本發(fā)明涉及一種環(huán)氧乙烷衍生物及其制備方法和在醫(yī)藥上的應(yīng)用，具體是一種具有EGFR靶點抑制作用的新穎環(huán)氧乙烷衍生物或其立體異構(gòu)體、水合物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽、共晶或前藥、其藥物組合物以及其在醫(yī)藥上的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：細胞表面受體中的受體酪氨酸激酶超家族通過細胞外生長因子對細胞信號的調(diào)節(jié)起重要的作用。受體酪氨酸激酶能夠催化磷酸基團從ATP轉(zhuǎn)移至底物的酪氨酸基團上。當(dāng)沒有配體激活受體酪氨酸激酶時，這些激酶處于未磷酸化的單體狀態(tài)，其激酶域呈非活性的結(jié)構(gòu)。當(dāng)配體與受體酪氨酸激酶的胞外段結(jié)合時，受體發(fā)生寡聚化，并且自磷酸化，增加激酶的催化活性的同時形成了信號蛋白的結(jié)合位點，信號蛋白與其結(jié)合，從而激活多條信號通路。這些信號通路相互聯(lián)系，調(diào)控細胞的增殖、生存、分化、功能、遷移和凋亡。當(dāng)受體酪氨酸激酶失去調(diào)控，異常激活時，細胞會發(fā)生轉(zhuǎn)化成腫瘤細胞，增殖、生長能力和耐藥能力提高，具有較強的成血管能力、侵襲力和轉(zhuǎn)移能力(Yarden和Sliwkowski,2001,NatRevMolCellBiol,2,127-137)。ErbB家族屬于受體酪氨酸激酶，包含四個成員：表皮生長因子受體(EGFR/HER1/ErbB1)、HER2(neu/ErbB2)、HER3(ErbB3)和HER4(ErbB4)(Olayioye,Neve等,2000,EMBOJ,19,3159-3167；Yarden和Sliwkowski,2001,NatRevMolCellBiol,2,127-137)。他們都含有胞外配體結(jié)合域、單跨膜域和胞內(nèi)酪氨酸激酶和調(diào)節(jié)域。其功能是催化ATP的磷酸基轉(zhuǎn)移至底物蛋白的酪氨酸基團上。配體依賴的受體寡聚化導(dǎo)致受體調(diào)節(jié)域的自磷酸化，從而發(fā)生胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，最終引起細胞增殖。該信號通路與腫瘤的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)。在多種腫瘤中，超活化的ErbB受體，尤其是EGFR，會導(dǎo)致生長因子信號的失調(diào)控。EGFR的激活通常是由于過表達或突變引起的持續(xù)活化或配體的自分泌表達。因此抑制EGFR是一個備受關(guān)注的抗腫瘤策略。許多靶向EGFR的小分子抑制劑相繼被開發(fā)，其中一些已經(jīng)運用于臨床治療。第一代的EGFR激酶抑制劑如吉非替尼、厄羅替尼在臨床上能有效治療非小細胞肺癌，尤其是那些含有EGFR激酶域發(fā)生激活突變的非小細胞肺癌(Mok,Wu等,2009,N EnglJMed,361,947-957；Rosell,Moran等,2009,NEnglJMed,361,958-967)。最常見的EGFR激活突變是L858R和delE746_A750，相對于野生型的EGFR，這些突變能夠增加受體對吉非替尼和厄羅替尼的親和力，而降低受體對ATP的親和力(Carey,Garton等,2006,CancerRes,66,8163-8171；Yun,Boggon等,2007,CancerCell,11,217-227)。第二代的EGFR激酶抑制劑普遍具有喹啉結(jié)構(gòu)，是不可逆的EGFR抑制劑。不同于吉非替尼，它們含有親電子能力，能夠與EGFR中保守的半胱氨酸基團(Cys797)發(fā)生邁克爾加成反應(yīng)。這些化合物的共價性質(zhì)使它們相較于可逆的抑制劑，具有更強的占據(jù)ATP位點的能力，因此，盡管T790M突變能夠增加ATP的親和力，這類抑制劑在臨床前模型中還是足以抑制EGFRT790M(Engelman,Zejnullahu等,2007,CancerRes,67,11924-11932；Li,Ambrogio等,2008,Oncogene,27,4702-4711)。第二代的EGFR激酶抑制劑以阿法替尼(Afatinib)，Dacomitinib(PF-00299804)和來那替尼(Neratinib)為代表。三者均為EGFR和HER2的不可逆抑制劑，治療機理除競爭性地占據(jù)EGFR上ATP結(jié)合位點外，還能與EGFR結(jié)合口袋開口處附近所特有氨基酸殘基發(fā)生烷基化作用或共價鍵結(jié)合，進而實現(xiàn)對EGFR的不可逆抑制。隨著第一代EGFR激酶抑制劑的持續(xù)使用，日益凸顯的耐藥性成為不可回避的問題。由于獲得性耐藥的出現(xiàn)，吉非替尼和厄羅替尼的運用最終受到了限制。超過50％的肺癌患者都會出現(xiàn)獲得性耐藥，其中超過90％都含有EGFR的T790M看門殘基突變(Kobayashi,Boggon等,2005,NEnglJMed,352,786-792；Pao,Miller等,2005,PLoSMed,2,e73)。T790M突變并非從空間構(gòu)象上阻礙藥物的結(jié)合，而是恢復(fù)受體對ATP的親和力，與野生型相當(dāng)(Yun,Mengwasser等,2008,ProcNatlAcadSciUSA,105,2070-2075)。第二代的EGFR激酶抑制劑可通過共價結(jié)合克服上述突變帶來的問題，大幅升高藥物濃度并提供持續(xù)的封閉效應(yīng)，增強對腫瘤細胞的持久抑制。另外，明顯的皮膚毒性(如痤瘡樣皮疹)也是第一代EGFR激酶抑制劑所面臨的難題。第二代EGFR激酶抑制劑(如Afatinib)在這方面有了較好的改善。為了滿足臨床需求，需要繼續(xù)研發(fā)在能夠有效克服T790M突變產(chǎn)生耐藥的EGFR抑制劑。目前已有多篇文獻報道了蛋白激酶抑制劑及其抗腫瘤的用途。如：1)CN1481370A中描述了如下通式的具有EGFR抑制活性的化合物：其中，Ra是芐基，1-苯基乙基或3-氯-4-氟苯基；Rb是二甲基氨基，N-甲基-N-乙基氨基，二乙基氨基，N-甲基-N-異丙基氨基，N-甲基-N-環(huán)丙基氨基，N-甲基-N-(2-甲氧基乙基)-氨基，N-乙基-N-(2-甲氧基乙基)-氨基，雙-(2-甲氧基乙基)-氨基，嗎啉基，N-甲基-N-(四氫呋喃-3-基)-氨基，N-甲基-N-(四氫呋喃-2-基-甲基)-氨基，N-甲基-N-(四氫呋喃-3-基-甲基)-氨基，N-甲基-N-(四氫吡喃-4-基)-氨基或N-甲-N-(四氫吡喃-4-基-甲基)-氨基；Rc是環(huán)丙基甲氧基，環(huán)丁基氧基，環(huán)戊基氧基，四氫呋喃-3-基-氧基，四氫呋喃-2-基-甲氧基，四氫呋喃-3-基-甲氧基，四氫吡喃-4-基-氧基或四氫吡喃-4-基-甲氧基；并排除一些具體的化合物，詳見專利原文。2)CN1972688A中公開了如下通式的化合物：其中，R1選自F、Br、Cl、或I；R2選自H、F、Br、Cl、或I；R3選自a)任選地被一或多個鹵素取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基；或b)-(CH2)n-嗎啉基、-(CH2)n-哌啶、-(CH2)n-哌嗪、-(CH2)n-哌嗪-N(C1-C3烷基)、-(CH2)n-吡咯烷或-(CH2)n-咪唑；n為從1至4的整數(shù)；R4為-(CH2)m-Het；Het為選自嗎啉、哌啶、哌嗪、哌嗪-N(C1-C3烷基)、咪唑、吡咯烷、azepane、3,4-二氫-2H-吡啶，或3,6-二氫-2H-吡啶的雜環(huán)部分，其中每個雜環(huán)部分任選地被選自C1-C3烷基、鹵素、OH、NH2、NH(C1-C3烷基)或N(C1-C3烷基)2的1至3個基團取代；m為從1至3的整數(shù)；和X為O、S或NH。3)CN101679384A公開了如下通式的用于抑制癌細胞生長的酰胺衍生物化合物：其中，A是R4、R5、R6和R7各自獨立為氫、鹵素、N-C1-6烷基或N-羥基酰氨基或者C-C1-6烷基反酰氨基(-NHCOC1-6)、羥基羰基(-COOH)、C1-6烷氧基羰基(-COOC1-6)、C1-6烷基，或者為被羥基、C1-6二烷基胺或雜環(huán)基團取代的C1-6烷基；R1是被1-5個X取代的芳基或雜環(huán)基團，或者是被芳基取代的C1-6烷基；R2是氫、羥基、C1-6烷氧基，或者是被C1-6烷氧基或雜環(huán)基團取代的C1-6烷氧基；R3是氫、-COOH、C1-6烷氧基羰基，或者是N-未被取代的酰氨基或者N-被Y取代的酰氨基；na和nb各自為0-6的整數(shù)；其中：X是氫、鹵素、羥基、氰基、硝基、(一鹵代、二鹵代或三鹵代)甲基、巰基、C1-6烷硫基、丙烯酰氨基、C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6炔基、C1-6烷氧基、芳氧基、C1-6二烷基氨基，或者為被Z取代的C1-6烷基或C1-6烷氧基，條件是當(dāng)X的數(shù)量為兩個或更多個時，X基團可以稠合在一起形成環(huán)結(jié)構(gòu)；Y是羥基、C1-6烷基，或者是被Z取代的C1-6烷基，所述C1-6烷基含有1-4個選自N、O、S、SO和SO2的基團；并且Z是C1-6烷基、芳基或雜環(huán)基團，所述芳基基團為C5-12單環(huán)或雙環(huán)芳族基團，所述雜環(huán)基團為含有1-4個選自N、O、S、SO和SO2的基團的C5-12單環(huán)或雙環(huán)的芳族或非芳族基團，并且所述芳基和雜環(huán)基團是未取代的，或者被選自鹵素、羥基、氨基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6單烷基氨基和C1-6二烷基氨基的取代基取代。技術(shù)實現(xiàn)要素：本發(fā)明的主要目的在于提供一種新穎的的具有EGFR抑制劑活性的取代環(huán)氧乙烷衍生物或其立體異構(gòu)體、水合物、代謝產(chǎn)物、溶劑化物、藥學(xué)上可接受的鹽、共晶或前藥及其在制備治療癌癥相關(guān)藥物中的用途。本發(fā)明提供一種通式(I)所示的化合物或其立體異構(gòu)體、水合物、代謝產(chǎn)物、溶劑化物、藥學(xué)上可接受的鹽、共晶或前藥，其中：R1、R2和R3各自獨立的選自H或C1-6烷基，所述的烷基任選進一步被選自0至4個選自F、Cl、Br或I的取代基所取代；R4選自H或C1-6烷基，所述的烷基任選進一步被選自0至4個選自F、Cl、Br或I的取代基所取代；X1選自-(CX1aX1b)x-、-C(＝O)-或者不存在；X2選自-C(＝O)-、-C(＝O)NH-、-NHC(＝O)-、-O-、-S-、-CX2a＝CX2b-、-(CX2cX2d)x-、-(CX2cX2d)x-≡-、-(CX2cX2d)x-O-、-NH-、-N(C1-4烷基)-或者不存在；X3和X4各自獨立的選自-O-、-S-、-NH-、-CH＝、-N(C1-4烷基)-或者不存在；X1a、X1b、X2c和X2d各自獨立的選自H、F、Cl、Br、I或C1-6烷基，所述的烷基任選進一步被選自0至4個選自F、Cl、Br或I的取代基所取代；X2a和X2b各自獨立的選自H、F、Cl、Br、I或C1-6烷基，所述的烷基任選進一步被選自0至4個選自F、Cl、Br或I的取代基所取代；作為選擇，X1a、X1b、X2c、X2d、R4中的任意一個或多個基團與它們相連的原子一起形成C3-6碳環(huán)或3至9元的雜環(huán)，所述的雜環(huán)或碳環(huán)任選進一步被0至4個選自R5的取代基所取代，且所述雜環(huán)含有1至2個選自N、O或S的雜原子；R5選自F、Cl、Br、I、NH2、氰基、羧基、C1-6烷基、-C(＝O)O-C1-6烷基或-C(＝O)NR5aR5b，所述的烷基任選進一步被選自0至4個選自F、Cl、Br或I的取代基所取代；R5a、R5b各自獨立的選自H、羥基或C1-6烷基，所述烷基任選進一步被0至4個選自F、Cl、Br、I、NH2、CF3、氰基、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)-C1-6烷基、-S(＝O)C1-6烷基、-S(＝O)2C1-6烷基、C6-10碳環(huán)基或3至9元的雜環(huán)基的取代基所取代，所述的碳環(huán)基或雜環(huán)基任選進一步被選自0至4個選自F、Cl、Br、I、羥基、NH2、CF3、CHF2、CH2F、硝基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、-NHC1-6烷基或-N(C1-6烷基)-C1-6烷基的取代基所取代，且所述雜環(huán)基含有1至4個選自N、O、S、S(＝O)或S(＝O)2的雜原子或基團；作為選擇，兩個R5與它們相連的原子一起形成3至6元雜環(huán)或C3-6碳環(huán)，所述雜環(huán)或碳環(huán)任選進一步被0至4個選自F、Cl、Br、I、羥基、氨基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-NHC1-6烷基或-N(C1-6烷基)-C1-6烷基的取代基所取代；環(huán)A、環(huán)B各自獨立的選自C6-14碳環(huán)或5至15元雜環(huán)，所述的碳環(huán)或雜環(huán)任選進一步被0至6個選自R6的取代基所取代，且所述的雜環(huán)含有1至4個選自N、O或S的雜原子；環(huán)C選自C6-10碳環(huán)、3至15元雜環(huán)或者不存在，所述碳環(huán)或雜環(huán)任選進一步被0至4個選自R6的取代基所取代，且所述的雜環(huán)含有1至4個選自N、O或S的雜原子；R6選自F、Cl、Br、I、NH2、羥基、氰基、硝基、羧基、巰基、丙烯酰胺基、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷硫基、(CH2)q-4至9元雜環(huán)、-O-(CH2)q-C(＝O)C1-10烷基、