作為TNF活性調(diào)節(jié)劑的稠合咪唑和吡唑衍生物本發(fā)明涉及一類稠合咪唑和吡唑衍生物，并涉及它們?cè)谥委熤械挠猛尽８貏e地，本發(fā)明涉及藥學(xué)上活性的取代的苯并咪唑、咪唑并[1,2-a]吡啶和吡唑并[1,5-a]吡啶衍生物及其類似物。這些化合物為TNFα的發(fā)信號(hào)的調(diào)節(jié)劑，因而作為藥劑是有益的，特別是在治療有害的炎性和自身免疫性病癥、神經(jīng)學(xué)和神經(jīng)變性病癥、疼痛和感受傷害的病癥、心血管病癥、代謝病癥、眼部病癥和腫瘤病癥中是有益的。TNFα是共有調(diào)節(jié)細(xì)胞存活和細(xì)胞死亡的主要功能的蛋白質(zhì)腫瘤壞死因子(TNF)的超家族的原型成員。TNF超家族的所有已知成員的一個(gè)共同結(jié)構(gòu)特征是形成結(jié)合和激活特定的TNF超家族受體的三聚體復(fù)合物。例如，TNFα以可溶和跨膜的形式存在，且通過(guò)被稱為TNFR1和TNFR2、帶有明顯功能端點(diǎn)的兩種受體發(fā)信號(hào)。多種能夠調(diào)節(jié)TNFα活性的產(chǎn)品已是市售可得的。上述全部都已被批準(zhǔn)用于治療炎性和自身免疫性疾病，例如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和克羅恩病。目前全部批準(zhǔn)的產(chǎn)品是大分子的和通過(guò)抑制人TNFα結(jié)合其受體起作用。典型的大分子TNFα抑制劑包括抗-TNFα抗體；和可溶性TNFα受體融合蛋白。市售可得的抗TNFα抗體的實(shí)例包括例如阿達(dá)木單抗和戈利木單抗的完全人抗體，例如英夫利昔單抗的嵌合抗體，和例如certolizumabpegol的聚乙二醇化的Fab'片段。市售的可溶性TNFα受體融合蛋白的實(shí)例是依那西普TNF超家族成員，包括TNFα本身，參與多種被認(rèn)為在一些具有顯著醫(yī)學(xué)重要性的病癥中發(fā)揮作用的生理和病理學(xué)功能(參見(jiàn)，例如，M.G.Tansey&D.E.Szymkowski,DrugDiscoveryToday,2009,14,1082-1088；和F.S.Carneiro等，J.SexualMedicine,2010,7,3823-3834)。根據(jù)本發(fā)明的化合物，作為人TNFα活性的強(qiáng)效調(diào)節(jié)劑，因而有益于治療和/或預(yù)防各種人類疾病。這些包括自身免疫性和炎性病癥；神經(jīng)學(xué)和神經(jīng)變性病癥；疼痛和感受傷害的病癥；心血管病癥；代謝病癥；眼部病癥和腫瘤病癥。此外，根據(jù)本發(fā)明的化合物可以有益于作為用于開(kāi)發(fā)新的生物測(cè)試和尋找新的藥理學(xué)試劑的藥理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)。因此，在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明的化合物可以作為放射性配體用在檢測(cè)藥理學(xué)活性化合物的測(cè)定中。在一個(gè)替代實(shí)施方式中，本發(fā)明的某些化合物可以偶合到熒光團(tuán)，以提供可在測(cè)定(例如，熒光極化測(cè)定法)中檢測(cè)藥理學(xué)活性化合物使用的熒光共軛物。待決的國(guó)際專利申請(qǐng)WO2013/186229(公開(kāi)于2013年12月19日)、WO2014/009295(2014年1月16日)和WO2014/009296(也公開(kāi)于2014年1月16日)描述了稠合的咪唑衍生物，其為人TNFα活性的調(diào)節(jié)劑。然而，目前可獲得的現(xiàn)有技術(shù)都沒(méi)有公開(kāi)或建議由本發(fā)明提供的稠合的咪唑和吡唑衍生物的精確結(jié)構(gòu)類型。當(dāng)在本文中所描述的熒光極化測(cè)試中測(cè)試時(shí)，根據(jù)本發(fā)明的化合物強(qiáng)效抑制熒光共軛物對(duì)TNFα的結(jié)合。事實(shí)上，當(dāng)在所述測(cè)試中測(cè)試時(shí)，本發(fā)明的化合物呈現(xiàn)的IC50值為50μM或更小，一般為20μM或更小，通常為5μM或更小，典型為1μM或更小，合適為500nM或更少的，理想為100nM或更小，優(yōu)選為20nM或更小(本領(lǐng)域技術(shù)人員將會(huì)理解較低的IC50值表示較高活性的化合物)。根據(jù)本發(fā)明的某些化合物，在被稱為HEK-BlueTMCD40L市售的HEK-293衍生的報(bào)道分子細(xì)胞系中，強(qiáng)效中和TNFα的活性。該細(xì)胞系是在融合到5個(gè)NF-κB結(jié)合位點(diǎn)的IFNβ最小啟動(dòng)子控制下表達(dá)SEAP(分泌的胚胎堿性磷酸酶)的穩(wěn)定的HEK-293轉(zhuǎn)染的細(xì)胞系。這些細(xì)胞的分泌SEAP由TNFα以濃度依賴方式刺激。當(dāng)在HEK-293生物測(cè)定測(cè)試(本文中也稱為報(bào)道子基因測(cè)試)時(shí)，本發(fā)明的某些化合物呈現(xiàn)的IC50值為50μM或更小，一般為20μM或更小，通常為5μM或更小，典型為1μM或更小，合適為500nM或更少的，理想為100nM或更小，優(yōu)選為20nM或更小(像之前一樣，本領(lǐng)域技術(shù)人員將會(huì)理解較低的IC50值表示較高活性的化合物)。本發(fā)明提供了式(IA)、(IB)或(IC)化合物或其N-氧化物、或其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑合物，或其葡糖苷酸衍生物，或其共晶：其中A表示C-R2或N；B表示C-R3或N；D表示C-R4或N；Y表示式(Ya)的基團(tuán)：星號(hào)(*)表示到分子的剩余部分的連接點(diǎn)；E表示-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)(NR5)-或-N(R5)-；G表示任選地被取代的苯環(huán)的殘基；或任選地被取代的五元雜芳環(huán)，選自：呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基和三唑基；任選地被取代的六元雜芳環(huán)，選自：吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基；Q表示共價(jià)鍵；或Q表示-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)(NR6)-、-N(R6)-、-C(O)N(R6)-、-N(R6)C(O)-、-S(O)2N(R6)-或-N(R6)S(O)2-；或Q表示任選地被取代的直鏈或支鏈的C1-6亞烷基鏈，其任選地包含1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自以下的含雜原子的連接基：-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)(NR6)-、-N(R6)-、-C(O)N(R6)-、-N(R6)C(O)-、-S(O)2N(R6)-和-N(R6)S(O)2-；Z表示氫、鹵素或三氟甲基；或Z表示C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、芳基、C3-7雜環(huán)烷基、C3-7雜環(huán)烯基或雜芳基，所述基團(tuán)中的任一個(gè)可任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代；或Z表示-Z1-Z2或-Z1-C(O)-Z2，所述結(jié)構(gòu)中的任一個(gè)可任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代；Z1表示源自芳基、C3-7雜環(huán)烷基或雜芳基的二價(jià)基團(tuán)；Z2表示芳基、C3-7雜環(huán)烷基、C3-7雜環(huán)烯基或雜芳基；R1、R2、R3和R4獨(dú)立地表示氫、鹵素、氰基、硝基、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、-ORa、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-SF5、-NRbRc、-NRcCORd、-NRcCO2Rd、-NHCONRbRc、-NRcSO2Re、-N(SO2Re)2、-NHSO2NRbRc、-CORd、-CO2Rd、-CONRbRc、-CON(ORa)Rb、-SO2NRbRc或-SO(NRb)Rd；或C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7環(huán)烷基、C4-7環(huán)烯基、C3-7環(huán)烷基(C1-6)烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、C3-7雜環(huán)烷基、C3-7雜環(huán)烷基(C1-6)烷基、C3-7雜環(huán)烯基、C4-9雜二環(huán)烷基、雜芳基、雜芳基(C1-6)烷基、(C3-7)雜環(huán)烷基(C1-6)烷基-芳基-、雜芳基(C3-7)雜環(huán)烷基-、(C3-7)環(huán)烷基-雜芳基-、(C3-7)環(huán)烷基(C1-6)烷基-雜芳基-、(C4-7)環(huán)烯基-雜芳基-、(C4-9)二環(huán)烷基-雜芳基-、(C3-7)雜環(huán)烷基-雜芳基-、(C3-7)雜環(huán)烷基(C1-6)烷基-雜芳基-、(C3-7)雜環(huán)烯基-雜芳基-、(C4-9)雜二環(huán)烷基-雜芳基-或(C4-9)螺雜環(huán)烷基-雜芳基-，任意所述基團(tuán)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代；R5表示氫、C1-6烷基、-SO2Ra、-CORd、-CONRbRc、-SO2NRbRc或-SO(NRb)Rd；R6表示氫、C1-6烷基；R7a表示氫、C1-6烷基或三氟甲基；且R7b表示氫或C1-6烷基；或R7a和R7b當(dāng)與它們二者所連接的碳原子一起時(shí)表示羰基(C＝O)；或R7a和R7b當(dāng)與它們二者所連接的碳原子一起時(shí)表示C3-7環(huán)烷基或C3-7雜環(huán)烷基，其中所述基團(tuán)的任一個(gè)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代；Ra表示C1-6烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、雜芳基或雜芳基(C1-6)烷基，所述基團(tuán)的任一個(gè)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代；Rb和Rc獨(dú)立地表示氫或三氟甲基；或C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基(C1-6)烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、C3-7雜環(huán)烷基、C3-7雜環(huán)烷基(C1-6)烷基、雜芳基或雜芳基(C1-6)烷基，所述基團(tuán)的任一個(gè)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代；或Rb和Rc當(dāng)與它們二者所連接的氮原子一起時(shí)表示氮雜環(huán)丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、噁唑烷-3-基、異噁唑烷-2-基、噻唑烷-3-基、異噻唑烷-2-基、哌啶-1-基、嗎啉-4-基、硫代嗎啉-4-基、哌嗪-1-基、高哌啶-1-基、高嗎啉-4-基或高哌嗪-1-基，所述基團(tuán)的任一個(gè)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代；Rd表示氫；或C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、芳基、C3-7雜環(huán)烷基或雜芳基，所述基團(tuán)的任一個(gè)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代；和Re表示C1-6烷基、芳基或雜芳基，所述基團(tuán)的任一個(gè)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代。本發(fā)明還提供了用于治療的如上文所定義的式(IA)、(IB)或(IC)化合物或其N-氧化物、或其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑合物、或其葡糖苷酸衍生物或其共晶。本發(fā)明還提供了如上文所定義的式(IA)、(IB)或(IC)化合物或其N-氧化物、或其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑合物、或其葡糖苷酸衍生物或其共晶，用于治療和/或預(yù)防適于給予TNFα功能調(diào)節(jié)劑的病癥。在另一方面，本發(fā)明提供了如上文所定義的式(IA)、(IB)或(IC)化合物或其N-氧化物、或其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑合物、或其葡糖苷酸衍生物或其共晶，用于治療和/或預(yù)防炎性或自身免疫性病癥、神經(jīng)學(xué)和神經(jīng)變性病癥、疼痛和感受傷害的病癥、心血管病癥、代謝病癥、眼部病癥或腫瘤病癥。本發(fā)明還提供了用于治療和/或預(yù)防適于施用TNFα功能調(diào)節(jié)劑的病癥的方法，所述方法包括向需要這種治療的患者施用有效量的如上文所定義的式(IA)、(IB)或(IC)化合物或其N-氧化物、或其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑合物、或其葡糖苷酸衍生物或其共晶。在另一方面，本發(fā)明提供了用于治療和/或預(yù)防炎性或自身免疫性病癥、神經(jīng)學(xué)和神經(jīng)變性病癥、疼痛和感受傷害的病癥、心血管病癥、代謝病癥、眼部病癥或腫瘤病癥，所述方法包括向需要這種治療的患者施用有效量的如上文所定義的式(IA)、(IB)或(IC)化合物或其N-氧化物、或其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑合物、或其葡糖苷酸衍生物或其共晶。當(dāng)表述上述式(IA)、(IB)或(IC)化合物任何一個(gè)基團(tuán)可任選被取代時(shí)，此基團(tuán)可以是未取代的，或被一個(gè)或多個(gè)取代基取代。通常，此類基團(tuán)是未被取代的，或者被一個(gè)或者多個(gè)取代基取代。用于醫(yī)藥時(shí)，式(IA)、(IB)或(IC)化合物的鹽為藥學(xué)可接受的鹽。然而，其他鹽可用于制備用于本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽。選擇和制備藥學(xué)可接受的鹽所基于的標(biāo)準(zhǔn)原理例如描述于HandbookofPharmaceuticalSalts:Properties,SelectionandUse,ed.P.H.Stahl&C.G.Wermuth,Wiley-VCH,2002中。用于本發(fā)明中的化合物的合適的藥學(xué)可接受的鹽包括酸加成鹽，例如，其可以通過(guò)混合用于本發(fā)明中的化合物的溶液與藥學(xué)可接受的酸(例如鹽酸、硫酸、甲磺酸、富馬酸、馬來(lái)酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、檸檬酸、酒石酸或磷酸)的溶液來(lái)形成。此外，當(dāng)本發(fā)明中使用的化合物攜帶酸性部分，例如羧基時(shí)，其合適的藥學(xué)可接受的鹽可包括堿金屬鹽，例如鈉或鉀鹽；堿土金屬鹽，例如鈣或鎂鹽；銨鹽；和與合適的有機(jī)配體形成的鹽，例如季銨鹽和葡甲胺鹽。本發(fā)明在其范圍內(nèi)包括上式(IA)、(IB)或(IC)化合物的溶劑合物。該溶劑合物可以使用常見(jiàn)的有機(jī)溶劑形成：例如烴溶劑，如苯或甲苯；氯化溶劑，如氯仿或二氯甲烷；醇溶劑，如甲醇、乙醇或異丙醇；醚溶劑，如乙醚或四氫呋喃；或酯溶劑，如乙酸乙酯。或者，式(IA)、(IB)或(IC)化合物的溶劑合物可以使用水形成，在這種情況下，它們?yōu)樗衔?。本發(fā)明在其范圍內(nèi)也包括共晶。