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作為生長激素釋放肽受體激動(dòng)劑的絲氨酸衍生物的制作方法

文檔序號(hào):12284495閱讀:來源:國知局

技術(shù)特征:

1.下述化學(xué)式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽:

{化學(xué)式1}

其中:

A為芳基;

X為CH或N;

R1獨(dú)立地選自(1)氫、(2)鹵素、(3)C1-6烷基,其中,該烷基未被取代或被一個(gè)以上的獨(dú)立地選自鹵素、羥基、-O-C1-6烷基、氨基、C1-6烷基氨基及(C1-6烷基)(C1-6烷基)N-中的取代基取代、(4)-O-C1-6烷基,其中,該烷基未被取代或被一個(gè)以上的獨(dú)立地選自鹵素、羥基、-O-C1-6烷基、氨基、C1-6烷基氨基及(C1-6烷基)(C1-6烷基)N-中的取代基取代、(5)-CN及(6)-SO2C1-6烷基構(gòu)成的群組;

R2為氫或C1-6烷基,其中,該烷基未被取代或被一個(gè)以上的獨(dú)立地選自鹵素、羥基、-O-C1-6烷基、氨基、C1-6烷基氨基及(C1-6烷基)(C1-6烷基)N-中的取代基取代;

p為1、2、3或4;當(dāng)p為2以上時(shí),R1可相同或不同。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的上述化學(xué)式(I)所表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中:

A為苯基、萘基或吡啶基。

3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的上述化學(xué)式(I)所表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中:

A為苯基、萘基或吡啶基;

R2為氫或C1-C6烷基,其中,該烷基未被取代或被1至3個(gè)獨(dú)立地選自鹵素中的取代基取代。

4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的上述化學(xué)式(I)所表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中:

A為苯基、萘基或吡啶基;

R1獨(dú)立地選自由以下所構(gòu)成的群組:(1)氫、(2)鹵素、(3)三氟甲基、(4)三氟甲氧基、(5)-CN及(6)-SO2C1-6烷基;

R2為C1-6烷基,其中,該烷基未被取代或被1至3個(gè)獨(dú)立地選自鹵素中的取代基取代。

5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的上述化學(xué)式(I)所表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中:

A為苯基、萘基或吡啶基;

R1獨(dú)立地選自由以下所構(gòu)成的群組;(1)氫、(2)-F、(3)-Cl、(4)三氟甲基、(5)三氟甲氧基及(6)-CN;

R2為甲基或二氟乙基。

6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的上述化學(xué)式(I)所表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中:

A為苯基、2-吡啶基或3-吡啶基;

R1獨(dú)立地選自由以下所構(gòu)成的群組;(1)氫、(2)-F、(3)-Cl、(4)三氟甲基、(5)三氟甲氧基及(6)-CN;

R2為甲基或2,2-二氟乙基。

7.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中,該化合物選自由以下所構(gòu)成的群組:

2-氨基-N-((R)-1-((R)-3a-芐基-2-甲基-3-氧代-3a,4,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(3H)-基)-3-(2,4-二氟苯氧基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基丙酰胺;

2-氨基-N-((R)-1-((R)-3a-芐基-2-甲基-3-氧代-3a,4,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(3H)-基)-1-氧代-3-苯氧基丙烷-2-基)-2-甲基丙酰胺;

2-氨基-N-((R)-1-((R)-3a-芐基-2-甲基-3-氧代-3a,4,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(3H)-基)-3-(4-氯苯氧基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基丙酰胺;

2-氨基-N-((R)-1-((R)-3a-芐基-2-甲基-3-氧代-3a,4,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(3H)-基)-3-(3-氯苯氧基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基丙酰胺;

2-氨基-N-((R)-1-((R)-3a-芐基-2-甲基-3-氧代-3a,4,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(3H)-基)-3-(3,5-二氯苯氧基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基丙酰胺;

2-氨基-N-((R)-1-((R)-3a-芐基-2-甲基-3-氧代-3a,4,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(3H)-基)-1-氧代-3-(2-(三氟甲基)苯氧基)丙烷-2-基)-2-甲基丙酰胺;

2-氨基-N-((R)-1-((R)-3a-芐基-2-甲基-3-氧代-3a,4,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(3H)-基)-3-(3,4-二氟苯氧基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基丙酰胺;

2-氨基-N-((R)-1-((R)-3a-芐基-2-甲基-3-氧代-3a,4,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(3H)-基)-3-(2-氯苯氧基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基丙酰胺;

2-氨基-N-((R)-1-((R)-3a-芐基-2-甲基-3-氧代-3a,4,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(3H)-基)-3-(3,5-雙(三氟甲基)苯氧基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基丙酰胺;

2-氨基-N-((R)-1-((R)-3a-芐基-2-甲基-3-氧代-3a,4,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(3H)-基)-3-(3-氟苯氧基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基丙酰胺;

2-氨基-N-((R)-1-((R)-3a-芐基-2-甲基-3-氧代-3a,4,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(3H)-基)-3-(3-甲氧基苯氧基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基丙酰胺;