-O-(CH2)q-O-C(＝O)C1-10烷基、-O-(CH2)q-O-C1-10烷基、-C(＝O)C1-10烷基、＝O、-C(＝O)C2-10烯基、-C(＝O)C2-10炔基、-S(＝O)2-C1-10烷基、-S(＝O)2-C3-10碳環(huán)、-S(＝O)2-NH2、-C(＝O)NH-C1-10烷基、-Q-(CH2)q-OH、-Q-(CH2)qR6a、-Q-(CH2)q-NR6bR6c、C3-10碳環(huán)或3至15元雜環(huán)，所述CH2、NH2、烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳環(huán)或雜環(huán)任選進一步被0至4個選自F、Cl、Br、I、＝O、NH2、CF3、-OCF3、羥基、氰基、丙烯酰胺基、硝基、C1-6烷基、C2-6炔基、-C(＝O)C1-6烷基、C1-6烷氧基、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)-C1-6烷基、C3-10碳環(huán)或3至10元雜環(huán)的取代基所取代，且所述雜環(huán)含有1至4個選自N、O或S的雜原子；Q選自化學(xué)鍵、-O-、-S-、-NH-、-N(C1-4烷基)-或-NHC(＝O)NH-；R6a選自C1-10烷氧基、C3-10碳環(huán)或3至10元雜環(huán)，所述的雜環(huán)含有1至4個選自N、O或S的雜原子，所述的烷氧基、碳環(huán)或雜環(huán)任選進一步被0至4個選自F、Cl、Br、I、NH2、CF3、CHF2、CH2F、硝基、巰基、氰基、丙烯酰胺基、＝O、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C(＝O)NH-C1-6烷基、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)-C1-6烷基、-C(＝O)C1-6烷基或-OC(＝O)C1-6烷基的取代基所取代；R6b和R6c各自獨立的選自H、C1-10烷基、-C(＝O)C1-10烷基、-C(＝O)C1-10烷氧基或3至6元碳環(huán)；作為選擇，R6b、R6c可以與其相連接的氮原子形成一個4至7元的雜環(huán)，所述的雜環(huán)含有1至2個選自N、O或S的雜原子，所述的雜環(huán)任選進一步被0至4個選自F、Cl、Br、I、NH2、氰基、丙烯酰胺基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、＝O、-C(＝O)C1-6烷基、-C(＝O)NH-C1-6烷基、-NHC1-6烷基或-N(C1-6烷基)-C1-6烷基的取代基所取代；q選自0、1、2或3；x選自1、2、3、4、5或6。本發(fā)明的優(yōu)選方案，一種通式(I)所示的化合物或其立體異構(gòu)體、水合物、代謝產(chǎn)物、溶劑化物、藥學(xué)上可接受的鹽、共晶或前藥，其中：環(huán)A、環(huán)B各自獨立的選自C6-14碳環(huán)或5至15元雜環(huán)，優(yōu)選C6-10碳環(huán)或5至10元雜環(huán)，更優(yōu)選苯環(huán)、萘環(huán)、吡啶環(huán)、喹啉環(huán)、異喹啉環(huán)、四氫喹啉環(huán)、喹唑啉環(huán)、四 氫異喹啉環(huán)、嘧啶環(huán)、苯并吲哚環(huán)、吡唑[1,5-a]吡啶環(huán)、吡唑[1,5-c]嘧啶環(huán)、嘌呤環(huán)、呋喃環(huán)、噻吩環(huán)、噻唑環(huán)、吡咯環(huán)、吲唑環(huán)、7H-吡咯[2,3-d]嘧啶環(huán)、噻吩[3,2-d]嘧啶環(huán)、苯并[d]咪唑環(huán)或6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶環(huán)；所述的碳環(huán)、雜環(huán)、萘環(huán)、吡啶環(huán)、喹啉環(huán)、異喹啉環(huán)、四氫喹啉環(huán)、喹唑啉環(huán)、四氫異喹啉環(huán)、嘧啶環(huán)、苯并吲哚環(huán)、吡唑[1,5-a]吡啶環(huán)、吡唑[1,5-c]嘧啶環(huán)、嘌呤環(huán)、呋喃環(huán)、噻吩環(huán)、噻唑環(huán)、吡咯環(huán)、吲唑環(huán)、7H-吡咯[2,3-d]嘧啶環(huán)、噻吩[3,2-d]嘧啶環(huán)、苯并[d]咪唑環(huán)或6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶環(huán)任選進一步被0至6個選自R6的取代基所取代，且所述的雜環(huán)含有1至4個選自N、O或S的雜原子；環(huán)C選自C6-10碳環(huán)、3至15元雜環(huán)或者不存在，優(yōu)選C6-10碳環(huán)、3至10元雜環(huán)或者不存在，更優(yōu)選苯環(huán)、萘環(huán)、吡啶環(huán)、喹啉環(huán)、異喹啉環(huán)、四氫喹啉環(huán)、喹唑啉環(huán)、四氫異喹啉環(huán)、嘧啶環(huán)、苯并吲哚環(huán)、吡唑[1,5-a]吡啶環(huán)、吡唑[1,5-c]嘧啶環(huán)、嘌呤環(huán)、呋喃環(huán)、噻吩環(huán)、噻唑環(huán)、吡咯環(huán)、吲唑環(huán)、7H-吡咯[2,3-d]嘧啶環(huán)、噻吩[3,2-d]嘧啶環(huán)、苯并[d]咪唑環(huán)、6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶環(huán)、四氫呋喃環(huán)、嗎啉環(huán)、哌啶環(huán)、哌嗪環(huán)、吡嗪環(huán)、噠嗪環(huán)、硫代嗎啉環(huán)或四氫噻唑環(huán)；所述碳環(huán)、雜環(huán)、苯環(huán)、萘環(huán)、吡啶環(huán)、喹啉環(huán)、異喹啉環(huán)、四氫喹啉環(huán)、喹唑啉環(huán)、四氫異喹啉環(huán)、嘧啶環(huán)、苯并吲哚環(huán)、吡唑[1,5-a]吡啶環(huán)、吡唑[1,5-c]嘧啶環(huán)、嘌呤環(huán)、呋喃環(huán)、噻吩環(huán)、噻唑環(huán)、吡咯環(huán)、吲唑環(huán)、7H-吡咯[2,3-d]嘧啶環(huán)、噻吩[3,2-d]嘧啶環(huán)、苯并[d]咪唑環(huán)、6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶環(huán)、四氫呋喃環(huán)、嗎啉環(huán)、哌啶環(huán)、哌嗪環(huán)、吡嗪環(huán)、噠嗪環(huán)、硫代嗎啉環(huán)或四氫噻唑環(huán)任選進一步被0至4個選自R6的取代基所取代，且所述的雜環(huán)含有1至4個選自N、O或S的雜原子；R6選自F、Cl、Br、I、NH2、羥基、氰基、硝基、羧基、巰基、丙烯酰胺基、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷硫基、(CH2)q-4至9元雜環(huán)、-O-(CH2)q-C(＝O)C1-10烷基、-O-(CH2)q-O-C(＝O)C1-10烷基、-O-(CH2)q-O-C1-10烷基、-C(＝O)C1-10烷基、＝O、-C(＝O)C2-10烯基、-C(＝O)C2-10炔基、-S(＝O)2-C1-10烷基、-S(＝O)2-C3-10環(huán)烷基、-S(＝O)2-NH2、-C(＝O)NH-C1-10烷基、-Q-(CH2)q-OH、-Q-(CH2)qR6a、-Q-(CH2)q-NR6bR6c、C3-10碳環(huán)或3至15元雜環(huán)，優(yōu)選F、Cl、Br、I、NH2、羥基、氰基、硝基、巰基、丙烯酰胺基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、-≡-(CH2)q-雜環(huán)、O-(CH2)q-C(＝O)C1-6烷基、-O-(CH2)q-O-C(＝O)C1-6烷基、-O-(CH2)q-O-C1-6烷基、-C(＝O)C1-6烷基、＝O、-C(＝O)C2-6烯基、-C(＝O)C2-6炔基、-S(＝O)2-C1-6烷基、-C(＝O)NH-C1-6烷基、-Q-(CH2)qR6a、-Q-(CH2)q-NR6bR6c、C3-10碳環(huán)或3至15元雜 環(huán)，所述CH2、NH2、烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳環(huán)或雜環(huán)任選進一步被0至4個選自F、Cl、Br、I、＝O、NH2、CF3、-OCF3、羥基、氰基、硝基、丙烯酰胺基、C1-6烷基、C2-6炔基、-C(＝O)C1-6烷基、C1-6烷氧基、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)-C1-6烷基、C3-10碳環(huán)或3至10元雜環(huán)的取代基所取代，且所述雜環(huán)含有1至4個選自N、O或S的雜原子；R6a選自C1-10烷氧基、C3-10碳環(huán)或3至10元雜環(huán)，優(yōu)選C1-6烷氧基、C3-6碳環(huán)或3至6元雜環(huán)，所述的雜環(huán)含有1至4個選自N、O或S的雜原子，所述的烷氧基、碳環(huán)或雜環(huán)任選進一步被0至4個選自F、Cl、Br、I、NH2、CF3、CHF2、CH2F、硝基、巰基、氰基、丙烯酰胺基、＝O、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C(＝O)NH-C1-6烷基、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)-C1-6烷基、-C(＝O)C1-6烷基或-OC(＝O)C1-6烷基的取代基所取代；R6b和R6c各自獨立的選自H、C1-10烷基、-C(＝O)C1-10烷基、-C(＝O)C1-10烷氧基或3至6元碳環(huán)，優(yōu)選H、C1-6烷基、-C(＝O)C1-6烷基、-C(＝O)C1-6烷氧基或3至6元碳環(huán)；作為選擇，R6b、R6c可以與其相連接的氮原子形成一個4至7元的雜環(huán)，所述的雜環(huán)含有1至2個選自N、O或S的雜原子，所述的雜環(huán)任選進一步被0至4個選自F、Cl、Br、I、NH2、氰基、丙烯酰胺基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、＝O、-C(＝O)C1-6烷基、-C(＝O)NH-C1-6烷基、-NHC1-6烷基或-N(C1-6烷基)-C1-6烷基的取代基所取代；Q選自化學(xué)鍵、-O-、-S-、-NH-、-N(C1-4烷基)-或-NHC(＝O)NH-，優(yōu)選-O-、-S-、-NH-或-N(C1-4烷基)-；q選自0、1、2或3。本發(fā)明的優(yōu)選方案，一種通式(I)所示的化合物或其立體異構(gòu)體、水合物、代謝產(chǎn)物、溶劑化物、藥學(xué)上可接受的鹽、共晶或前藥，其中：R1、R2和R3各自獨立的選自H或C1-6烷基，優(yōu)選H或C1-4烷基，所述的烷基任選進一步被選自0至4個選自F、Cl、Br或I的取代基所取代；R4選自H或C1-6烷基，優(yōu)選H或C1-4烷基，所述的烷基任選進一步被選自0至4個選自F、Cl、Br或I的取代基所取代；X1選自-(CX1aX1b)x-、-C(＝O)-或者不存在；X2選自-C(＝O)-、-C(＝O)NH-、-NHC(＝O)-、-O-、-S-、-CX2a＝CX2b-、-(CX2cX2d)x-、-(CX2cX2d)x-≡-、-(CX2cX2d)x-O-、-NH-、-N(C1-4烷基)-或者不存在；X3選自-O-、-S-、-NH-、-CH＝、-N(C1-4烷基)-或者不存在；X1a、X1b、X2c和X2d各自獨立的選自H、F、Cl、Br、I或C1-6烷基，優(yōu)選H、F、 