本發(fā)明屬于藥物化學合成技術領域，特別是涉及一種制備格列喹酮中間體的方法。
背景技術：
現(xiàn)有的制備結(jié)構(gòu)式為式(I)的格列喹酮中間體的制備方法大多是采用高溫環(huán)境下(T＝200℃)兩個化合物進行熔融反應的合成路線，如下所示：
該合成方法的特點是不使用溶劑，兩個底物直接在高溫下(200℃)由固體轉(zhuǎn)變?yōu)槿廴跔顟B(tài)，而后互相發(fā)生反應，最后采用有機溶劑溶解提取的方法制得產(chǎn)品。其存在的問題為，其一：反應溫度過高(T＝200℃)，僅限于在實驗室中通過高溫循環(huán)機進行加熱，加熱條件較苛刻；其二：該種方法在進行放大過程中對于設備本身要求非常高，200℃的溫度在生產(chǎn)中必然要使用電加熱，這就對反應釜本身的構(gòu)造有較高的要求，而且由于是高溫反應，在安全、操作等方面存在較大隱患。
技術實現(xiàn)要素：
為了解決現(xiàn)有技術中存在的問題，本發(fā)明提供了一種制備式(I)格列喹酮中間體的方法。
所述式(I)格列喹酮中間體的合成思路，即合成路線如下：
具體包括如下步驟：
S1：2-羧基甲基-5-甲氧基苯甲酸在二氯亞砜存在下反應生成式(II)中間體；
S2：式(II)中間體與對氨乙基苯磺酰胺在三乙胺存在下，于二氯甲烷溶劑中反應生成式(I)的格列喹酮中間體：4-[2-(3,4-二氫-7-甲氧基-1,3-二氧代-2(1H)-異喹啉基)乙基]苯磺酰胺。
在步驟S1中，通過與二氯亞砜進行氯化反應，活化羧酸基團，為下步與氨基的作用奠定基礎；在步驟S2中，借助活化后的酰氯基團，通過與氨基作用生成“酰亞胺”結(jié)構(gòu)，從而合成所需格列喹酮中間體。
優(yōu)選的，在步驟S1中，2-羧基甲基-5-甲氧基苯甲酸與二氯亞砜摩爾比為1:2.1～2.5。
優(yōu)選的，步驟S2中2-羧基甲基-5-甲氧基苯甲酸、對氨乙基苯磺酰胺及三乙胺的用量摩爾比為1:0.90～0.95:1.5～2.0。
進一步的，步驟S1在回流條件下進行反應，回流溫度79±1℃，回流反應時間1～10小時。
進一步的，步驟S1結(jié)束后，蒸餾反應剩余的二氯亞砜，至冷凝器上出現(xiàn)少量白色絮狀固體為止，白色絮狀固體為酰氯的鹽酸鹽。
進一步的，步驟S2中向式(II)中間體的二氯甲烷溶液中先加入對氨乙基苯磺酰胺，再保持0～5℃下滴加三乙胺溶液(保持低溫防止滴加過程反應過于劇烈)，滴加完畢后恢復至室溫(使反應盡量趨向于終點，反應更加完全)，繼續(xù)反應1～10小時。
進一步的，步驟S2中生成物式(I)的格列喹酮中間體在65℃±5℃下干燥。
本發(fā)明具有的優(yōu)點和積極效果是：
1)本發(fā)明的工藝反應條件全部為室溫或者回流，其中二氯亞砜回流為78-80℃，溫度均未超過100℃；避免了原有的合成方法中需要200℃高溫的劇烈條件；
2)本發(fā)明的新工藝采用酰氯化這一高活性的反應替代原合成路線來降低其為了引發(fā)反應所需要的200℃高溫提供的活化能，為工業(yè)化放大生產(chǎn)奠定了基礎。
附圖說明
圖1是本發(fā)明實施例1所得產(chǎn)物的核磁共振氫譜。
具體實施方式
為了更清楚地理解本發(fā)明，以下對本發(fā)明的具體實施方式作以詳述。
本發(fā)明提供了一種制備式(I)格列喹酮中間體的方法，
合成路線如下：
具體包括如下步驟：
S1：向干燥的三口瓶中依次加入2-羧基甲基-5-甲氧基苯甲酸和二氯亞砜，2-羧基甲基-5-甲氧基苯甲酸與二氯亞砜摩爾比為1:2.1～2.5，開啟攪拌，開啟加熱，升溫至回流溫度79±1℃，繼續(xù)回流反應；回流1～10h后，稍微降溫至不再回流，裝上蒸餾裝置，加熱蒸出反應剩余的二氯亞砜，直至冷凝器上出現(xiàn)少量白色絮狀的酰氯鹽酸鹽固體為止，停止加熱，自然降溫，待溫度降至室溫，向反應瓶中加入二氯甲烷溶液，充分攪拌至固體溶解。得到中間體(II)的二氯甲烷溶液。在步驟S1中，通過與二氯亞砜進行氯化反應，活化羧酸基團，為下步與氨基的作用奠定基礎。
S2：向步驟S1得到的中間體(II)二氯甲烷溶液中加入對氨乙基苯磺酰胺，將體系置于冰浴中降至0～5℃，持續(xù)攪拌下緩慢滴加三乙胺溶液，2-羧基甲基-5-甲氧基苯甲酸、對氨乙基苯磺酰胺及三乙胺的用量摩爾比為1:0.90～0.95:1.5～2.0，保持反應溫度在0～5℃，滴加完畢后，撤去冰浴，體系逐漸恢復至室溫，繼續(xù)攪拌反應1h。過濾，濾餅用二氯甲烷淋洗，抽干后裝入搪瓷盤中放入鼓風加熱烤箱，于65℃±5℃下干燥即可得到產(chǎn)物——4-[2-(3,4-二氫-7-甲氧基-1,3-二氧代-2(1H)-異喹啉基)乙基]苯磺酰胺。在步驟S2中，借助活化后的酰氯基團，通過與氨基作用生成“酰亞胺”結(jié)構(gòu)，從而合成所需格列喹酮中間體。
