本發(fā)明涉及一種醫(yī)藥中間體的制備方法，具體涉及一種5‐甲基‐3,4‐二苯基異噁唑的制備方法。
背景技術(shù)：
5‐甲基‐3,4‐二苯基異噁唑，其結(jié)構(gòu)式為：該化合物是合成帕瑞昔布鈉(Parecoxib Sodium)的關(guān)鍵中間體。帕瑞昔布鈉是由美國的輝瑞公司研發(fā)的COX-2抑制劑，于2002年在歐盟上市，商品名為Dynastat，用于手術(shù)后疼痛的短期治療。
Leonardo Di Nunno等報道了5‐甲基‐3,4‐二苯基異噁唑的合成(Journal of Medicinal Chemistry,2004,47,4881-4889)：將碳酸鈉水溶液加入到4,5-二氫-5-甲基-3,4-二苯基-5-異噁唑的四氫呋喃溶液中，加熱回流一個小時，得到兩相溶液，乙酸乙酯萃取，有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥后，濃縮后得到產(chǎn)品，收率為80％。此工藝主要的缺陷是收率偏低，且通過實(shí)驗發(fā)現(xiàn)得到的產(chǎn)物純度只有85％。
Leterdre LJ等在專利WO 2005123701中描述了5‐甲基‐3,4‐二苯基異噁唑的合成：將4,5-二氫-5-甲基-3,4-二苯基-5-異噁唑加入到三氟乙酸的溶液里，35℃下脫水，得到5‐甲基‐3,4‐二苯基異噁唑，收率74％、純度89％。
因此，本領(lǐng)域亟需一種高收率、高產(chǎn)物純度、易于工業(yè)化生產(chǎn)的5‐甲基 ‐3,4‐二苯基異噁唑的制備方法。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是為了解決現(xiàn)有的制備5‐甲基‐3,4‐二苯基異噁唑的方法收率低、純度差、難以進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)等缺陷，而提供了一種5‐甲基‐3,4‐二苯基異噁唑的制備方法。本發(fā)明的制備方法操作簡單、產(chǎn)率高、產(chǎn)物純度可達(dá)99％以上、成本低、易于工業(yè)化生產(chǎn)。
本發(fā)明提供了一種5-甲基-3,4-二苯基異噁唑的制備方法，其包含下列步驟：在甲醇和水中，在無機(jī)堿存在下，將化合物2進(jìn)行脫水反應(yīng)，制得5-甲基-3,4-二苯基異噁唑即可；
本發(fā)明中，所述的甲醇和水，與所述的化合物2的體積質(zhì)量比可為本領(lǐng)域此類反應(yīng)常規(guī)的體積質(zhì)量比，較佳地為1mL/g～50mL/g，更佳地為5mL/g～30mL/g，例如20mL/g。
本發(fā)明中，所述的甲醇和水中，所述的甲醇和所述的水的體積比可為本領(lǐng)域此類反應(yīng)常規(guī)的體積比，較佳地為7:3～3:7，更佳地為4:6～6:4，例如1:1。
本發(fā)明中，所述的無機(jī)堿可為本領(lǐng)域此類反應(yīng)常規(guī)的無機(jī)堿，較佳地為堿金屬碳酸鹽，更佳地為碳酸鈉、碳酸鉀和碳酸銫中的一種或多種。
本發(fā)明中，所述的無機(jī)堿與所述的化合物2的摩爾比可為本領(lǐng)域此類反應(yīng)常規(guī)的摩爾比，較佳地為1.5～2，例如1.8。
本發(fā)明中，較佳地，所述的無機(jī)堿與所述的水先溶解為無機(jī)堿的水溶液后再投料；所述的無機(jī)堿水溶液的濃度可為本領(lǐng)域此類反應(yīng)常規(guī)的質(zhì)量濃度，較佳地為1％～32.9％，更佳地為3％～31.5％，例如7.7％。
本發(fā)明中，所述的脫水反應(yīng)的溫度可為本領(lǐng)域此類反應(yīng)常規(guī)的溫度，較 佳地為50℃～80℃，例如70℃。
本發(fā)明中，所述的脫水反應(yīng)的時間可為本領(lǐng)域此類反應(yīng)常規(guī)的時間，一般以化合物2不再反應(yīng)或經(jīng)檢測(例如TLC)反應(yīng)完全為止，較佳地為2～12小時，更佳地為2～6小時。
本發(fā)明中，所述的脫水反應(yīng)的后處理可為本領(lǐng)域此類反應(yīng)常規(guī)的后處理，例如，反應(yīng)完成后，用乙酸乙酯萃取反應(yīng)液，收集有機(jī)相，干燥，濃縮，即制得5-甲基-3,4-二苯基異噁唑；較佳地，上述操作后還包括重結(jié)晶。所述的重結(jié)晶的溶劑可為本領(lǐng)域常規(guī)的重結(jié)晶的溶劑，較佳地為正己烷和乙酸乙酯的混合溶劑，更佳地為正己烷和乙酸乙酯體積比為1～5的混合溶劑，最佳地為正己烷和乙酸乙酯體積比為3的混合溶劑。所述的重結(jié)晶的溶劑與所述的化合物2的體積質(zhì)量比可為本領(lǐng)域此類反應(yīng)常規(guī)的體積質(zhì)量比，較佳地為4mL/g～40mL/g。