Cl、Br、I或C1-4烷基，更優(yōu)選H、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基或異丙基，所述的烷基任選進一步被選自0至4個選自F、Cl、Br或I的取代基所取代；X2a和X2b各自獨立的選自H、F、Cl、Br、I或C1-6烷基，優(yōu)選H、F、Cl、Br、I或C1-4烷基，更優(yōu)選H或C1-4烷基，更優(yōu)選H、甲基、乙基、丙基或異丙基，所述的烷基任選進一步被選自0至4個選自F、Cl、Br或I的取代基所取代；作為選擇，X1a、X1b、X2c、X2d、R4中的任意一個或多個基團與它們相連的原子一起形成C3-6碳環(huán)或3至9元的雜環(huán)，所述的雜環(huán)或碳環(huán)任選進一步被0至4個選自R5的取代基所取代，且所述雜環(huán)含有1至2個選自N、O或S的雜原子；R5選自F、Cl、Br、I、NH2、氰基、羧基、C1-6烷基、-C(＝O)O-C1-6烷基或-C(＝O)NR5aR5b，所述的烷基任選進一步被選自0至4個選自F、Cl、Br或I的取代基所取代；R5a、R5b各自獨立的選自H、羥基或C1-6烷基，所述烷基任選進一步被0至4個選自F、Cl、Br、I、NH2、CF3、氰基、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)-C1-6烷基、-S(＝O)C1-6烷基、-S(＝O)2C1-6烷基、C6-10碳環(huán)基或3至9元的雜環(huán)基的取代基所取代，所述的碳環(huán)基或雜環(huán)基任選進一步被選自0至4個選自F、Cl、Br、I、羥基、NH2、CF3、CHF2、CH2F、硝基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、-NHC1-6烷基或-N(C1-6烷基)-C1-6烷基的取代基所取代，且所述雜環(huán)基含有1至4個選自N、O、S、S(＝O)或S(＝O)2的雜原子或基團；作為選擇，兩個R5與它們相連的原子一起形成3至6元雜環(huán)或C3-6碳環(huán)，所述雜環(huán)或碳環(huán)任選進一步被0至4個選自F、Cl、Br、I、羥基、氨基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-NHC1-6烷基或-N(C1-6烷基)-C1-6烷基的取代基所取代；環(huán)A、環(huán)B各自獨立的選自C6-10碳環(huán)或者5至10元雜環(huán)，優(yōu)選苯環(huán)、萘環(huán)、吡啶環(huán)、喹啉環(huán)、異喹啉環(huán)、四氫喹啉環(huán)、喹唑啉環(huán)、四氫異喹啉環(huán)、嘧啶環(huán)、苯并吲哚環(huán)、吡唑[1,5-a]吡啶環(huán)、吡唑[1,5-c]嘧啶環(huán)、嘌呤環(huán)、呋喃環(huán)、噻吩環(huán)、噻唑環(huán)、吡咯環(huán)、吲唑環(huán)、7H-吡咯[2,3-d]嘧啶環(huán)、噻吩[3,2-d]嘧啶環(huán)、苯并[d]咪唑環(huán)或6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶環(huán)；所述的碳環(huán)、雜環(huán)、苯環(huán)、萘環(huán)、吡啶環(huán)、喹啉環(huán)、異喹啉環(huán)、四氫喹啉環(huán)、喹唑啉環(huán)、四氫異喹啉環(huán)、嘧啶環(huán)、苯并吲哚環(huán)、吡唑[1,5-a]吡啶環(huán)、吡唑[1,5-c]嘧啶環(huán)、嘌呤環(huán)、呋喃環(huán)、噻吩環(huán)、噻唑環(huán)、吡咯環(huán)、吲唑環(huán)、7H-吡咯[2,3-d]嘧啶環(huán)、噻吩[3,2-d]嘧啶環(huán)、苯并[d]咪唑環(huán)或6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶環(huán)任選進一步被0至6個選自R6的取代基所取代，且所述的雜環(huán)含有1至4個選自N、O或S的雜原子；環(huán)C不存在；X4不存在；R6選自F、Cl、Br、I、NH2、羥基、氰基、硝基、巰基、丙烯酰胺基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、(CH2)q-4至9元雜環(huán)、-O-(CH2)q-C(＝O)C1-6烷基、-O-(CH2)q-O-C(＝O)C1-6烷基、-O-(CH2)q-O-C1-6烷基、-C(＝O)C1-6烷基、＝O、-C(＝O)C2-6烯基、-C(＝O)C2-6炔基、-S(＝O)2-C1-6烷基、-C(＝O)NH-C1-6烷基、-Q-(CH2)qR6a、-Q-(CH2)q-NR6bR6c、C3-10碳環(huán)或3至15元雜環(huán)，所述CH2、烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳環(huán)或雜環(huán)任選進一步被0至4個選自F、Cl、Br、I、＝O、NH2、CF3、-OCF3、羥基、氰基、硝基、丙烯酰胺基、C1-4烷基、-C(＝O)C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)-C1-4烷基或3至10元雜環(huán)的取代基所取代，且所述雜環(huán)含有1至4個選自N、O或S的雜原子；Q選自化學(xué)鍵、-O-、-S-、-NH-、-N(C1-4烷基)-或-NHC(＝O)NH-；R6a選自C1-6烷氧基、C3-10碳環(huán)或3至10元雜環(huán)，所述的雜環(huán)含有1至4個選自N、O或S的雜原子，所述的烷氧基、碳環(huán)或雜環(huán)任選進一步被0至4個選自F、Cl、Br、I、NH2、CF3、CHF2、CH2F、硝基、巰基、氰基、丙烯酰胺基、乙?；1-4烷基、C1-4烷氧基、＝O、-C(＝O)NH-C1-4烷基、-NHC1-4烷基或-N(-C1-4烷基)-C1-4烷基的取代基所取代；R6b和R6c各自獨立的選自H、C1-4烷基、-C(＝O)C1-4烷基、-C(＝O)C1-4烷氧基或3至6元碳環(huán)；作為選擇，R6b、R6c可以與其相連接的氮原子形成一個4至7元的雜環(huán)，所述的雜環(huán)含有1至2個選自N、O或S的雜原子，所述的雜環(huán)任選進一步被0至4個選自F、Cl、Br、I、NH2、氰基、＝O、-C(＝O)C1-4烷基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NHC1-4烷基或-N(-C1-4烷基)-C1-4烷基的取代基所取代；q選自0、1、2或3；x選自1、2、3、4、5或6。本發(fā)明的一種優(yōu)選方案，一種通式(I)所示的化合物或其立體異構(gòu)體、水合物、代謝產(chǎn)物、溶劑化物、藥學(xué)上可接受的鹽、共晶或前藥，其中，該化合物選自通式(II)所示的化合物：R1、R2和R3各自獨立的選自H或C1-4烷基，所述的烷基任選進一步被選自0至4個選自F、Cl、Br或I的取代基所取代；R4選自H或C1-4烷基，所述的烷基任選進一步被選自0至4個選自F、Cl、Br或I的取代基所取代；X1選自-(CX1aX1b)x-或者不存在；X2選自-C(＝O)-、-C(＝O)NH-、-NHC(＝O)-、-O-、-S-、-CX2a＝CX2b-、-(CX2cX2d)x-≡-、-NH-、-N(C1-4烷基)-或者不存在，優(yōu)選-O-、-S-、-NH-、-N(C1-4烷基)-或者不存在；X1a、X1b、X2c和X2d各自獨立的選自H、F、Cl、Br、I或C1-4烷基，優(yōu)選H、F、Cl、Br、I、甲基、乙基或異丙基，所述的烷基、甲基、乙基或異丙基任選進一步被選自0至4個選自F、Cl、Br或I的取代基所取代；X2a和X2b各自獨立的選自H、F、Cl、Br、I或C1-4烷基，優(yōu)選H、F、Cl、Br、I、甲基、乙基或異丙基；作為選擇，X1a、X1b、X2c、X2d和R4中的任意一個或多個基團與它們相連的原子一起形成C3-6碳環(huán)或3至9元的雜環(huán)，所述的碳環(huán)或者雜環(huán)任選進一步被0至4個選自R5的取代基所取代，且所述雜環(huán)含有1至2個選自N、O或S的雜原子；R5選自F、Cl、Br、I、NH2、氰基、羧基、C1-4烷基、-C(＝O)O-C1-4烷基或-C(＝O)NR5aR5b，所述的烷基任選進一步被選自0至4個選自F、Cl、Br或I的取代基所取代；R5a、R5b各自獨立的選自H、羥基或C1-4烷基，所述烷基任選進一步被0至4個選自F、Cl、Br、I、NH2、CF3、氰基、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)-C1-4烷基、-S(＝O)C1-4烷基、-S(＝O)2C1-4烷基、C6-10碳環(huán)基或3至9元的雜環(huán)基的取代基所取代，所述的碳環(huán)基或雜環(huán)基任選進一步被選自0至4個選自F、Cl、Br、I、羥基、NH2、CF3、CHF2、CH2F、硝基、氰基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、-NHC1-4烷基或-N(C1-4烷基)-C1-4烷基的取代基所取代，且所述雜環(huán)基含有1至4個選自N、O、S、S(＝O)或S(＝O)2的雜原子或基團；作為選擇，兩個R5與它們相連的原子一起形成3至6元雜環(huán)或C3-6碳環(huán)，所述雜環(huán)或碳環(huán)任選進一步被0至4個選自F、Cl、Br、I、羥基、氨基、硝基、氰基、C1-4烷 基、C1-4烷氧基、-NHC1-4烷基或-N(C1-4烷基)-C1-4烷基的取代基所取代；R7選自H、F、Cl、Br、I、NH2、羥基、氰基、C1-4烷基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、(CH2)q-4至9元雜環(huán)、-O-(CH2)q-C(＝O)C1-4烷基、-O-(CH2)q-O-C(＝O)C1-4烷基、-O-(CH2)q-O-C1-4烷基、-Y-(CH2)qR7a或-Y-(CH2)q-NR7bR7c，所述的CH2、烷基、炔基、烷氧基或雜環(huán)任選進一步被0至4個選自F、Cl、Br、I、CF3、NH2、羥基、＝O、乙?；?、氰基、-OCF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)-C1-4烷基或3至6元雜環(huán)基的取代基所取代，所述的雜環(huán)含有1至2個選自N、O或S的雜原子；Y選自-O-、-S-、-NH-或-N(C1-4烷基)-；R7a選自C1-4烷氧基、C3-10碳環(huán)或3至10元雜環(huán)，所述的雜環(huán)含有1至4個選自N、O或S的雜原子，所述的烷氧基、碳環(huán)或雜環(huán)任選進一步被0至4個選自F、Cl、Br、I、NH2、氰基、＝O、乙?；?、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NHC1-4烷基或-N(C1-4烷基)-C1-4烷基的取代基所取代；R7b和R7c各自獨立的選自H、C1-4烷基或3至6元碳環(huán)；作為選擇，R7b、R7c可以與其相連接的氮原子形成一個4至7元的雜環(huán)，所述的雜環(huán)含有1至2個選自N、O或S的雜原子，所述的雜環(huán)任選進一步被0至4個選自F、Cl、Br、I、NH2、氰基、＝O、乙酰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NHC1-4烷基或-N(C1-4烷基)-C1-4烷基的取代基所取代；R8選自H、F、Cl或Br；Z選自-N-或-C(C≡N)；R9選自H或C1-4烷基；R10選自C6-10碳環(huán)或5至10元雜環(huán)，優(yōu)選苯環(huán)、萘環(huán)、吲唑環(huán)、吡啶環(huán)、噻吩環(huán)或呋喃環(huán)，所述雜環(huán)含有1至3個選自N、O或S的雜原子，且所述的碳環(huán)、雜環(huán)、苯環(huán)、萘環(huán)、吲唑環(huán)、吡啶環(huán)、噻吩環(huán)或呋喃環(huán)任選進一步被0至5個選自R11的取代基所取代；R11選自F、Cl、Br、I、NH2、氰基、硝基、巰基、丙烯酰胺基、C1-4烷基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、-O-C6-10碳環(huán)、-O-5至10元雜環(huán)、-OC1-3烷基-C6-10碳環(huán)、-OC1-3烷基-5至10元雜環(huán)、-NHC1-4烷基或-N(C1-4烷基)-C1-4烷基，所述烷基、炔基、烷氧基、碳環(huán)或雜環(huán)任選進一步被0至4個選自F、Cl、Br、I、CF3、NH2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基或丙烯酰胺基的取代基所取代，且所述的雜環(huán)含有1至3個選自N、O或S的雜原子；q選自0、1、2或3；x選自1、2、3、4、5或6。本發(fā)明的一種優(yōu)選方案，一種通式(II)所示的化合物或其立體異構(gòu)體、水合物、代謝產(chǎn)物、溶劑化物、藥學(xué)上可接受的鹽、共晶或前藥，其中，R1、R2和R3各自獨立的選自H、甲基或乙基；R4選自H、甲基、乙基或丙基；X1不存在或者選自-CH2CH2CHX1b-，當(dāng)X1選自-CH2CH2CHX1b-時，X1b、R4與其相連的原子一起形成6元含氮雜環(huán)；X2選自-O-、-NH-、-N(CH3)-或者不存在；R7選自H、F、Cl、Br、I、CF3、NH2、羥基、氰基、甲基、乙基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、-Y-(CH2)qR7a或者-Y-(CH2)q-NR7bR7c；Y選自-O-、-S-、-NH-或-N(CH3)-；q選自0、1、2或3；R7a選自取代的或者未取代的甲氧基、乙氧基、環(huán)丙基、四氫呋喃基、四氫吡咯基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、當(dāng)被取代時，任選進一步被0至4個選自F、Cl、Br、I、NH2、氰基、＝O、乙酰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-NHCH3或-N(CH3)2的取代基所取代；R7b和R7c各自獨立的選自H、甲基、乙基或3至6元碳環(huán)；作為選擇，R7b、R7c可以與其相連接的氮原子形成四氫吡咯基、哌啶基、哌嗪基或嗎啉基，所述的四氫吡咯基、哌啶基、哌嗪基或嗎啉基任選進一步被0至4個選自F、Cl、Br、I、NH2、氰基、乙酰基、＝O、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-NHCH3或-N(CH3)2的取代基所取代；R8選自H、F或Cl，優(yōu)選H；Z選自-N-；R9選自H或甲基，優(yōu)選H；R10選自苯基，所述的苯基任選進一步被0至5個選自F、Cl、Br、I、CF3、CHF2、CH2F、NH2、氰基、硝基、甲基、乙基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、-O-C6-10碳環(huán)、-O-5至10元雜環(huán)、-OCH2C6-10碳環(huán)或-OCH2-5至10元雜環(huán)，所述碳環(huán)或雜環(huán)任選進一步被 0至5個選自F、Cl、Br、I、CF3、CHF2、CH2F、NH2、氰基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基的取代基所取代，所述的雜環(huán)含有1至3個選自N、O或S的雜原子。