小時(shí)后，除去MSCGM并且用25μl包含1％FBS的DMEM替換。然后向每個(gè)孔中加入所示劑量的測(cè)試化合物。使培養(yǎng)物在37℃生長(zhǎng)18天。軟骨形成誘導(dǎo)后10天，再給予包含1％FBS的25μl DMEM的培養(yǎng)基補(bǔ)充物。

免疫細(xì)胞化學(xué)染色和定量

為了檢測(cè)存在軟骨形成蛋白，用10％福爾馬林固定細(xì)胞15分鐘，用包含0.1％triton X-100、0.25g/ml膠原酶2的PBS滲透10分鐘，在室溫用包含5％BSA的PBS封閉1hr，然后在4℃與包含1％BSA的PBS中的初級(jí)抗體(抗II型膠原蛋白抗體)一起溫育過(guò)夜。用PBS將細(xì)胞洗滌3次，在室溫與熒光團(tuán)-綴合的二次抗體和DAPI或TO-PRO3一起溫育1小時(shí)，然后用PBS洗滌3次。

通過(guò)熒光顯微鏡使染色的總強(qiáng)度成像和/或使用ImageXpress Ultra(Molecular Devices，Sunnyvale，CA)、根據(jù)高容量推定定量。使用專用多波長(zhǎng)細(xì)胞評(píng)分應(yīng)用程序進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。將結(jié)果報(bào)道為在40μM測(cè)試化合物濃度下觀察到的最大效能，如下表2中所示。

試劑

表1用于實(shí)驗(yàn)的試劑

牛軟骨細(xì)胞中的NO釋放試驗(yàn)

本試驗(yàn)如Johnson，K.等人，(2012)Science 336，717-721中所述。軟骨細(xì)胞在OA發(fā)病機(jī)制過(guò)程中釋放NO。本試驗(yàn)測(cè)定處理化合物(軟骨-保護(hù)指示劑)對(duì)一氧化氮釋放的抑制作用。

在脛骨坪和股骨髁關(guān)節(jié)軟骨的解剖和膠原酶消化(Worthington Biochemical)后從正常牛膝(Animal Technologies，Tyler，TX)中分離初級(jí)關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞。在分離后開(kāi)始以的80-90％匯合率將細(xì)胞鋪板。在補(bǔ)充了10％胎牛血清(FBS)、1％L-谷氨酰胺、100單位/ml青霉素和50μg/ml鏈霉素(Life Technologies，Carlsbad，CA)的高糖Dulbecco改進(jìn)的Eagle培養(yǎng)基(DMEM)中培養(yǎng)初級(jí)軟骨細(xì)胞并且在37℃下和5％CO2存在下維持7天，然后啟動(dòng)每一實(shí)驗(yàn)。在7-天培養(yǎng)期間，細(xì)胞粘附并且建立軟骨細(xì)胞樣外觀，將其維持在實(shí)驗(yàn)期的至始至終。在不合FBS的高糖DMEM中對(duì)軟骨細(xì)胞進(jìn)行功能性研究。

在培養(yǎng)1周后，在Greiner 384孔白色平底板中的生長(zhǎng)培養(yǎng)基中的每個(gè)孔中鋪板8500個(gè)細(xì)胞。在24小時(shí)培養(yǎng)后，除去培養(yǎng)基并且用不含血清的包含20ng/ml TNFα和10ng/ml人制癌蛋白M(炎性介體)的DMEM替代。用和不用測(cè)試化合物(如果顯示)將細(xì)胞處理48小時(shí)以評(píng)價(jià)對(duì)細(xì)胞因子誘導(dǎo)的-NO釋放的抑制作用。將20μl上清液與20μl Greiss試劑(Promega#G2930)混合并且在540nm定量。將Greiss試劑A部分(在5％磷酸中的1％磺胺)按照1∶1之比與Greiss試劑B部分(0.1％N-1-萘基乙二胺二鹽酸鹽的水溶液)混合，然后即刻加入到培養(yǎng)物上清液中。將測(cè)試化合物的IC50μM濃度報(bào)道在下表2中。

表2.本發(fā)明化合物在誘導(dǎo)軟骨發(fā)生和抑制NO釋放中的活性

ND是指無(wú)數(shù)據(jù)

實(shí)施例

本發(fā)明進(jìn)一步由下列實(shí)施例和中間體示例，但不限于此，這些實(shí)施例示例本發(fā)明式I的化合物的制備。應(yīng)當(dāng)理解，如果在特定化合物的名稱與結(jié)構(gòu)之間出現(xiàn)不一致，則結(jié)構(gòu)被視為正確的，因?yàn)樵摶衔锏拿Q是根據(jù)結(jié)構(gòu)產(chǎn)生的。