技術(shù)術(shù)語(yǔ)“共晶”用來(lái)描述中性分子成分按照明確的化學(xué)計(jì)量比存在于晶體化合物中的情況。藥學(xué)上的共晶的制備使得能夠?qū)崿F(xiàn)對(duì)于活性藥學(xué)成分的晶體形式進(jìn)行的改變，這在不損害其預(yù)期的生物活性的情況下，可以改變其理化性質(zhì)(參見(jiàn)，PharmaceuticalSaltsandCo-crystals,ed.J.Wouters&L.Quere,RSCPublishing,2012)?？梢耘c活性藥學(xué)成分一起存在于共晶中的共晶形成物的典型實(shí)例包括L-抗壞血酸、檸檬酸、戊二酸、脲和煙酰胺。本發(fā)明在其范圍內(nèi)包括上述式(IA)、(IB)或(IC)化合物的前藥。通常，這樣的前藥將會(huì)是式(IA)、(IB)或(IC)化合物的功能性衍生物，這種功能性衍生物可以在體內(nèi)容易地轉(zhuǎn)化為需要的式(IA)、(IB)或(IC)化合物。用于選擇和制備合適的前藥衍生物的常規(guī)程序例如描述于DesignofProdrugs,ed.H.Bundgaard,Elsevier,1985中。可以存在于用于本發(fā)明中的化合物上的合適的烷基基團(tuán)包括直鏈和支鏈的C1-6烷基基團(tuán)，例如C1-4烷基。典型例子包括甲基和乙基基團(tuán)，和直鏈或支鏈丙基、丁基和戊基基團(tuán)。特定的烷基基團(tuán)包括甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，仲丁基，異丁基，叔丁基，2,2-二甲基丙基和3-甲基丁基。相應(yīng)地構(gòu)成例如“C1-6烷氧基”,“C1-6烷基硫基”,“C1-6烷基磺酰基”和“C1-6烷基氨基”的衍生的表述。表述“C1-4亞烷基鏈”指包含1和4個(gè)碳原子的二價(jià)直鏈或支鏈亞烷基鏈。典型例子包括亞甲基，亞乙基、甲基亞甲基，乙基亞甲基，和二甲基亞甲基。合適的C2-6烯基基團(tuán)包括乙烯基和烯丙基。合適的C2-6炔基基團(tuán)包括乙炔基、炔丙基和丁炔基。用于本文的術(shù)語(yǔ)“C4-7環(huán)烷基”是指衍生自飽和單環(huán)烴的3至7個(gè)碳原子的一價(jià)基團(tuán)，并且可以包括其苯并稠合類似物。合適的C3-7環(huán)烷基基團(tuán)包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、苯并環(huán)丁烯基、環(huán)戊基、2,3-二氫化茚基、環(huán)己基和環(huán)庚基。用于本文的術(shù)語(yǔ)“C4-7環(huán)烯基”是指衍生自部分不飽和的單環(huán)烴的4至7個(gè)碳原子的一價(jià)基團(tuán)。合適的C4-7環(huán)烯基基團(tuán)包括環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基和環(huán)庚烯基。用于本文的術(shù)語(yǔ)“C4-9二環(huán)烷基”是指衍生自飽和二環(huán)烴的4至9個(gè)碳原子的一價(jià)基團(tuán)。典型的二環(huán)烷基基團(tuán)包括二環(huán)[3.1.0]己基、二環(huán)[4.1.0]庚基和二環(huán)[2.2.2]辛基。用于本文的術(shù)語(yǔ)“芳基”是指衍生自單個(gè)芳族環(huán)或多個(gè)稠合的芳族環(huán)的一價(jià)碳環(huán)芳族基團(tuán)。合適的芳基基團(tuán)包括苯基和萘基，優(yōu)選苯基。合適的芳基(C1-6)烷基基團(tuán)包括芐基、苯乙基、苯丙基和萘甲基。用于本文的術(shù)語(yǔ)“C3-7雜環(huán)烷基”指包含3到7個(gè)碳原子和至少一個(gè)選自氧、硫和氮的雜原子的飽和單環(huán)，且可包括其苯并稠合類似物。合適的雜環(huán)烷基基團(tuán)包括氧雜環(huán)丁烷基、氮雜環(huán)丁烷基、四氫呋喃基、二氫苯并呋喃基、二氫苯并噻吩基、吡咯烷基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、噁唑烷基、噻唑烷基、異噻唑烷基、咪唑烷基、四氫吡喃基、苯并二氫吡喃基、四氫硫代吡喃基、哌啶基、1,2,3,4-四氫喹啉基、1,2,3,4-四氫-異喹啉基、哌嗪基、1,2,3,4-四氫喹喔啉基、六氫-[1,2,5]噻二唑并[2,3-a]吡嗪基、高哌嗪基、嗎啉基、苯并噁嗪基、硫代嗎啉基、氮雜環(huán)庚烷基、氧氮雜環(huán)庚烷基、二氮雜環(huán)庚烷基、硫雜二氮雜環(huán)庚烷基和氮雜環(huán)辛烷基。用于本文的術(shù)語(yǔ)“C3-7雜環(huán)烯基”指包含3到7個(gè)碳原子和至少一個(gè)選自氧、硫和氮的單不飽和或多不飽和單環(huán)，且可以包含其苯并稠合類似物。合適的雜環(huán)烯基基團(tuán)包括噻唑啉基、異噻唑啉基、咪唑啉基、二氫吡喃基、二氫硫代吡喃基和1,2,3,6-四氫吡啶基。用于本文的術(shù)語(yǔ)“C4-9雜二環(huán)烷基”對(duì)應(yīng)于其中一個(gè)或多個(gè)碳原子已被選自氧、硫和氮的一個(gè)或多個(gè)雜原子替代的C4-9二環(huán)烷基。典型的雜二環(huán)烷基基團(tuán)包括3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己基、2-氧雜-5-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚基、6-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚基、3-氮雜二環(huán)[3.1.1]庚基、3-氮雜二環(huán)[4.1.0]-庚基、2-氧雜二環(huán)[2.2.2]辛基、奎寧環(huán)基、2-氧雜-5-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛基、3-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛基、8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛基、3-氧雜-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛基、3,8-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛基、3,6-二氮雜二環(huán)[3.2.2]壬基、3-氧雜-7-氮雜二環(huán)-[3.3.1]壬基和3,9-二氮雜二環(huán)[4.2.1]壬基。用于本文的術(shù)語(yǔ)“C4-9螺雜環(huán)烷基”是指包含4至9個(gè)碳原子和至少一個(gè)選自氧、硫和氮的雜原子的飽和雙環(huán)體系，其中兩個(gè)環(huán)通過(guò)同一原子連接。合適的螺雜環(huán)烷基基團(tuán)包括5-氮雜螺[2.3]己基、5-氮雜螺[2.4]-庚基、2-氮雜螺[3.3]庚基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚基2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛基、2-氧雜-6-氮雜螺-[3.5]壬基、7-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬基、2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬基和2,4,8-三氮雜螺[4.5]癸基。本文使用的術(shù)語(yǔ)“雜芳基”是指包含衍生自單環(huán)或多稠合環(huán)的至少5個(gè)原子的一價(jià)芳族基團(tuán)，其中一個(gè)或多個(gè)碳原子已被一個(gè)或多個(gè)選自氧、硫和氮的雜原子替代。合適的雜芳基基團(tuán)包括呋喃基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、噻吩并[2,3-c]吡唑基、噻吩并[3,4-b][1,4]二噁英基、二苯并噻吩基、吡咯基、吲哚基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、吡咯并[3,2-c]吡啶基、吡咯并[3,4-b]吡啶基、吡唑基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[3,4-d]嘧啶基、吲唑基、4,5,6,7-四氫吲唑基、噁唑基、苯并噁唑基、異噁唑基、噻唑基、苯并噻唑基、異噻唑基、咪唑基、苯并咪唑基、咪唑并[2,1-b]噻唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[4,5-b]吡啶基、嘌呤基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]-嘧啶基、苯并三唑基、四唑基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、萘啶基、噠嗪基、噌啉基、酞嗪基、嘧啶基、喹唑啉基、吡嗪基、喹喔啉基、蝶啶基、三嗪基和色烯基。本文所用的術(shù)語(yǔ)“鹵素”意指包括氟、氯、溴和碘原子，典型地為氟、氯或溴。當(dāng)式(IA)、(IB)或(IC)化合物具有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱中心時(shí)，它們可以相應(yīng)地作為對(duì)映體存在。當(dāng)本發(fā)明中使用的化合物具有兩個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱中心時(shí)，它們可以另外作為非對(duì)映異構(gòu)體存在。本發(fā)明可以理解為延伸至應(yīng)用所有上述對(duì)映體和非對(duì)映異構(gòu)體，和其以任何比例存在的混合物(包括外消旋物)。除非另有說(shuō)明外，式(IA)、(IB)或(IC)與下文所述的式預(yù)期表示所有單個(gè)的立體異構(gòu)體和其所有可能的混合物。此外，式(IA)、(IB)或(IC)化合物可以作為以下形式存在：例如酮(CH2C＝O)烯醇(CH＝CHOH)互變異構(gòu)體或酰胺(NHC＝O)羥基亞胺(N＝COH)互變異構(gòu)體。除非另有說(shuō)明外，式(IA)、(IB)或(IC)和下文所述的式預(yù)期表示所有單個(gè)的互變異構(gòu)體和其所有可能的混合物。應(yīng)理解的是，存在于式(IA)、(IB)或(IC)中或在下文所述的式中的每個(gè)單個(gè)的原子可以事實(shí)上以其自然存在的任何同位素、優(yōu)選豐度最高的一種或多種同位素的形式存在。所以，例如，存在于式(IA)、(IB)或(IC)或下文所述式中的每個(gè)單個(gè)的氫原子可以作為1H、2H(氘)或3H(氚)原子、優(yōu)選1H存在。類似的，例如，存在于式(IA)、(IB)或(IC)或下文所述式中的每個(gè)單個(gè)的碳原子可以作為12C,13C或14C原子、優(yōu)選12C存在。在一方面，本發(fā)明提供了如上述式(IA)、(IB)或(IC)化合物、或其N-氧化物、或其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑合物、或其葡糖苷酸衍生物、或其共晶，其中:Q表示-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)(NR6)-、-N(R6)-、-C(O)N(R6)-、-N(R6)C(O)-、-S(O)2N(R6)-或-N(R6)S(O)2-；或Q表示任選地被取代的直鏈或支鏈的C1-6亞烷基鏈，其任選地包含1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自以下的含雜原子的連接基：-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)(NR6)-、-N(R6)-、-C(O)N(R6)-、-N(R6)C(O)-、-S(O)2N(R6)-和-N(R6)S(O)2-；Z表示C3-7環(huán)烷基、芳基、C3-7雜環(huán)烷基、C3-7雜環(huán)烯基或雜芳基，所述基團(tuán)中的任一個(gè)可任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代；或Z表示-Z1-Z2或-Z1-C(O)-Z2，所述結(jié)構(gòu)中的任一個(gè)可任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代；A、B、D、Y、R1、R6、Z1和Z2如上文所定義。在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了如上述式(IA)、(IB)或(IC)的化合物或其N-氧化物或其可藥用鹽或溶劑化物或其葡糖苷酸衍生物或其共晶，其中R1表示鹵素或氰基；或C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7環(huán)烷基、C4-7環(huán)烯基、C3-7環(huán)烷基(C1-6)烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、C3-7雜環(huán)烷基、C3-7雜環(huán)烷基(C1-6)烷基、C3-7雜環(huán)烯基、C4-9雜二環(huán)烷基、雜芳基、雜芳基(C1-6)烷基、(C3-7)雜環(huán)烷基(C1-6)烷基-芳基-、雜芳基(C3-7)雜環(huán)烷基-、(C3-7)環(huán)烷基-雜芳基-、(C3-7)環(huán)烷基-(C1-6)烷基-雜芳基-、(C4-7)環(huán)烯基-雜芳基-、(C4-9)二環(huán)烷基-雜芳基-、(C3-7)雜環(huán)烷基-雜芳基-、(C3-7)雜環(huán)烷基(C1-6)烷基-雜芳基-、(C3-7)雜環(huán)烯基-雜芳基-、(C4-9)雜二環(huán)烷基-雜芳基-或(C4-9)螺雜環(huán)烷基-雜芳基-，所述基團(tuán)的任一個(gè)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代；和A、B、D、Y、Q和Z如上文所定義。在一個(gè)實(shí)施方式中，A表示C-R2。在另一實(shí)施方式中，A表示N。在一個(gè)實(shí)施方式中，B表示C-R3。在另一實(shí)施方式中，B表示N。在一個(gè)實(shí)施方式中，D表示C-R4。在另一實(shí)施方式中，D表示N。在第一實(shí)施方式中，A表示C-R2、B表示C-R3和D表示C-R4。在第二實(shí)施方式中，A表示C-R2、B表示C-R3和D表示N。在第三實(shí)施方式中，A表示C-R2、B表示N和D表示C-R4。在第四實(shí)施方式中，A表示C-R2、B表示N和D表示N。在第五實(shí)施方式中，A表示N、B表示C-R3和D表示C-R4。在第六實(shí)施方式中，A表示N、B表示C-R3和D表示N。在第七實(shí)施方式中，A表示N、B表示N和D表示C-R4。在第八實(shí)施方式中，A表示N、B表示N和D表示N。適宜地，A表示C-R2和B與D如上文所定義；或A表示N、B表示C-R3和D如上文所定義。適宜地，A表示C-R2或N、B表示C-R3和D表示C-R4。根據(jù)本發(fā)明的化合物的特定的亞類別包括式(IA-A)和(IA-B)的化合物：其中，Y、Q、Z、R1、R2、R3和R4如上文所定義。在第一實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了如上定義的式(IA-A)的化合物。在第二實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了如上定義的式(IA-B)的化合物。合適地，E表示-O-或-N(R5)-。在第一實(shí)施方式中，E表示-O-。在第二實(shí)施方式中，E表示-S-。在第三實(shí)施方式中，E表示-S(O)-。在第四實(shí)施方式中，E表示-S(O)2-。在第五實(shí)施方式中，E表示-S(O)(NR5)-。在第六實(shí)施方式中，E表示-N(R5)-。在本發(fā)明的化合物中，將結(jié)構(gòu)部分G定義為表示任選地被取代的苯環(huán)的殘基；或如上文所述的任選地被取代的五元或六元雜芳環(huán)。由此應(yīng)理解的是，當(dāng)與連同含G的環(huán)所稠合至的五元環(huán)的兩個(gè)碳原子一起時(shí)，變量G表示任選地被取代的苯環(huán)或如上文所述的任選地被取代的五元或六元雜芳環(huán)。