本發(fā)明屬于有機(jī)合成化學(xué)的技術(shù)領(lǐng)域，公開了一種金屬鹽催化酮類衍生物、咪唑和一碳合成子二甲亞砜制備β-氨基酮的新方法。

背景技術(shù)：
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曼尼希反應(yīng)(Mannich反應(yīng)，簡稱曼氏反應(yīng))，也稱作胺甲基化反應(yīng)，是含有活潑氫的化合物與甲醛和二級胺或氨縮合，生成β-氨基(羰基)化合物的三組分有機(jī)化學(xué)反應(yīng)(Verkade，J.M.M.；van Hemert，L.J.C.；Quaedflieg，P.J.L.M.；Rutjes，F(xiàn).P.J.T.Chem.Soc.Rev.37，29，(2008))。一般醛亞胺與α-亞甲基羰基化合物的反應(yīng)也被看做曼尼希反應(yīng)。反應(yīng)的產(chǎn)物β-氨基(羰基)化合物稱為“曼尼希堿”，簡稱曼氏堿(Mannich，C.；Krosche，W.Arch.Pharm.250，674，(1912))。反應(yīng)中的胺一般為二級胺，如哌啶、二甲胺等。如果用一級胺，反應(yīng)后的縮合產(chǎn)物在氮上還有氫，可以繼續(xù)發(fā)生反應(yīng)，故有時(shí)也可根據(jù)需要使用一級胺，一級胺與甲醛常溫下會(huì)迅速脫水，形成希夫堿。如果用三級胺或芳香胺，反應(yīng)中無法生成亞胺離子，停留在季銨離子一步。

在此之前合成β-氨基酮類化合物一般都會(huì)用到醛類化合物。甲醛是最常用的醛，一般用它的水溶液、三聚甲醛或多聚甲醛。除甲醛外，也可用其他醛。反應(yīng)一般在水、乙酸或醇中進(jìn)行，加入少量鹽酸以保證酸性。然而醛類化合物對環(huán)境，對人體均不友好。而且之前曼氏反應(yīng)通常需在高溫下和質(zhì)子溶劑中進(jìn)行，反應(yīng)時(shí)間長，容易生成副產(chǎn)物。近年來，利用叔胺的氧化兩組份曼尼西反應(yīng)作為一種重要的方法補(bǔ)充，能夠合成一些常規(guī)方法難以得到的曼尼西堿產(chǎn)物(Li，Z.；Li，C.-J.J.Am.Chem.Soc.127，3672，(2005)，Shen，Y.；Li，M.；Wang，S.；Zhan，T.；Tan，Z.；Guo，C.-C.Chem.Commun.953，(2009)，Chu，L.；Zhang，X.；Qing，F(xiàn).-L.Org.Lett.11，2197，(2009)，Zhang，G.；Zhang，Y.；Wang，R.Angew.Chem.，Int.Ed.50，10429，(2011)，Zhao，G.；Yang，C.；Guo，L.；Sun，H.；Chen，C.；Xia，W.Chem.Commun.48，2337，(2012)，Zhang，G.；Ma，Y.；Wang，S.；Kong，W.；Wang，R.Chem.Sci.4，2645，(2013))。然而這種方法也面臨底物范圍不夠?qū)挿旱睦_。所以發(fā)展綠色環(huán)保、新型高效的合成β-氨基酮類化合物的方法特別重要(Chem-Asian.J.2015，10，536)。

對比文件：

1.公開號：CN101717320A名稱：一種曼尼希堿的制備方法

2.專利號：200480007687名稱：曼尼希堿以及曼尼希堿的制備方法

3.Kai Sun，et al.Direct N-Methylation Reaction Using DMSO as One-Carbon Bridge：Convenient Access to Heterocycle-Containing β-Amino Ketones.<<Chemistry-An Asian Journal>>2015，10，536.

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
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本發(fā)明克服了目前現(xiàn)有的制備β-氨基酮類化合物的局限性，利用金屬鹽催化劑，二甲亞砜(DMSO)作 為一碳合成子，實(shí)現(xiàn)酮類衍生物和咪唑生成β-氨基酮的簡潔、高效的新方法。該發(fā)明方法可以制備系列β-氨基酮類化合物，并且首次實(shí)現(xiàn)了酮類和咪唑在溶劑二甲亞砜(DMSO)或N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，N，N-二甲基乙酰胺(DMA)，N-甲基吡咯烷酮(NMP)中直接生成β-氨基酮的反應(yīng)。本發(fā)明避免了有毒試劑甲醛類似物的參與，與傳統(tǒng)方法相比，克服了苯甲醛類似物參而導(dǎo)致的對環(huán)境以及人體毒害較大的缺點(diǎn)。