溫度以攝氏度給出。如果沒(méi)有另外舉出，則所有的蒸發(fā)均在減壓下進(jìn)行，典型地約15mm Hg至100mm Hg(＝20-133mbar)。通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)分析方法證實(shí)終產(chǎn)物、中間體和起始材料的結(jié)構(gòu)，例如微量分析和光譜特征，例如MS、IR、NMR。所用的縮寫是本領(lǐng)域常規(guī)的那些。

用于合成本發(fā)明化合物的所有起始材料、結(jié)構(gòu)單元、試劑、酸、堿、脫水劑、溶劑和催化劑為商購(gòu)的或可以通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的有機(jī)合成方法生產(chǎn)(Houben-Weyl第4版，1952，Methods of Organic Synthesis，Thieme，第21卷)。此外，可以通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的有機(jī)合成方法生產(chǎn)本發(fā)明的化合物，正如下面實(shí)施例中所示。

LC-MS方法

方法A：(2.0min)(C18，10-100％在水(0.05％TFA)中的ACN(0.035％TFA)，歷時(shí)2min)。

實(shí)施例1：(1R，2R，3S，4S)-3-(2-氨基吡啶-4-基)-N-(3，4-二氯苯基)-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺(化合物107)和(1R，2S，3S，4S)-3-(2-氨基吡啶-4-基)-N-(3，4-二氯苯基)-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺(化合物115)的合成

步驟1：3-溴-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2，5-二烯-2-甲酸甲酯(中間體I-1)的制備

在RT用硝酸銀(340mg，2.00mmol)處理丙炔酸乙酯(2.03mL，20.0mmoL)在丙酮(40mL)中的溶液。5分鐘后，加入NBS(3.92g，22.0mmol)，將該反應(yīng)體系在RT攪拌3小時(shí)。通過(guò)硅藻土墊過(guò)濾該反應(yīng)混合物，用丙酮(3x 20mL)洗滌。濃縮丙酮溶液，得到粗的溴化炔，不經(jīng)純化直接用于下一步。(注意：該炔是揮發(fā)性的且不一定置于高度真空管線中)。

將炔(50.8mmol)在呋喃(22mL，305mmol)中的溶液轉(zhuǎn)入4-40mL帶蓋的小瓶。將反應(yīng)小瓶在80℃溫?zé)?0h。將該反應(yīng)體系冷卻至RT，減壓除去溶劑。將粗化合物溶于DCM，通過(guò)FCC純化(己烷/乙酸乙酯)，得到期望的產(chǎn)物中間體I-1(8.1g，65％)。LCMS m/z(M+I，245，247)。該化合物是本領(lǐng)域已知的且描述在文獻(xiàn)中。

使用丙炔酸甲酯溴化的備選方法描述在2003美國(guó)專利公布號(hào)US2003/236270A1中。在氮?dú)鈿夥罩性?,700ml丙酮中合并丙炔酸甲酯(52ml，0.583mol)與重結(jié)晶的N-溴-琥珀酰亞胺(120g，0.674mol)。在單罐中用純凈的硝酸銀(9.9g，0.0583mol)處理該溶液，將該反應(yīng)體系在RT攪拌6h。減壓除去丙酮(25℃.，浴溫)，得到灰色漿液。用2x 200ml己烷洗滌該漿液，通過(guò)過(guò)濾除去灰色固體，真空濃縮濾液，得到95g淡黃色油狀殘余物。通過(guò)短路徑減壓蒸餾(65℃，約25mm Hg)粗物質(zhì)入干冰/丙酮冷卻的接收器，得到83.7g(88％)甲基-3-溴-丙炔酸酯，為淡黃色油狀物。

另外的文獻(xiàn)：

1.Poulsen，Thomas B.；Bernardi，Luca；Aleman，Jose；Overgaard，Jacob；Joergensen，Karl Anker Journal of the American Chemical Society2007，129，441-449.

2.Andersen，Neil G.；Maddaford，Shawn P.；Keay，Brian A.Journal of Organic Chemistry1996，61，2885-2887.

3.Leroy，Jacques Tetrahedron Letters1992，33，2969-2972.

4.Christensen，Helena S.；Boye，Soeren V.；Thinggaard，Jacob；Sinning，Steffen；Wiborg，Ove；Schioett，Birgit；Bols，Mikael Bioorganic and Medicinal Chemistry2007，15，5262-5274.

5.Rainier，Jon D.；Xu，QingOrganic Letters1999，1，27-29.