2-氨基-N-((R)-1-((R)-3a-芐基-2-甲基-3-氧代-3a,4,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(3H)-基)-3-(2-氟苯氧基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基丙酰胺;

2-氨基-N-((R)-1-((R)-3a-芐基-2-甲基-3-氧代-3a,4,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(3H)-基)-3-(萘-2-基氧基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基丙酰胺;

2-氨基-N-((R)-1-((R)-3a-芐基-2-甲基-3-氧代-3a,4,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(3H)-基)-3-(萘-1-基氧基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基丙酰胺;

2-氨基-N-((R)-1-((R)-3a-芐基-2-甲基-3-氧代-3a,4,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(3H)-基)-3-((5-氯吡啶-3-基)氧基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基丙酰胺;

2-氨基-N-((R)-1-((R)-3a-芐基-2-甲基-3-氧代-3a,4,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(3H)-基)-3-(3-氰基苯氧基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基丙酰胺;

2-氨基-N-((R)-1-((R)-3a-芐基-2-甲基-3-氧代-3a,4,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(3H)-基)-1-氧代-3-(吡啶-2-基氧基)丙烷-2-基)-2-甲基丙酰胺;

2-氨基-N-((R)-1-((R)-3a-芐基-2-甲基-3-氧代-3a,4,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(3H)-基)-3-((5-氟吡啶-3-基)氧基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基丙酰胺;

2-氨基-N-((R)-1-((R)-3a-芐基-2-甲基-3-氧代-3a,4,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(3H)-基)-1-氧代-3-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙烷-2-基)-2-甲基丙酰胺;

2-氨基-N-((R)-1-((R)-3a-芐基-2-甲基-3-氧代-3a,4,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(3H)-基)-3-(4-氰基苯氧基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基丙酰胺;

2-氨基-N-((R)-1-((R)-3a-芐基-2-(2,2-二氟乙基)-3-氧代-3a,4,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(3H)-基)-1-氧代-3-苯氧基丙烷-2-基)-2-甲基丙酰胺;

2-氨基-N-((R)-1-((R)-2-(2,2-二氟乙基)-3-氧代-3a-(吡啶-2-基甲基)-3a,4,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(3H)-基)-1-氧代-3-苯氧基丙烷-2-基)-2-甲基丙酰胺;

2-氨基-N-((R)-3-(2-氯苯氧基)-1-((R)-2-(2,2-二氟乙基)-3-氧代-3a-(吡啶-2-基甲基)-3a,4,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(3H)-基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基丙酰胺;

2-氨基-N-((R)-1-((R)-2-(2,2-二氟乙基)-3-氧代-3a-(吡啶-2-基甲基)-3a,4,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(3H)-基)-3-(2-氟苯氧基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基丙酰胺;

2-氨基-N-((R)-3-(3-氯苯氧基)-1-((R)-2-(2,2-二氟乙基)-3-氧代-3a-(吡啶-2-基甲基)-3a,4,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(3H)-基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基丙酰胺;

2-氨基-N-((R)-1-((R)-2-(2,2-二氟乙基)-3-氧代-3a-(吡啶-2-基甲基)-3a,4,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(3H)-基)-3-(3-甲氧基苯氧基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基丙酰胺;

2-氨基-N-((R)-1-((R)-2-(2,2-二氟乙基)-3-氧代-3a-(吡啶-2-基甲基)-3a,4,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(3H)-基)-3-(3-氟苯氧基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基丙酰胺;及

2-氨基-N-((R)-1-((R)-3a-芐基-2-甲基-3-氧代-3a,4,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(3H)-基)-3-(4-氟苯氧基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基丙酰胺。

8.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中,該化合物選自由以下所構(gòu)成的群組:

2-氨基-N-((R)-1-((R)-3a-芐基-2-甲基-3-氧代-3a,4,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(3H)-基)-3-(2,4-二氟苯氧基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基丙酰胺;

2-氨基-N-((R)-1-((R)-3a-芐基-2-甲基-3-氧代-3a,4,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(3H)-基)-1-氧代-3-苯氧基丙烷-2-基)-2-甲基丙酰胺;

2-氨基-N-((R)-1-((R)-3a-芐基-2-甲基-3-氧代-3a,4,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(3H)-基)-3-(3,4-二氟苯氧基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基丙酰胺;

2-氨基-N-((R)-1-((R)-3a-芐基-2-甲基-3-氧代-3a,4,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(3H)-基)-3-(3-氟苯氧基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基丙酰胺;

2-氨基-N-((R)-1-((R)-3a-芐基-2-甲基-3-氧代-3a,4,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(3H)-基)-3-(3-甲氧基苯氧基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基丙酰胺;

2-氨基-N-((R)-1-((R)-3a-芐基-2-甲基-3-氧代-3a,4,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(3H)-基)-3-(2-氟苯氧基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基丙酰胺;