本發(fā)明的一種優(yōu)選方案，一種通式(II)所示的化合物或其立體異構(gòu)體、水合物、代謝產(chǎn)物、溶劑化物、藥學(xué)上可接受的鹽、共晶或前藥，其中，該化合物選自通式(II)所示的化合物：R1、R2和R3各自獨立的選自H、甲基或乙基；R4選自H、甲基、乙基或丙基；X1不存在或者選自-CH2CH2CHX1b-，當(dāng)X1選自-CH2CH2CHX1b-時，X1b、R4與其相連的原子一起形成6元含氮雜環(huán)；X2選自-O-、-NH-、-N(CH3)-或者不存在；R7選自H、F、氰基、甲基、乙基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、甲氧乙氧基、R8選自H、F或Cl，優(yōu)選H；Z選自-N-；R9選自H；R10選自苯基，所述的苯基任選進一步被0至5個選自F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、NH2、氰基、甲基、乙基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、的取代基所取代。本發(fā)明優(yōu)選方案，本發(fā)明涉及化合物選自，但不限于：根據(jù)本發(fā)明的具體實施方案，本發(fā)明的化合物或其立體異構(gòu)體、水合物、代謝產(chǎn)物、溶劑化物、藥學(xué)上可接受的鹽、共晶或前藥，其中所述的鹽選自鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、醋酸鹽、三氟乙酸鹽、硫氰酸鹽、馬來酸鹽、羥基馬來酸鹽、戊二酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、苯乙酸鹽、肉桂酸鹽、乳酸鹽、丙二酸鹽、特戊酸鹽、琥珀酸鹽、富馬酸鹽、蘋果酸鹽、扁桃酸鹽、酒石酸鹽、沒食子酸鹽、葡萄糖酸鹽、月桂酸鹽、棕櫚酸鹽、果膠酸鹽、苦味酸鹽、檸檬酸鹽或者它們的組合，優(yōu)選的，所述的鹽選自鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、醋酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、肉桂酸鹽、乳酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、富馬酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽或者它們的組合。本發(fā)明還提供了一種藥物組合物，所述的組合物包括：有效劑量的本發(fā)明所述的化合物或其立體異構(gòu)體、水合物、代謝產(chǎn)物、溶劑化物、藥學(xué)上可接受的鹽、共晶或前藥，以及藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑、佐劑、媒介物或賦形劑。根據(jù)本發(fā)明的具體實施方案，本發(fā)明的藥物組合物還進一步包括一種或多種其他治療劑。根據(jù)本發(fā)明的具體實施方案，本發(fā)明的藥物組合物中所述的其他治療劑包括：順鉑(cisplatin)、卡鉑(carboplatin)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、達卡巴嗪(dacarbazine)、替莫唑胺(temozolomide)、丙卡巴肼(procarbazine)、甲氨蝶呤(methotrexate)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、阿糖胞苷(cytarabine)、吉西他濱(gemcitabine)、巰基嘌呤 (mercaptopurine)、氟達拉濱(fludarabine)、長春堿(vinblastine)、長春新堿(vincristine)、長春瑞濱(vinorelbine)、紫杉醇(paclitaxel)、多西紫杉醇(docetaxel)、拓撲替康(topotecan)、伊立替康(irinotecan)、依托泊苷(etoposide)、曲貝替定(trabectedin)、更生霉素(dactinomycin)、多柔比星(doxorubicin)、表柔比星(epirubicin)、道諾霉素(daunorubicin)、米托蒽醌(mitoxantrone)、博來霉素(bleomycin)、絲裂霉素C(mitomycin)、伊沙匹隆(ixabepilone)、他莫昔芬(tamoxifen)、氟他胺(flutamide)、西羅莫司(sirolimus)、阿法替尼(afatinib)、alisertib、amuvatinib、阿帕替尼(apatinib)、阿西替尼(axitinib)、硼替佐米(bortezomib)、波舒替尼(bosutinib)、布立尼布(brivanib)、卡博替尼(cabozantinib)、西地尼布(cediranib)、crenolanib、克卓替尼(crizotinib)、達拉非尼(dabrafenib)、達可替尼(dacomitinib)、達魯舍替(danusertib)、達沙替尼(dasatinib)、多韋替尼(dovitinib)、厄洛替尼(erlotinib)、foretinib、ganetespib、吉非替尼(gefitinib)、依魯替尼(ibrutinib)、?？颂婺?icotinib)、伊馬替尼(imatinib)、iniparib、拉帕替尼(lapatinib)、lenvatinib、linifanib、linsitinib、馬賽替尼(masitinib)、momelotinib、莫替沙尼(motesanib)、來那替尼(neratinib)、尼羅替尼(nilotinib)、尼拉帕尼(niraparib)、oprozomib、奧拉帕尼(olaparib)、帕唑帕尼(pazopanib)、pictilisib、帕納替尼(ponatinib)、奎扎替尼(quizartinib)、瑞格非尼(regorafenib)、氯構(gòu)色替(rigosertib)、rucaparib、魯索替尼(ruxolitinib)、塞卡替尼(saracatinib)、saridegib、索拉非尼(sorafenib)、舒尼替尼(sunitinib)、替拉替尼(telatinib)、tivantinib、替肟扎尼(tivozanib)、托法替尼(tofacitinib)、曲美替尼(trametinib)、凡德他尼(vandetanib)、維利帕尼(veliparib)、威羅菲尼(vemurafenib)、維莫德吉(vismodegib)、volasertib、阿侖單抗(alemtuzumab)、貝伐單抗(bevacizumab)、布妥昔單抗(brentuximabvedotin)、卡妥索單抗(catumaxomab)、西妥昔單抗(cetuximab)、地諾單抗(denosumab)、吉妥珠單抗(gemtuzumab)、伊匹單抗(ipilimumab)、尼妥珠單抗(nimotuzumab)、奧法木單抗(ofatumumab)、帕尼單抗(panitumumab)、利妥昔單抗(rituximab)、托西莫單抗(tositumomab)、曲妥珠單抗(trastuzumab)或它們的組合。本發(fā)明還提供了所述的化合物或其立體異構(gòu)體、水合物、代謝產(chǎn)物、溶劑化物、藥學(xué)上可接受的鹽、共晶或前藥或者所述的藥物組合物在作為一種EGFR受體酪氨酸激酶抑制劑在制備藥物制劑的應(yīng)用，特別是在用于制備用于治療和/或預(yù)防過度增殖性疾病的藥物制劑中的應(yīng)用。根據(jù)本發(fā)明的具體實施方案，本發(fā)明的化合物或其立體異構(gòu)體、水合物、代謝產(chǎn)物、 溶劑化物、藥學(xué)上可接受的鹽、共晶或前藥或者所述的藥物組合物的應(yīng)用中，所述過度增殖性疾病包括腦瘤、非小細胞肺癌、表皮鱗癌、膀胱癌、胰腺癌、結(jié)腸癌、乳腺癌、卵巢癌、子宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、結(jié)直腸癌、腎癌、食管腺癌、食管鱗狀細胞癌、實體瘤、非霍奇金淋巴瘤、肝癌、肺癌，胃癌、皮膚癌、甲狀腺癌、頭頸癌、前列腺癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤和鼻咽癌中的一種或多種；優(yōu)選非小細胞肺癌、乳腺癌、表皮鱗癌、胃癌和結(jié)腸癌中的一種或多種。本發(fā)明通式(II)化合物的合成方法：其中，R1、R2、R3、R4、X1或X2的定義與通式(II)化合物所述定義一致；R7、R8、R9、R10、Z的定義與通式(II)化合物所述定義一致；R12選自羥基保護基，“羥基保護基”是指用于羥基保護的基團，該基團適用于保護羥基，使羥基不進行化學(xué)反應(yīng)，但是在分子的其它部分完成所需化學(xué)反應(yīng)之后該基團容易除去。在《有機合成中的保護基》(華東理工大學(xué)有機化學(xué)教研室譯，榮國斌校，華東理工大學(xué)出版社，2004；原書為ProtectiveGroupsInOrganicSynthesis(thirdedition),TheodoraW.GreenandPeterG.M.Wuts著)中羥基及1,2-二醇和1,3-二醇的保護一章對羥基保護基做了詳細介紹，本說明書將《有機合成中的保護基》中第23-199頁引用作為本書明書的一部分，本發(fā)明所述的羥基保護基優(yōu)選三烷基硅基或烷基?；鼉?yōu)選選自三甲基硅基、二甲基叔丁基硅基、三異丙基硅基、二叔丁基甲基硅基、乙?；螓u素取代的乙酰基；R13選自發(fā)生親核反應(yīng)時離去基團，優(yōu)選Cl、Br或I；通式(II-A)化合物為羧酸類化合物，與通式(II-B)化合物在適宜條件下發(fā)生?；磻?yīng)時生成通式(II-C)化合物；任選地，通式(II-A)化合物與通式(II-B)化合物可在縮合劑如碳二胺類縮合劑(二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、二異丙基碳二亞胺(DIC)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亞胺鹽酸鹽(EDCI)或苯并三唑基磷酸二乙酯(BDP))，或者 通式(II-A)化合物與具有活化羧基性質(zhì)的化合物反應(yīng)后生成活性羧酸酯或活性酸酐，活性羧酸酯或活性酸酐與通式(II-B)直接反應(yīng)生成通式(II-C)化合物；通式(II-C)化合物在適宜條件下脫除羥基保護基生成通式(II-D)化合物，或者通式(II-C)化合物在適宜條件下同時脫除羥基保護基和發(fā)生關(guān)環(huán)反應(yīng)(一鍋法)生成通式(II)化合物；通式(II-D)化合物在適宜條件下發(fā)生關(guān)環(huán)反應(yīng)生成通式(II)化合物，反應(yīng)優(yōu)選地在堿性試劑條件下進行，所述的堿性試劑選自二異丙基乙基胺、二異丙基胺、三乙胺、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸鈉、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、醋酸鉀、醋酸鈉、氫化鈉或碳酸銫等；通式(II-B)化合物可通過購買或參考WO2005028470、WO2000078735或WO2005028469等文獻制備得到。發(fā)明的詳細說明除非有相反的陳述，在說明書和權(quán)利要求書中使用的術(shù)語具有下述含義。本發(fā)明所述基團和化合物中所涉及的碳、氫、氧、硫、氮或鹵素均包括它們的同位素情況，及本發(fā)明所述基團和化合物中所涉及的碳、氫、氧、硫或氮任選進一步被一個或多個它們對應(yīng)的同位素所替代，其中碳的同位素包括12C、13C和14C，氫的同位素包括氕(H)、氘(D，又叫重氫)、氚(T，又叫超重氫)，氧的同位素包括16O、17O和18O，硫的同位素包括32S、33S、34S和36S，氮的同位素包括14N和15N，氟的同位素包括17F和19F，氯的同位素包括35Cl和37Cl，溴的同位素包括79Br和81Br?！巴榛笔侵负?至20個碳原子的直鏈或支鏈飽和脂肪族烴基，優(yōu)選為1至8個碳原子的烷基，更優(yōu)選為1至6個碳原子的烷基，進一步優(yōu)選為1至4個碳原子的烷基。非限制性實施例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基、3,3-二甲基-2-丁基、正庚基、正辛基及其各種支鏈異構(gòu)體；所述的烷基可以任選進一步被0至5個選自F、Cl、Br、I、＝O、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCF3、羥基、-SR18、硝基、氰基、異氰基、烯基、炔基、烷基、羥基烷基、烷氧基、丙烯酰胺基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、-(CH2)m-C(＝O)-R18、-(CH2)m-C(＝O)-O-R18、-(CH2)m-C(＝O)-NR18R18a、-(CH2)m-S(＝O)n-R18、-O-C(＝O)-O-R18或者-NR18R18a的取代基所取代，其中R18和R18a各自獨立選自H、羥基、氨基、羧基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、3至10元碳環(huán)基、3至10元雜環(huán)基、3至10元碳環(huán)基氧基或者3 至10元雜環(huán)基氧基，m選自0、1、2、3、4或者5，n選自0、1或者2。本文中出現(xiàn)的烷基、R18和R18a，其定義如上所述?！跋┗笔侵负?至20個碳原子的直鏈或支鏈的含有碳-碳雙鍵脂肪族烴基，優(yōu)選為1至8個碳原子的烯基，更優(yōu)選為1至6個碳原子的烯基，進一步優(yōu)選為1至4個碳原子的烯基。非限制性實施例包括乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、1-辛烯基、3-辛烯基、1-壬烯基、3-壬烯基、1-癸烯基、4-癸烯基、1,3-丁二烯、1,3-戊二烯、1,4-戊二烯、1,4-己二烯、3-十一烯基、4-十二烯基和4,8,12-十四碳三烯基等。