步驟2. 3-溴-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-烯-2-苯甲酸甲酯(中間體I-2)的制備

向攪拌的I-1(5g，20.40mmol)在EtOAc(50mL)中的溶液中加入10％披鈀碳(2.5g，基于濕重)。將該反應(yīng)混合物在1atm氫化3h。LCMS顯示反應(yīng)完成。用硅藻土過(guò)濾該反應(yīng)體系，用EtOAc洗滌。濃縮溶劑，通過(guò)FCC(己烷/EtOAc)純化粗化合物，得到期望的產(chǎn)物中間體I-2(3.2g，56％)。LCMS m/z(M+1，247，249)；¹H NMR(400MHz，DMSO)δ5.18(d，J＝4.0Hz，1H)，5.07(d，J＝4.0Hz，1H)，4.21-4.13(M，2H)，1.85-1.75(m，2H)，1.38-1.32(m，2H)，1.24(t，J＝8.0Hz，3H)。該化合物是本領(lǐng)域已知的并且描述在文獻(xiàn)中。

文獻(xiàn)：

1.Christensen，Helena S.；Boye，Soeren V.；Thinggaard，Jacob；Sinning，Steffen；Wiborg，Ove；Schioett，Birgit；Bols，Mikael Bioorganic and Medicinal Chemistry2007，15，5262-5274.

2.Bull.Korean Chem.Soc.2007，28，307.

步驟3. 3-溴-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-烯-2-甲酸叔丁酯(中間體I-3)的制備

用LiOH(1.23g，51.5mmol)處理I-2(4.00g，17.2mmol)在2∶1∶1THF∶MeOH∶水(100mL)中的溶液，在RT攪拌2小時(shí)。LCMS顯示反應(yīng)完成。用飽和NH₄Cl水溶液使反應(yīng)停止，用EtOAc稀釋，用水和鹽水洗滌，干燥(Na₂SO₄)，濃縮。將得到的油狀物(3.33g，15.2mmol)溶于甲苯(20mL)，用DMF二-叔丁基乙縮醛(18.2mL，76.0mmol)處理，在60℃攪拌16小時(shí)。LCMS顯示新產(chǎn)物形成。減壓除去溶劑，通過(guò)FCC(EtOAc/己烷)純化得到的油狀物，得到中間體I-3(2.07g，47％)。LCMS m/z(M+H-tBu，219.0，221.0)；¹H NMR(400MHz，DMSO)δ5.16-5.09(m，1H)，5.06-4.99(m，1H)，1.85-1.73(m，2H)，1.46(s，9H)，1.38-1.27(m，2H)。

步驟4. 7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-烯-2-甲酸叔丁酯(中間體I-4)的制備

在0℃向I-3(10g，36.3mmol)在THF(24mL)和水(24mL)中的攪拌溶液中加入乙酸(10.4mL)且逐步加入Zn粉(7.1g，109mmol)。將該反應(yīng)漿液攪拌至室溫30分鐘。根據(jù)需要再加入Zn粉(～10g)，以便達(dá)到反應(yīng)完成。通過(guò)硅藻土墊過(guò)濾該反應(yīng)體系，用EtOAc洗滌固體。用飽和碳酸氫鈉中和濾液(pH～8-10)，再用EtOAc稀釋，用水和鹽水洗滌，干燥(Na₂SO₄)，過(guò)濾，濃縮。將得到的黃色油狀物中間體I-4，(7.0克，98％)不進(jìn)一步純化用于下一步。LCMS m/z(M+H-tBu，141.1)；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ6.90(d，J＝1.8Hz，1H)，5.19-5.15(m，1H)，5.08-5.06(m，1H)，1.94-1.81(m，2H)，1.49(s，9H)，1.33-1.25(m，2H)。

步驟5.N-(3，4-二氯苯基)-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-烯-2-甲酰胺(中間體I-5)的制備

向攪拌的I-4(3.50g，17.8mmol)在1，4-二噁烷(6mL)中的溶液中加入HCl(37％，6mL)。將該反應(yīng)體系在室溫?cái)嚢?h。LCMS顯示反應(yīng)完成。減壓除去溶劑，用水稀釋該化合物，用乙酸乙酯萃取。用水和鹽水洗滌有機(jī)層，干燥(Na₂SO₄)，過(guò)濾，濃縮。將粗羧酸產(chǎn)物(2.4g)與3，4-二氯苯胺(2.30g，14.3mmol)、EDCI(4.00g，21.4mmol)和DMAP(872mg，7.14mmol)一起溶于無(wú)水吡啶(12mL)。將該反應(yīng)體系在室溫?cái)嚢?h。減壓除去溶劑，將得到的殘余物溶于乙酸乙酯和1M HCl。用1M HCl和鹽水洗滌有機(jī)層，干燥(Na₂SO₄)，過(guò)濾，濃縮。通過(guò)FCC純化得到的殘余物，得到中間體I-5，為黃褐色固體(1.5g，總計(jì)30％)。LCMS m/z(M+H，283.1)；¹H NMR(400MHz，DMSO)δ10.11(s，1H)，8.04(d，J＝2.3Hz，1H)，7.63(dd，J＝8.9，2.4Hz，1H)，7.58(d，J＝8.8Hz，1H)，7.10(d，J＝1.8Hz，1H)，5.22(d，J＝4.0Hz，1H)，5-18-5.15(m，1H)，1.80-1.74(m，2H)，1.28-1.20(m，2H)。