在第一實(shí)施方式中，本發(fā)明的化合物中的結(jié)構(gòu)部分G表示任選地被取代的苯環(huán)的殘基。在第二實(shí)施方式中，本發(fā)明的化合物中的結(jié)構(gòu)部分G表示任選地被取代的五元雜芳環(huán)的殘基，選自呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基和四唑基。在第三實(shí)施方式中，本發(fā)明的化合物中的結(jié)構(gòu)部分G表示任選地被取代的六元雜芳環(huán)的殘基，選自吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基。結(jié)構(gòu)部分G為殘基的芳環(huán)或雜芳環(huán)可以是未被取代的或可以是被取代的，可能的話被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，典型地被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代。在一個(gè)實(shí)施方式中，該環(huán)是未被取代的。在另一實(shí)施方式中，該環(huán)是單取代的。在再一實(shí)施方式中，該環(huán)是二取代的。在結(jié)構(gòu)部分G為殘基的芳環(huán)或雜芳環(huán)上的任選的取代基的典型實(shí)例包括C1-6烷基、鹵素、氰基、三氟甲基、羥基、C1-6烷氧基、二氟甲氧基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基亞磺?；1-6烷基磺?；?、C2-6烷基羰基、氨基、C1-6烷基氨基和二(C1-6)烷基氨基。在結(jié)構(gòu)部分G為殘基的芳環(huán)或雜芳環(huán)上的任選的取代基的示例性實(shí)例包括C1-6烷氧基。在結(jié)構(gòu)部分G為殘基的芳環(huán)或雜芳環(huán)上的特定取代基的典型實(shí)例包括甲基、氟、氯、溴、氰基、三氟甲基、羥基、甲氧基、二氟甲氧基、甲硫基、甲基亞磺?；?、甲基磺酰基、乙?；?、氨基、甲氨基和二甲氨基。在結(jié)構(gòu)部分G為殘基的芳環(huán)或雜芳環(huán)上的特定取代基的示例性實(shí)例包括甲氧基。Y的合適的取值包括式(Ya-1)和(Ya-2)的基團(tuán)：其中星號(hào)(*)表示到分子的剩余部分的連接點(diǎn)；R8a和R8b獨(dú)立地表示C1-6烷基、鹵素、氰基、三氟甲基、羥基、C1-6烷氧基、二氟甲氧基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基亞磺?；1-6烷基磺?；2-6烷基羰基、氨基、C1-6烷基氨基或二(C1-6)烷基氨基；和R5、R7a和R7b如上文所定義。適宜地，R8a和R8b獨(dú)立地表示甲基氟、氯、溴、氰基、三氟甲基、羥基、甲氧基、二氟甲氧基、甲硫基、甲基亞磺?；?、甲基磺?；?、乙酰基、氨基、甲氨基和二甲氨基。R8a的典型的值包括氫和C1-6烷氧基。在第一實(shí)施方式中，R8a表示氫。在第二實(shí)施方式中，R8a表示C1-6烷氧基、尤其是甲氧基。典型地，R8a表示氫或甲氧基。在特定的實(shí)施方案中，R8b表示氫。當(dāng)根據(jù)本發(fā)明的化合物包含任選經(jīng)取代的直鏈或支鏈亞烷基鏈時(shí)，其典型的取值包括亞甲基(-CH2-)、(甲基)亞甲基、亞乙基(-CH2CH2-)、(乙基)亞甲基、(二甲基)-亞甲基、(甲基)亞乙基、亞丙基(-CH2CH2CH2-)、(丙基)亞甲基和(二甲基)亞乙基，該鏈的任何一種可以任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代。合適地，該鏈為未被取代的、被單取代的或被二取代的。該鏈典型地為未被取代的或被單取代的。在一個(gè)實(shí)施方式中，該鏈為未被取代的。在另一實(shí)施方式中，該鏈為被單取代的。在再一實(shí)施方式中，該鏈為被二取代的?？梢源嬖谟诟鶕?jù)本發(fā)明的化合物中的亞烷基鏈上的典型取代基的實(shí)例包括鹵素、氰基、三氟甲基、氧代、羥基、C1-6烷氧基、羧基(C1-6)烷氧基、三氟甲氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基、C2-6烷基羰基氨基、羧基、芐氧羰基、四唑基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基和二(C1-6)烷基氨基羰基?？梢源嬖谟诟鶕?jù)本發(fā)明的化合物中的亞烷基鏈上的合適的取代基的具體實(shí)例包括氟、氰基、三氟甲基、羥基、甲氧基、羰基甲氧基、氨基、乙酰氨基、羧基、芐氧羰基和四唑基。在第一實(shí)施方式中，Q表示共價(jià)鍵，由此Z整體直接連接于咪唑環(huán)或吡唑環(huán)。在第二實(shí)施方式中，Q表示-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)(NR6)-、-N(R6)-、-C(O)N(R6)-、-N(R6)C(O)-、-S(O)2N(R6)-或-N(R6)S(O)2-。在該實(shí)施方案的第一個(gè)方面，Q表示-O-。在該實(shí)施方案的第二個(gè)方面，Q表示-S-。在該實(shí)施方案的第三個(gè)方面，Q表示-S(O)-。在該實(shí)施方案的第四個(gè)方面，Q表示-S(O)2-。在該實(shí)施方案的第五個(gè)方面，Q表示-S(O)(NR6)-。在該實(shí)施方案的第六個(gè)方面，Q表示-N(R6)-。在該實(shí)施方案的第七個(gè)方面，Q表示-C(O)N(R6)-。在該實(shí)施方案的第八個(gè)方面，Q表示-N(R6)C(O)-。在該實(shí)施方案的第九個(gè)方面，Q表示-S(O)2N(R6)-。在該實(shí)施方案的第十個(gè)方面，Q表示-N(R6)S(O)2-。在第三個(gè)實(shí)施方案中，Q表示任選地被取代的直鏈或支鏈的C1-6亞烷基鏈，其任選地包含1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自以下的含雜原子的連接基：-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)(NR6)-、-N(R6)-、-C(O)N(R6)-、-N(R6)C(O)-、-S(O)2N(R6)-和-N(R6)S(O)2-。在該實(shí)施方案的第一個(gè)方面，Q表示任選地被取代的直鏈或支鏈的C1-6亞烷基鏈。在該實(shí)施方案的第二個(gè)方面，Q表示任選地被取代的直鏈或支鏈的C1-6亞烷基鏈，其包含一個(gè)獨(dú)立地選自以下的含雜原子連接基：-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)(NR6)-、-N(R6)-、-C(O)N(R6)-、-N(R6)C(O)-、-S(O)2N(R6)-和-N(R6)S(O)2-。在該實(shí)施方案的第三個(gè)方面，Q表示任選地被取代的直鏈或支鏈的C1-6亞烷基鏈，其包含兩個(gè)獨(dú)立地選自以下的含雜原子連接基：-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)(NR6)-、-N(R6)-、-C(O)N(R6)-、-N(R6)C(O)-、-S(O)2N(R6)-和-N(R6)S(O)2-。在該實(shí)施方案的第四個(gè)方面，Q表示任選地被取代的直鏈或支鏈的C1-6亞烷基鏈，其包含三個(gè)獨(dú)立地選自以下的含雜原子連接基：-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)(NR6)-、-N(R6)-、-C(O)N(R6)-、-N(R6)C(O)-、-S(O)2N(R6)-和-N(R6)S(O)2-。在該實(shí)施方案的第五個(gè)方面，Q表示任選地被取代的直鏈或支鏈的C1-6亞烷基鏈，其包含1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自以下的含雜原子連接基：-O-、-S-、-N(R6)-、-C(O)N(R6)-和-N(R6)C(O)-。典型地，Q表示共價(jià)鍵；或Q表示-S(O)-或-S(O)2-；或Q表示任選地被取代的直鏈或支鏈的C1-6亞烷基鏈，其任選地包含1或2個(gè)選自以下的含雜原子連接基：-O-、-S-、-N(R6)-、-C(O)N(R6)-和-N(R6)C(O)-。在連接基上由Q表示的、典型取代基的所選擇的實(shí)例包括鹵素、氰基、三氟甲基、羥基、C1-6烷氧基和氨基。在連接基上由Q表示的、典型取代基的特定的實(shí)例包括氟、氰基、三氟甲基、羥基、甲氧基和氨基。適合地，Q表示共價(jià)鍵；或Q表示-S(O)-、-S(O)2-或-N(R6)-；或Q表示-CH2-、-CH(F)-、-CF2-、-CH(CN)-、-CH(CH3)-、-CH(OH)-、-CH(CH2OH)-、-CH(OCH3)-、-CH(NH2)-、-CH2CH2-、-CH(OH)CH2-、-CH(OH)CF2-、-CH(OCH3)CH2-、-CH2O-、-CH(CH3)O-、-C(CH3)2O-、-CH(CH2CH3)O-、-CH(CF3)O-、-CH2S-、-CH2S(O)-、-CH2S(O)2-、-CH2N(R6)-、-CH2CH2CH2-、-CH(OH)CH2CH2-、-CH(OCH3)CH2CH2-、-CH2CH2O-、-CH2OCH2-、-CH2OCH(F)-、-CH2OCF2-、-CH2OCH(CH3)-、-CH(CH3)OCH2-、-CH2OC(CH3)2-、-C(CH3)2OCH2-、-CH2SCH2-、-CH2S(O)CH2-、-CH2S(O)2CH2-、-CH2CH2N(R6)-、-CH2N(R6)CH2-、-CH2N(R6)C(O)-、-CH2CH2OCH2-、-CH2CH2N(R6)C(O)-、-CH2OCH2CH2-、-CH2OCH2CF2-、-CH2OCH2CH(CH3)-、-CH2OCH(CH3)CH2-、-CH2OC(CH3)2CH2-、-CH2OCH2CH(CH3)CH2-、-CH2OCH2CH2O-、-CH2OCH2C(O)N(R6)-或-CH2OCH2CH2OCH2-。合適地，Q表示共價(jià)鍵；或Q表示-CH2-、-CH(CN)-、-CH(OH)-、-CH(OCH3)-、-CH2O-、-CH2N(R6)-或-CH2OCH2-。更合適地，Q表示共價(jià)鍵；或Q表示-CH2-或-CH2O-。一般地，Q表示共價(jià)鍵；或Q表示-CH2-。Q的特別值包括-CH2-、-CH(OH)-、-CH2O-、-CH2S-和-CH2OCH2-。在第一個(gè)實(shí)施方案中，Q表示-CH2-。在第二個(gè)實(shí)施方案中，Q表示-CH(OH)-。在第三個(gè)實(shí)施方案中，Q表示-CH2O-。在第四個(gè)實(shí)施方案中，Q表示-CH2S-。在第五個(gè)實(shí)施方案中，Q表示-CH2OCH2-。在一個(gè)實(shí)施方案中，Z表示氫。在另一個(gè)實(shí)施方案中，Z不是氫。在一個(gè)選擇的實(shí)施方案中，Z表示氫；或Z表示C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、芳基、C3-7雜環(huán)烷基、C3-7雜環(huán)烯基或雜芳基，所述基團(tuán)中的任一個(gè)可任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代；或Z表示-Z1-Z2或-Z1-C(O)-Z2，所述結(jié)構(gòu)中的任一個(gè)可任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代。在再一個(gè)實(shí)施方案中，Z表示C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、芳基、C3-7雜環(huán)烷基、C3-7雜環(huán)烯基或雜芳基，所述基團(tuán)中的任一個(gè)可任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代；或Z表示-Z1-Z2或-Z1-C(O)-Z2，所述結(jié)構(gòu)中的任一個(gè)可任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代。適當(dāng)?shù)兀琙表示氫；或Z表示C1-6烷基、芳基或雜芳基，所述基團(tuán)中的任一個(gè)可任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代；或Z表示-Z1-Z2，所述結(jié)構(gòu)可任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代。合適地，Z表示氫；或Z表示C1-6烷基，所述基團(tuán)可任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代。典型地，Z表示氫、氟或三氟甲基；或Z表示甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基、四氫呋喃基、吡咯烷基、二氫吲哚基、四氫吡喃基、哌啶基、1,2,3,4-四氫喹啉基、嗎啉基、氮雜環(huán)辛烷基、噻唑啉基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、4,5,6,7-四氫吲唑基、苯并噁唑基、異噁唑基、噻唑基、苯并噻唑基、咪唑基、苯并咪唑基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]-嘧啶基、四唑基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、酞嗪基、嘧啶基或吡嗪基，所述基團(tuán)中的任一個(gè)可任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代；或Z表示-Z1-Z2或-Z1-C(O)-Z2，所述結(jié)構(gòu)中的任一個(gè)可任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代。Z1部分表示源自芳基、C3-7雜環(huán)-烷基或雜芳基的二價(jià)基團(tuán)，所述基團(tuán)中的任一個(gè)可任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代。典型地，Z1部分表示源自苯基、吡咯烷基、哌嗪基、吡唑基、噻唑基、三唑基、四唑基或吡啶基的二價(jià)基團(tuán)，所述基團(tuán)中的任一個(gè)可任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代。Z1部分的典型的值包括式(Za)、(Zb)、(Zc)、(Zd)、(Ze)、(Zf)、(Zg)、(Zh)、(Zj)和(Zk)基團(tuán):其中符號(hào)#表示Z1部分到分子剩余部分的連接點(diǎn)；和星號(hào)(*)表示任選的取代基的連接位點(diǎn)。Z1部分的特別值包括如上文所述的式(Za)、(Zc)、(Ze)、(Zf)、(Zg)、(Zh)和(Zj)的特別值。Z2部分表示芳基、C3-7雜環(huán)烷基、C3-7雜環(huán)烯基或雜芳基，所述基團(tuán)中的任一個(gè)可任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代。典型地，Z2表示苯基、吡咯烷基、噁唑烷基、咪唑烷基、嗎啉基、咪唑啉基、噻唑基、咪唑基、四唑基或吡啶基，所述基團(tuán)中的任一個(gè)可任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代?？纱嬖谟赯、Z1或Z2部分上的任選的取代基的實(shí)例包括1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基：鹵素、氰基、硝基、C1-6烷基、三氟甲基、氧代、羥基、羥基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、二氟-甲氧基、三氟甲氧基、C1-3亞烷基二氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亞磺?；?、C1-6烷基磺酰基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基(C1-6)烷基、C2-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、甲?；?、C2-6烷基羰基、羧基、C2-6烷氧基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二(C1-6)烷基氨基-羰基、氨基磺?