所述的炔基可以任選進一步被0至5個選自F、Cl、Br、I、＝O、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCF3、羥基、-SR18、硝基、氰基、異氰基、烯基、炔基、烷基、羥基烷基、烷氧基、丙烯酰胺基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、-(CH2)m-C(＝O)-R18、-(CH2)m-C(＝O)-O-R18、-(CH2)m-C(＝O)-NR18R18a、-(CH2)m-S(＝O)n-R18、-O-C(＝O)-O-R18或者-NR18R18a的取代基所取代。本文中出現(xiàn)的烯基，其定義如上所述?！叭不笔侵负?至20個碳原子的直鏈或支鏈的含有碳-碳三鍵脂肪族烴基，優(yōu)選為1至8個碳原子的炔基，更優(yōu)選為1至6個碳原子的炔基，進一步優(yōu)選為1至4個碳原子的炔基。非限制性實施例包括乙炔基、炔丙基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、1-甲基-1-丁炔基、2-甲基-1-丁炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基和1-甲基-1-戊炔基。所述的炔基可以任選進一步被0至5個選自F、Cl、Br、I、＝O、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCF3、羥基、-SR18、硝基、氰基、異氰基、烯基、炔基、烷基、羥基烷基、烷氧基、丙烯酰胺基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、-(CH2)m-C(＝O)-R18、-(CH2)m-C(＝O)-O-R18、-(CH2)m-C(＝O)-NR18R18a、-(CH2)m-S(＝O)n-R18、-O-C(＝O)-O-R18或者-NR18R18a的取代基所取代。本文中出現(xiàn)的烯基，其定義如上所述?！巴檠趸笔侵?O-烷基，非限制性實施例包括甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基、1-丁氧基、2-甲基-1-丙氧基、2-丁氧基、2-甲基-2-丙氧基、1-戊氧基、2-戊氧基、3-戊氧基、2-甲基-2-丁氧基、3-甲基-2-丁氧基、3-甲基-1-丁氧基和2-甲基-1-丁氧基。烷硫基”是指-S-烷基，非限制性實施例包括甲硫基、乙硫基、1-丙硫基、2-丙硫基、1-丁硫基、2-甲基-1-丙硫基、2-丁硫基、2-甲基-2-丙硫基、1-戊硫基、2-戊硫基、3-戊硫基、2-甲基-2-丁硫基、3-甲基-2-丁硫基、3-甲基-1-丁硫基和2-甲基-1-丁硫基?！疤辑h(huán)基”或“碳環(huán)”是指飽和或者不飽和的芳香環(huán)或者非芳香環(huán)，芳香環(huán)或者非芳香 環(huán)可以是3至10元的單環(huán)、4至12元雙環(huán)或者10至15元三環(huán)體系，碳環(huán)基可以連接有橋環(huán)或者螺環(huán)，非限制性實施例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、1-環(huán)戊基-1-烯基、1-環(huán)戊基-2-烯基、1-環(huán)戊基-3-烯基、環(huán)己基、1-環(huán)己基-2-烯基、1-環(huán)己基-3-烯基、環(huán)己烯基、環(huán)己二烯基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)壬基、環(huán)癸基、環(huán)十一烷基、環(huán)十二烷基、苯基、萘基、所述的碳環(huán)基可以任選進一步被0至8個選自F、Cl、Br、I、＝O、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCF3、羥基、-SR18、硝基、氰基、異氰基、烯基、炔基、烷基、羥基烷基、烷氧基、丙烯酰胺基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、-(CH2)m-C(＝O)-R18、-(CH2)m-C(＝O)-O-R18、-(CH2)m-C(＝O)-NR18R18a、-(CH2)m-S(＝O)n-R18、-O-C(＝O)-O-R18或者-NR18R18a的取代基所取代。本文中出現(xiàn)的碳環(huán)基，其定義如上所述?！半s環(huán)”或“雜環(huán)基”是指取代的或未取代的飽和或不飽和的芳香環(huán)或者非芳香環(huán)，芳香環(huán)或者非芳香環(huán)可以是3至10元的單環(huán)、4至12元雙環(huán)或者10至15元三環(huán)體系，且包含1至4個選自N、O或S(＝O)n的雜原子或基團，優(yōu)選4至8元雜環(huán)基，雜環(huán)基的環(huán)中選擇性取代的N、S可被氧化成各種氧化態(tài)。雜環(huán)基可以連接在雜原子或者碳原子上，雜環(huán)基可以連接有橋環(huán)或者螺環(huán)，非限制性實施例包括環(huán)氧乙基、環(huán)氧丙基、氮雜環(huán)丙基、氧雜環(huán)丁基、氮雜環(huán)丁基、硫雜環(huán)丁基、1,3-二氧戊環(huán)基、1,4-二氧戊環(huán)基、1,3-二氧六環(huán)基、氮雜環(huán)庚基、氧雜環(huán)庚基、硫雜環(huán)庚基、氧氮雜卓基、二氮雜卓基、硫氮雜卓基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、苯并吲哚基、吡唑[1,5-a]吡啶基、吡唑[1,5-c]嘧啶基、嘌呤基、噻唑基、吡咯基、吲唑基、7H-吡咯[2,3-d]嘧啶基、噻吩[3,2-d]嘧啶基、苯并[d]咪唑基或6,7-二氫-5H-吡咯[2,3-d]嘧啶基，[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶基、哌啶基、高哌啶基、呋喃基、噻吩基、吡喃基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、哌嗪基、高哌嗪基、咪唑基、哌啶基、哌?；?、嗎啉基、硫代嗎啉基、噻噁烷基、1,3-二噻基、二氫呋喃基、二氫吡喃基、二噻戊環(huán)基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、四氫吡咯基、四氫咪唑基、四氫噻唑基、四氫吡喃基、苯并咪唑基、苯并吡啶基、吡咯并吡啶基、苯并二氫呋喃基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氫吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二氧雜環(huán)己基、1,3-二氧戊基、吡唑啉基、二噻烷基、二噻茂烷基、二氫噻吩基、吡唑烷基咪唑啉基、咪唑烷基、1,2,3,4-四氫異喹啉基、1,2,3,4-四氫喹啉基、3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基、3-氮雜雙環(huán)[4.1.0]庚基、氮雜雙環(huán)[2.2.2]己基、3H-吲哚基喹嗪基、N-吡啶基尿素、1,1-二氧硫代嗎啉基、氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷基、氮雜二環(huán)[5.2.0]壬烷基、氧雜三環(huán)[5.3.1.1]十二烷基、氮雜金剛烷基和氧雜螺[3.3]庚烷基。所述的雜環(huán)基可以任 選進一步被0至8個選自F、Cl、Br、I、＝O、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCF3、羥基、-SR18、硝基、氰基、異氰基、烯基、炔基、烷基、羥基烷基、烷氧基、丙烯酰胺基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、-(CH2)m-C(＝O)-R18、-(CH2)m-C(＝O)-O-R18、-(CH2)m-C(＝O)-NR18R18a、-(CH2)m-S(＝O)n-R18、-O-C(＝O)-O-R18或者-NR18R18a的取代基所取代。本文中出現(xiàn)的雜環(huán)基，其定義如上所述?！氨０坊笔侵溉〈幕蛘呶慈〈?NHC(＝O)CH＝CH2，當(dāng)被取代時，任選進一步被0至3個選自F、Cl、Br、I、＝O、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCF3、羥基、-SR18、硝基、氰基、異氰基、烯基、炔基、烷基、羥基烷基、烷氧基、丙烯酰胺基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、-(CH2)m-C(＝O)-R18、-(CH2)m-C(＝O)-O-R18、-(CH2)m-C(＝O)-NR18R18a、-(CH2)m-S(＝O)n-R18、-O-C(＝O)-O-R18或者-NR18R18a的取代基所取代。本文中出現(xiàn)的丙烯酰胺基，其定義如上所述?！埃絆”是本領(lǐng)域通常習(xí)慣用法，是指以雙鍵相連的氧原子，譬如羰基中與碳原子相連的雙鍵氧原子?！八帉W(xué)上可接受的鹽”或者“其藥學(xué)上可接受的鹽”是指本發(fā)明化合物保持游離堿的生物有效性和特性，且所述的游離堿通過與無毒的無機酸或者有機酸反應(yīng)獲得的鹽。所述的無機酸的非限制性實施例包括氫氟酸、鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸鹽、磷酸、次氯酸、高氯酸、碘酸、碳酸、亞硝酸、次硝酸、偏硼酸、硼酸、偏硅酸、硅酸、偏亞磷酸、偏磷酸、焦磷酸、氫硫酸、亞硫酸、硫代硫酸和高錳酸；所述的有機酸非限制性實施例包括甲酸、醋酸、三氟乙酸、硫氰酸、馬來酸、羥基馬來酸、戊二酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、苯甲酸、水楊酸、苯乙酸、肉桂酸、乳酸、丙二酸、特戊酸、琥珀酸、富馬酸、蘋果酸、扁桃酸、酒石酸、沒食子酸、葡萄糖酸、月桂酸、棕櫚酸、果膠酸、苦味酸和檸檬酸?！拜d體”是指不會對生物體產(chǎn)生明顯刺激且不會消除所給予化合物的生物活性和特性的材料?！百x形劑”是指加入到藥物組合物中以促進化合物給藥的惰性物質(zhì)。非限制性實施例包括碳酸鈣、磷酸鈣、糖、淀粉、纖維素衍生物(包括微晶纖維素)、明膠、植物油、聚乙二醇類、稀釋劑、成粒劑、潤滑劑、粘合劑和崩解劑?！白魟笔欠翘禺愋悦庖咴鰪妱?，當(dāng)與抗原一起注射或預(yù)先注入機體時，可增強機體對抗原的免疫應(yīng)答或改變免疫應(yīng)答類型?！跋♂寗币步小疤畛鋭?。把原藥加工成粉劑時，或為了使其便于噴施所加入的進行 稀釋的惰性物質(zhì)。如：粘土、高嶺土、陶土、滑石粉等?！扒八帯笔侵缚山?jīng)體內(nèi)代謝轉(zhuǎn)化為具有生物活性的本發(fā)明化合物，這樣的轉(zhuǎn)化受前體藥物在血液中水解或在血液組織中經(jīng)酶轉(zhuǎn)化為母體結(jié)構(gòu)的影響。本發(fā)明的前藥通過修飾本發(fā)明化合物中的功能基團來制備，該修飾可以通過常規(guī)的操作或者在體內(nèi)被除去，而得到母體化合物?！肮簿А笔侵富钚运幬锍煞?activepharmaceuticalingredient,API)和共晶形成物(cocrystalformer,CCF)在氫鍵或其他非共價鍵的作用下結(jié)合而成的晶體，其中API和CCF的純態(tài)在室溫下均為固體，并且各組分間存在固定的化學(xué)計量比。共晶是一種多組分晶體，既包含兩種中性固體之間形成的二元共晶，也包含中性固體與或溶劑化物形成的多元共晶。所述“共晶形成物”的非限定性實例包括丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、蛋氨酸、甘氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、賴氨酸、精氨酸、組氨酸、天冬氨酸、門冬氨酸、谷氨酸、焦谷氨酸、硫酸、磷酸、硝酸、氫溴酸、酸、甲酸、乙酸、丙酸、苯磺酸、苯甲酸、苯乙酸、水楊酸、褐藻酸、氨茴酸、樟腦酸、檸檬酸、乙烯磺酸、蟻酸、富馬酸、糠酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、谷氨酸、乙醇酸、羥乙磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、粘液酸、雙羥萘酸、泛酸、硬脂酸、琥珀酸、磺胺酸、酒石酸、對甲苯磺酸、丙二酸、2-羥基丙酸、草酸、羥乙酸、葡萄糖醛酸、半乳糖醛酸、枸櫞酸、肉桂酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸或三氟甲磺酸、氨、異丙基胺、三甲基胺、二乙胺、三乙胺、三丙基胺、二乙醇胺、乙醇胺、二甲基乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、二環(huán)己基胺、咖啡堿、普魯卡因、膽堿、甜菜堿、苯明青霉素、乙二胺、葡萄糖胺、甲基葡糖胺、可可堿、三乙醇胺、氨丁三醇、嘌呤、哌嗪、哌啶和N-乙基哌啶?！傲Ⅲw異構(gòu)體”是指由分子中原子在空間上排列方式不同所產(chǎn)生的異構(gòu)體，包括順反異構(gòu)體、對映異構(gòu)體和構(gòu)象異構(gòu)體?！叭芜x”或“任選地”或“選擇性的”或“選擇性地”是指隨后所述的事件或狀況可以但未必發(fā)生，該描述包括其中發(fā)生該事件或狀況的情況及其中未發(fā)生的情況。例如，“選擇性地被烷基取代的雜環(huán)基”是指該烷基可以但未必存在，該描述包括其中雜環(huán)基被烷基取代的情況，及其中雜環(huán)基未被烷基取代的情況。具體實施方式以下通過具體實施例并配合附圖詳細說明本發(fā)明的實施過程和產(chǎn)生的有益效果，旨 在幫助閱讀者更好地理解本發(fā)明的實質(zhì)和特點，不作為對本案可實施范圍的限定?