步驟6.化合物107和化合物115的制備

將I-5(500mg，1.76mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺(581mg，2.64mmol)、2，2-雙(二苯基膦基)-1，1-聯(lián)萘(110mg，0.176mmol)、氯(1，5-環(huán)辛二烯)銠(I)二聚體(43mg，0.088mol)和碳酸鉀(121mg，0.88mmol)在二噁烷(10mL)和水(2mL)中的混合物在微波中在100℃加熱1h。LCMS顯示具有質(zhì)量M+1，378，380兩個(gè)峰；一個(gè)小峰和主峰。過(guò)濾粗反應(yīng)體系，通過(guò)HPLC(10-70％0.05％TFA的乙腈溶液)純化粗化合物。減壓濃縮用于洗脫的包含第二個(gè)峰的級(jí)分。將得到的殘余物溶于乙酸乙酯，用10％碳酸氫鈉水溶液、水和鹽水洗滌，干燥(Na₂SO₄)，過(guò)濾，濃縮。將得到的殘余物溶于1∶1水/乙腈，凍干，得到化合物107(324mg，46％)，為白色固體。對(duì)第一個(gè)峰進(jìn)行相同的過(guò)程，以便從HPLC洗脫下來(lái)，得到化合物115(95mg，14％)。

化合物107：LCMS m/z(M+H，378.1)；¹H NMR(400MHz，DMSO)δ10.34(s，1H)，8.01(d，J＝2.4Hz，1H)，7.79(d，J＝5.2Hz，1H)，7.57(d，J＝9.0Hz，1H)，7.44(dd，J＝8.9，2.4Hz，1H)，6.39(dd，J＝5.2，1.5Hz，1H)，6.33(d，J＝1.4Hz，1H)，5.85(s，2H)，4.86(t，J＝5.1Hz，1H)，4.54(d，J＝4.6Hz，1H)，3.17(d，J＝5.1Hz，1H)，2.99(td，J＝5.2，1.5Hz，1H)，1.78-1.46(m，4H)。

化合物115：LCMS m/z(M+H，378.0)；¹H NMR(400MHz，DMSO)δ9.51(s，1H)，7.50(d，J＝5.3Hz，1H)，7.45(d，J＝2.3Hz，1H)，7.32(d，J＝8.8Hz，1H)，7.00(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，6.32(d，J＝5.5Hz，2H)，5.56(s，2H)，4.78(d，J＝3.5Hz，1H)，4.38(d，J＝3.9Hz，1H)，3.14(d，J＝9.8Hz，1H)，3.05(d，J＝9.6Hz，1H)，1.57(ddq，J＝17.7，6.8，4.1，3.1Hz，4H)。

實(shí)施例2：(1R，2R，3S，4S)-N-(3，4-二氯苯基)-3-(吡啶-4-基)-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺(化合物118)的合成和對(duì)映體的分離

步驟1. 7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-烯-2-甲酸甲酯(中間體I7)的制備

將I-2(1.00g，4.29mmol)在水(10mL)中的溶液冷卻至0℃，用乙酸(1.23mL)處理。在2分鐘期限內(nèi)加入鋅粉(421mg，6.44mmol)，將該混合物溫?zé)嶂罵T，歷時(shí)10min。LCMS顯示反應(yīng)完成。用EtOAc稀釋該反應(yīng)體系，用飽和NaHCO₃和鹽水洗滌，干燥(MgSO₄)，過(guò)濾，濃縮。將得到的殘余物溶于DCM，通過(guò)FCC(80g，0-80％EtOAc，30min)純化，得到期望的I7(1.18g，85％收率)。LCMS m/z(M+1，155.2)；¹H NMR(400MHz，DMSO)δ7.11(s，1H)，5.10(d，J＝4.4Hz，2H)，3.69(s，3H)，1.82-1.69(m，2H)，1.24-1.13(m，2H)。

步驟2. 1R，2R，3S，4S)甲基3-(吡啶-4-基)-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酸酯(中間體I-8)的制備