；?、C1-6烷基氨基磺?；?、二(C1-6)烷基氨基磺?；被驶被碗禄驶?。Z、Z1或Z2部分上的特別的取代基的實(shí)例包括氟、氯、溴、氰基、硝基、甲基、乙基、異丙基、三氟甲基、氧代、羥基、羥基甲基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、亞甲基二氧基、甲硫基、甲基亞磺?；⒓谆酋；被?、甲基氨基、叔丁基氨基、二甲基氨基、二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基、乙酰氨基、甲磺?；?氨基、甲?；?、乙?；Ⅳ然?、甲氧基羰基、叔-丁氧基羰基、氨基羰基、甲基氨基羰基、二甲基氨基羰基、氨基磺酰基、甲基氨基磺?；?、二甲基氨基磺?；被驶被碗禄驶?。Z2的典型的值包括苯基、羥基苯基、氧代吡咯烷基、二氧代-吡咯烷基、(羥基)(氧代)吡咯烷基、(氨基)(氧代)吡咯烷基、(氧代)噁唑烷基、氧代咪唑烷基、嗎啉基、咪唑啉基、甲基噻唑基、甲?；邕蚧?、咪唑基、四唑基和吡啶基。Z2的所選擇的值包括氧代吡咯烷基和(氧代)噁唑烷基。在一個(gè)實(shí)施方案中，Z2表示氧代吡咯烷基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，Z2表示(氧代)噁唑烷基。Z的典型的值包括氫、氟、三氟甲基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、異丁基、叔丁基、環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、氧代-環(huán)己基、苯基、溴苯基、氰基苯基、硝基苯基、甲氧基苯基、二氟-甲氧基苯基、三氟甲氧基苯基、亞甲基二氧基苯基、甲磺?；交⒍谆被交?、乙酰氨基苯基、甲磺酰基氨基苯基、羧基苯基、氨基羰基苯基、甲基氨基羰基苯基、二甲基氨基羰基苯基、氨基羰基氨基苯基、四氫呋喃基、氧代吡咯烷基、二甲基氨基-吡咯烷基、叔-丁氧基羰基吡咯烷基、二氫吲哚基、四氫吡喃基、哌啶基、乙基哌啶基、叔-丁氧基羰基哌啶基、氨基羰基哌啶基、2-氧代-3,4-二氫喹啉基、嗎啉基、氮雜環(huán)辛烷基、氧代噻唑啉基、呋喃基、羥基甲基呋喃基、噻吩基、甲基吡唑基、二甲基吡唑基、4,5,6,7-四氫吲唑基、苯并噁唑基、甲基異噁唑基、二甲基異噁唑基、甲基噻唑基、氨基噻唑基、苯并噻唑基、甲基苯并噻唑基、氨基苯并噻唑基、咪唑基、甲基咪唑基、甲基-苯并咪唑基、二甲基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶基、二甲基氨基乙基四唑基、吡啶基、氟吡啶基、氯吡啶基、氰基吡啶基、甲基吡啶基、(氰基)-(甲基)吡啶基、三氟甲基吡啶基、氧代吡啶基、甲氧基吡啶基、甲基-磺?；拎せ?、二甲基氨基甲基吡啶基、乙酰氨基吡啶基、羧基-吡啶基、甲氧基羰基吡啶基、氨基羰基吡啶基、(氨基羰基)(氟)-吡啶基、甲基氨基羰基吡啶基、二甲基氨基羰基吡啶基、肼基-羰基吡啶基、喹啉基、異喹啉基、(甲基)(氧代)酞嗪基、嘧啶基、吡嗪基、氧代吡咯烷基苯基、二氧代吡咯烷基苯基、(羥基)(氧代)吡咯烷基-苯基、(氨基)(氧代)吡咯烷基苯基、(氧代)噁唑烷基苯基、氧代咪唑烷基-苯基、咪唑啉基苯基、甲基噻唑基苯基、甲?；邕蚧交?、咪唑基-苯基、四唑基苯基、苯基吡咯烷基、羥基苯基哌嗪基、(甲基)-(苯基)吡唑基、氧代咪唑烷基噻唑基、羥基苯基三唑基、嗎啉基-四唑基、氧代吡咯烷基吡啶基、(氧代)噁唑烷基吡啶基、氧代咪唑烷基-吡啶基、吡啶基噻唑基、吡啶基四唑基和嗎啉基羰基苯基。Z的特別值包括氫、甲基、甲磺酰基苯基、吡啶基、甲磺?；拎せ?、氧代吡咯烷基苯基、(羥基)(氧代)吡咯烷基苯基和(氧代)噁唑烷基苯基。在第一個(gè)實(shí)施方案中，Z表示氫。在第二個(gè)實(shí)施方案中，Z表示甲基。在第三個(gè)實(shí)施方案中，Z表示甲磺?；交Ｔ谠搶?shí)施方案的一個(gè)方面，Z表示3-(甲磺?；?苯基。在該實(shí)施方案的另一個(gè)方面，Z表示4-(甲磺酰基)苯基。在第四個(gè)實(shí)施方案中，Z表示吡啶基。在該實(shí)施方案的一個(gè)方面，Z表示吡啶-4-基。在第五個(gè)實(shí)施方案中，Z表示氧代吡咯烷基苯基。在該實(shí)施方案的一個(gè)方面，Z表示3-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基。在第六個(gè)實(shí)施方案中，Z表示(羥基)(氧代)吡咯烷基苯基。在該實(shí)施方案的一個(gè)方面，Z表示3-(3-羥基-2-氧代吡咯烷-1-基)苯基。在該實(shí)施方案的另一個(gè)方面，Z表示3-(4-羥基-2-氧代吡咯烷-1-基)苯基。在第七個(gè)實(shí)施方案中，Z表示(氧代)噁唑烷基苯基。在該實(shí)施方案的一個(gè)方面，Z表示3-(2-氧代-噁唑烷基-3-基)苯基。在第八個(gè)實(shí)施方案中，Z表示甲基磺酰基吡啶基。Z的選擇的值包括氫和甲基。適宜地，R1、R2、R3和R4獨(dú)立地表示氫、鹵素、氰基、三氟甲基或-CO2Rd；或C1-6烷基、C2-6炔基、芳基、C3-7雜環(huán)烷基、C3-7雜環(huán)烯基、雜芳基、(C3-7)雜環(huán)烷基(C1-6)烷基-芳基-、雜芳基-(C3-7)雜環(huán)烷基-、(C3-7)環(huán)烷基-雜芳基-、(C3-7)環(huán)烷基(C1-6)烷基-雜芳基-、(C4-7)環(huán)烯基-雜芳基-、(C4-9)二環(huán)烷基-雜芳基-、(C3-7)雜環(huán)烷基-雜芳基-、(C3-7)雜環(huán)烷基(C1-6)烷基-雜芳基-、(C3-7)雜環(huán)烯基-雜芳基-、(C4-9)雜二環(huán)烷基-雜芳基-或(C4-9)螺雜環(huán)烷基-雜芳基-，所述基團(tuán)的任一個(gè)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代?？梢源嬖谟赗1、R2、R3或R4上任選的取代基的實(shí)例包括一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)取代基，其獨(dú)立地選自鹵素、鹵代-(C1-6)烷基、氰基、氰基(C1-6)烷基、硝基、硝基(C1-6)烷基、C1-6烷基、二氟甲基、三氟甲基、二氟乙基、三氟乙基、C2-6烯基、羥基、羥基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、羧基(C3-7)環(huán)烷基-氧基、C1-3亞烷基二氧基、C1-6烷氧基(C1-6)烷基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基亞磺酰基、C1-6烷基磺酰基、(C1-6)烷基磺酰基(C1-6)烷基、氧代、氨基、氨基-(C1-6)烷基、C1-6烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基、羥基(C1-6)烷基氨基、C1-6烷氧基-氨基、(C1-6)烷氧基(C1-6)烷基氨基、[(C1-6)烷氧基](羥基)(C1-6)烷基氨基、[(C1-6)烷基硫基](羥基)(C1-6)烷基氨基、N-[(C1-6)烷基]-N-[羥基(C1-6)烷基]氨基、二(C1-6)烷基氨基(C1-6)烷基氨基、N-[二(C1-6)烷基氨基(C1-6)烷基]-N-[羥基(C1-6)-烷基]氨基、羥基(C1-6)烷基(C3-7)環(huán)烷基氨基、(羥基)[(C3-7)環(huán)烷基(C1-6)-烷基]氨基、(C3-7)雜環(huán)烷基(C1-6)烷基氨基、氧代(C3-7)雜環(huán)烷基(C1-6)烷基-氨基、(C1-6)烷基雜芳基氨基、雜芳基(C1-6)烷基氨基、(C1-6)烷基雜芳基(C1-6)-烷基氨基、C2-6烷基羰基氨基、N-[(C1-6)烷基]-N-[(C2-6)烷基羰基]氨基、(C2-6)-烷基羰基氨基(C1-6)烷基、C3-6烯基羰基氨基、雙[(C3-6)烯基羰基]-氨基、N-[(C1-6)烷基]-N-[(C3-7)環(huán)烷基羰基]氨基、C2-6烷氧基羰基氨基、C2-6烷氧基羰基(C1-6)烷基氨基、C1-6烷基氨基羰基氨基、C1-6烷基磺?；?氨基、N-[(C1-6)烷基]-N-[(C1-6)烷基磺?；鵠氨基、雙[(C1-6)烷基磺酰基]氨基、N-[(C1-6)烷基]-N-[羧基(C1-6)烷基]氨基、羧基(C3-7)環(huán)烷基氨基、羧基-(C3-7)環(huán)烷基(C1-6)烷基氨基、甲?；2-6烷基羰基、(C3-7)環(huán)烷基羰基、苯基羰基、(C2-6)烷基羰基氧基(C1-6)烷基、羧基、羧基(C1-6)烷基、C2-6烷氧基羰基、C2-6烷氧基羰基(C1-6)烷基、嗎啉基(C1-6)烷氧基羰基、C2-6烷氧基羰基次甲基、羧酸等排體或前藥結(jié)構(gòu)部分Ω、-(C1-6)烷基-Ω、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、羥基(C1-6)烷基氨基-羰基、二(C1-6)烷基氨基羰基、氨基羰基(C1-6)烷基、氨基磺?；⒍?C1-6)烷基氨基磺?；?C1-6)烷基磺酰亞氨基和[(C1-6)烷基][N-(C1-6)烷基]-磺酰亞氨基。“羧酸等排體或前藥部分”的表述指因相似而將會(huì)被生物系統(tǒng)所識(shí)別的，并因此能夠模擬羧酸部分的，或?qū)?huì)容易地被體內(nèi)生物系統(tǒng)轉(zhuǎn)為羧酸部分的，結(jié)構(gòu)上區(qū)別于羧酸部分的任何官能團(tuán)。N.A.Meanwell在J.Med.Chem.,2011,54,2529-2591(參見(jiàn)，特別是圖25和26)中發(fā)表了一些常見(jiàn)羧酸等排體的概要。NPemberton等人在ACSMed.Chem.Lett.,2012,3,574-578中描述了替代性羧酸等排體。Ω所表示的合適羧酸等排體或前藥部分的典型實(shí)例包括式(i)到(xliii)的官能團(tuán)：其中星號(hào)(*)表示與分子剩余部分的連接點(diǎn)；n為0、1或2；X表示氧或硫；Rf表示氫、C1-6烷基或-CH2CH(OH)CH2OH；Rg表示C1-6烷基、三氟甲基、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3或-CF2CF3；Rh表示氫、氰基或-CO2Rd，其中Rd如上文所定義；和Rj表示氫或鹵素。在一個(gè)實(shí)施方式中，n為0。在另一實(shí)施方式中，n為1。在再一實(shí)施方式中，n為2。在一個(gè)實(shí)施方式中，X表示氧。在另一實(shí)施方式中，X表示硫。在一個(gè)實(shí)施方式中，Rf表示氫。在另一實(shí)施方式中，Rf表示C1-6烷基，特別是甲基。在再一實(shí)施方式中，Rf為-CH2CH(OH)CH2OH。在一個(gè)實(shí)施方式中，Rg表示C1-6烷基，特別是甲基。在另一實(shí)施方式中，Rg表示三氟甲基、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3或-CF2CF3。在所述實(shí)施方式的第一方面中，Rg表示三氟甲基。在所述實(shí)施方式的第二方面中，Rg表示-CH2CH2F。在所述實(shí)施方式的第三方面中，Rg表示-CH2CHF2。在所述實(shí)施方式的第四方面中，Rg表示-CH2CF3。在所述實(shí)施方式的第五方面中，Rg表示-CF2CF3。在一個(gè)實(shí)施方式中，Rh為氫。在另一實(shí)施方式中，Rh表示氰基。在再一實(shí)施方式中，Rh表示-CO2Rd，特別是甲氧基羰基。在一個(gè)實(shí)施方式中，Rj表示氫。在另一實(shí)施方式中，Rj表示鹵素，特別是氯。在經(jīng)選擇的實(shí)施方式中，Ω表示四唑基，特別是如上文所描述的式(xxiv)或(xxv)的C-連接的四唑基部分，特別是上文所描述的式(xxiv)的部分。在另一實(shí)施方式中，Ω表示C1-6烷基磺?；被驶慈缟衔乃枋龅氖?iii)的部分，其中Rg表示C1-6烷基。在另一實(shí)施方式中，Ω表示C1-6烷基氨基磺?；慈缟衔乃枋龅氖?x)的部分，其中Rg表示C1-6烷基。在再一實(shí)施方式中，Ω表示(C1-6)烷基羰基氨基磺?；?，即如上文所描述的式(v)的部分，其中Rg表示C1-6烷基?？梢源嬖谟赗1、R2、R3或R4上的任選的取代基的典型實(shí)例包括獨(dú)立地選自以下的一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)取代基：C1-6烷基、羥基(C1-6)烷基、C1-6烷基-磺?；⒀醮?、羧基和C2-6烷氧基羰基。R1、R2、R3或R4上的特定取代基的實(shí)例包括氟、氯、溴、氟甲基、氟異丙基、氰基、氰基乙基、硝基、硝基甲基、甲基、乙基、異丙基、異丁基、叔丁基、二氟甲基、三氟甲基、二氟乙基、三氟乙基、乙烯基、羥基、羥甲基、羥基異丙基、甲氧基、異丙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、羧基環(huán)丁基氧基、亞甲基-二氧基、亞乙基二氧基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲硫基、甲基亞磺酰基、甲基磺?；?、甲基磺?；一?、氧代、氨基、氨基甲基、氨基異丙基、甲氨基、乙基氨基、二甲氨基、羥乙基氨基、羥基丙基氨基、(羥基)(甲基)丙基氨基、甲氧基氨基、甲氧基乙基-氨基、(羥基)(甲氧基)(甲基)丙基氨基、(羥基)(甲硫基)丁基氨基、N-(羥乙基)-N-(甲基)氨基、二甲氨基乙基氨基、(二甲氨基)(甲基)-丙基氨基、N-(二甲氨基乙基)-N-(羥乙基)氨基、羥甲基-環(huán)戊基氨基、羥基環(huán)丁基甲氨基、(環(huán)丙基)(羥基)丙基氨基、嗎啉基乙基氨基、氧代吡咯烷基甲氨基、乙基噁二唑基氨基、甲基-噻二唑基氨基、噻唑基甲氨基、噻唑基乙基氨基、嘧啶基甲氨基、甲基吡唑基甲氨基、乙酰氨基、N-乙酰基-N-甲氨基、N-異丙基-羰基-N-甲氨基、乙酰氨基甲基、乙烯基羰基氨基、雙(乙烯基-羰基)氨基、N-環(huán)丙基羰基-N-甲氨基、甲氧基羰基氨基、乙氧羰基氨基、叔丁氧羰基氨基、甲氧基羰基乙基氨基、乙基氨基羰基氨基、丁基氨基羰基氨基、甲基磺酰基氨基、N-甲基-N-(甲基磺酰基)氨基、雙(甲基磺?；?氨基、N-(羧基甲基)-N-甲基-氨基、N-(羧基乙基)-N-甲氨基、羧基環(huán)戊基氨基、羧基環(huán)丙基-甲氨基、甲?；⒁阴；惐驶?、環(huán)丁基羰基、苯基羰基、乙酰氧基異丙基、羧基、羧基甲基、羧基乙基、甲氧基羰基、乙氧羰基、正丁氧基羰基、叔丁氧羰基、甲氧基羰基甲基、乙氧羰基甲基、乙氧羰基乙基、嗎啉基乙氧羰基、乙氧羰基-次甲基、甲基磺?；被驶?、乙酰氨基磺?；?、甲氧基氨基-羰基、四唑基、四唑基甲基、羥基噁二唑基、氨基羰基、甲氨基-羰基、羥乙基氨基羰基、二甲氨基羰基、氨基羰基甲基、氨基磺?；?、甲氨基磺?；⒍装被酋；?、甲基磺酰亞氨基和(甲基)(N-甲基)磺酰亞氨基。R1、R2、R3或R4上的特定取代基的典型的實(shí)例包括甲基、羥基異丙基、甲基磺?；?、氧代、羧基、甲氧基羰基和乙氧羰基。典型地，R1表示氫、鹵素、氰基或-CO2Rd；或C1-6烷基、C2-6炔基、芳基、C3-7雜環(huán)烷基、C3-7雜環(huán)烯基、雜芳基、(C3-7)雜環(huán)烷基(C1-6)烷基-芳基-、雜芳基(C3-7)雜環(huán)烷基-、(C3-7)環(huán)烷基-雜芳基-、(C3-7)環(huán)烷基(C1-6)烷基-雜芳基-、(C4-7)環(huán)烯基-雜芳基-、(C4-9)二環(huán)烷基-雜芳基-、(C3-7)雜環(huán)烷基-雜芳基-、(C3-7)雜環(huán)烷基(C1-6)烷基-雜芳基-、(C3-7)雜環(huán)烯基-雜芳基-、(C4-9)雜二環(huán)烷基-雜芳基-或(C4-9)螺雜環(huán)烷基-雜芳基-，所述基團(tuán)的任一個(gè)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代。適宜地，R1表示鹵素、氰基或-CO2Rd；或C1-6烷基、C2-6炔基、芳基、C3-7雜環(huán)烷基、C3-7雜環(huán)烯基、雜芳基、(C3-7)雜環(huán)烷基-(C1-6)烷基-芳基-、雜芳基(C3-7)雜環(huán)烷基-、(C3-7)環(huán)烷基-雜芳基-、(C3-7)環(huán)烷基(C1-6)烷基-雜芳基-、(C4-7)環(huán)烯基-雜芳基-、(C4-9)二環(huán)烷基-雜芳基-、(C3-7)雜環(huán)烷基-雜芳基-、(C3-7)雜環(huán)烷基(C1-6)烷基-雜芳基-、(C3-7)雜環(huán)烯基-雜芳基-、(C4-9)雜二環(huán)烷基-雜芳基-或(C4-9)螺雜環(huán)烷基-雜芳基-，所述基團(tuán)的任一個(gè)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代。