從對比實(shí)施例1、2和4可以看出，本發(fā)明中的反應(yīng)對溶劑十分敏感，當(dāng)將THF替換為乙醇、DMF時，收率降低；然而，經(jīng)過大量的篩選，發(fā)明人創(chuàng)造性地發(fā)現(xiàn)將THF替換為甲醇后，收率、純度大幅增加，并進(jìn)一步通過重結(jié)晶提高產(chǎn)品的純度，使之易于工業(yè)化生產(chǎn)。
在不違背本領(lǐng)域常識的前提下，上述各優(yōu)選技術(shù)特征可自由組合，以得到本發(fā)明的各較佳實(shí)例。
除特殊說明外，本發(fā)明中使用到的縮寫THF是指四氫呋喃，DMF是指N,N-二甲基甲酰胺，TLC是指薄層層析，m.p.是指熔點(diǎn)，MS是指質(zhì)譜分析，NMR是指核磁圖譜分析。
本發(fā)明的積極進(jìn)步效果在于：本發(fā)明的制備方法操作簡單、產(chǎn)率高、產(chǎn)物純度可達(dá)99％以上、成本低、易于工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實(shí)施方式
下面用實(shí)施例來進(jìn)一步說明本發(fā)明，但本發(fā)明并不受其限制。
本發(fā)明實(shí)施例采用HPLC測試純度，具體參數(shù)如下：
色譜柱：Dionet Acclaim C184.6*250mm,5μm；
流動相：乙腈：磷酸鹽緩沖液(PH 3.0)＝40:60；
檢測波長：215nm。
實(shí)施例1
在一個1L的四口圓底燒瓶中加入化合物2(40g)、甲醇(400mL)、7.7％碳酸鈉水溶液(400mL)，加熱至70℃，攪拌反應(yīng)2h后，TLC板監(jiān)測原料基本反應(yīng)完全，溶液分為固液兩相，用乙酸乙酯萃取，收集有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥，真空旋干后得到白色固體，HPLC純度:94.9％。
白色固體再用40ml乙酸乙酯和120ml正己烷(1:3)的混合溶劑重結(jié)晶，得目標(biāo)化合物為白色固體34.2g，收率92％，HPLC純度:99.7％。m.p.97-98℃；MS(m/z):236(M+H)+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.43(s,3H,-CH3),7.19-7.43(m,10H,-CH＝)。
實(shí)施例2
在一個250mL的四口圓底燒瓶中加入化合物2(5g)，甲醇(50mL)、7.7％碳酸鉀水溶液(50mL)，加熱至70℃，攪拌反應(yīng)2h后，溶液分為固液兩相，用乙酸乙酯萃取，收集有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥，真空旋干后得到白色固體，HPLC純度:97.7％。
白色固體再用50ml乙酸乙酯和150ml正己烷(1:3)的混合溶劑重結(jié)晶，得目標(biāo)化合物為白色固體4.17g，收率90％，HPLC純度:99.6％。
對比實(shí)施例1
在一個250mL的四口圓底燒瓶中加入化合物2(6g)，乙醇(60mL)、7.7％碳酸鈉水溶液(60mL)，加熱至70℃，攪拌反應(yīng)6h后，溶液分為固液兩相，用乙酸乙酯萃取，收集有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥，真空旋干后得到白色固體。再用乙酸乙酯和正己烷(1:3)的混合溶劑重結(jié)晶，得目標(biāo)化合物為白色固體3.34g，收率60％，HPLC純度:99.2％。
對比實(shí)施例2
在一個250mL的四口圓底燒瓶中加入化合物2(6g)，DMF(60mL)、 7.7％碳酸鈉水溶液(60mL)，加熱至70℃，攪拌反應(yīng)12h后，溶液分為固液兩相，用乙酸乙酯萃取，收集有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥，真空旋干后得到白色固體。再用乙酸乙酯和正己烷(1:3)的混合溶劑重結(jié)晶，得目標(biāo)化合物為白色固體2.79g，收率50％，HPLC純度:99.1％。
對比實(shí)施例3
在一個50mL的四口圓底燒瓶中加入化合物2(5g)，三氟乙酸(5mL)、二氯甲烷溶液(20mL)，加熱至35℃，攪拌反應(yīng)3h后，降溫至-5℃，滴加水15ml淬滅，二氯甲烷萃取，收集有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥，真空旋干后得到白色固體。再用乙酸乙酯和正己烷的混合溶劑(1:3)重結(jié)晶，得目標(biāo)化合物為白色固體3.33g，收率72％，HPLC純度:99.2％。
對比實(shí)施例4
在一個250mL的四口圓底燒瓶中加入化合物2(6g)，THF(60mL)、7.7％碳酸鈉水溶液(60mL)，加熱至70℃，攪拌反應(yīng)2h后，溶液分為固液兩相，用乙酸乙酯萃取，收集有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥，真空旋干后得到白色固體，收率80％，HPLC純度:85％。