將I-7(200mg，1.297mmol)、BINAP(72.7mg，0.117mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)吡啶(559mg，2.72mmol)、K₂CO₃(90mg，0.649mmol)和RhCl(cod)₂(12mg，1.297mmol)在二噁烷(12mL)/水(4mL)中的溶液抽真空，用氬氣吹掃2次，然后在100℃在微波反應(yīng)器中溫?zé)?0min。LCMS顯示大部分產(chǎn)物塊與少量接近溶劑前沿的I-9。用EtOAc稀釋該反應(yīng)體系，用水和鹽水洗滌，干燥(Na₂SO₄)，過(guò)濾，濃縮。將殘余物溶于DCM，通過(guò)FCC(DCM/EtOAc)純化，得到期望的產(chǎn)物中間體I-8，為4∶1的反式：順式混合物(261mg，82％)。LCMS m/z(M+1，234.2)。4∶1混合物的¹H NMR(400MHz，DMSO)δ8.47(d，J＝6.1Hz，2H)，8.41(d，J＝6.1Hz，0.5H)，7.29(d，J＝6.1Hz，2H)，7.20(d，J＝6.1Hz，0.5H)，4.89-4.81(m，1.3H)，4.53(d，J＝4.7Hz，1H)，4.50(d，J＝4.1Hz，0.3H)，3.65(s，3.8H)，3.44(d，J＝9.8Hz，0.3H)，3.30-3.27(m，1.3H)，3.12-3.05(m，1H)，1.78-1.52(m，5H)。

步驟3：(1R，2R，3S，4S)-3-(吡啶-4-基)-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酸(中間體I-9)的制備

用LiOH(103mg，4.32mmol)處理I-8(4∶1的反式∶順式混合物，168mg，0.720mmol)在THF(3mL)、MeOH(2mL)和水(1mL)中的溶液，在80℃攪拌2小時(shí)。LCMS顯示反應(yīng)完成。用HCl使該溶液達(dá)到pH 3，減壓濃縮。將得到的殘余物中間體I-9真空干燥過(guò)夜，不經(jīng)純化直接用于下一步，推定定量收率。LCMS m/z(M+1，220.2)。

或者，I-9可以由I-7在單罐反應(yīng)中合成：

將I-7(200mg，1.297mmol)、BINAP(72.7mg，0.117mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)吡啶(559mg，2.72mmol)、K₂CO₃(90mg，0.649mmol)和RhCl(cod)₂(12mg，1.297mmol)在二噁烷(12mL)/水(4mL)中的溶液抽真空，用氬氣吹掃2次，然后在100℃在微波反應(yīng)器中溫?zé)?0min。LCMS顯示大部分I-8與少量的I-9存在。將該反應(yīng)以同等規(guī)模重復(fù)7次，得到相同的結(jié)果(總計(jì)使用1.6克I-7，10.38mmol)。合并反應(yīng)體系，用MeOH(200mL)和THF(200mL)稀釋，用LiOH(746mg，31.1mmol)處理。將該反應(yīng)體系在RT攪拌2小時(shí)。LCMS顯示I-9∶I-8之比未改變。再加入746mg LiOH(31.1mmol)，將該反應(yīng)體系在80℃溫?zé)?h。LCMS顯示I-9∶I-8之比約為1∶2。再加入746mg LiOH(31.1mmol)，將該反應(yīng)體系在80℃攪拌1小時(shí)。LCMS顯示反應(yīng)完成。減壓濃縮得到的溶液，真空干燥過(guò)夜。將得到的包含產(chǎn)物和無(wú)機(jī)固體的殘余物溶于300mL1∶1的DCM∶MeOH，加入硅藻土，濃縮該溶液。使硅藻土混合物上柱，洗脫產(chǎn)物(80g柱，0-90％MeOH/DCM，35min)，得到期望的酸性產(chǎn)物與大量硅膠(7.8克粗物質(zhì)；2.28克理論值)。將產(chǎn)物混合物用于下一步，推定僅25％的物質(zhì)相當(dāng)于期望的酸性產(chǎn)物。(注意：I-9在堿性、中性和酸性后處理?xiàng)l件下均為水溶性的，且由此不進(jìn)行后處理)。LCMS m/z(M+1，220.2)。