通常，R1表示鹵素或氰基；或C1-6烷基、C2-6炔基、芳基、C3-7雜環(huán)烷基、C3-7雜環(huán)烯基、雜芳基、(C3-7)雜環(huán)烷基(C1-6)烷基-芳基-、雜芳基(C3-7)雜環(huán)烷基-、(C3-7)環(huán)烷基-雜芳基-、(C3-7)環(huán)烷基-(C1-6)烷基-雜芳基-、(C4-7)環(huán)烯基-雜芳基-、(C4-9)二環(huán)烷基-雜芳基-、(C3-7)雜環(huán)烷基-雜芳基-、(C3-7)雜環(huán)烷基(C1-6)烷基-雜芳基-、(C3-7)雜環(huán)烯基-雜芳基-、(C4-9)雜二環(huán)烷基-雜芳基-或(C4-9)螺雜環(huán)烷基-雜芳基-，所述基團(tuán)的任一個(gè)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代。更一般地，R1表示鹵素；或R1表示芳基、雜芳基、(C3-7)環(huán)烷基-雜芳基-、(C4-9)雜二環(huán)烷基-雜芳基-、(C3-7)雜環(huán)烷基-雜芳基-或(C4-9)螺雜環(huán)烷基-雜芳基-，所述基團(tuán)的任一個(gè)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代。更加一般地，R1表示鹵素；或者R1表示芳基、雜芳基、(C4-9)雜二環(huán)烷基-雜芳基-、(C3-7)雜環(huán)烷基-雜芳基-或(C4-9)螺雜環(huán)烷基-雜芳基-，所述基團(tuán)的任一個(gè)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代。在第一實(shí)施方式中，R1表示氫。在第二實(shí)施方式中，R1表示鹵素。在所述實(shí)施方式的一個(gè)方面中，R1表示溴。在所述實(shí)施方式的另一個(gè)方面中，R1表示碘。在第三實(shí)施方式中，R1表示氰基。在第四實(shí)施方式中，R1表示-CO2Rd。在第五實(shí)施方式中，R1表示任選經(jīng)取代的C1-6烷基。在所述實(shí)施方式的一個(gè)方面中，R1表示任選經(jīng)取代的乙基。在第六實(shí)施方式中，R1表示任選經(jīng)取代的C2-6炔基。在所述實(shí)施方式的一個(gè)方面中，R1表示任選經(jīng)取代的丁炔基。在第七實(shí)施方式中，R1表示任選經(jīng)取代的芳基。在所述實(shí)施方式的一個(gè)方面中，R1表示任選經(jīng)取代的苯基。在第八實(shí)施方式中，R1表示任選經(jīng)取代的C3-7雜環(huán)烷基。在第九實(shí)施方式中，R1表示任選經(jīng)取代的C3-7雜環(huán)烯基。在第十實(shí)施方式中，R1表示任選經(jīng)取代的雜芳基。在所述實(shí)施方式的經(jīng)選擇的方面中，R1表示苯并呋喃基、噻吩基、吲哚基、吡唑基、吲唑基、異噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡啶基、喹啉基、噠嗪基、嘧啶基或吡嗪基，所述基團(tuán)的任一個(gè)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代。在第十一實(shí)施方式中，R1表示任選經(jīng)取代的(C3-7)-雜環(huán)烷基(C1-6)烷基-芳基-。在所述實(shí)施方式的第一方面中，R1表示任選經(jīng)取代的吡咯烷基甲基苯基-。在所述實(shí)施方式的第二方面中，R1表示任選經(jīng)取代的哌嗪基甲基苯基-。在第十二實(shí)施方式中，R1表示任選經(jīng)取代的雜芳基(C3-7)-雜環(huán)烷基-。在所述實(shí)施方式的一個(gè)方面中，R1表示任選經(jīng)取代的吡啶基哌嗪基-。在第十三實(shí)施方式中，R1表示任選經(jīng)取代的(C3-7)環(huán)烷基-雜芳基-。在所述實(shí)施方式的第一方面中，R1表示任選經(jīng)取代的環(huán)己基吡唑基-。在所述實(shí)施方式的第二方面中，R1表示任選經(jīng)取代的環(huán)己基吡啶基-。在所述實(shí)施方式的第三方面中，R1表示任選經(jīng)取代的環(huán)丙基嘧啶基-。在所述實(shí)施方式的第四方面中，R1表示任選經(jīng)取代的環(huán)丁基嘧啶基-。在所述實(shí)施方式的第五方面中，R1表示任選經(jīng)取代的環(huán)戊基嘧啶基-。在所述實(shí)施方式的第六方面中，R1表示任選經(jīng)取代的環(huán)己基嘧啶基-。在所述實(shí)施方式的第七方面中，R1表示任選經(jīng)取代的環(huán)己基吡嗪基-。在第十四實(shí)施方式中，R1表示任選經(jīng)取代的(C4-7)-環(huán)烯基-雜芳基-。在第十五實(shí)施方式中，R1表示任選經(jīng)取代的(C3-7)-雜環(huán)烷基-雜芳基-。在所述實(shí)施方式的第一方面中，R1表示任選經(jīng)取代的吡咯烷基吡啶基-。在所述實(shí)施方式的第二方面中，R1表示任選經(jīng)取代的四氫吡喃基吡啶基-。在所述實(shí)施方式的第三方面中，R1表示任選經(jīng)取代的哌啶基吡啶基-。在所述實(shí)施方式的第四方面中，R1表示任選經(jīng)取代的哌嗪基吡啶基-。在所述實(shí)施方式的第五方面中，R1表示任選經(jīng)取代的嗎啉基吡啶基-。在所述實(shí)施方式的第六方面中，R1表示任選經(jīng)取代的硫代嗎啉基-吡啶基-。在所述實(shí)施方式的第七方面中，R1表示任選經(jīng)取代的二氮雜環(huán)庚烷基吡啶基-。在所述實(shí)施方式的第八方面中，R1表示任選經(jīng)取代的氧雜環(huán)丁烷基嘧啶基-。在所述實(shí)施方式的第九方面中，R1表示任選經(jīng)取代的氮雜環(huán)丁烷基嘧啶基-。在所述實(shí)施方式的第十方面中，R1表示任選經(jīng)取代的四氫呋喃基嘧啶基-。在所述實(shí)施方式的第十一方面中，R1表示任選經(jīng)取代的吡咯烷基嘧啶基-。在所述實(shí)施方式的第十二方面中，R1表示任選經(jīng)取代的四氫吡喃基-嘧啶基-。在所述實(shí)施方式的第十三方面中，R1表示任選經(jīng)取代的哌啶基嘧啶基-。在所述實(shí)施方式的第十四方面中，R1表示任選經(jīng)取代的哌嗪基嘧啶基-。在所述實(shí)施方式的第十五方面中，R1表示任選經(jīng)取代的嗎啉基嘧啶基-。在所述實(shí)施方式的第十六方面中，R1表示任選經(jīng)取代的硫代嗎啉基-嘧啶基-。在所述實(shí)施方式的第十七方面中，R1表示任選經(jīng)取代的氮雜環(huán)庚烷基嘧啶基-。在所述實(shí)施方式的第十八方面中，R1表示任選經(jīng)取代的氧氮雜環(huán)庚烷基嘧啶基-。在所述實(shí)施方式的第十九方面中，R1表示任選經(jīng)取代的二氮雜環(huán)庚烷基嘧啶基-。在所述實(shí)施方式的第二十方面中，R1表示任選經(jīng)取代的硫雜二氮雜環(huán)庚烷基-嘧啶基-。在所述實(shí)施方式的第二十一方面中，R1表示任選經(jīng)取代的氧雜環(huán)丁烷基吡嗪基-。在所述實(shí)施方式的第二十二方面中，R1表示任選經(jīng)取代的哌啶基吡嗪基-。在第十六實(shí)施方式中，R1表示任選經(jīng)取代的(C3-7)-雜環(huán)烷基(C1-6)烷基-雜芳基-。在所述實(shí)施方式的第一方面中，R1表示任選經(jīng)取代的嗎啉基甲基噻吩基-。在所述實(shí)施方式的第二方面中，R1表示任選經(jīng)取代的嗎啉基乙基吡唑基-。在第十七實(shí)施方式中，R1表示任選經(jīng)取代的(C3-7)-雜環(huán)烯基-雜芳基-。在第十八實(shí)施方式中，R1表示任選經(jīng)取代的(C4-9)-雜二環(huán)烷基-雜芳基-。在第十九實(shí)施方式中，R1表示任選經(jīng)取代的(C4-9)-螺雜環(huán)烷基-雜芳基-。在第二十實(shí)施方式中，R1表示任選經(jīng)取代的(C3-7)環(huán)烷基-(C1-6)烷基-雜芳基-。在所述實(shí)施方式的一個(gè)方面中，R1表示任選經(jīng)取代的環(huán)己基甲基嘧啶基-。在第二十一實(shí)施方式中，R1表示任選經(jīng)取代的(C4-9)-二環(huán)烷基-雜芳基-。適當(dāng)?shù)?，R1表示氫、溴、碘或-CO2Rd；或乙基、丁炔基、苯基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、1,2,3,6-四氫吡啶基、苯并呋喃基、噻吩基、吲哚基、吡唑基、吲唑基、異噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡啶基、喹啉基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯烷基甲基苯基、哌嗪基甲基苯基、吡啶基哌嗪基、環(huán)己基吡唑基、環(huán)己基吡啶基、環(huán)丙基嘧啶基、環(huán)丁基嘧啶基、環(huán)戊基嘧啶基、環(huán)己基-嘧啶基、環(huán)己基吡嗪基、環(huán)己基甲基嘧啶基、環(huán)己烯基吡啶基、環(huán)己烯基嘧啶基、二環(huán)[3.1.0]己基吡啶基、二環(huán)[3.1.0]己基-嘧啶基、二環(huán)[4.1.0]庚基嘧啶基、二環(huán)[2.2.2]辛基嘧啶基、吡咯烷基吡啶基、四氫吡喃基吡啶基、哌啶基吡啶基、哌嗪基-吡啶基、嗎啉基吡啶基、硫代嗎啉基吡啶基、二氮雜環(huán)庚烷基吡啶基、氧雜環(huán)丁烷基嘧啶基、氮雜環(huán)丁烷基嘧啶基、四氫呋喃基嘧啶基、吡咯烷基-嘧啶基、四氫吡喃基嘧啶基、哌啶基嘧啶基、哌嗪基-嘧啶基、六氫-[1,2,5]噻二唑并[2,3-a]吡嗪基嘧啶基、嗎啉基-嘧啶基、硫代嗎啉基嘧啶基、氮雜環(huán)庚烷基嘧啶基、氧氮雜環(huán)庚烷基嘧啶基、二氮雜環(huán)庚烷基嘧啶基、硫雜二氮雜環(huán)庚烷基嘧啶基、氧雜環(huán)丁烷基吡嗪基、哌啶基-吡嗪基、嗎啉基甲基噻吩基、嗎啉基乙基吡唑基、3-氮雜二環(huán)[3.1.0]-己基吡啶基、3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己基噠嗪基、3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己基-嘧啶基、2-氧雜-5-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚基嘧啶基、3-氮雜二環(huán)[3.1.1]庚基-嘧啶基、3-氮雜二環(huán)[4.1.0]庚基-吡啶基、3-氮雜二環(huán)[4.1.0]庚基嘧啶基、2-氧雜二環(huán)[2.2.2]辛基-嘧啶基、3-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛基嘧啶基、8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛基-嘧啶基、3-氧雜-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛基嘧啶基、3,6-二氮雜二環(huán)[3.2.2]-壬基嘧啶基、3-氧雜-7-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬基嘧啶基、5-氮雜螺[2.3]己基嘧啶基、5-氮雜螺-[2.4]庚基嘧啶基、2-氮雜螺[3.3]庚基嘧啶基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]-庚基嘧啶基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛基嘧啶基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.5]-壬基嘧啶基、2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬基嘧啶基或2,4,8-三氮雜螺[4.5]-癸基嘧啶基，所述基團(tuán)的任一個(gè)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代。更合適地，R1表示溴或碘；或R1表示苯基、吡啶基、嘧啶基、環(huán)己基嘧啶基、二環(huán)[3.1.0]己基嘧啶基、哌嗪基吡啶基、哌啶基嘧啶基、哌嗪基嘧啶基、嗎啉基嘧啶基、二氮雜環(huán)庚烷基嘧啶基或3-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛基嘧啶基，所述基團(tuán)的任一個(gè)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代。示意性地，R1表示溴或碘；或R1表示苯基、吡啶基、嘧啶基、二環(huán)[3.1.0]己基嘧啶基、哌嗪基吡啶基、哌啶基-嘧啶基、哌嗪基嘧啶基、嗎啉基嘧啶基、二氮雜環(huán)庚烷基嘧啶基或3-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛基嘧啶基，所述基團(tuán)的任一個(gè)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代。R1上的任選的取代基的典型實(shí)例包括獨(dú)立地選自以下的一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)取代基：鹵素、鹵代(C1-6)烷基、氰基、氰基(C1-6)烷基、硝基(C1-6)烷基、C1-6烷基、三氟甲基、三氟乙基、C2-6烯基、羥基、羥基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、三氟乙氧基、羧基(C3-7)環(huán)烷基氧基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基磺?；?、(C1-6)烷基磺?；?C1-6)烷基、氧代、氨基、氨基(C1-6)烷基、C1-6烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基、(C1-6)烷氧基(C1-6)烷基-氨基、N-[(C1-6)烷基]-N-[羥基(C1-6)烷基]氨基、(C2-6)烷基羰基氨基(C1-6)烷基、C1-6烷基磺?；被-[(C1-6)烷基]-N-[(C1-6)烷基磺?；鵠氨基、雙[(C1-6)烷基-磺酰基]氨基、N-[(C1-6)烷基]-N-[羧基(C1-6)烷基]氨基、羧基(C3-7)環(huán)烷基-氨基、羧基(C3-7)環(huán)烷基(C1-6)烷基氨基、甲?；?、C2-6烷基羰基、(C2-6)烷基-羰基氧基(C1-6)烷基、羧基、羧基(C1-6)烷基、C2-6烷氧基羰基、C2-6烷氧基羰基(C1-6)烷基、嗎啉基(C1-6)烷氧基羰基、C2-6烷氧基羰基-次甲基、如本文中所定義的羧酸等排體或前藥部分Ω、-(C1-6)烷基-Ω、氨基羰基、氨基磺?；?、(C1-6)烷基磺酰亞氨基和[(C1-6)烷基][N-(C1-6)烷基]磺酰亞氨基。R1上的任選的取代基的合適的實(shí)例包括獨(dú)立地選自以下的一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)取代基：C1-6烷基、羥基(C1-6)烷基、C1-6烷基磺?；?、氧代、羧基和C2-6烷氧基羰基。R1上的特定取代基的典型實(shí)例包括獨(dú)立地選自以下的一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)取代基：氟、氯、氟甲基、氟異丙基、氰基、氰基乙基、硝基甲基、甲基、乙基、異丙基、三氟甲基、三氟乙基、乙烯基、羥基、羥甲基、羥基異丙基、甲氧基、異丙氧基、三氟乙氧基、羧基環(huán)丁基氧基、甲硫基、甲基磺酰基、甲基-磺?；一?、氧代、氨基、氨基甲基、氨基異丙基、甲氨基、二甲氨基、甲氧基乙基氨基、N-(羥乙基)-N-(甲基)氨基、乙酰氨基甲基、甲基-磺?；被?、N-甲基-N-(甲基磺酰基)氨基、雙(甲基磺?；?氨基、N-(羧基乙基)-N-(甲基)氨基、羧基環(huán)戊基氨基、羧基環(huán)丙基甲基-氨基、甲?；⒁阴；?、乙酰氧基異丙基、羧基、羧基甲基、羧基乙基、甲氧基-羰基、乙氧羰基、正丁氧基羰基、叔丁氧羰基、甲氧基羰基-甲基、乙氧羰基甲基、乙氧羰基乙基、嗎啉基乙氧羰基、乙氧羰基次甲基、甲基磺酰基氨基羰基、乙酰氨基磺酰基、甲氧基氨基羰基、四唑基、四唑基甲基、羥基噁二唑基、氨基羰基、氨基磺?；?、甲基磺酰亞氨基和(甲基)(N-甲基)磺酰亞氨基。R1上的特定取代基的合適的實(shí)例包括獨(dú)立地選自以下的一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)取代基：甲基、羥基異丙基、甲基磺?