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Zeste增強(qiáng)子同源物2的抑制劑的制作方法

文檔序號(hào):12480801閱讀:來源:國知局

技術(shù)特征:

1.式(I)化合物:

其中:

L為(C2-C8)亞烷基或(C2-C8)亞烯基;

R1為氫、鹵素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、鹵代(C1-C4)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基(C2-C6)烯基、(C5-C6)環(huán)烯基、(C5-C6)環(huán)烯基(C1-C6)烷基、(C5-C6)環(huán)烯基(C2-C6)烯基、(C6-C10)雙環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基(C1-C6)烷基-、雜環(huán)烷基(C2-C6)烯基、苯基、苯基(C1-C6)烷基、苯基(C2-C6)烯基、雜芳基、雜芳基(C1-C6)烷基、雜芳基(C2-C6)烯基、氰基、-C(O)Ra、-CO2Ra、-C(O)NRaRb、-C(O)NRaNRaRb、-SRa、-S(O)Ra、-SO2Ra、-SO2NRaRb、硝基、-NRaRb、RaRbN(C1-C4)烷基-、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)NRaRb、-NRaC(O)ORa、-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRaRb、-NRaNRaRb、-NRaNRaC(O)Rb、-NRaNRaC(O)NRaRb、-NRaNRaC(O)ORa、-ORa、-OC(O)Ra或-OC(O)NRaRb,其中各環(huán)烷基、環(huán)烯基、雙環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、苯基或雜芳基任選獨(dú)立地被以下基團(tuán)取代1、2或3次:Rc-(C1-C6)烷基-O-、Rc-(C1-C6)烷基-S-、Rc-(C1-C6)烷基-、(C1-C4)烷基-雜環(huán)烷基-、鹵素、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、鹵代(C1-C6)烷基、氰基、-C(O)Ra、-CO2Ra、-C(O)NRaRb、-SRa、-S(O)Ra、-SO2Ra、-SO2NRaRb、硝基、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)NRaRb、-NRaC(O)ORa、-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRaRb、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)NRaRb、雜環(huán)烷基、苯基、雜芳基、苯基(C1-C2)烷基或雜芳基(C1-C2)烷基;

R2為氫、鹵素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、鹵代(C1-C4)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基(C2-C6)烯基、(C5-C6)環(huán)烯基、(C5-C6)環(huán)烯基(C1-C6)烷基、(C5-C6)環(huán)烯基(C2-C6)烯基、(C6-C10)雙環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基(C1-C6)烷基-、雜環(huán)烷基(C2-C6)烯基、苯基、苯基(C1-C6)烷基、苯基(C2-C6)烯基、雜芳基、雜芳基(C1-C6)烷基、雜芳基(C2-C6)烯基、-C(O)Ra、-CO2Ra、-C(O)NRaRb或-C(O)NRaNRaRb,其中各環(huán)烷基、環(huán)烯基、雙環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、苯基或雜芳基任選獨(dú)立地被以下基團(tuán)取代1、2或3次:Rc-(C1-C6)烷基-O-、Rc-(C1-C6)烷基-S-、Rc-(C1-C6)烷基-、(C1-C4)烷基-雜環(huán)烷基-、鹵素、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、鹵代(C1-C6)烷基、氰基、-C(O)Ra、-CO2Ra、-C(O)NRaRb、-SRa、-S(O)Ra、-SO2Ra、-SO2NRaRb、硝基、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)NRaRb、-NRaC(O)ORa、-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRaRb、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)NRaRb、雜環(huán)烷基、苯基、雜芳基、苯基(C1-C2)烷基或雜芳基(C1-C2)烷基;

R3選自:氫、鹵素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C4)烷氧基、-B(OH)2、(C3-C6)環(huán)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基(C1-C4)烷基-、(C6-C10)雙環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基(C1-C4)烷基-、苯基、苯基(C1-C2)烷基、雜芳基、雜芳基(C1-C2)烷基、氰基、-C(O)Ra、-CO2Ra、-C(O)NRaRb、-C(O)NRaNRaRb、-SRa、-S(O)Ra、-SO2Ra、-SO2NRaRb、硝基、-NRaRb、RaRbN(C1-C4)烷基-、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)NRaRb、-NRaC(O)ORa、-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRaRb、-NRaNRaRb、-NRaNRaC(O)Rb、-NRaNRaC(O)NRaRb、-NRaNRaC(O)ORa、-ORa、RaO(C1-C4)烷基-、RaO(C3-C6)炔基-、-OC(O)Ra和-OC(O)NRaRb,其中各環(huán)烷基、雙環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、苯基或雜芳基任選獨(dú)立地被以下基團(tuán)取代1、2或3次:Rc-(C1-C6)烷基-O-、Rc-(C1-C6)烷基-S-、Rc-(C1-C6)烷基-、(C1-C4)烷基-雜環(huán)烷基-、鹵素、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、鹵代(C1-C6)烷基、氰基、-C(O)Ra、-CO2Ra、-C(O)NRaRb、-SRa、-S(O)Ra、-SO2Ra、-SO2NRaRb、硝基、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)NRaRb、-NRaC(O)ORa、-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRaRb、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)NRaRb、雜環(huán)烷基、苯基、雜芳基、苯基(C1-C2)烷基或雜芳基(C1-C2)烷基;