；衔锏慕Y(jié)構(gòu)是通過核磁共振(NMR)或(和)質(zhì)譜(MS)來確定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的單位給出。NMR的測定是用(BrukerAvanceIII400和BrukerAvance300)核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，內(nèi)標為四甲基硅烷(TMS)。MS的測定用(Agilent6120B(ESI)和Agilent6120B(APCI))。HPLC的測定使用安捷倫1260DAD高壓液相色譜儀(ZorbaxSB-C18100×4.6mm)。薄層層析硅膠板使用煙臺黃海HSGF254或青島GF254硅膠板，薄層色譜法(TLC)使用的硅膠板采用的規(guī)格是0.15mm～0.20mm，薄層層析分離純化產(chǎn)品采用的規(guī)格是0.4mm～0.5mm。柱層析一般使用煙臺黃海硅膠200～300目硅膠為載體。本發(fā)明的己知的起始原料可以采用或按照本領(lǐng)域已知的方法來合成，或可購買于泰坦科技、安耐吉化學(xué)、上海德默、成都科龍化工、韶遠化學(xué)科技、百靈威科技等公司。氮氣氛是指反應(yīng)瓶連接一個約1L容積的氮氣氣球。氫氣氛是指反應(yīng)瓶連接一個約1L容積的氫氣氣球。氫化反應(yīng)通常抽真空，充入氫氣，反復(fù)操作3次。實施例中無特殊說明，反應(yīng)在氮氣氛下進行。實施例中無特殊說明，溶液是指水溶液。實施例中無特殊說明，反應(yīng)的溫度為室溫。實施例中無特殊說明，M為摩爾每升。室溫為最適宜的反應(yīng)溫度，20℃為最適宜的反應(yīng)溫度。TBS為叔丁基二甲基硅基。中間體1：3-乙酰氧基-4-溴-3-甲基-2-甲烯基-丁酸(中間體1)3-acetoxy-4-bromo-3-methyl-2-methylene-butanoicacid第一步：溴丙酮(1b)1-bromopropan-2-one將1-溴-2,2-二甲氧基丙烷(1a)(20g,109.27mmol)溶于氯仿(100mL)中，加入三氟乙酸(74.75g,655.59mmol)，室溫反應(yīng)4小時。反應(yīng)液加入二氯甲烷(30mL)和水(150mL)，萃取分層。有機相用飽和食鹽水(100mL×4)洗滌，無水硫酸鈉干燥，30℃減壓濃縮，得到標題化合物1b，黑色油狀(11g，產(chǎn)率73.5％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ3.90(s,2H),2.39(s,3H)。第二步：4-溴-3-羥基-3-甲基-2-甲烯基-丁酸叔丁酯(1c)tert-butyl4-bromo-3-hydroxy-3-methyl-2-methylene-butanoate將六甲基磷酰三胺(21.48g,119.9mmol)溶于四氫呋喃(320mL)中，氮氣保護下在0℃加入1.5mol/L二異丁基氫化鋁的甲苯溶液(108mmol,72mL)，0℃反應(yīng)0.5小時，加入丙炔酸叔丁酯(10.08g,79.90mmol)，繼續(xù)反應(yīng)1小時，再加入1b(10.95g,79.90mmol)，逐漸升至室溫反應(yīng)5小時。向反應(yīng)液慢慢加入1M鹽酸調(diào)節(jié)pH至2～3，加入乙酸乙酯(50mL)，萃取。水相用乙酸乙酯(50mL×1)萃取，合并有機相。有機相用飽和食鹽水(100mL×1)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮。殘留物用硅膠柱色譜分離提純(乙酸乙酯:石油醚(v/v)＝0:1～1:9)，得到標題化合物1c，黃色油狀(4.2g，產(chǎn)率20％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.25(d,1H),5.90(d,1H),3.83(d,1H),3.70(s,1H),3.64(d,1H),1.55(s,3H),1.52(s,9H)。LCMSm/z＝286.9[M+Na]。第三步：3-乙酰氧基-4-溴-3-甲基-2-甲烯基-丁酸叔丁酯(1d)tert-butyl3-acetoxy-4-bromo-3-methyl-2-methylene-butanoate將1c(1.6g,6.0mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，加入乙酸酐(0.92g,9.1mmol)，0℃下加入三氟甲磺酸三甲基硅脂(0.034g,0.15mmol)的二氯甲烷(0.2mL)溶液，0℃反應(yīng)10分鐘。反應(yīng)液加入15mL水(15mL)和二氯甲烷(15mL)，萃取分層。有機相用飽和食鹽水(15mL×1)洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮。殘留物用硅膠柱色譜分離提純(乙酸乙酯:石油醚(v/v)＝0:1～1:19)，得到標題化合物1d，黃色液體(1.1g，產(chǎn)率59％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.21(s,1H),5.76(s,1H),4.10(d,2H),2.08(s,3H),1.82(s,3H),1.50(s,9H)。LCMSm/z＝329.0[M+Na]。第四步：3-乙酰氧基-4-溴-3-甲基-2-甲烯基-丁酸(中間體1)3-acetoxy-4-bromo-3-methyl-2-methylene-butanoicacid將1d(1.7g,5.5mmol)溶于二氯甲烷(8mL)中，加入三氟乙酸(7mL)，室溫反應(yīng)2小時。反應(yīng)液濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(乙酸乙酯：石油醚(v/v)＝0:19～1:4)，得到標題化合物中間體1，黑色液體(1.1g，產(chǎn)率49％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.58(s,1H),6.05(s,1H),4.16(d,1H),4.06(d,1H),2.10(d,3H),1.86(s,3H).中間體2：4-溴-3-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-甲烯基-戊酸(中間體2)4-bromo-3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-methylene-pentanoicacid第一步：2-溴丙醛(2b)2-bromopropanal將2-溴-1,1-二甲氧基丙烷(2a)(18g,98.34mmol)溶于氯仿(100mL)中，加入三氟乙酸(67.28g,590.03mmol)，室溫反應(yīng)4小時。反應(yīng)液加入二氯甲烷(30mL)和水(15mL)，萃取分層。有機相用飽和食鹽水(100mL×4)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液30℃下減壓濃縮得到標題化合物2b，黃色液體(5g，產(chǎn)率37％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.47(d,1H),4.41–4.30(m,1H),1.76(d,3H)。第二步：4-溴-3-羥基-2-甲烯基-戊酸叔丁酯(2c)tert-butyl4-bromo-3-hydroxy-2-methylene-pentanoate將六甲基磷酰三胺(10.7g,59.9mmol)溶于四氫呋喃(160mL)中，氮氣保護下在0℃加入二異丁基氫化鋁(1.5M，36mL)，0℃反應(yīng)0.5小時，加入丙炔酸叔丁酯(5.04g,40mmol)，繼續(xù)反應(yīng)1小時，然后加入2b(5.47g,40mmol)，逐漸升至室溫，反應(yīng)5小時，向反應(yīng)液中慢慢加入1M鹽酸，調(diào)節(jié)反應(yīng)液pH至2～3，然后乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有機相，有機相用飽和食鹽水(100mL×1)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮后，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(乙酸乙酯：石油醚(v/v)＝0:1～1:9)，得到標 題化合物2c，黃色油狀(2.2g，產(chǎn)率21％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.31(m,1H),5.90(m,1H),4.58(d,1H),4.44(qd,1H),3.02(d,1H),1.64(d,3H),1.51(s,9H)。LCMSm/z＝287.0[M+Na]。第三步：4-溴-3-羥基-2-甲烯基-戊酸(2d)4-bromo-3-hydroxy-2-methylene-pentanoicacid將2c(0.35g,1.3mmol)溶于二氯甲烷(8mL)中，加入三氟乙酸(1.5mL)，室溫反應(yīng)3小時。反應(yīng)液加入水(20mL)，萃取分層。有機相用水(10mL×2)洗滌，合并水相。水相用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有機相。有機相用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮得到標題化合物2d，黃色液體(0.24g，產(chǎn)率87％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.62(s,1H),6.19(s,1H),4.71(d,1H),4.50(qd,1H),1.63(d,3H)。LCMSm/z＝231.0[M+Na]。第四步：4-溴-3-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-甲烯基-戊酸(中間體2)4-bromo-3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-methylene-pentanoicacid將2d(0.210g,1.0mmol)溶于二氯甲烷(8mL)中，加入咪唑(0.684g,10.0mmol)，再加入叔丁基二甲基氯硅烷(0.757g,5.02mmol)，室溫反應(yīng)4小時。反應(yīng)液加入氫氧化鈉溶液(pH為10～12，20mL)，攪拌1分鐘。萃取分層，水相用二氯甲烷(10mL×1)萃取，合并有機相。有機相用1M鹽酸(10mL×1)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮。殘留物用硅膠柱色譜分離提純(乙酸乙酯:石油醚(v/v)＝0:1～1:9)，得到標題化合物中間體2，無色液體(0.325g，產(chǎn)率100％)。中間體3：4-溴-3-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-甲烯基-丁酸(中間體3)4-bromo-3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-methylene-butanoicacid第一步：2-溴乙醛(3b)2-bromoacetaldehyde將溴乙醛二乙縮醛(3a)(100g，0.507mol)溶解在氯仿(300mL)中，慢慢滴加三氟乙酸(150mL，2.019mol)，約1小時滴完，室溫反應(yīng)18小時。反應(yīng)液慢慢加入水(200mL)，萃取分層。有機相用飽和食鹽水洗滌，每次150mL，直至水相pH至5～6。有機相用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液30℃減壓濃縮得標題化合物1b粗品(8g)，直接用于下一步。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.54(t,J＝2.6Hz,1H),3.85(d,J＝2.6Hz,2H).第二步：4-溴-3-羥基-2-甲烯基-丁酸叔丁酯(3d)tert-butyl4-bromo-3-hydroxy-2-methylene-butanoate將六甲基磷酰三胺(11.5g，64.2mmol)溶解在干燥四氫呋喃(100mL)中，氮氣保護下冷卻至0℃，滴加二異丁基氫化鋁(1.5M的甲苯溶液)(36mL,54mmol)，0℃攪拌30分鐘，滴加丙炔酸叔丁酯(3c)(5.4g，43mmol)的干燥四氫呋喃溶液(30mL)中，滴完后攪拌1小時再滴入3b的粗品(8g)溶解在干燥四氫呋喃(30mL)中，加完后，自然升溫至室溫反應(yīng)3小時。冷卻至0℃，慢慢滴加1M的稀鹽酸調(diào)節(jié)pH至7，萃取分層，水層用乙酸乙酯(30mL×1)萃取，合并有機層，飽和氯化鈉(15mL×1)洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮后，殘留物硅膠柱柱層析純化(洗脫劑：石油醚：乙酸乙酯(v:v)＝1:0～20:1)得標題化合物3d，淺黃色油狀物(2.6g，產(chǎn)率24％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.23(d,1H),5.84(d,1H),4.56(dd,1H),3.63(m,1H),3.44(m,1H),1.44(s,9H)。LCMS(m/z):274.9[M+23]。第三步：4-溴-3-羥基-2-甲烯基-丁酸(3e)4-bromo-3-hydroxy-2-methylene-butanoicacid將3c(2.6g，10.3mmol)溶解在二氯甲烷(20mL)中，滴加三氟乙酸(5mL)，加完后室溫反應(yīng)1小時。