2-氨基-N-((R)-1-((R)-3a-芐基-2-甲基-3-氧代-3a,4,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(3H)-基)-3-(3-氰基苯氧基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基丙酰胺;

2-氨基-N-((R)-1-((R)-2-(2,2-二氟乙基)-3-氧代-3a-(吡啶-2-基甲基)-3a,4,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(3H)-基)-1-氧代-3-苯氧基丙烷-2-基)-2-甲基丙酰胺;

2-氨基-N-((R)-3-(2-氯苯氧基)-1-((R)-2-(2,2-二氟乙基)-3-氧代-3a-(吡啶-2-基甲基)-3a,4,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(3H)-基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基丙酰胺;

2-氨基-N-((R)-1-((R)-2-(2,2-二氟乙基)-3-氧代-3a-(吡啶-2-基甲基)-3a,4,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(3H)-基)-3-(2-氟苯氧基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基丙酰胺;

2-氨基-N-((R)-1-((R)-2-(2,2-二氟乙基)-3-氧代-3a-(吡啶-2-基甲基)-3a,4,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(3H)-基)-3-(3-甲氧基苯氧基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基丙酰胺;

2-氨基-N-((R)-1-((R)-2-(2,2-二氟乙基)-3-氧代-3a-(吡啶-2-基甲基)-3a,4,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(3H)-基)-3-(3-氟苯氧基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基丙酰胺;及

2-氨基-N-((R)-1-((R)-3a-芐基-2-甲基-3-氧代-3a,4,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(3H)-基)-3-(4-氟苯氧基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基丙酰胺。

9.一種藥物組成物,其包含根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽及藥學(xué)上可接受的載體。

10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的藥物組成物,其還包含另一藥理活性劑。

11.一種治療患有由生長激素釋放肽受體介導(dǎo)的病癥或紊亂的包括人在內(nèi)的動(dòng)物的方法,其包含將有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)所述的化學(xué)式(I)的化合物或藥學(xué)上可接受的鹽給藥于前述受治者。

12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法,其中,前述病癥或紊亂選自由以下所構(gòu)成的群組:癌癥厭食癥/惡病質(zhì);由抗癌藥物引起的惡病質(zhì)及厭食癥;由抗癌藥物引起的痛覺過敏;COPD/COPD惡病質(zhì);肌少癥;飲食失調(diào)癥及神經(jīng)性飲食失調(diào)癥;體重降低抑制;癌癥患者術(shù)后早期恢復(fù);慢性呼吸道感染;炎癥;IBD;FD;便秘;糖尿病性胃輕癱及胃輕癱;心臟衰竭;心肌梗塞;糖尿病神經(jīng)病變;帕金森氏癥;多發(fā)性硬化癥;生長激素缺乏癥的診斷及治療;老年人QOL的改善;脊髓損傷患者的腸道運(yùn)動(dòng)障礙;術(shù)后腸阻塞;及由嗎啡誘導(dǎo)的腸阻塞;以及其組合。

13.根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)所述的化合物或藥學(xué)上可接受的鹽或其組成物在制造用于治療由生長激素釋放肽受體介導(dǎo)的病癥或紊亂的藥物中的用途。

14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的用途,其中,所述病癥或紊亂選自由以下所構(gòu)成的群組:癌癥厭食癥/惡病質(zhì);由抗癌藥物引起的惡病質(zhì)及厭食癥;由抗癌藥物引起的痛覺過敏;COPD/COPD惡病質(zhì);肌少癥;飲食失調(diào)癥及神經(jīng)性飲食失調(diào)癥;體重降低抑制;癌癥患者術(shù)后早期恢復(fù);慢性呼吸道感染;炎癥;IBD;FD;便秘;糖尿病性胃輕癱及胃輕癱;心臟衰竭;心肌梗塞;糖尿病神經(jīng)病變;帕金森氏癥;多發(fā)性硬化癥;生長激素缺乏癥的診斷及治療;老年人QOL的改善;脊髓損傷患者的腸道運(yùn)動(dòng)障礙;術(shù)后腸阻塞;及由嗎啡誘導(dǎo)的腸阻塞;以及其組合。

15.根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其用于治療由生長激素釋放肽受體介導(dǎo)的病癥或紊亂。

16.一種藥物組成物的制備制程,其包含將根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑進(jìn)行混合。

17.一種在有意識(shí)的禁食小鼠中生長激素(GH)反應(yīng)的測(cè)定過程,其包含將測(cè)試化合物口服給藥于BALB/c小鼠。

18.一種在大鼠中順鉑-誘導(dǎo)的惡病質(zhì)/厭食癥的測(cè)定過程,其包含在傍晚將測(cè)試化合物及順鉑給藥于處理得當(dāng)?shù)拇笫蟆?/p>

19.一種在承載有AH-130細(xì)胞的大鼠中的惡病質(zhì)即體重降低及肌肉萎縮的測(cè)定過程,其包含將測(cè)試化合物口服給藥于腹膜內(nèi)注射了大于1×108的AH-130的腹水肝癌細(xì)胞的未成熟的雄性大鼠。

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