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作為TNF活性調(diào)節(jié)劑的稠合咪唑和吡唑衍生物的制作方法與工藝

文檔序號:12201750閱讀:來源:國知局

技術(shù)特征:
1.式(IIB-A)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽:其中A表示C-R2或N;Y表示式(Ya-1)或(Ya-2)的基團(tuán):星號(*)表示到分子的剩余部分的連接點(diǎn);Q表示-CH2-或-CH2O-;Z表示氫或甲基;R2表示氫或鹵素;R5表示氫或C1-6烷基;R7a表示氫、C1-6烷基或三氟甲基;且R7b表示氫或C1-6烷基;或R7a和R7b當(dāng)與它們二者所連接的碳原子一起時表示羰基(C=O);或R7a和R7b當(dāng)與它們二者所連接的碳原子一起時表示環(huán)丙基、氧雜環(huán)丁基或氮雜環(huán)丁基;R8a表示氫或C1-6烷氧基;R8b表示氫;V表示C-R22或N;R21表示羥基(C1-6)烷基;或R21表示(C3-7)環(huán)烷基、(C4-9)二環(huán)烷基、(C3-7)雜環(huán)烷基或(C4-9)雜二環(huán)烷基,所述基團(tuán)的任一個可以任選地被一個、兩個或三個獨(dú)立地選自C1-6烷基、氧代、羧基和C2-6烷氧基羰基的取代基取代;R22表示氫、鹵素或C1-6烷基;和R23表示氫、C1-6烷基、三氟甲基或C1-6烷氧基。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物,其中R21表示羥基(C1-6)烷基。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物,其由式(IIC-A)、(IIE-A)、(IIF-A)、(IIG-A)、(IIH-A)、(IIK-A)或(IIL-A)表示,或其藥學(xué)可接受的鹽:其中T表示-CH2-或-CH2CH2-;U表示C(O)或S(O)2;W表示O、N(R31)或C(R32)(R33);-M-表示-CH2-或-CH2CH2-;R31表示氫、C1-6烷基、羧基或C2-6烷氧基羰基;R32表示羧基或C2-6烷氧基羰基;R33表示氫或C1-6烷基;R34表示氫;和A、Y、Q、Z、V和R23如權(quán)利要求1中所定義。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物,其選自以下:2-{5-[7-氟-2-甲基-3-(3H-螺[2-苯并呋喃-1,1′-環(huán)丙]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]嘧啶-2-基}丙-2-醇、2-(5-{3-[(1S,3R)-3-乙基-1,3-二氫異苯并呋喃-1-基]-7-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}嘧啶-2-基)丙-2-醇、2-(5-{3-[(1S,3S)-3-乙基-1,3-二氫異苯并呋喃-1-基]-7-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}嘧啶-2-基)丙-2-醇、2-(5-{7-氟-2-甲基-3-[(3R)-3-甲基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-1-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}嘧啶-2-基)丙-2-醇、(1R,5S,6R)-3-(5-{2-甲基-3-[(1S,3S)-3-甲基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-1-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}嘧啶-2-基)雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸鉀、2-(5-{2-甲基-3-[(1S,3S)-3-甲基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-1-基]咪唑并[1,2-a]-吡啶-6-基}吡啶-2-基)丙-2-醇、2-甲基-3-[(1S,3S)-3-甲基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-1-基]-6-[6-(哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]咪唑并[1,2-a]吡啶、2-甲基-3-[(1S,3S)-3-甲基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-1-基]-6-[2-(嗎啉-4-基)嘧啶-5-基]咪唑并[1,2-a]吡啶、2-(5-{2-甲基-3-[(1S,3S)-3-甲基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-1-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}嘧啶-2-基)丙-2-醇、2-(5-{2-甲基-3-[(1R,3S)-3-甲基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-1-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}嘧啶-2-基)丙-2-醇、(1R,5S)-3-(5-{2-甲基-3-[(3S)-3-甲基-1,3-二氫異苯并呋喃-1-基]咪唑并[1,2-a]-吡啶-6-基}嘧啶-2-基)-3-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-羧酸甲酯、(1R,5S)-3-(5-{2-甲基-3-[(3S)-3-甲基-1,3-二氫異苯并呋喃-1-基]咪唑并[1,2-a]-吡啶-6-基}嘧啶-2-基)-3-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-羧酸、(1R,5S)-3-(5-{2-甲基-3-[(1S,3S)-3-甲基-1,3-二氫異苯并呋喃-1-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}嘧啶-2-基)-3-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-羧酸、(1R,5S)-3-(5-{2-甲基-3-[(1R,3S)-3-甲基-1,3-二氫異苯并呋喃-1-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}嘧啶-2-基)-3-