加入水(25mL)，萃取分層，收集水層，有機層再用水(25mL×1)洗滌，萃取分層，收集水層，合并水層，加入氯化鈉(1g)，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并乙酸乙酯層，用飽和氯化鈉溶液(10mL×3)洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮至干，得標題化合物3e粗品1.5g，直接用于下一步。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.61(s,1H),6.18(s,1H),4.75–4.70(m,1H),3.74(dd,1H),3.55(dd,1H)。第四步：4-溴-3-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-甲烯基-丁酸(中間體3)4-bromo-3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-methylene-butanoicacid將3e(1.5g，7.7mmol)溶解在二氯甲烷(15mL)中，氮氣保護下冷卻至0℃，加入咪 唑(5.2g，77mmol)，再慢慢滴加叔丁基二甲基氯硅烷(5.8g，38.5mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液，滴完后，自然升溫至室溫反應(yīng)5小時。加入氫氧化鈉水溶液(pH為10～12,20mL)，攪拌1分鐘后萃取分層，水層用乙酸乙酯(30mL×1)萃取，合并有機層，用1M的鹽酸水溶液調(diào)節(jié)pH為5至6，分液，有機層再用飽和氯化鈉溶液(10mL×2)洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮所得粗品用硅膠柱純化(洗脫劑為石油醚：乙酸乙酯(v:v)＝1:0～20:1～10:1)，得標題化合物中間體3，無色油狀物(2.3g，產(chǎn)率97％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.56(s,1H),6.18(s,1H),4.82–4.74(m,1H),3.58(dd,1H),3.40(dd,1H),0.93(s,9H),0.15(s,3H),0.05(s,3H)。實施例1：1-[4-[4-(3-氯-2,4-二氟-苯胺基)-7-甲氧基-喹唑啉-6-基]氧基-1-哌啶基-2-(環(huán)氧乙烷-2-基)丙-2-烯-1-酮(化合物1)1-[4-[4-(3-chloro-2,4-difluoro-anilino)-7-methoxy-quinazolin-6-yl]oxy-1-piperidyl]-2-(oxiran-2-yl)prop-2-en-1-one第一步：4-溴-3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-1-[4-[4-(3-氯-2,4-二氟-苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基]氧基-1-哌啶基]-2-甲烯基-丁-1-酮(1B)4-bromo-3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-1-[4-[4-(3-chloro-2,4-difluoro-anilino)-7-methoxy-quinazolin-6-yl]oxy-1-piperidyl]-2-methylene-butan-1-one將中間體3(0.65g，2.1mmol)溶解在四氫呋喃(7mL)中，加入1-羥基苯并三唑(0.34g，2.5mmol)，再加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亞胺鹽酸鹽(0.48g，2.5mmol)，加完后室溫攪拌反應(yīng)1小時，加入1A(0.5g，1.19mmol)，繼續(xù)室溫反應(yīng)2小時。加入水(15mL)，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有機層，用飽和氯化鈉(15mL×1)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘余物用硅膠柱柱層析純化(洗脫劑：石油醚： 乙酸乙酯(v:v)＝4:10～6:10～1:0)，得標題化合物1B，白色固體(0.28g，產(chǎn)率33.0％)。LCMS(m/z):713.0[M+1]。第二步：4-溴-1-[4-[4-(3-氯-2,4-二氟-苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基]氧基-1-哌啶基]-3-羥基-2-甲烯基-丁-1-酮(1C)4-bromo-1-[4-[4-(3-chloro-2,4-difluoro-anilino)-7-methoxy-quinazolin-6-yl]oxy-1-piperidyl]-3-hydroxy-2-methylene-butan-1-one將1B(0.2g，0.28mmol)溶解于二氯甲烷(3mL)中，氮氣保護下冰浴冷卻至0℃，加入三氟乙酸(1mL)，加完后繼續(xù)攪拌10分鐘后，升至室溫反應(yīng)1小時。慢慢滴加飽和碳酸氫鈉調(diào)節(jié)pH至7，加入二氯甲烷(10mL)，萃取分層，水層再用二氯甲烷(10mL×1)萃取，合并有機層，飽和氯化鈉溶液(5mL×1)洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮后，殘留物用薄層層析純化(展開劑為甲醇:二氯甲烷(v:v)＝1:20)得標題化合物1C，淺黃色固體(0.045g，產(chǎn)率26.9％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.64(s,1H),8.23(s,1H),7.32(s,2H),7.08–7.01(m,1H),5.66(s,1H),5.38(s,1H),4.77(s,1H),4.53(t,1H),4.02(s,3H),4.00–3.87(m,2H),3.84–3.70(m,2H),3.65–3.58(m,1H),3.55–3.50(m,1H),2.07-1.95(m,4H)。LCMS(m/z):597.2[M+1]。第三步：1-[4-[4-(3-氯-2,4-二氟-苯胺基)-7-甲氧基-喹唑啉-6-基]氧基-1-哌啶基-2-(環(huán)氧乙烷-2-基)丙-2-烯-1-酮(化合物1)1-[4-[4-(3-chloro-2,4-difluoro-anilino)-7-methoxy-quinazolin-6-yl]oxy-1-piperidyl]-2-(oxiran-2-yl)prop-2-en-1-one將1C(0.045g，0.075mmol)溶解在四氫呋喃(3mL)中，冰浴冷卻至0℃，將氫氧化鋰(0.003g，0.13mmol)的水溶液(1mL)慢慢滴加到反應(yīng)液中，滴加完后，繼續(xù)冰浴下反應(yīng)1小時。加入水(5mL)，用二氯甲烷(10mL×1)萃取，再用甲醇/二氯甲烷(v/v＝1/20)的混合溶劑(10mL×1)萃取，合并有機層，用飽和氯化鈉溶液(5mL×1)洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮后，殘留物用硅膠柱層析純化(洗脫劑:甲醇:二氯甲烷(v:v)＝0:1～3:100)得標題化合物化合物1，白色固體(0.030g，產(chǎn)率77.3％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.62(s,1H),8.19(s,1H),7.37(s,1H),7.31(s,1H),7.08–6.99(m,1H),5.58(s,1H),5.34(s,1H),4.75(s,1H),4.01(s,3H),3.81(s,2H),3.56-3.45(m,3H),3.02–2.96(m,1H),2.88(dd,1H),2.04-1.89(m,4H)。19FNMR(376MHz,CDCl3)δ-116.36,-121.20。LCMS(m/z):517.0[M+1]。實施例2：1-[4-[4-(3-氯-2,4-二氟-苯氨基)-7-甲氧基-喹唑啉-6-基]氧基-1-哌啶基]-2-(3-甲基環(huán)氧乙烷基-2-基)丙-2-烯基-1-酮(化合物2)1-[4-[4-(3-chloro-2,4-difluoro-anilino)-7-methoxy-quinazolin-6-yl]oxy-1-piperidyl]-2-(3-methyloxiran-2-yl)prop-2-en-1-one第一步：4-溴-3-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-1-[4-[4-(3-氯-2,4-二氟-苯氨基)-7-甲氧基-喹唑啉-6-基]氧基-1-哌啶基]-2--甲烯基-戊烷-1-酮(2B)4-bromo-3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-1-[4-[4-(3-chloro-2,4-difluoro-anilino)-7-methoxy-quinazolin-6-yl]oxy-1-piperidyl]-2-methylene-pentan-1-one將中間體2(1.23g,3.8mmol)溶于吡啶(12mL)中，加入1A(0.800g,1.9mmol)，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(1.82g,9.51mmol)，室溫反應(yīng)6小時。反應(yīng)液加入乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)，萃取分層。水相用乙酸乙酯(30mL×1)萃取，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮。殘留物用硅膠柱色譜分離提純(乙酸乙酯：石油醚(v/v)＝2:3～4:1)，得到標題化合物2B，黃色固體(0.42g，產(chǎn)率30％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.61(s,1H),8.16(s,1H),7.42(s,1H),7.31(d,1H),7.07–6.97(m,1H),5.71(s,1H),5.34(s,1H),4.78(s,1H),4.74(d,1H),4.27–4.18(m,1H),4.01(m,3H),3.99–3.88(m,2H),3.71–3.55(m,2H),2.09–1.99(m,2H),1.99–1.85(m,2H),1.62(d,3H),0.95(s,9H),0.18(s,3H),0.07(s,3H)。第二步：1-[4-[4-(3-氯-2,4-二氟-苯氨基)-7-甲氧基-喹唑啉-6-基]氧基-1-哌啶基]-2-(3-甲基環(huán)氧乙烷-2-基)丙-2-烯基-1-酮(化合物2)1-[4-[4-(3-chloro-2,4-difluoro-anilino)-7-methoxy-quinazolin-6-yl]oxy-1-piperidyl]-2-(3-methyloxiran-2-yl)prop-2-en-1-one將2B(0.400g,0.55mmol)溶于四氫呋喃(10mL)中，加入四丁基氟化銨(0.288g,1.10mmol)，室溫反應(yīng)4h。反應(yīng)液加入乙酸乙酯(20mL)，用飽和氯化銨溶液(20mL×2)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(乙酸乙 酯:石油醚(v/v)＝1:1～1:0)得到標題化合物化合物2，黃色固體(0.19g，產(chǎn)率65％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.54(s,1H),8.02(s,1H),7.79–7.44(m,1H),7.31(s,1H),6.99(d,1H),5.53(s,1H),5.30(s,1H),4.86(s,1H),4.01(s,3H),3.83(m,2H),3.57(m,2H),3.25(d,1H),3.12(qd,1H),2.10(m,2H),1.92(m,2H),1.36(d,3H)。LCMSm/z＝531.0[M+1]。實施例3：1-[4-[4-(3-氯-2,4-二氟-苯氨基)-7-甲氧基-喹唑啉-6-基]氧基-1-哌啶基]-2-(2-甲基環(huán)氧乙烷-2-基)丙-2-烯基-1-酮(化合物3)1-[4-[4-(3-chloro-2,4-difluoro-anilino)-7-methoxy-quinazolin-6-yl]oxy-1-piperidyl]-2-(2-methyloxiran-2-yl)prop-2-en-1-one第一步：[1-(溴甲基)-2-[4-[4-(3-氯-2,4-二氟-苯氨基)-7-甲氧基-喹唑啉-6-基]氧基哌啶-1-羰基]-1-甲基-烯丙基]乙酸酯(3A)[1-(bromomethyl)-2-[4-[4-(3-chloro-2,4-difluoro-anilino)-7-methoxy-quinazolin-6-yl]oxypiperidine-1-carbonyl]-1-methyl-allyl]acetate將中間體1(0.400g,1.59mmol)溶于無水二氯甲烷(10mL)中，氮氣保護下0℃加入草酰氯(1.62g,12.7mmol)，加入兩滴無水N,N-二甲基甲酰胺引發(fā)反應(yīng)，室溫反應(yīng)1小時，升溫至45℃再反應(yīng)1小時，濃縮得反應(yīng)液1。將1A(0.804g,1.91mmol)溶于無水四氫呋喃(15mL)中，0℃加入三乙胺(0.484g,4.78mmol)，0℃加入反應(yīng)液1的四氫呋喃溶液(10mL)，逐漸升至室溫反應(yīng)2小時。反應(yīng)液加入乙酸乙酯(10mL)和水(20mL)，萃取分層。有機相用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮。殘留物用硅膠柱色譜分離提純(乙酸乙酯:石油醚(v/v)＝1:1～1:0)，得到標題化合物3A，黃色固體(0.22g，產(chǎn)率21％)。LCMSm/z＝653.0[M+1]。