；?、氧代、羧基、甲氧基-羰基和乙氧羰基。在特定的實(shí)施方式中，R1被羥基(C1-6)烷基取代。在所述實(shí)施方式的一個(gè)方面中，R1被羥基異丙基，特別是2-羥基丙-2-基取代。R1的經(jīng)選擇的取值包括氫、溴、碘、-CO2Rd、甲氧基羰基乙基、乙氧羰基乙基、羥基丁炔基、氯苯基、羥基苯基、甲基磺?；交?、氨基甲基苯基、氨基異丙基苯基、乙酰基-氨基甲基苯基、乙?；交?、甲氧基羰基苯基、氨基羰基苯基、氨基磺?；交⒁阴０被酋；交?甲氧基羰基)(甲基)-吡咯烷基、氧代哌啶基、乙氧羰基哌啶基、甲基磺?；哙夯?、嗎啉基、甲基磺?；?1,2,3,6-四氫吡啶基、乙酰基-1,2,3,6-四氫吡啶基、叔丁氧羰基-1,2,3,6-四氫吡啶基、甲氧基羰基-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶基、苯并呋喃基、噻吩基、吲哚基、吡唑基、甲基-吡唑基、二甲基吡唑基、(甲基)[N-甲基-N-(甲基磺?；?氨基]吡唑基、甲基吲唑基、二甲基異噁唑基、羥基異丙基噻唑基、甲基咪唑基、二甲基咪唑基、吡啶基、氟吡啶基、氰基吡啶基、甲基吡啶基、(氰基)-(甲基)吡啶基、二甲基吡啶基、三氟甲基吡啶基、乙烯基吡啶基、羥基異丙基吡啶基、甲氧基吡啶基、(甲氧基)(甲基)吡啶基、異丙氧基-吡啶基、三氟乙氧基吡啶基、(甲基)(三氟乙氧基)吡啶基、甲基磺?；?吡啶基、氧代吡啶基、(甲基)(氧代)吡啶基、(二甲基)(氧代)吡啶基、氨基-吡啶基、甲氨基吡啶基、二甲氨基吡啶基、甲氧基乙基氨基吡啶基、N-(羥乙基)-N-(甲基)氨基吡啶基、甲基磺?；被拎せ?、[雙(甲基磺酰基)氨基]吡啶基、羧基吡啶基、喹啉基、羥基噠嗪基、嘧啶基、氟異丙基嘧啶基、羥基異丙基-嘧啶基、甲氧基嘧啶基、羧基環(huán)丁基氧基嘧啶基、甲硫基-嘧啶基、甲基磺?；奏せ?、氧代嘧啶基、氨基嘧啶基、二甲基-氨基嘧啶基、甲氧基乙基氨基嘧啶基、N-(羧基乙基)-N-(甲基)氨基-嘧啶基、羧基環(huán)戊基氨基嘧啶基、羧基環(huán)丙基甲氨基-嘧啶基、乙酰氧基異丙基嘧啶基、乙氧羰基乙基嘧啶基、羥基吡嗪基、羥基異丙基吡嗪基、吡咯烷基甲基苯基、哌嗪基-甲基苯基、吡啶基哌嗪基、羧基環(huán)己基吡唑基、羧基環(huán)己基-吡啶基、氟甲基環(huán)丙基嘧啶基、乙?；?氨基甲基環(huán)丙基嘧啶基、羥基環(huán)丁基嘧啶基、羧基環(huán)戊基嘧啶基、羧基環(huán)己基-嘧啶基、(羧基)(甲基)環(huán)己基嘧啶基、(羧基)(羥基)環(huán)己基-嘧啶基、羧基甲基環(huán)己基嘧啶基、乙氧羰基環(huán)己基-嘧啶基、(甲氧基羰基)(甲基)環(huán)己基嘧啶基、(乙氧羰基)-(甲基)環(huán)己基嘧啶基、羧基環(huán)己基吡嗪基、羧基環(huán)己基甲基-嘧啶基、羧基環(huán)己烯基吡啶基、羧基環(huán)己烯基嘧啶基、乙氧羰基環(huán)己烯基嘧啶基、羧基二環(huán)[3.1.0]己基吡啶基、羧基二環(huán)[3.1.0]己基嘧啶基、乙氧羰基二環(huán)[3.1.0]己基-嘧啶基、羧基二環(huán)[4.1.0]庚基嘧啶基、羧基二環(huán)[2.2.2]辛基-嘧啶基、吡咯烷基吡啶基、羥基吡咯烷基吡啶基、羥基四氫吡喃基吡啶基、哌啶基吡啶基、乙?；哙せ拎せ?、(羧基)(甲基)哌啶基吡啶基、[(羧基)(甲基)哌啶基](氟)吡啶基、[(羧基)(甲基)哌啶基](氯)吡啶基、哌嗪基吡啶基、(甲基)-(哌嗪基)吡啶基、氰基乙基哌嗪基吡啶基、三氟乙基哌嗪基吡啶基、甲基磺酰基哌嗪基吡啶基、甲基磺?；一哙夯拎せ?、氧代哌嗪基吡啶基、乙酰基哌嗪基吡啶基、(叔丁氧羰基哌嗪基)-(甲基)吡啶基、羧基甲基哌嗪基吡啶基、羧基乙基哌嗪基吡啶基、乙氧羰基甲基哌嗪基吡啶基、乙氧羰基乙基哌嗪基吡啶基、嗎啉基吡啶基、硫代嗎啉基吡啶基、氧代硫代嗎啉基吡啶基、二氧代硫代嗎啉基吡啶基、氧代二氮雜環(huán)庚烷基吡啶基、氟氧雜環(huán)丁烷基嘧啶基、羥基氧雜環(huán)丁烷基嘧啶基、羥基氮雜環(huán)丁烷基-嘧啶基、(羥基)(甲基)氮雜環(huán)丁烷基嘧啶基、羧基氮雜環(huán)丁烷基嘧啶基、(叔丁氧羰基)(羥基)-氮雜環(huán)丁烷基嘧啶基、四唑基氮雜環(huán)丁烷基嘧啶基、羥基四氫呋喃基-嘧啶基、羥基吡咯烷基嘧啶基、羧基吡咯烷基嘧啶基、(羧基)-(甲基)吡咯烷基嘧啶基、羧基甲基吡咯烷基嘧啶基、乙氧羰基-吡咯烷基嘧啶基、氟四氫吡喃基嘧啶基、羥基四氫吡喃基-嘧啶基、二氟哌啶基嘧啶基、(氰基)(甲基)哌啶基嘧啶基、(羥基)(硝基甲基)哌啶基嘧啶基、(羥基)(甲基)哌啶基嘧啶基、(羥基)(三氟甲基)哌啶基嘧啶基、(羥甲基)(甲基)哌啶基-嘧啶基、甲基磺酰基哌啶基嘧啶基、氧代哌啶基嘧啶基、(甲?；?(甲基)哌啶基嘧啶基、羧基哌啶基嘧啶基、(羧基)-(氟)哌啶基嘧啶基、(羧基)(甲基)哌啶基嘧啶基、(羧基)-(乙基)哌啶基嘧啶基、(羧基)(三氟甲基)哌啶基嘧啶基、(羧基)(羥基)哌啶基嘧啶基、(羧基)(羥甲基)哌啶基-嘧啶基、(羧基)(甲氧基)哌啶基嘧啶基、(氨基)(羧基)哌啶基-嘧啶基、羧基甲基哌啶基嘧啶基、甲氧基羰基哌啶基-嘧啶基、乙氧羰基哌啶基嘧啶基、(乙氧羰基)(氟)哌啶基-嘧啶基、(甲氧基羰基)(甲基)哌啶基嘧啶基、(乙基)(甲氧基-羰基)哌啶基嘧啶基、(異丙基)(甲氧基羰基)哌啶基嘧啶基、(乙氧羰基)(甲基)哌啶基嘧啶基、(正丁氧基羰基)(甲基)哌啶基-嘧啶基、(乙氧羰基)(三氟甲基)哌啶基嘧啶基、(乙氧羰基)-(羥甲基)哌啶基嘧啶基、(甲氧基)(甲氧基羰基)哌啶基-嘧啶基、(羧基)(甲氧基羰基)哌啶基嘧啶基、(甲基)-(嗎啉基乙氧羰基)哌啶基嘧啶基、乙氧羰基甲基哌啶基-嘧啶基、甲基磺酰基氨基羰基哌啶基嘧啶基、乙酰氨基-磺酰基哌啶基嘧啶基、甲氧基氨基羰基哌啶基嘧啶基、四唑基哌啶基嘧啶基、羥基噁二唑基哌啶基嘧啶基、氨基-磺?；哙せ奏せ⑦哙夯奏せ⒓谆酋；哙夯?嘧啶基、氧代哌嗪基嘧啶基、羧基哌嗪基嘧啶基、羧基乙基-哌嗪基嘧啶基、叔丁氧羰基哌嗪基嘧啶基、四唑基甲基-哌嗪基嘧啶基、三氧代六氫-[1,2,5]噻二唑并[2,3-a]吡嗪基嘧啶基、嗎啉基嘧啶基、二甲基嗎啉基嘧啶基、羥甲基嗎啉基-嘧啶基、羧基嗎啉基嘧啶基、(羧基)(甲基)嗎啉基嘧啶基、羧基甲基嗎啉基嘧啶基、硫代嗎啉基嘧啶基、二氧代-硫代嗎啉基嘧啶基、羧基氮雜環(huán)庚烷基嘧啶基、羧基氧氮雜環(huán)庚烷基-嘧啶基、氧代二氮雜環(huán)庚烷基嘧啶基、(氧代二氮雜環(huán)庚烷基)(三氟甲基)嘧啶基、(氧代二氮雜環(huán)庚烷基)(甲氧基)嘧啶基、(甲基)(氧代)二氮雜環(huán)庚烷基嘧啶基、二氧代-硫雜二氮雜環(huán)庚烷基嘧啶基、羥基氧雜環(huán)丁烷基吡嗪基、(羧基)(甲基)哌啶基-吡嗪基、(乙氧羰基)(甲基)哌啶基吡嗪基、嗎啉基甲基噻吩基、嗎啉基乙基吡唑基、羧基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己基吡啶基、羧基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己基噠嗪基、羧基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己基嘧啶基、(羧基)(甲基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己基嘧啶基、甲氧基羰基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己基嘧啶基、乙氧羰基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己基-嘧啶基、2-氧雜-5-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚基嘧啶基、羧基-2-氧雜-5-氮雜二環(huán)-[2.2.1]庚基嘧啶基、羧基-3-氮雜二環(huán)[3.1.1]庚基嘧啶基、羧基-3-氮雜二環(huán)[4.1.0]庚基吡啶基、羧基-3-氮雜二環(huán)[4.1.0]庚基嘧啶基、甲氧基羰基-3-氮雜二環(huán)[4.1.0]-庚基嘧啶基、乙氧羰基-3-氮雜二環(huán)[4.1.0]庚基嘧啶基、(羥基)-(甲基)(氧代)-2-氧雜二環(huán)[2.2.2]辛基嘧啶基、羧基-3-氮雜二環(huán)[3.2.1]-辛基嘧啶基、甲氧基羰基-3-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛基嘧啶基、氧代-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛基嘧啶基、乙氧羰基次甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]-辛基嘧啶基、3-氧雜-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛基嘧啶基、氧代-3,6-二氮雜二環(huán)-[3.2.2]壬基嘧啶基、羧基-3-氧雜-7-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬基嘧啶基、羧基-5-氮雜螺[2.3]己基-嘧啶基、(羧基)(甲基)-5-氮雜螺[2.3]己基嘧啶基、羧基-5-氮雜螺-[2.4]庚基嘧啶基、羧基-2-氮雜螺[3.3]庚基嘧啶基、2-氧雜-6-氮雜螺-[3.3]庚基嘧啶基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛基嘧啶基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.5]壬基嘧啶基、2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬基嘧啶基和(二氧代)(甲基)-2,4,8-三氮雜螺[4.5]癸基嘧啶基。R1的合適的取值包括溴、碘、甲基磺?；?、羥基異丙基吡啶基、羥基異丙基嘧啶基、羧基環(huán)己基嘧啶基、羧基二環(huán)[3.1.0]己基嘧啶基、哌嗪基吡啶基、(羧基)(甲基)-哌啶基嘧啶基、(乙氧羰基)(甲基)哌啶基嘧啶基、哌嗪基-嘧啶基、氧代哌嗪基嘧啶基、嗎啉基嘧啶基、氧代二氮雜環(huán)庚烷基嘧啶基、羧基-3-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛基-嘧啶基和甲氧基羰基-3-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛基嘧啶基。R1的示意性取值包括溴、碘、甲基磺?；?苯基、羥基異丙基吡啶基、羥基異丙基嘧啶基、羧基二環(huán)[3.1.0]己基嘧啶基、哌嗪基吡啶基、(羧基)(甲基)-哌啶基嘧啶基、(乙氧羰基)(甲基)哌啶基嘧啶基、哌嗪基-嘧啶基、嗎啉基嘧啶基、氧代二氮雜環(huán)庚烷基嘧啶基、羧基-3-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛基-嘧啶基和甲氧基羰基-3-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛基嘧啶基。典型地，R2表示氫、鹵素、三氟甲基或-ORa；或R2表示任選經(jīng)取代的C1-6烷基。適宜地，R2表示氫或鹵素。R2上的任選的取代基的典型實(shí)例包括C2-6烷氧基羰基。R2上的特定取代基的典型實(shí)例包括乙氧羰基。在第一實(shí)施方式中，R2表示氫。在第二實(shí)施方式中，R2表示鹵素。在所述實(shí)施方式的一個(gè)方面中，R2表示氟。在所述實(shí)施方式的另一方面中，R2表示氯。在第三實(shí)施方式中，R2表示三氟甲基。在第四實(shí)施方式中，R2表示-ORa。在第五實(shí)施方式中，R2表示任選經(jīng)取代的C1-6烷基。在所述實(shí)施方式的一個(gè)方面中，R2表示未被取代的甲基。在所述實(shí)施方式的另一方面中，R2表示未被取代的乙基。在所述實(shí)施方式的另一方面中，R2表示單取代的甲基或單取代的乙基。R2的典型取值包括氫、氟、氯、三氟甲基、-ORa、甲基和乙氧羰基乙基。R2的合適的取值包括氫和氟。典型地，R3表示氫、鹵素或C1-6烷基。在第一實(shí)施方式中，R3表示氫。在第二實(shí)施方式中，R3表示鹵素。在所述實(shí)施方式的一個(gè)方面中，R3表示氟。在第三實(shí)施方式中，R3表示C1-6烷基。在所述實(shí)施方式的一個(gè)方面中，R3表示甲基。在所述實(shí)施方式的另一方面中，R3表示乙基。在特定的實(shí)施方式中，R4表示氫。適宜地，R5表示氫或C1-6烷基。在第一實(shí)施方式中，R5表示氫。在第二實(shí)施方式中，R5表示C1-6烷基，特別是甲基。在第三實(shí)施方式中，R5表示-SO2Ra。在第四實(shí)施方式中，R5表示-CORd。在第五實(shí)施方式中，R5表示-CONRbRc。在第六實(shí)施方式中，R5表示-SO2NRbRc。在第七實(shí)施方式中，R5表示-SO(NRb)Rd。R5的典型值包括氫和甲基。適宜地，R6表示氫、甲基或乙基。在第一實(shí)施方式中，R6表示氫。在第二實(shí)施方式中，R6表示C1-6烷基，特別是甲基或乙基。在所述實(shí)施方式的一個(gè)方面中，R6表示甲基。在所述實(shí)施方式的另一個(gè)方面中，R6表示乙基。適宜地，R7a表示氫、甲基、乙基或三氟甲基。在第一實(shí)施方式中，R7a表示氫。在第二實(shí)施方式中，R7a表示C1-6烷基，特別是甲基或乙基。在所述實(shí)施方式的一個(gè)方面中，R7a表示甲基。在所述實(shí)施方式的另一個(gè)方面中，R7a表示乙基。在第三實(shí)施方式中，R7a表示三氟甲基。適宜地，R7b表示氫或甲基。在第一實(shí)施方式中，R7b表示氫。在第二實(shí)施方式中，R7b表示C1-6烷基。在所述實(shí)施方式的一個(gè)方面中，R7b表示甲基。或者，R7a和R7b可以一起表示氧代。因此，R7a和R7b當(dāng)與它們二者所連接的碳原子一起時(shí)，可以表示羰基(C＝O)?；蛘撸琑7a和R7b可以一起形成任選地被取代的螺連接基。因此，R7a和R7b當(dāng)與它們二者所連接的碳原子一起時(shí)，可以表示C3-7環(huán)烷基或C3-7雜環(huán)烷基，所述基團(tuán)任一個(gè)可以是未被取代的或被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，典型地被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代。在一個(gè)實(shí)施方式中，R7a和R7b當(dāng)與它們二者所連接的碳原子一起時(shí)可以適宜地表示任選地被取代的環(huán)丙基環(huán)。在另一實(shí)施方式中，R7a和R7b當(dāng)與它們二者所連接的碳原子一起時(shí)可以適宜地表示任選地被取代的氧雜環(huán)丁烷基環(huán)或氮雜環(huán)丁烷基環(huán)。由R7a和R7b形成的螺環(huán)上的任選的取代基的典型實(shí)例包括C1-6烷基、鹵素、氰基、三氟甲基、羥基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基亞磺?；1-6烷基磺?；?、C2-6烷基羰基、氨基、C1-6烷基氨基和二(C1-6)烷基氨基。由R7a和R7b形成的螺環(huán)上的特定的取代基的典型實(shí)例包括甲基、氟、氯、溴、氰基、三氟甲基、羥基、甲氧基、甲硫基、甲基亞磺?；⒓谆酋；?、乙酰基、氨基、甲氨基和二甲氨基。Ra、Rb、Rc、Rd或Re上的或雜環(huán)部分-NRbRc上的合適的取代基的典型實(shí)例包括鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、C1-6烷氧基(C1-6)烷基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基亞磺酰基、C1-6烷基磺酰基、羥基、羥基(C1-6)烷基、氨基(C1-6)烷基、氰基、三氟甲基、氧代、C2-6烷基羰基、羧基、C2-6烷氧基羰基、C2-6烷基羰基氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基、苯基氨基、吡啶基氨基、C2-6烷基羰基氨基、C2-6烷基羰基氨基(C1-6)烷基、C2-6烷氧基羰基氨基、C1-6烷基磺?；被?、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基和二(C1-6)烷基氨基羰基。Ra、Rb、Rc、Rd或Re上的或雜環(huán)部分-NRbRc上的具體取代基的典型實(shí)例包括氟、氯、溴、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、異丙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲氧基甲基、甲硫基、乙硫基、甲基亞磺?