各Rc獨(dú)立地為-S(O)Ra、-SO2Ra、-NRaRb、-NRaC(O)ORa、-NRaSO2Rb或-CO2Ra;和

Ra和Rb各自獨(dú)立地為氫、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基-、(C3-C6)環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、苯基、苯基(C1-C2)烷基-、雜芳基(C1-C4)烷基-或雜芳基,其中任意所述環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、苯基或雜芳基任選獨(dú)立地被以下基團(tuán)取代1、2或3次:鹵素、羥基、(C1-C4)烷氧基、氨基、-NH(C1-C4)烷基、-N((C1-C4)烷基)2、(C1-C4)烷基、鹵代(C1-C4)烷基、-CO2H、-CO2(C1-C4)烷基、-CONH2、-CONH(C1-C4)烷基、-CON((C1-C4)烷基)2、-SO2(C1-C4)烷基、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4)烷基或-SO2N((C1-C4)烷基)2;

或Ra和Rb與它們所連接的氮一起代表5-或6-元飽和或不飽和環(huán),其任選地含有選自氧、氮和硫的額外的雜原子,其中所述環(huán)任選獨(dú)立地被以下基團(tuán)取代1、2或3次:(C1-C4)烷基、鹵代(C1-C4)烷基、氨基、-NH(C1-C4)烷基、-N((C1-C4)烷基)2、羥基、氧代基團(tuán)、(C1-C4)烷氧基或(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基-,其中所述環(huán)任選地與(C3-C6)環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、苯基或雜芳環(huán)稠合;

或Ra和Rb與它們所連接的氮一起代表任選地與(C3-C6)環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、苯基或雜芳環(huán)稠合的6-至10-元橋連的雙環(huán)系統(tǒng);

或其藥學(xué)上可接受的鹽。

2.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中R1為氫、鹵素、(C1-C6)烷基、鹵代(C1-C4)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基(C1-C4)烷基、苯基或苯基(C1-C2)烷基。

3.權(quán)利要求2的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中R1為(C1-C4)烷基。

4.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中R2為氫、鹵素、(C1-C6)烷基、鹵代(C1-C4)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基(C1-C4)烷基、苯基或苯基(C1-C2)烷基。

5.權(quán)利要求4的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中R2為(C1-C4)烷基。

6.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中R3為鹵素。

7.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中R3為雜芳基,其任選獨(dú)立地被以下基團(tuán)取代1或2次:Rc-(C1-C6)烷基-O-、Rc-(C1-C6)烷基-S-、Rc-(C1-C6)烷基-、(C1-C4)烷基-雜環(huán)烷基-、鹵素、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、鹵代(C1-C6)烷基、氰基、-C(O)Ra、-CO2Ra、-C(O)NRaRb、-SRa、-S(O)Ra、-SO2Ra、-SO2NRaRb、硝基、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)NRaRb、-NRaC(O)ORa、-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRaRb、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)NRaRb、雜環(huán)烷基、苯基、雜芳基、苯基(C1-C2)烷基或雜芳基(C1-C2)烷基;

各Rc獨(dú)立地為-S(O)Ra、-SO2Ra、-NRaRb、-NRaC(O)ORa、-NRaSO2Rb或-CO2Ra;和

Ra和Rb各自獨(dú)立地為氫、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基-、(C3-C6)環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、苯基、苯基(C1-C2)烷基-、雜芳基(C1-C2)烷基-或雜芳基、其中任意所述環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、苯基或雜芳基任選獨(dú)立地被以下基團(tuán)取代1、2或3次:鹵素、羥基、(C1-C4)烷氧基、氨基、-NH(C1-C4)烷基、-N((C1-C4)烷基)2、(C1-C4)烷基、鹵代(C1-C4)烷基、-CO2H、-CO2(C1-C4)烷基、-CONH2、-CONH(C1-C4)烷基、-CON((C1-C4)烷基)2、-SO2(C1-C4)烷基、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4)烷基或-SO2N((C1-C4)烷基)2;

或Ra和Rb與它們所連接的氮一起代表5-或6-元飽和或不飽和環(huán),其任選地含有選自氧、氮和硫的額外的雜原子,其中所述環(huán)任選獨(dú)立地被以下基團(tuán)取代1、2或3次:(C1-C4)烷基、鹵代(C1-C4)烷基、氨基、-NH(C1-C4)烷基、-N((C1-C4)烷基)2、羥基、氧代基團(tuán)、(C1-C4)烷氧基或(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基-,其中所述環(huán)任選地與(C3-C6)環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、苯基或雜芳環(huán)稠合;

或Ra和Rb與它們所連接的氮一起代表任選地與(C3-C6)環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、苯基或雜芳環(huán)稠合的6-至10-元橋連的雙環(huán)系統(tǒng)。