第二步：1-[4-[4-(3-氯-2,4-二氟-苯氨基)-7-甲氧基-喹唑啉-6-基]氧基-1-哌啶基]-2-(2-甲基環(huán)氧乙烷-2-基)丙-2-烯基-1-酮(化合物3)1-[4-[4-(3-chloro-2,4-difluoro-anilino)-7-methoxy-quinazolin-6-yl]oxy-1-piperidyl]-2-(2-methyloxiran-2-yl)prop-2-en-1-one將3A(0.220g,0.336mmol)溶于甲醇(5mL)中，加入碳酸鉀(0.697g,5.05mmol)，室溫反應(yīng)4小時。反應(yīng)液加入乙酸乙酯(10mL)和水(10mL)，萃取分層，有機相用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮。殘留物用硅膠柱色譜分離提純(乙酸乙酯：石油醚(v/v)＝1:1～1:0；甲醇：二氯甲烷(v/v)＝3:97～1:19)得到標題化合物化合物3，白色固體(0.035g，產(chǎn)率20％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.60(s,1H),8.16(s,1H),7.42(s,1H),7.31(s,1H),7.02(t,1H),5.50(s,1H),5.28(s,1H),4.78(s,1H),4.03(s,3H),3.79(m,2H),3.53(m,2H),3.04(d,1H),2.83(d,1H),2.00(m,2H),1.96–1.85(m,2H),1.54(s,3H)。LCMSm/z＝531.0[M+1]。實施例4：N-[4-(3-氯-4-氟-苯胺基)-7-[(3S)-四氫呋喃-3-基]氧基-喹唑啉-6-基]-2-(環(huán)氧乙烷-2-基)丙-2-烯酰胺(化合物4)N-[4-(3-chloro-4-fluoro-anilino)-7-[(3S)-tetrahydrofuran-3-yl]oxy-quinazolin-6-yl]-2-(oxiran-2-yl)prop-2-enamide第一步：4-溴-3-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-N-[4-(3-氯-4-氟-苯胺基)-7-[(3S)-四氫呋喃-3-基]氧基-喹唑啉-6-基]-2-甲烯基-丁酰胺(4B)4-bromo-3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-N-[4-(3-chloro-4-fluoro-anilino)-7-[(3S)-tetrahydrofuran-3-yl]oxy-quinazolin-6-yl]-2-methylene-butanamide將中間體3(0.743g,2.4mmol)溶于吡啶(8mL)中，加入N4-(3-氯-4-氟-苯基)-[(3S)-四氫呋喃-3-基]氧基-喹唑啉-4,6–二胺(4A)(0.300g,0.8mmol)，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0.767g,4.0mmol)，室溫反應(yīng)16小時。反應(yīng)液加入乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)，萃取分層。水相用乙酸乙酯(20mL×1)萃取，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮。殘留物用硅膠柱色譜分離提純(乙酸乙酯:石油醚(v/v)＝3:7～4:1)，得到標題化合物4B，黃色固體(0.12g，產(chǎn)率23％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.26(d,1H),9.10(d,1H),8.66(s,1H),7.89(m,2H),7.57–7.49(m,1H),7.45(m,1H),7.18(td,1H),6.28(d,1H),5.84(d,1H),5.21(s,1H),4.93–4.84(m,1H),4.17–4.00(m,3H),3.92(m,1H),3.68(m,1H),3.63–3.53(m,1H),2.48(m,1H),2.26(m,1H),0.91(s,9H),0.23(d,3H),0.13(d,3H)。第二步：4-溴-N-[4-(3-氯-4-氟-苯胺基)-7-[(3S)-四氫呋喃-3-基]氧基-喹唑啉-6-基]-3-羥基-2-甲烯基-丁酰胺(4C)4-bromo-N-[4-(3-chloro-4-fluoro-anilino)-7-[(3S)-tetrahydrofuran-3-yl]oxy-quinazolin-6-yl]-3-hydroxy-2-methylene-butanamide將4B(0.12g,0.18mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，加入三氟乙酸(3mL)，室溫反應(yīng)48小時。反應(yīng)液濃縮，加入二氯甲烷(10mL)和飽和碳酸氫鈉溶液(10mL)，萃取分層。有機相用飽和食鹽水(10mL×1)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮。殘留物用硅膠柱色譜分離提純(乙酸乙酯:石油醚(v/v)＝1:1～1:0；甲醇:二氯甲烷(v/v)＝1:19)，得到標題化合物4C，黃色油狀(0.08g，產(chǎn)率80％)。1HNMR(400MHz,DMSO)δ10.37(s,1H),10.24(d,1H),9.07(d,1H),8.67(s,1H),8.07(m,1H),7.87–7.66(m,1H),7.47(t,1H),7.29(s,1H),6.67(s,1H),6.23(s,1H),5.85(s,1H),5.34(s,1H),4.77(s,1H),4.04(m,1H),3.93(m,2H),3.84(m,1H),3.70–3.60(m,2H),2.33(dt,1H),2.23–2.07(m,1H)。19FNMR(376MHz,DMSO)δ-72.13。LCMSm/z＝550.8[M+1]。第三步：N-[4-(3-氯-4-氟-苯胺基)-7-[(3S)-四氫呋喃-3-基]氧基-喹唑啉-6-基]-2-(環(huán)氧乙烷-2-基)丙-2-烯酰胺(化合物4)N-[4-(3-chloro-4-fluoro-anilino)-7-[(3S)-tetrahydrofuran-3-yl]oxy-quinazolin-6-yl]-2-(oxiran-2-yl)prop-2-enamide將4C(0.070g,0.13mmol)溶于四氫呋喃(5mL)中，0℃加入氫氧化鋰一水合物(0.011g,0.25mmol)的水溶液(1mL)，0℃反應(yīng)30分鐘。反應(yīng)液加入乙酸乙酯(5mL)和 水(10mL)，萃取分層。有機相用飽和食鹽水(10mL×1)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮。用硅膠柱色譜分離提純(乙酸乙酯：石油醚(v/v)＝1:1～1:0；甲醇：二氯甲烷(v/v)＝1:33)，得到標題化合物化合物4，白色固體(0.010g，產(chǎn)率14％)。1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.85(s,1H),9.62(s,1H),8.91(s,1H),8.55(s,1H),8.14(dd,1H),7.88–7.74(m,1H),7.71–7.69(m,1H),7.43(t,1H),6.21(s,1H),5.88(s,1H),5.35(s,1H),4.03(m,1H),3.93(m,3H),3.86–3.75(m,1H),3.13(t,1H),2.90(m,1H),2.41–2.24(m,1H),2.14(m,1H)。19FNMR(376MHz,DMSO)δ-121.61。LCMSm/z＝471.0[M+1]。實施例5：N-[4-(3-氯-4-氟-苯胺基)-7-[(3S)-四氫呋喃-3-基]氧基-喹唑啉-6-基]-2-(3-甲基環(huán)氧乙烷-2-基)丙-2-烯酰胺(化合物5)N-[4-(3-chloro-4-fluoro-anilino)-7-[(3S)-tetrahydrofuran-3-yl]oxy-quinazolin-6-yl]-2-(3-methyloxiran-2-yl)prop-2-enamide第一步：4-溴-3-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-N-[4-(3-氯-4-氟-苯胺基)-7-[(3S)-四氫呋喃-3-基]氧基-喹唑啉-6-基]-2-甲烯基-戊酰胺(5A)4-bromo-3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-N-[4-(3-chloro-4-fluoro-anilino)-7-[(3S)-tetrahydrofuran-3-yl]oxy-quinazolin-6-yl]-2-methylene-pentanamide將中間體2(1.04g,3.2mmol)溶于吡啶(8mL)中，加入4A(0.400g,1.07mmol)，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(1.02g,5.34mmol)，室溫反應(yīng)4小時。反應(yīng)液濃縮。殘留物用硅膠柱色譜分離提純(乙酸乙酯：石油醚(v/v)＝2:3～1:0)，得到標題化合物5A，黃色固體(0.55g，產(chǎn)率75.8％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.12(d,1H),8.96(d,1H),8.64(d,1H),7.83(s,1H),7.76(m,1H),7.42(m,1H),7.25(s,1H),7.12(t,1H),6.22(d,1H),5.83(s,1H),5.21–5.07(m,1H),4.76(dd,1H),4.33(m,1H),4.16–3.99(m,3H),3.97–3.84(m,1H),2.53–2.34(m,1H),2.21(m,1H),1.77(dd,3H),0.92(d,9H),0.22(d,3H),0.11(s,3H)。19FNMR(376MHz,CDCl3)δ-118.86。第二步：N-[4-(3-氯-4-氟-苯胺基)-7-[(3S)-四氫呋喃-3-基]氧基-喹唑啉-6-基]-2-(3-甲基環(huán)氧乙烷-2-基)丙-2-烯酰胺(化合物5)N-[4-(3-chloro-4-fluoro-anilino)-7-[(3S)-tetrahydrofuran-3-yl]oxy-quinazolin-6-yl]-2-(3-methyloxiran-2-yl)prop-2-enamide將5A(0.300g,0.441mmol)溶于四氫呋喃(8mL)中，0℃加入四丁基氟化銨(0.231g,0.882mmol)，0℃反應(yīng)0.5小時。反應(yīng)液加入乙酸乙酯(20mL)，用飽和氯化銨溶液(20mL×2)洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(乙酸乙酯：石油醚(v/v)＝1:1～1:0)，得到標題化合物化合物5，白色固體(0.12g，產(chǎn)率56％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.92(s,1H),9.05(d,1H),8.63(s,1H),7.99(s,1H),7.95–7.86(m,1H),7.55(m,1H),7.20(s,1H),7.12(t,1H),6.42(d,1H),5.90(s,1H),5.17(d,1H),4.22–4.01(m,3H),3.98(m,1H),3.58(s,1H),3.34–3.22(m,1H),2.47–2.26(m,2H),1.49(dd,3H)。19FNMR(376MHz,CDCl3)δ-119.23,-119.25。LCMSm/z＝485.0[M+1]。生物測試例1、測試癌細胞生長抑制連續(xù)傳代腫瘤細胞經(jīng)胰蛋白酶消化，懸于培養(yǎng)基，計數(shù)后種入96孔細胞培養(yǎng)板。非小細胞肺癌細胞NCI-H1975每孔10000個細胞，人上皮細胞癌細胞A431細胞系每孔10000個細胞，在37℃，5％CO2孵箱中，培養(yǎng)過夜。第二天每種細胞取6個孔加入30μl50％三氯乙酸固定；其余各孔分別加入得自實施例的化合物。待測化合物以DMSO配置成溶液，最高濃度10μM，按下述方法5倍稀釋10個待測濃度。對于NCI-H1975、A431細胞系，用含0.1％FBS的培養(yǎng)基梯度稀釋待測，并使其為終濃度2倍。將種植NCI-H1975、A431細胞的96孔細胞培養(yǎng)板培養(yǎng)基換為新鮮含0.1％FBS的培養(yǎng)基(每孔100μl)，再加入100μl含2倍終濃度的待測化合物。各96孔細胞培養(yǎng)板在37℃，5％CO2細胞培養(yǎng)箱孵育72小時。然后每孔加入50μl50％三氯乙酸，置于4℃冰箱中固定1小時。將各孔中的三氯乙酸棄去，用300μl雙蒸水洗5次。室溫下干燥后，每孔加入50μl 0.4％SRB(Sulforhodamine-B)染料溶液(1％乙酸/0.4％SRB)，反應(yīng)15min。棄去各孔的染料溶液，用1％乙酸洗6-7次，室溫干燥。各孔加入200μl10mMTris溶液(pH＝10.5)，振蕩溶解。用酶標儀測定各孔490nm吸光度。以待測化合物濃度為0的孔的讀數(shù)為對照，使用origin7.5計算和分析實施例化合物的半效抑制濃度(IC50)。本發(fā)明化合物的抗腫瘤細胞增殖活性通過以上的試驗進行測定，測得的IC50值見表1。表1抗腫瘤細胞增殖活性試驗結(jié)果化合物編號A431IC50(μM)H1975IC50(μM)化合物10.0190.126化合物20.00470.010化合物30.1120.808化合物40.2470.187化合物50.4960.113結(jié)論：本發(fā)明化合物具有明顯地抑制H1975、A431細胞增殖作用。當(dāng)前第1頁1 2 3