；?、甲基磺酰基、羥基、羥甲基、羥乙基、氨基甲基、氰基、三氟甲基、氧代、乙?；Ⅳ然?、甲氧基羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基、乙酰氧基、氨基、甲氨基、乙基氨基、二甲氨基、苯基氨基、吡啶基氨基、乙酰氨基、叔丁氧羰基氨基、乙酰氨基甲基、甲基磺?；被被驶?、甲氨基羰基和二甲氨基羰基。適宜地，Ra表示C1-6烷基、芳基(C1-6)烷基或雜芳基(C1-6)烷基，所述基團(tuán)的任一個(gè)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代。Ra的經(jīng)選擇的取值包括甲基、乙基、芐基和異吲哚基丙基，所述基團(tuán)的任一個(gè)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代。Ra上的合適的取代基的經(jīng)選擇的實(shí)例包括C1-6烷氧基和氧代。Ra上的具體取代基的經(jīng)選擇的實(shí)例包括甲氧基和氧代。在一個(gè)實(shí)施方式中，Ra表示任選經(jīng)取代的C1-6烷基。在所述實(shí)施方式的一個(gè)方面中，Ra理想地表示未被取代的C1-6烷基，特別是甲基。在所述實(shí)施方式的另一方面中，Ra理想地表示被取代的C1-6烷基，例如甲氧基乙基。在另一實(shí)施方式中，Ra表示任選經(jīng)取代的芳基。在所述實(shí)施方式的一個(gè)方面中，Ra表示未被取代的芳基，特別是苯基。在所述實(shí)施方式的另一方面中，Ra表示單取代的芳基，特別是甲基苯基。在另一實(shí)施方式中，Ra表示任選經(jīng)取代的芳基(C1-6)烷基、理想地表示未被取代的芳基(C1-6)烷基，特別是芐基。在再一實(shí)施方式中，Ra表示任選經(jīng)取代的雜芳基。在再一實(shí)施方式中，Ra表示任選經(jīng)取代的雜芳基(C1-6)烷基，例如二氧代異吲哚基丙基。Ra的具體取值包括甲基、甲氧基乙基、芐基和二氧代異吲哚基-丙基。在特定的方面中，Rb表示氫或三氟甲基；或C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基(C1-6)烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、C3-7雜環(huán)烷基、C3-7雜環(huán)烷基(C1-6)烷基、雜芳基或雜芳基(C1-6)烷基，所述基團(tuán)的任一個(gè)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代。Rb的經(jīng)選擇的取值包括氫；或C1-6烷基、芳基(C1-6)烷基、C3-7雜環(huán)烷基或C3-7雜環(huán)烷基(C1-6)烷基，所述基團(tuán)的任一個(gè)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代。Rb的典型的取值包括氫和C1-6烷基。示意性地，Rb表示氫或三氟甲基；或甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、2-甲基丙基、叔丁基、戊基、己基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基甲基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基甲基、苯基、芐基、苯乙基、氮雜環(huán)丁烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、嗎啉基、氮雜環(huán)丁烷基甲基、四氫呋喃基甲基、吡咯烷基甲基、吡咯烷基乙基、吡咯烷基丙基、噻唑烷基甲基、咪唑烷基乙基、哌啶基甲基、哌啶基乙基、四氫喹啉基甲基、哌嗪基丙基、嗎啉基甲基、嗎啉基乙基、嗎啉基丙基、吡啶基、吲哚基甲基、吡唑基甲基、吡唑基乙基、咪唑基甲基、咪唑基乙基、苯并咪唑基甲基、三唑基甲基、吡啶基甲基或吡啶基乙基，所述基團(tuán)的任一個(gè)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代。Rb的代表性取值包括氫；或甲基、乙基、正丙基、芐基、吡咯烷基或嗎啉基丙基，所述基團(tuán)的任一個(gè)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代。Rb上的合適的取代基的經(jīng)選擇的實(shí)例包括C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基亞磺?；1-6烷基磺?；?、羥基、氰基、C2-6烷氧基羰基、二(C1-6)烷基氨基和C2-6烷氧基羰基氨基。Rb上的具體取代基的經(jīng)選擇的實(shí)例包括甲氧基、甲硫基、甲基亞磺酰基、甲基磺?；?、羥基、氰基、叔丁氧羰基、二甲氨基和叔丁氧羰基氨基。Rb的具體取值包括氫、甲基、甲氧基乙基、甲硫基乙基、甲基亞磺酰基乙基、甲基磺?；一?、羥乙基、氰基乙基、二甲氨基乙基、叔丁氧羰基氨基乙基、二羥基丙基、芐基、吡咯烷基、叔丁氧羰基吡咯烷基和嗎啉基丙基。在一個(gè)實(shí)施方式中，Rb表示氫。在另一實(shí)施方式中，Rb表示C1-6烷基，特別是甲基。Rc的經(jīng)選擇的取值包括氫；或C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基或C3-7雜環(huán)烷基，所述基團(tuán)的任一個(gè)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代。在一個(gè)特別的方面，Rc表示氫、C1-6烷基或C3-7環(huán)烷基。Rc的代表性取值包括氫；或甲基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、四氫吡喃基和哌啶基，所述基團(tuán)的任一個(gè)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代。Rc的合適的取代基的經(jīng)選擇的實(shí)例包括C2-6烷基羰基和C2-6烷氧基羰基。Rc的具體取代基的經(jīng)選擇的實(shí)例包括乙?；褪宥⊙豸驶?。Rc的具體取值包括氫、甲基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、四氫吡喃基、乙酰基哌啶基和叔丁氧羰基哌啶基，適宜地，Rc表示氫或C1-6烷基。在一個(gè)實(shí)施方式中，Rc為氫。在另一實(shí)施方式中，Rc表示C1-6烷基，特別是甲基或乙基，尤其是甲基。在再一實(shí)施方式中，Rc表示C3-7環(huán)烷基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基?；蛘?，部分-NRbRc可以適宜地表示氮雜環(huán)丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、噁唑烷-3-基、異噁唑烷-2-基、噻唑烷-3-基、異噻唑烷-2-基、哌啶-1-基、嗎啉-4-基、硫代嗎啉-4-基、哌嗪-1-基、高哌啶-1-基、高嗎啉-4-基或高哌嗪-1-基，所述基團(tuán)的任一個(gè)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代。雜環(huán)部分-NRbRc上的合適的取代基的經(jīng)選擇的實(shí)例包括C1-6烷基、C1-6烷基磺?；?、羥基、羥基(C1-6)烷基、氨基(C1-6)烷基、氰基、氧代、C2-6烷基羰基、羧基、C2-6烷氧基羰基、氨基、C2-6烷基羰基-氨基、C2-6烷基羰基氨基(C1-6)烷基、C2-6烷氧基羰基氨基、C1-6烷基-磺?；被桶被驶?。雜環(huán)部分-NRbRc上的具體取代基的經(jīng)選擇的實(shí)例包括甲基、甲基磺酰基、羥基、羥甲基、氨基甲基、氰基、氧代、乙酰基、羧基、乙氧羰基、氨基、乙酰氨基、乙酰氨基甲基、叔丁氧基-羰基氨基、甲基磺?；被桶被驶?。部分-NRbRc的具體取值包括氮雜環(huán)丁烷-1-基、羥基氮雜環(huán)丁烷-1-基、羥甲基氮雜環(huán)丁烷-1-基、(羥基)(羥甲基)氮雜環(huán)丁烷-1-基、氨基甲基-氮雜環(huán)丁烷-1-基、氰基氮雜環(huán)丁烷-1-基、羧基氮雜環(huán)丁烷-1-基、氨基氮雜環(huán)丁烷-1-基、氨基羰基氮雜環(huán)丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、氨基甲基吡咯烷-1-基、氧代吡咯烷-1-基、乙酰氨基甲基吡咯烷-1-基、叔丁氧羰基氨基吡咯烷-1-基、氧代-噁唑烷-3-基、羥基異噁唑烷-2-基、噻唑烷-3-基、氧代噻唑烷-3-基、二氧代-異噻唑烷-2-基、哌啶-1-基、羥基哌啶-1-基、羥甲基哌啶-1-基、氨基哌啶-1-基、乙酰氨基哌啶-1-基、叔丁氧羰基氨基哌啶-1-基、甲基磺?；被哙?1-基、嗎啉-4-基、哌嗪-1-基、甲基哌嗪-1-基、甲基磺?；哙?1-基、氧代哌嗪-1-基、乙酰基哌嗪-1-基、乙氧羰基哌嗪-1-基和氧代高哌嗪-1-基。適宜地，Rd表示氫；或C1-6烷基、芳基或雜芳基，所述基團(tuán)的任一個(gè)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代。Rd的合適的取值的經(jīng)選擇的實(shí)例包括氫、甲基、乙基、異丙基、2-甲基丙基、叔丁基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、苯基、噻唑烷基、噻吩基、咪唑基和噻唑基，所述基團(tuán)的任一個(gè)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代。Rd上的合適的取代基的經(jīng)選擇的實(shí)例包括鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氧代、C2-6烷基羰基氧基和二(C1-6)烷基氨基。Rd上的特定取代基的經(jīng)選擇的實(shí)例包括氟、甲基、甲氧基、氧代、乙酰氧基和二甲氨基。在一個(gè)實(shí)施方式中，Rd表示氫。在另一實(shí)施方式中，Rd表示任選經(jīng)取代的C1-6烷基。在所述實(shí)施方式的一個(gè)方面中，Rd理想地表示未被取代的C1-6烷基，例如甲基、乙基、異丙基、2-甲基丙基或叔丁基，特別是甲基。在所述實(shí)施方式的另一方面中，Rd理想地表示經(jīng)取代的C1-6烷基，例如經(jīng)取代的甲基或經(jīng)取代的乙基，包括乙酰氧基甲基、二甲氨基甲基和三氟乙基。在另一實(shí)施方式中，Rd表示任選經(jīng)取代的芳基。在所述實(shí)施方式的一個(gè)方面中，Rd表示未被取代的芳基，特別是苯基。在所述實(shí)施方式的另一方面中，Rd表示單取代的芳基，特別是甲基苯基。在所述實(shí)施方式的另一方面中，Rd表示二取代的芳基，例如二甲氧基苯基。在再一實(shí)施方式中，Rd表示任選經(jīng)取代的雜芳基，例如噻吩基、氯噻吩基、甲基噻吩基、甲基咪唑基或噻唑基。在另一實(shí)施方式中，Rd表示任選經(jīng)取代的C3-7環(huán)烷基，例如環(huán)丙基或環(huán)丁基。在再一實(shí)施方式中，Rd表示任選經(jīng)取代的C3-7雜環(huán)烷基，例如噻唑烷基或氧代噻唑烷基。Rd的具體取值的經(jīng)選擇的實(shí)例包括氫、甲基、乙酰氧基-甲基、二甲氨基甲基、乙基、三氟乙基、異丙基、2-甲基丙基、叔丁基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、苯基、二甲氧基苯基、噻唑烷基、氧代噻唑烷基、噻吩基、氯噻吩基、甲基噻吩基、甲基咪唑基和噻唑基。適宜地，Re表示C1-6烷基或芳基，其中所述基團(tuán)的任一個(gè)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代。Re上的合適的取代基的經(jīng)選擇的實(shí)例包括C1-6烷基，特別是甲基。在一個(gè)實(shí)施方式中，Re表示任選經(jīng)取代的C1-6烷基，理想地表示未被取代的C1-6烷基，例如甲基或丙基，特別是甲基。在另一實(shí)施方式中，Re表示任選經(jīng)取代的芳基。在所述實(shí)施方式的一個(gè)方面中，Re表示未被取代的芳基，特別是苯基。在所述實(shí)施方式的另一方面中，Re表示單取代的芳基，特別是甲基苯基。在再一實(shí)施方式中，Re表示任選經(jīng)取代的雜芳基。Re的經(jīng)選擇的取值包括甲基、丙基和甲基苯基。根據(jù)本發(fā)明的化合物的示意性亞組由式(IIA-A)、(IIA-B)和(IIA-C)的化合物及其N-氧化物及其藥學(xué)可接受的鹽和溶劑合物，及其葡糖苷酸衍生物，及其共晶代表：其中R11表示鹵素或氰基；或R11表示C1-6烷基、C2-6炔基、芳基、C3-7雜環(huán)烷基、C3-7雜環(huán)烯基、雜芳基、(C3-7)雜環(huán)烷基-(C1-6)烷基-芳基-、雜芳基(C3-7)雜環(huán)烷基-、(C3-7)環(huán)烷基-雜芳基-、(C3-7)環(huán)烷基(C1-6)烷基-雜芳基-、(C4-7)環(huán)烯基-雜芳基-、(C4-9)二環(huán)烷基-雜芳基-、(C3-7)雜環(huán)烷基-雜芳基-、(C3-7)雜環(huán)烷基(C1-6)烷基-雜芳基-、(C3-7)雜環(huán)烯基-雜芳基-、(C4-9)雜二環(huán)烷基-雜芳基-或(C4-9)螺雜環(huán)烷基-雜芳基-，所述基團(tuán)的任一個(gè)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代；和A、Y、Q和Z如上文所定義。R11上可存在的任選的取代基的實(shí)例包括獨(dú)立地選自以下的一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)取代基：鹵素、鹵代(C1-6)烷基、氰基、氰基(C1-6)烷基、硝基、硝基(C1-6)烷基、C1-6烷基、二氟甲基、三氟甲基、二氟乙基、三氟乙基、C2-6烯基、羥基、羥基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、羧基(C3-7)環(huán)烷基氧基、C1-3亞烷基二氧基、C1-6烷氧基(C1-6)烷基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基亞磺?；1-6烷基磺?；?C1-6)烷基磺?；?C1-6)烷基、氧代、氨基、氨基(C1-6)烷基、C1-6烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基、羥基(C1-6)烷基氨基、C1-6烷氧基氨基、(C1-6)烷氧基-(C1-6)烷基氨基、[(C1-6)烷氧基](羥基)(C1-6)烷基氨基、[(C1-6)烷基硫基](羥基)-(C1-6)烷基氨基、N-[(C1-6)烷基]-N-[羥基(C1-6)烷基]氨基、二(C1-6)烷基氨基(C1-6)-烷基氨基、N-[二(C1-6)烷基氨基(C1-6)烷基]-N-[羥基(C1-6)烷基]氨基、羥基-(C1-6)烷基(C3-7)環(huán)烷基氨基、(羥基)[(C3-7)環(huán)烷基(C1-6)烷基]氨基、(C3-7)雜環(huán)烷基(C1-6)烷基氨基、氧代(C3-7)雜環(huán)烷基(C1-6)烷基氨基、(C1-6)烷基雜芳基氨基、雜芳基(C1-6)烷基氨基、(C1-6)烷基雜芳基(C1-6)烷基-氨基、C2-6烷基羰基氨基、N-[(C1-6)烷基]-N-[(C2-6)烷基羰基]氨基、(C2-6)烷基-羰基氨基(C1-6)烷基、C3-6烯基羰基氨基、雙[(C3-6)烯基羰基]氨基、N-[(C1-6)烷基]-N-[(C3-7)環(huán)烷基羰基]氨基、C2-6烷氧基羰基氨基、C2-6烷氧基羰基(C1-6)烷基氨基、C1-6烷基氨基羰基氨基、C1-6烷基磺?；?氨基、N-[(C1-6)烷基]-N-[(C1-6)烷基磺?；鵠氨基、雙[(C1-6)烷基磺酰基]氨基、N-[(C1-6)烷基]-N-[羧基(C1-6)烷基]氨基、羧基(C3-7)環(huán)烷基氨基、羧基-(C3-7)環(huán)烷基(C1-6)烷基氨基、甲?；?、C2-6烷基羰基、(C3-7)環(huán)烷基羰基、苯基羰基、(C2-6)烷基羰基氧基(C1-6)烷基、羧基、羧基(C1-6)烷基、C2-6烷氧基羰基、C2-6烷氧基羰基(C1-6)烷基、嗎啉基(C1-6)烷氧基羰基、C2-6烷氧基羰基次甲基、如本文中所定義的羧酸等排體或前藥部分Ω、-(C1-6)烷基-Ω、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、羥基(C1-6)烷基氨基-羰基、二(C1-6)烷基氨基羰基、氨基羰基(C1-6)烷基、氨基磺?；⒍?C1-6)烷基氨基磺?