反應結(jié)束后對產(chǎn)物的收率、熔點進行測量，并進行核磁共振氫譜分析。
以下結(jié)合具體的實施例對本發(fā)明技術方案作進一步的說明，但本發(fā)明技術方案不局限于以下所列舉的具體實施例，還包括各具體實施例間的任意組合。
【實施例1】
S1：向500mL三口瓶中依次加入50.00g丙烯酸和58.88g二氯亞砜，開啟攪拌，開啟加熱，升溫至回流溫度79±1℃，繼續(xù)回流反應2h；回流2h后，稍微降溫至不再回流，裝上蒸餾裝置，升溫加熱蒸出剩余二氯亞砜，30分鐘后，拆下蒸餾裝置，改為減壓蒸餾蒸凈三口瓶中剩余微量二氯亞砜，直至冷凝器上出現(xiàn)少量白色絮狀固體為止，停止加熱，待溫度降至室溫，向反應瓶中加入200.0mL二氯甲烷溶液，充分攪拌至固體溶解，得到中間體(II)的二氯甲烷溶液；
S2：向步驟S1得到的中間體(II)二氯甲烷溶液中加入42.86g對氨乙基苯磺酰胺，將體系置于冰浴中攪拌降溫至0～5℃，持續(xù)攪拌，緩慢滴加49.50mL三乙胺溶液，滴加期間保證體系保持反應溫度在0～5℃，滴加完畢后，撤去冰浴，體系逐漸恢復至室溫，繼續(xù)攪拌反應1h。過濾，濾餅用少量(約20mL)二氯甲烷淋洗，抽干后裝入搪瓷盤中放入烤箱，于65℃±5℃下干燥即可得到淡黃色產(chǎn)物76.27g，收率為85.6％；對淡黃色反應產(chǎn)物進行熔點測試，得m.p.200℃，與傳統(tǒng)的高溫熔融法制得的4-[2-(3,4-二氫-7-甲氧基-1,3-二氧代-2(1H)-異喹啉基)乙基]苯磺酰胺的熔點一致。
如圖1所示，對淡黃色產(chǎn)物進行了核磁共振氫譜分析：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：7.73(d,2H,Ar–H),7.48(d,1H,Ar–H),7.41(d,2H,Ar–H),7.30(m,3H,Ar–H,SO2NH2),7.28(d,1H,Ar–H),4.09–4.00(m,4H,CH2CH2Ar,CH2),3.83(s,3H,OCH3),2.86(t,2H,CH2CH2Ar)。
【實施例2】
S1：向500mL三口瓶中依次加入50.00g丙烯酸和70.21g二氯亞砜，開啟攪拌，開啟加熱，升溫至回流溫度79±1℃，繼續(xù)回流反應1h；回流1h后，稍微降溫至不再回流，裝上蒸餾裝置，升溫加熱蒸出剩余二氯亞砜，30分鐘后，拆下蒸餾裝置，改為減壓蒸餾蒸凈三口瓶中剩余微量二氯亞砜，直至冷凝器上出現(xiàn)少量白色絮狀固體為止，停止加熱，待溫度降至室溫，向反應瓶中加入200.0mL二氯甲烷溶液，充分攪拌至固體溶解，得到中間體(I I)的二氯甲烷溶液；
S2：向步驟S1得到的中間體(II)二氯甲烷溶液中加入45.27g對氨乙基苯磺酰胺，將體系置于冰浴中攪拌降溫至0～5℃，持續(xù)攪拌，緩慢滴加66.00mL三乙胺溶液，滴加期間保證體系保持反應溫度在0～5℃，滴加完畢后，撤去冰浴，體系逐漸恢復至室溫，繼續(xù)攪拌反應10h。過濾，濾餅用少量(約20mL)二氯甲烷淋洗，抽干后裝入搪瓷盤中放入烤箱，于65℃±5℃下干燥即可得到淡黃色產(chǎn)物78.33g，收率為87.9％，m.p.199℃。
【實施例3】
S1：向500mL三口瓶中依次加入50.00g丙烯酸和64.90g二氯亞砜，開啟攪拌，開啟加熱，升溫至回流溫度79±1℃，繼續(xù)回流反應10h；回流10h后，稍微降溫至不再回流，裝上蒸餾裝置，升溫加熱蒸出剩余二氯亞砜，30分鐘后，拆下蒸餾裝置，改為減壓蒸餾蒸凈三口瓶中剩余微量二氯亞砜，直至冷凝器上出現(xiàn)少量白色絮狀固體為止，停止加熱，待溫度降至室溫，向反應瓶中加入200.0mL二氯甲烷溶液，充分攪拌至固體溶解，得到中間體(I I)的二氯甲烷溶液；
S2：向步驟S1得到的中間體(II)二氯甲烷溶液中加入44.07g對氨乙基苯磺酰胺，將體系置于冰浴中攪拌降溫至0～5℃，持續(xù)攪拌，緩慢滴加60.00mL三乙胺溶液，滴加期間保證體系保持反應溫度在0～5℃，滴加完畢后，撤去冰浴，體系逐漸恢復至室溫，繼續(xù)攪拌反應5h。過濾，濾餅用少量(約20mL)二氯甲烷淋洗，抽干后裝入搪瓷盤中放入烤箱，于65℃±5℃下干燥即可得到淡黃色產(chǎn)物75.80g，收率為85.1％，m.p.198℃。