步驟4.化合物118的制備

用DIEA(0.215mL，1.232mmol)處理I-9(90mg，0.411mmol)(360mg，包括SiO₂)、3，4-二氯苯胺(100mg，0.616mmol)和T3P(0.489mL，0.821mmol)在乙酸乙酯(8mL)中的混懸液。在23℃攪拌5分鐘后，該溶液保持為混懸液。加入DMF(3mL)，僅少量沉淀保留。將該反應(yīng)體系在RT攪拌30分鐘，此后，LCMS顯示1∶1的SM∶產(chǎn)物。將該反應(yīng)體系在80℃溫?zé)?0分鐘，LCMS顯示SM與產(chǎn)物比例相同。再加入T3P(0.489mL，0.821mmol)和DIEA(0.43mL，6當(dāng)量)，使反應(yīng)在80℃再持續(xù)40分鐘。LCMS顯示該反應(yīng)體系的轉(zhuǎn)化率～90％。將該反應(yīng)體系在80℃再攪拌1小時(shí)，然后冷卻至室溫。使用1.0克I-9(4.0克，包括SiO₂物質(zhì))、10.8mL T3P(4當(dāng)量)、7.17mL DIEA(9當(dāng)量)在100mL EtOAc和30mL DMF進(jìn)行相同的反應(yīng)。將該反應(yīng)體系在80℃溫?zé)?5分鐘，通過(guò)LCMS判斷反應(yīng)完成。冷卻至RT后，合并兩次反應(yīng)，用EtOAc稀釋，用水和鹽水洗滌，干燥(Na₂SO₄)，過(guò)濾，濃縮。通過(guò)色譜法純化殘余物(80g金柱，0-70％EtOAc/DCM，20分鐘，然后0-40％MeOH/DCM，20分鐘)，得到期望的產(chǎn)物化合物118(1.34g，3.50mmol，74％收率)，為白色固體。

通過(guò)重結(jié)晶純化化合物118。將固體溶于～150mL的MeCN，加熱至回流，直到固體完全溶解。將該溶液放入-20℃冷藏箱過(guò)夜。過(guò)濾出結(jié)晶，用冷MeCN洗滌，得到1.05克黃白色結(jié)晶固體。濃縮母液，按照相同方式使其從MeCN中重結(jié)晶，又得到0.155g化合物118(～93％總收率)。通過(guò)¹H NMR測(cè)定兩批物質(zhì)是純的，高度真空干燥。將熔點(diǎn)測(cè)定為228-230℃(10℃/min，未校正)。

手性分離155mg化合物118，在使兩種對(duì)映體從MeCN中重結(jié)晶后得到66.9mg(1R，2R，3S，4S)-N-(3，4-二氯苯基)-3-(吡啶-4-基)-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺(化合物71)(峰1)和62.9mg(1S，2S，3R，4R)-N-(3，4-二氯苯基)-3-(吡啶-4-基)-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺(化合物103)(峰2)。LCMS m/z(M+1，363.1)；¹H NMR(400MHz，DMSO)δ10.35(s，1H)，8.48(dd，J＝4.4，1.6Hz，2H)，8.01(d，J＝2.4Hz，1H)，7.57(d，J＝8.8Hz，1H)，7.43(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，7.27(dd，J＝4.5，1.7Hz，2H)，4.93(t，J＝5.1Hz，1H)，4.59(d，J＝4.3Hz，1H)，3.39(d，J＝5.0Hz，1H)，3.07(td，J＝5.1，1.5Hz，1H)，1.80-1.49(m，4H)。

實(shí)施例3.(1R，4S)-N-(2-氯-[1，1′-聯(lián)苯]-4-基)-3-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-烯-2-甲酰胺(化合物160)的合成

步驟1. 3-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-烯-2-甲酸甲酯(中間體I-10)的制備

用碳酸鈉(1.144mL，2.289mmol，2M溶液)處理3-溴-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-烯-2-甲酸甲酯I-2(356mg，1.526mmol)、2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2--二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-6-(三氟甲基)吡啶(500mg，1.831mmol)和tetrakis(176mg，0.153mmol)的二噁烷(10mL)混懸液。用氮?dú)獯祾咴摲磻?yīng)混合物，在120℃微波反應(yīng)器中加熱45min。加入AcOEt，用水洗滌。濃縮有機(jī)相，通過(guò)FCC(0-40％EtOAc/hex)純化，得到黃色糖漿狀物，為期望的產(chǎn)物中間體I-10(295mg，61％)。LCMS m/z(M+1,300.0)。

步驟2. 3-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-烯-2-甲酸(中間體I-11)的制備

用氫氧化鋰(1.938mL，1.938mmol，1N溶液)處理I-10(290mg，0.969mmol)在MeOH(5mL)中的溶液，在RT攪拌6hr。用AcOH將該反應(yīng)混合物酸化至pH 5-6。白色固體沉淀。過(guò)濾，然后用水洗滌，得到白色固體，為期望的產(chǎn)物中間體I-11(220mg，76％)。LCMS m/z(M+1，286.0)。