其反應(yīng)方程式如下：

R¹為氫原子，烷基，芳基，烷氧基，酯基，硝基，氰基，三氟甲基，氟，氯，溴，碘，環(huán)己基；R²為氫原子或者甲基；金屬為銅、鈀、釕的各種鹽類化合物，如：醋酸鈀、三氯化釕；配體為2，2-聯(lián)吡啶，1，10-鄰菲噦啉，4-7-二苯基-1，10-鄰菲噦啉；氧化劑為selectfluor；添加劑為碳酸鈉、碳酸鉀、醋酸鈉、磷酸鉀；溶劑為二甲亞砜(DMSO)或N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，N，N-二甲基乙酰胺(DMA)，N-甲基吡咯烷酮(NMP)。

本發(fā)明技術(shù)方案如下：

酮類衍生物，咪唑，二甲亞砜高效制備β-氨基酮的方法其特征包括以下條件和步驟：

以苯乙酮及其衍生物，苯丙酮及其衍生物，丙酮及其衍生物為原料；反應(yīng)中所用催化劑為三氯化釕、二氯化釕、醋酸鈀、醋酸銅、二氯化銅、氯化亞銅；所用配體為1，10-鄰菲噦啉、2，2-連吡啶、三苯基膦；氧化劑為selectflour；添加劑為碳酸鈉、碳酸鉀、醋酸鈉、磷酸鉀。向有機(jī)溶劑二甲亞砜(DMSO)或N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，N，N-二甲基乙酰胺(DMA)，N-甲基吡咯烷酮(NMP)3.0～5.0毫升中加入1.0毫摩爾以上提到的酮類化合物與1.1毫摩爾咪唑加入上述0.1毫摩爾三氯化釕，0.1毫摩爾配體(1，10-鄰菲噦啉)加畢，油浴100～120攝氏度，攪拌1～8小時(shí)，經(jīng)后處理分離得到β-氨基酮類化合物，產(chǎn)率視不同反應(yīng)在81％～97％之間。詳見具體實(shí)施方式中的實(shí)施例。

附圖說明

圖1至圖5為具有代表性的β-氨基酮類化合物的¹H-NMR譜圖。

具體實(shí)施方式

實(shí)施例1：

在50毫升圓底燒瓶中，加入0.1202克(1.0毫摩爾)苯乙酮，0.0075克(1.1毫摩爾)咪唑，0.0172克(0.1毫摩爾)三氯化釕，0.0198克1，10-鄰菲噦啉(0.1毫摩爾)，0.7080克(2.0毫摩爾)selectfluor，0.2160克(2.0毫摩爾)碳酸鈉，6.0毫升二甲亞砜(DMSO)，加熱120℃，回流1小時(shí)至苯乙酮反應(yīng)完全(薄層色譜TLC監(jiān)測)。將反應(yīng)混合物傾入20毫升水中，以乙酸乙酯萃取(10毫升×3)。合并有機(jī)相，以無水硫酸鈉干燥。蒸除溶劑后，剩余物經(jīng)硅膠柱層析分離(洗脫液：石油醚/乙酸乙酯＝6/1)得白色固體為0.2866克，產(chǎn)率91％。反應(yīng)見下式：

譜圖解析數(shù)據(jù)

White solid.Mp：138-140℃；¹H NMR(400MHz；CDCl₃)：δ＝3.59(t，J＝7.6Hz，2H)，4.28(t，J＝7.6Hz，2H)，7.48(t，J＝7.6Hz，2H)，7.58(d，J＝7.2Hz，1H)，7.86(d，J＝8.6Hz，2H)，7.89-7.95(m，2H)，7.98(dd，J₁＝2.8Hz，J₂＝6.8Hz，1H).

實(shí)施例2：

在50毫升圓底燒瓶中，加入0.1682克(1.0毫摩爾)3，5-二(三氟甲基)苯乙酮，0.0075克(1.1毫摩爾)咪唑，0.0172克(0.1毫摩爾)三氯化釕，0.0198克1，10-鄰菲噦啉(0.1毫摩爾)，0.7080克(2.0毫摩爾)selectfluor，0.2160克(2.0毫摩爾)碳酸鈉，6.0毫升二甲亞砜(DMSO)，加熱120℃，回流1小時(shí)至3，5-二(三氟甲基)苯乙酮反應(yīng)完全(薄層色譜TLC監(jiān)測)。將反應(yīng)混合物傾入20毫升水中，以乙酸乙酯萃取(10毫升×3)。合并有機(jī)相，以無水硫酸鈉干燥。蒸除溶劑后，剩余物經(jīng)硅膠柱層析分離(洗脫液：石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得淡黃色固體為0.2994克，產(chǎn)率81％。反應(yīng)見下式：

譜圖解析數(shù)據(jù)

White solid.Mp：129-130℃；¹H NMR(400MHz；CDCl₃)：δ＝3.63(t，J＝7.6Hz，2H)，4.31(t，J＝7.6Hz，2H)，7.87-7.97(m，3H)，8.10(t，J＝6.8Hz，2H)，8.37(s，2H).