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-羧酸、2-(5-{7-氟-2-甲基-3-[(3S)-3-甲基-1,3-二氫異苯并呋喃-1-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}嘧啶-2-基)丙-2-醇、1-{5-[2-甲基-3-(3-甲基-1,3-二氫異苯并呋喃-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-嘧啶-2-基}-1,4-二氮雜環(huán)庚-5-酮、4-甲基-1-{5-[2-甲基-3-(3-甲基-1,3-二氫異苯并呋喃-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]嘧啶-2-基}哌啶-4-羧酸乙酯、4-甲基-1-{5-[2-甲基-3-(3-甲基-1,3-二氫異苯并呋喃-1-基)咪唑并[1,2-a]-吡啶-6-基]嘧啶-2-基}哌啶-4-羧酸、3-{6-[2-(1-羥基-1-甲基乙基)嘧啶-5-基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基異二氫吲哚-1-酮、2-(5-{2-甲基-3-[(1R,3R)-3-甲基異二氫吲哚-1-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-嘧啶-2-基)丙-2-醇、2-(5-{2-甲基-3-[(1S,3S)-3-甲基異二氫吲哚-1-基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}嘧啶-2-基)丙-2-醇、2-(5-{2-甲基-3-[(1R,3S)-3-甲基異二氫吲哚-1-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-嘧啶-2-基)丙-2-醇、2-(5-{2-甲基-3-[(1S,3R)-3-甲基異二氫吲哚-1-基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}嘧啶-2-基)丙-2-醇、反式-4-(5-{2-甲基-3-[(1S,3S)-3-甲基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-1-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}嘧啶-2-基)環(huán)己烷羧酸、(1R,5S)-3-(5-{2-(羥基甲基)-3-[(1R,3S)-3-甲基-1,3-二氫異苯并呋喃-1-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}嘧啶-2-基)-3-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-羧酸甲酯、(1R,5S)-3-(5-{2-(羥基甲基)-3-[(1S,3R)-3-甲基-1,3-二氫異苯并呋喃-1-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}嘧啶-2-基)-3-氮雜雙環(huán)[3.2.1]-辛烷-8-羧酸甲酯、(1R,5S)-3-(5-{2-(羥基甲基)-3-[(1R,3S)-3-甲基-1,3-二氫異苯并呋喃-1-基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}嘧啶-2-基)-3-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-羧酸、(1R,5S)-3-(5-{2-(羥基甲基)-3-[(1S,3R)-3-甲基-1,3-二氫異苯并呋喃-1-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}嘧啶-2-基)-3-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-羧酸、2-(5-{2-(羥基甲基)-3-[(1R,3S)-3-甲基-1,3-二氫異苯并呋喃-1-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}嘧啶-2-基)丙-2-醇、2-(5-{2-(羥基甲基)-3-[(1S,3S)-3-甲基-1,3-二氫異苯并呋喃-1-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}嘧啶-2-基)-丙-2-醇、{3-[(1R,3S)-3-甲基-1,3-二氫異苯并呋喃-1-基]-6-[2-(嗎啉-4-基)嘧啶-5-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基}甲醇、{3-[(1S,3R)-3-甲基-1,3-二氫異苯并呋喃-1-基]-6-[2-(嗎啉-4-基)嘧啶-5-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基}-甲醇、4-(5-{2-甲基-3-[(1S,3S)-3-甲基-1,3-二氫異苯并呋喃-1-基]咪唑并[1,2-a]-吡啶-6-基}嘧啶-2-基)哌嗪-2-酮、和2-(5-{2-甲基-3-[(3S)-3-甲基-1,3-二氫異苯并呋喃-1-基]咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基}嘧啶-2-基)丙-2-醇。5.藥物組合物,其包括如權(quán)利要求1中所定義的式(IIB-A)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽,聯(lián)合藥學(xué)可接受的載體。6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的藥物組合物,還包括另外的藥學(xué)活性成分。7.如權(quán)利要求1中所定義的式(IIB-A)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽在制備用于治療的藥物中的用途。8.如權(quán)利要求1中所定義的式(IIB-A)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽用于制備用于治療和/或預(yù)防適于給予TNFα功能調(diào)節(jié)劑的病癥的藥物的用途。9.如權(quán)利要求1中所定義的式(IIB-A)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽的用途,用于制備用于治療和/或預(yù)防炎性或自身免疫性病癥、神經(jīng)學(xué)或神經(jīng)變性病癥、疼痛或感受傷害的病癥、心血管病癥、代謝病癥、眼部病癥或腫瘤病癥的藥物。
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