步驟3.化合物160的制備

用丙膦酸酐(0.427mL，0.701mmol)處理I11(40mg，0.140mmol)和2-氯-[1，1′-聯(lián)苯]-4-胺(28.6mg，0.140mmol)的EtOAc(3mL)溶液。添加后，將該溶液加熱至80℃過(guò)夜。用EtOAc稀釋該反應(yīng)體系，用飽和NaHCO₃水溶液洗滌，干燥(Na₂SO₄)，過(guò)濾，濃縮。通過(guò)FCC(0-60％AcOEt/hex)純化得到的殘余物，得到固體，為期望的產(chǎn)物化合物160(42mg，57％收率)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ11.70(s，1H)，8.09(d，J＝8.0，1H)，7.89(d，J＝2.1，1H)，7.82-7.73(m，1H)，7.67-7.53(m，2H)，7.51-7.39(m，5H)，7.35(d，J＝8.4，1H)，5.76-5.59(m，1H)，5.59-5.44(m，1H)，2.28-2.11(m，2H)，1.76(t，J＝8.4，1H)，1.65(d，J＝8.8，1H)；LCMS m/z(M+1，471.1)。

實(shí)施例4.(1R，2R，3R，4S)-N-(3，4-二氯苯基)-3-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺(化合物155)

將N-(3，4-二氯苯基)-3-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-烯-2-甲酰胺(22mg，0.051mmol)和5％披鈀碳(20mg)在1atm下氫化16h。用硅藻土過(guò)濾該反應(yīng)體系，用EtOAc洗滌。濃縮溶劑，通過(guò)HPLC(10-90％ACN/水)純化粗化合物，得到期望的產(chǎn)物化合物155(20mg，86％)。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ7.80(t，J＝7.8，1H)，7.51(t，J＝9.7，2H)，7.35-7.27(m，3H)，7.11(dd，J＝2.3，8.7，1H)，4.98-4.86(m，2H)，3.92(dd，J＝4.5，11.3，1H)，3.52(dd，J＝5.1，11.4，1H)，2.39(t，J＝8.6，1H)，1.99(t，J＝8.4，1H)，1.78(dd，J＝4.6，8.0，2H)；LCMS m/z(M+1，431.1)。

實(shí)施例5.(1R，2S，3R，4S)-N-(3，4-二氯苯基)-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺(化合物134)的合成

向(1R，2R，3R，4S)-N-(3，4-二氯苯基)-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺156(5mg，0.012mmol)中加入嗎啉(1mL)，將該反應(yīng)體系加熱至80℃過(guò)夜。直接使用HPLC(20-90％ACN/水)純化該反應(yīng)混合物，得到期望的產(chǎn)物化合物134(3.0mg，54％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ 8.01(s，1H)，7.78(t，J＝1.3，1H)，7.40(d，J＝1.4，2H)，6.49(s，1H)，4.91(dd，J＝5.2，10.9，2H)，3.93(s，3H)，3.78-3.65(m，1H)，2.83(d，J＝5.2，1H)，2.06-1.91(m，1H)，1.74-1.61(m，3H)；LCMS m/z(M+1，438.1)。

實(shí)施例6.(1R，2R，4S，5S)-N-(2′-氯-2-氟-[1，1′-聯(lián)苯]-4-基)-4-(吡啶-4-基)-8-氧雜三環(huán)[3.2.1.02，4]辛烷-2-甲酰胺(化合物85)的合成

步驟1.(1R，2R，4S，5S)-叔丁基4-(吡啶-4-基)-8-氧雜三環(huán)[3.2.1.02，4]辛烷-2-甲酸酯(中間體I-13)的制備

用60％NaH的礦物油溶液(88mg，2.195mmol)處理碘化三甲基氧化锍(483mg，2.195mmol)在DMSO(7.3mL)中的溶液，在室溫?cái)嚢?0min(氣體放出停止)。滴加在7.0mL DMSO中的中間體I-12(200mg，0.732mmol)，將得到的混合物在50℃溫?zé)?6hr。用EtOAc稀釋該反應(yīng)體系，用水和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾，濃縮，得到期望的產(chǎn)物，中間體I-13，(200mg，90％)。LCMS m/z(M+1，288.3)。

步驟2.(1R，2R，4S，5S)-4-(吡啶-4-基)-8-氧雜三環(huán)[3.2.1.02，4]辛烷-2-甲酸(中間體I-14)的制備

在23℃用TFA(5mL，64.9mmol)處理I-13(195mg，0.679mmol)在DCM(體積：5mL)中的溶液，攪拌2h。在氮?dú)饬髦谐]發(fā)性物質(zhì)，將得到的殘余物與甲苯一起共沸2次，得到期望的產(chǎn)物中間體I-14，為TFA鹽(234mg，95％)。LCMS m/z(M+1，232.1)。