8.權(quán)利要求7的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中R3為吡啶基,其任選被以下基團(tuán)取代:Rc-(C1-C6)烷基-O-、Rc-(C1-C6)烷基-S-、Rc-(C1-C6)烷基-、(C1-C4)烷基-雜環(huán)烷基-、鹵素、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、鹵代(C1-C6)烷基、氰基、-C(O)Ra、-CO2Ra、-C(O)NRaRb、-SRa、-S(O)Ra、-SO2Ra、-SO2NRaRb、硝基、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)NRaRb、-NRaC(O)ORa、-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRaRb、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)NRaRb、雜環(huán)烷基、苯基、雜芳基、苯基(C1-C2)烷基或雜芳基(C1-C2)烷基;

各Rc獨(dú)立地為-S(O)Ra、-SO2Ra、-NRaRb、-NRaC(O)ORa、-NRaSO2Rb或-CO2Ra;和

Ra和Rb各自獨(dú)立地為氫、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基-、(C3-C6)環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、苯基、苯基(C1-C2)烷基-、雜芳基(C1-C2)烷基-或雜芳基,其中任意所述環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、苯基或雜芳基任選獨(dú)立地被以下基團(tuán)取代1、2或3次:鹵素、羥基、(C1-C4)烷氧基、氨基、-NH(C1-C4)烷基、-N((C1-C4)烷基)2、(C1-C4)烷基、鹵代(C1-C4)烷基、-CO2H、-CO2(C1-C4)烷基、-CONH2、-CONH(C1-C4)烷基、-CON((C1-C4)烷基)2、-SO2(C1-C4)烷基、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4)烷基或-SO2N((C1-C4)烷基)2;

或Ra和Rb與它們所連接的氮一起代表5-或6-元飽和或不飽和環(huán),其任選地含有選自氧、氮和硫的額外的雜原子,其中所述環(huán)任選獨(dú)立地被以下基團(tuán)取代1、2或3次:(C1-C4)烷基、鹵代(C1-C4)烷基、氨基、-NH(C1-C4)烷基、-N((C1-C4)烷基)2、羥基、氧代基團(tuán)、(C1-C4)烷氧基或(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基-,其中所述環(huán)任選地與(C3-C6)環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、苯基或雜芳環(huán)稠合;

或Ra和Rb與它們所連接的氮一起代表任選地與(C3-C6)環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、苯基或雜芳環(huán)稠合的6-至10-元橋連的雙環(huán)系統(tǒng)。

9.權(quán)利要求8的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中R3為吡啶基,其任選被以下基團(tuán)取代:雜環(huán)烷基或(C1-C4)烷基-雜環(huán)烷基-。

10.權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中L為(C4-C5)亞烷基或(C4-C5)亞烯基。

11.權(quán)利要求10的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中L選自:

12.權(quán)利要求1的化合物,其為:

(E)-2-氯-4-異丙基-12-甲基-9,10,15,16-四氫-4H-吡啶并[4',3':11,12][1]氮雜環(huán)十三烯并[5,4,3-cd]吲哚-14,17(6H,13H)-二酮;

(Z)-2-氯-4-異丙基-12-甲基-9,10,15,16-四氫-4H-吡啶并[4',3':11,12][1]氮雜環(huán)十三烯并[5,4,3-cd]吲哚-14,17(6H,13H)-二酮;

2-氯-4-異丙基-12-甲基-7,8,9,10,15,16-六氫-4H-吡啶并[4',3':11,12][1]氮雜環(huán)十三烯并[5,4,3-cd]吲哚-14,17(6H,13H)-二酮;

(E)-4-異丙基-12-甲基-2-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-9,10,15,16-四氫-4H-吡啶并[4',3':11,12][1]氮雜環(huán)十三烯并[5,4,3-cd]吲哚-14,17(6H,13H)-二酮;

(E)-4-異丙基-12-甲基-14,17-二氧代-6,9,10,13,14,15,16,17-八氫-4H-吡啶并[4',3':11,12][1]氮雜環(huán)十三烯并[5,4,3-cd]吲哚-2-甲腈;或

(E)-2-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-4-異丙基-12-甲基-9,10,15,16-四氫-4H-吡啶并[4',3':11,12][1]氮雜環(huán)十三烯并[5,4,3-cd]吲哚-14,17(6H,13H)-二酮;

或其藥學(xué)上可接受的鹽。

13.藥物組合物,其包含權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的賦形劑。

14.治療癌癥的方法,其包括向患有癌癥的患者給藥治療有效量的權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或權(quán)利要求13的藥物組合物。

15.權(quán)利要求14的方法,其中所述癌癥選自:腦癌(神經(jīng)膠質(zhì)瘤)、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、白血病、淋巴瘤、Bannayan-Zonana綜合征、考登病、萊-杜病、乳腺癌、炎性乳腺癌、威爾姆斯腫瘤、尤因氏肉瘤、橫紋肌肉瘤、室管膜瘤、髓母細(xì)胞瘤、結(jié)腸癌、胃癌、膀胱癌、頭頸癌、腎臟癌、肺癌、肝癌、黑色素瘤、腎癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肉瘤、骨肉瘤、骨巨細(xì)胞瘤和甲狀腺癌。

16.權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療EZH2介導(dǎo)的障礙的藥物中的用途。

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