實(shí)施例3：

在50毫升圓底燒瓶中，加入0.1702克(1.0毫摩爾)β-萘乙酮，0.0075克(1.1毫摩爾)咪唑，0.0172克(0.1毫摩爾)三氯化釕，0.0198克(0.1毫摩爾)1，10-鄰菲噦啉，0.7080克(2.0毫摩爾)selectfluor，0.2160克(2.0毫摩爾)碳酸鈉，6.0毫升二甲亞砜(DMSO)，加熱120℃，回流1小時(shí)至β-萘乙酮反應(yīng)完全(薄層色譜TLC監(jiān)測)。將反應(yīng)混合物傾入20毫升水中，以乙酸乙酯萃取(10毫升×3)。合并有機(jī)相，以無水硫酸鈉干燥。蒸除溶劑后，剩余物經(jīng)硅膠柱層析分離(洗脫液：石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得淡黃色固體為0.3234克，產(chǎn)率87％。反應(yīng)見下式：

譜圖解析數(shù)據(jù)

White solid.Mp：138-138℃；¹H NMR(400MHz；CDCl₃)：δ＝3.73(t，J＝7.6Hz，2H)，4.34(t，J＝7.6Hz，2H)， 7.57-7.60(m，2H)，7.62-8.06(m，7H)，8.10(dd，J₁＝1.2Hz，J₂＝7.2Hz，1H).

實(shí)施例4：

在50毫升圓底燒瓶中，加入0.1342克(1.0毫摩爾)苯丙酮，0.0075克(1.1毫摩爾)咪唑，0.0172克(0.1毫摩爾)三氯化釕，0.0198克1，10-鄰菲噦啉(0.1毫摩爾)，0.7080克(2.0毫摩爾)selectfluor，0.2160克(2.0毫摩爾)碳酸鈉，6.0毫升二甲亞砜(DMSO)，加熱120℃，回流1小時(shí)至苯丙酮反應(yīng)完全(薄層色譜TLC監(jiān)測)。將反應(yīng)混合物傾入20毫升水中，以乙酸乙酯萃取(10毫升×3)。合并有機(jī)相，以無水硫酸鈉干燥。蒸除溶劑后，剩余物經(jīng)硅膠柱層析分離(洗脫液：石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得白色固體為0.3223克，產(chǎn)率96％。反應(yīng)見下式：

譜圖解析數(shù)據(jù)

White solid.Mp：113-114℃；¹H NMR(400MHz；CDCl₃)：δ＝1.35(d，J＝7.2Hz，3H)，3.99(t，J＝6.4Hz，1H)，4.24(dd，J₁＝3.2Hz，J₂＝7.2Hz，2H)，7.26(d，J＝8.8Hz，2H)，7.57(d，J＝7.2Hz，1H)，7.84-7.88(m，2H)，7.88-7.94(m，1H)，8.01-8.08(m，2H).

實(shí)施例5：

在50毫升圓底燒瓶中，加入0.0581克(1.0毫摩爾)丙酮，0.0075克(1.1毫摩爾)咪唑，0.0172克(0.1毫摩爾)三氯化釕，0.0198克1，10-鄰菲噦啉(0.1毫摩爾)，0.7080克(2.0毫摩爾)selectfluor，0.2160克(2.0毫摩爾)碳酸鈉，5.0毫升二甲亞砜(DMSO)，加熱120℃，回流1小時(shí)至丙酮反應(yīng)完全(薄層色譜TLC監(jiān)測)。將反應(yīng)混合物傾入20毫升水中，以乙酸乙酯萃取(10毫升×3)。合并有機(jī)相，以無水硫酸鈉干燥。蒸除溶劑后，剩余物經(jīng)硅膠柱層析分離(洗脫液：石油醚/乙酸乙酯＝7/1)得白色固體為0.2518克，產(chǎn)率97％。反應(yīng)見下式：

譜圖解析數(shù)據(jù)

White solid.Mp：113-115℃；¹H NMR(400MHz；CDCl₃)：δ＝2.21(s，3H)，3.03(t，J＝7.6Hz，2H)，4.05(t，J＝7.6Hz，2H)，7.83-7.89(m，2H)，7.91-8.07(m，1H)。