步驟3.化合物85的制備

用DIEA(0.034ml，0.195mmol)處理I-14(15mg，0.065mmol)、胺(21.6mg，0.097mmol)和HATU(49mg，0.130mmol)在EtOAc(1mL)中的溶液，將該反應(yīng)混合物在70℃攪拌5h。用EtOAc稀釋該反應(yīng)體系，用水和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾，濃縮。通過(guò)FCC純化殘余物，得到期望的產(chǎn)物化合物85(9.7mg，31％)。¹H NMR(400MHz，MeOD)δ8.47-8.43(m，2H)，7.70-7.17(m，9H)，4.79(d，J＝4.7Hz，1H)，4.65(d，J＝4.8Hz，1H)，2.45(ddd，J＝11.5，9.1，4.0Hz，1H)，2.04-1.96(m，1H)，1.88(d，J＝4.9Hz，1H)，1.83(dt，J＝11.3，4.4Hz，1H)，1.79-1.69(m，1H)，1.26(d，J＝4.8Hz，1H)；LCMS m/z(M+1，435.2)。

實(shí)施例7.(1S，2S，3R，4R)-3-氰基-N-(3，4-二氯苯基)-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺(化合物77)的合成

步驟1.(1R，2S，3R，4S)-3-((3，4-二氯苯基)氨基甲?；?-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酸(中間體I-16)的制備

將來(lái)自Alfa Aesar的I-15(500mg，2.97mmol)和3，4-二氯苯胺(482mg，2.97mmol)在THF(體積：25mL)中的溶液在23℃攪拌16hr。沉淀形成。過(guò)濾該反應(yīng)體系，得到I-16(368mg，35％)。LCMS m/z(M+1,330.0)。

步驟2.(1R，2S，3S，4S)-3-((3，4-二氯苯基)氨基甲?；?-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酸(中間體I-17)的制備

用LiOH(218mg，9.09mmol)處理I-16(300mg，0.909mmol)在THF(6mL)和水(6mL)中的溶液，將該溶液在80℃溫?zé)?6hr。LCMS顯示產(chǎn)物完全形成。用1N HCl酸化該反應(yīng)混合物，用EtOAc稀釋，用水和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾，濃縮，得到I-17(300mg，95％)。LCMS m/z(M+1，330.1)。

步驟3.(1R，2S，3S，4S)-3-((3，4-二氯苯基)氨基甲酰基)-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酸(中間體I-18)的制備

用DIEA(58.2μl，0.333mmol)和氯甲酸異丁酯(43.6μl，0.333mmol)處理I-17(100mg，0.303mmol)在四氫呋喃(1212μl)中的溶液，在RT攪拌30分鐘。加入氫氧化銨(126μl，0.909mmol)，將該反應(yīng)體系攪拌30分鐘。LCMS顯示期望的產(chǎn)物接近與原料等比例。使用200mg I-17重復(fù)該反應(yīng)，得到相同結(jié)果。合并兩個(gè)批量，用水和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾，濃縮。嘗試通過(guò)FCC純化得到的殘余物；然而，不能從未反應(yīng)的原料中分離預(yù)期的產(chǎn)物中間體I-18。合并包含產(chǎn)物的級(jí)分，濃縮，進(jìn)行進(jìn)一步反應(yīng)。

步驟4.化合物77的制備

用TFAA(0.064mL，0.456mmol)和DIEA(0.106mL，0.608mmol)處理I-18(100mg，0.304mmol)在DCM(體積：2mL)中的溶液，在23℃攪拌4hr。LCMS顯示產(chǎn)物與來(lái)自前述反應(yīng)的SM羧酸形成。在氮?dú)饬髦谐]發(fā)性物質(zhì)，通過(guò)FCC純化殘余物，得到期望的產(chǎn)物腈化合物77，(58mg，58％)。LCMSm/z(M+1，311.1)。

通過(guò)使用適合的原料重復(fù)通用方法和上述實(shí)施例中所述的操作，得到如下式I的化合物，正如下表3中鑒定的。

應(yīng)當(dāng)理解，如果在特定化合物的名稱與結(jié)構(gòu)之間出現(xiàn)不一致，則結(jié)構(gòu)被視為正確的，因?yàn)樵摶衔锏拿Q是根據(jù)結(jié)構(gòu)產(chǎn)生的。

還應(yīng)當(dāng)理解，除非另有鑒定，否則表中描繪的結(jié)構(gòu)表示對(duì)映體混合物。

粘：本發(fā)明式I的示例性化合物

應(yīng)當(dāng)理解，本文所述的實(shí)施例和實(shí)施方案僅用于示例性目的，且根據(jù)它們可以啟示本領(lǐng)域技術(shù)人員進(jìn)行各種變型或改變，且這些變型或改變包括在本申請(qǐng)精神和范圍和待批權(quán)利要求的范圍內(nèi)。為所有目的將本文引述的全部出版物、專利和專利申請(qǐng)引入本文作為參考。