；?、(C1-6)烷基磺酰亞氨基和[(C1-6)烷基][N-(C1-6)烷基]-磺酰亞氨基。R11上的特定取代基的實(shí)例包括氟、氯、溴、氟甲基、氟異丙基、氰基、氰基乙基、硝基、硝基甲基、甲基、乙基、異丙基、異丁基、叔丁基、二氟甲基、三氟甲基、二氟乙基、三氟乙基、乙烯基、羥基、羥甲基、羥基異丙基、甲氧基、異丙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、羧基環(huán)丁基氧基、亞甲基-二氧基、亞乙基二氧基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲硫基、甲基亞磺?；?、甲基磺?；⒓谆酋；一⒀醮?、氨基、氨基甲基、氨基異丙基、甲氨基、乙基氨基、二甲氨基、羥乙基氨基、羥基丙基氨基、(羥基)(甲基)丙基氨基、甲氧基氨基、甲氧基乙基-氨基、(羥基)(甲氧基)(甲基)丙基氨基、(羥基)(甲硫基)丁基氨基、N-(羥乙基)-N-(甲基)氨基、二甲氨基乙基氨基、(二甲氨基)(甲基)-丙基氨基、N-(二甲氨基乙基)-N-(羥乙基)氨基、羥甲基-環(huán)戊基氨基、羥基環(huán)丁基甲氨基、(環(huán)丙基)(羥基)丙基氨基、嗎啉基乙基氨基、氧代吡咯烷基甲氨基、乙基噁二唑基氨基、甲基-噻二唑基氨基、噻唑基甲氨基、噻唑基乙基氨基、嘧啶基甲氨基、甲基吡唑基甲氨基、乙酰氨基、N-乙?；?N-甲氨基、N-異丙基-羰基-N-甲基-氨基、乙酰氨基甲基、乙烯基羰基氨基、雙(乙烯基-羰基)氨基、N-環(huán)丙基羰基-N-甲氨基、甲氧基羰基氨基、乙氧羰基氨基、叔丁氧羰基氨基、甲氧基羰基乙基氨基、乙基氨基羰基氨基、丁基氨基羰基氨基、甲基磺?；被?、N-甲基-N-(甲基磺?；?氨基、雙(甲基磺?；?氨基、N-(羧基甲基)-N-甲基-氨基、N-(羧基乙基)-N-甲氨基、羧基環(huán)戊基氨基、羧基環(huán)丙基-甲氨基、甲?；⒁阴；?、異丙基羰基、環(huán)丁基羰基、苯基羰基、乙酰氧基異丙基、羧基、羧基甲基、羧基乙基、甲氧基羰基、乙氧羰基、正丁氧羰基、叔丁氧羰基、甲氧基羰基甲基、乙氧羰基甲基、乙氧羰基乙基、嗎啉基乙氧羰基、乙氧羰基-次甲基、甲基磺?；被驶⒁阴０被酋；⒓籽趸被?羰基、四唑基、四唑基甲基、羥基噁二唑基、氨基羰基、甲氨基-羰基、羥乙基氨基羰基、二甲氨基羰基、氨基羰基甲基、氨基磺酰基、甲氨基磺酰基、二甲氨基磺?；?、甲基磺酰亞氨基和(甲基)(N-甲基)磺酰亞氨基。通常，R11表示C1-6烷基、C2-6炔基、芳基、C3-7雜環(huán)烷基、C3-7雜環(huán)烯基、雜芳基、(C3-7)雜環(huán)烷基(C1-6)烷基-芳基-、雜芳基-(C3-7)雜環(huán)烷基-、(C3-7)環(huán)烷基-雜芳基-、(C3-7)環(huán)烷基(C1-6)烷基-雜芳基-、(C4-7)環(huán)烯基-雜芳基-、(C4-9)二環(huán)烷基-雜芳基-、(C3-7)雜環(huán)烷基-雜芳基-、(C3-7)雜環(huán)烷基(C1-6)烷基-雜芳基-、(C3-7)雜環(huán)烯基-雜芳基-、(C4-9)雜二環(huán)烷基-雜芳基-或(C4-9)螺雜環(huán)烷基-雜芳基-，所述基團(tuán)的任一個(gè)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代。更一般地，R11表示鹵素；或R11表示芳基、雜芳基、(C3-7)環(huán)烷基-雜芳基-、(C4-9)二環(huán)烷基-雜芳基-、(C3-7)雜環(huán)烷基-雜芳基-或(C4-9)雜二環(huán)烷基-雜芳基-，所述基團(tuán)的任一個(gè)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代。更再一般地，R11表示鹵素；或R11表示芳基、雜芳基、(C4-9)二環(huán)烷基-雜芳基-、(C3-7)雜環(huán)烷基-雜芳基-或(C4-9)雜二環(huán)烷基-雜芳基-，所述基團(tuán)的任一個(gè)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代。在第一實(shí)施方式中，R11表示鹵素。在所述實(shí)施方式的一個(gè)方面中，R11表示溴。在所述實(shí)施方式的另一個(gè)方面中，R11表示碘。在第二實(shí)施方式中，R11表示氰基。在第三實(shí)施方式中，R11表示任選經(jīng)取代的C1-6烷基。在所述實(shí)施方式的一個(gè)方面中，R11表示任選經(jīng)取代的乙基。在第四實(shí)施方式中，R11表示任選經(jīng)取代的C2-6炔基。在所述實(shí)施方式的一個(gè)方面中，R11表示任選經(jīng)取代的丁炔基。在第五實(shí)施方式中，R11表示任選經(jīng)取代的芳基。在所述實(shí)施方式的一個(gè)方面中，R11表示任選經(jīng)取代的苯基。在第六實(shí)施方式中，R11表示任選經(jīng)取代的C3-7雜環(huán)烷基。在第七實(shí)施方式中，R11表示任選經(jīng)取代的C3-7雜環(huán)烯基。在第八實(shí)施方式中，R11表示任選經(jīng)取代的雜芳基。在所述實(shí)施方式的經(jīng)選擇的方面中，R11表示苯并呋喃基、噻吩基、吲哚基、吡唑基、吲唑基、異噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡啶基、喹啉基、噠嗪基、嘧啶基或吡嗪基，所述基團(tuán)的任一個(gè)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代。在第九實(shí)施方式中，R11表示任選經(jīng)取代的(C3-7)-雜環(huán)烷基(C1-6)烷基-芳基-。在所述實(shí)施方式的第一方面中，R11表示任選經(jīng)取代的吡咯烷基甲基苯基-。在所述實(shí)施方式的第二方面中，R11表示任選經(jīng)取代的哌嗪基甲基苯基-。在第十實(shí)施方式中，R11表示任選經(jīng)取代的雜芳基(C3-7)-雜環(huán)烷基-。在所述實(shí)施方式的一個(gè)方面中，R11表示任選經(jīng)取代的吡啶基哌嗪基-。在第十一實(shí)施方式中，R11表示任選經(jīng)取代的(C3-7)環(huán)烷基-雜芳基-。在所述實(shí)施方式的第一方面中，R11表示任選經(jīng)取代的環(huán)己基吡唑基-。在所述實(shí)施方式的第二方面中，R11表示任選經(jīng)取代的環(huán)己基吡啶基-。在所述實(shí)施方式的第三方面中，R11表示任選經(jīng)取代的環(huán)丙基嘧啶基-。在所述實(shí)施方式的第四方面中，R11表示任選經(jīng)取代的環(huán)丁基嘧啶基-。在所述實(shí)施方式的第五方面中，R11表示任選經(jīng)取代的環(huán)戊基嘧啶基-。在所述實(shí)施方式的第六方面中，R11表示任選經(jīng)取代的環(huán)己基嘧啶基-。在所述實(shí)施方式的第七方面中，R11表示任選經(jīng)取代的環(huán)己基-吡嗪基-。在第十二實(shí)施方式中，R11表示任選經(jīng)取代的(C4-7)環(huán)烯基-雜芳基-。在第十三實(shí)施方式中，R11表示任選經(jīng)取代的(C3-7)-雜環(huán)烷基-雜芳基-。在所述實(shí)施方式的第一方面中，R11表示任選經(jīng)取代的吡咯烷基吡啶基-。在所述實(shí)施方式的第二方面中，R11表示任選經(jīng)取代的四氫吡喃基吡啶基-。在所述實(shí)施方式的第三方面中，R11表示任選經(jīng)取代的哌啶基吡啶基-。在所述實(shí)施方式的第四方面中，R11表示任選經(jīng)取代的哌嗪基吡啶基-。在所述實(shí)施方式的第五方面中，R11表示任選經(jīng)取代的嗎啉基-吡啶基-。在所述實(shí)施方式的第六方面中，R11表示任選經(jīng)取代的硫代嗎啉基吡啶基-。在所述實(shí)施方式的第七方面中，R11表示任選經(jīng)取代的二氮雜環(huán)庚烷基吡啶基-。在所述實(shí)施方式的第八方面中，R11表示任選經(jīng)取代的氧雜環(huán)丁烷基嘧啶基-。在所述實(shí)施方式的第九方面中，R11表示任選經(jīng)取代的氮雜環(huán)丁烷基嘧啶基-。在所述實(shí)施方式的第十方面中，R11表示任選經(jīng)取代的四氫呋喃基-嘧啶基-。在所述實(shí)施方式的第十一方面中，R11表示任選經(jīng)取代的吡咯烷基嘧啶基-。在所述實(shí)施方式的第十二方面中，R11表示任選經(jīng)取代的四氫吡喃基嘧啶基-。在所述實(shí)施方式的第十三方面中，R11表示任選經(jīng)取代的哌啶基嘧啶基-。在所述實(shí)施方式的第十四方面中，R11表示任選經(jīng)取代的哌嗪基-嘧啶基-。在所述實(shí)施方式的第十五方面中，R11表示任選經(jīng)取代的嗎啉基嘧啶基-。在所述實(shí)施方式的第十六方面中，R11表示任選經(jīng)取代的硫代嗎啉基嘧啶基-。在所述實(shí)施方式的第十七方面中，R11表示任選經(jīng)取代的氮雜環(huán)庚烷基嘧啶基-。在所述實(shí)施方式的第十八方面中，R11表示任選經(jīng)取代的氧氮雜環(huán)庚烷基-嘧啶基-。在所述實(shí)施方式的第十九方面中，R11表示任選經(jīng)取代的二氮雜環(huán)庚烷基嘧啶基-。在所述實(shí)施方式的第二十方面中，R11表示任選經(jīng)取代的硫雜二氮雜環(huán)庚烷基嘧啶基-。在所述實(shí)施方式的第二十一方面中，R11表示任選經(jīng)取代的氧雜環(huán)丁烷基吡嗪基-。在所述實(shí)施方式的第二十二方面中，R11表示任選經(jīng)取代的哌啶基-吡嗪基-。在第十四實(shí)施方式中,R11表示任選經(jīng)取代的(C3-7)-雜環(huán)烷基(C1-6)烷基-雜芳基-。在所述實(shí)施方式的第一方面中，R11表示任選經(jīng)取代的嗎啉基甲基噻吩基-。在所述實(shí)施方式的第二方面中，R11表示任選經(jīng)取代的嗎啉基乙基吡唑基-。在第十五實(shí)施方式中,R11表示任選經(jīng)取代的(C3-7)-雜環(huán)烯基-雜芳基-。在第十六實(shí)施方式中，R11表示任選經(jīng)取代的(C4-9)-雜二環(huán)烷基-雜芳基-。在第十七實(shí)施方式中，R11表示任選經(jīng)取代的(C4-9)-螺雜環(huán)烷基-雜芳基-。在第十八實(shí)施方式中，R11表示任選經(jīng)取代的(C3-7)-環(huán)烷基(C1-6)烷基-雜芳基-。在所述實(shí)施方式的一個(gè)方面中，R11表示任選經(jīng)取代的環(huán)己基甲基嘧啶基-。在第十九實(shí)施方式中，R11表示任選經(jīng)取代的(C4-9)-二環(huán)烷基-雜芳基-。適當(dāng)?shù)?，R11表示溴或碘；或R11表示乙基、丁炔基、苯基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、1,2,3,6-四氫吡啶基、苯并呋喃基、噻吩基、吲哚基,吡唑基、吲唑基、異噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡啶基、喹啉基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯烷基甲基苯基、哌嗪基甲基苯基、吡啶基哌嗪基、環(huán)己基吡唑基、環(huán)己基吡啶基、環(huán)丙基嘧啶基、環(huán)丁基嘧啶基、環(huán)戊基嘧啶基、環(huán)己基-嘧啶基、環(huán)己基吡嗪基、環(huán)己基甲基嘧啶基、環(huán)己烯基吡啶基、環(huán)己烯基嘧啶基、二環(huán)[3.1.0]己基吡啶基、二環(huán)[3.1.0]己基-嘧啶基、二環(huán)[4.1.0]庚基嘧啶基、二環(huán)[2.2.2]辛基嘧啶基、吡咯烷基吡啶基、四氫吡喃基吡啶基、哌啶基吡啶基、哌嗪基-吡啶基、嗎啉基吡啶基、硫代嗎啉基吡啶基、二氮雜環(huán)庚烷基吡啶基、氧雜環(huán)丁烷基嘧啶基、氮雜環(huán)丁烷基嘧啶基、四氫呋喃基嘧啶基、吡咯烷基-嘧啶基、四氫吡喃基嘧啶基、哌啶基嘧啶基、哌嗪基-嘧啶基、六氫-[1,2,5]噻二唑并[2,3-a]吡嗪基嘧啶基、嗎啉基-嘧啶基、硫代嗎啉基嘧啶基、氮雜環(huán)庚烷基嘧啶基、氧氮雜環(huán)庚烷基嘧啶基、二氮雜環(huán)庚烷基嘧啶基、硫雜二氮雜環(huán)庚烷基嘧啶基、氧雜環(huán)丁烷基吡嗪基、哌啶基-吡嗪基、嗎啉基甲基噻吩基、嗎啉基乙基吡唑基、3-氮雜二環(huán)[3.1.0]-己基吡啶基、3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己基噠嗪基、3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己基-嘧啶基、2-氧雜-5-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚基嘧啶基、3-氮雜二環(huán)[3.1.1]庚基-嘧啶基、3-氮雜二環(huán)[4.1.0]庚基-吡啶基、3-氮雜二環(huán)[4.1.0]庚基嘧啶基、2-氧雜二環(huán)[2.2.2]辛基-嘧啶基、3-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛基嘧啶基、8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛基-嘧啶基、3-氧雜-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛基嘧啶基、3,6-二氮雜二環(huán)[3.2.2]-壬基嘧啶基、3-氧雜-7-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬基嘧啶基、5-氮雜螺[2.3]己基嘧啶基、5-氮雜螺-[2.4]庚基嘧啶基、2-氮雜螺[3.3]庚基嘧啶基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]-庚基嘧啶基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛基嘧啶基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.5]-壬基嘧啶基、2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬基嘧啶基或2,4,8-三氮雜螺[4.5]-癸基嘧啶基，所述基團(tuán)的任一個(gè)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代。合適地，R11表示溴或碘；或R11表示苯基、吡啶基、嘧啶基、環(huán)己基嘧啶基、二環(huán)[3.1.0]己基嘧啶基、哌嗪基吡啶基、哌啶基嘧啶基、哌嗪基嘧啶基、嗎啉基嘧啶基、二氮雜環(huán)庚烷基嘧啶基或3-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛基嘧啶基，所述基團(tuán)的任一個(gè)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代。示意性地，R11表示溴或碘；或R11表示苯基、吡啶基、嘧啶基、二環(huán)[3.1.0]己基嘧啶基、哌嗪基-吡啶基、哌啶基嘧啶基、哌嗪基嘧啶基、嗎啉基嘧啶基、二氮雜環(huán)庚烷基-嘧啶基或3-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛基-嘧啶基，所述基團(tuán)的任一個(gè)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代。R11上的任選的取代基的典型實(shí)例包括獨(dú)立地選自以下的一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)取代基：鹵素、鹵代(C1-6)烷基、氰基、氰基(C1-6)烷基、硝基(C1-6)烷基、C1-6烷基、三氟甲基、三氟乙基、C2-6烯基、羥基、羥基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、三氟乙氧基、羧基(C3-7)環(huán)烷基氧基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基磺?；?、(C1-6)烷基磺?；?C1-6)烷基、氧代、氨基、氨基(C1-6)烷基、C1-6烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基、(C1-6)烷氧基(C1-6)烷基-氨基、N-[(C1-6)烷基]-N-[羥基(C1-6)烷基]氨基、(C2-6)烷基羰基氨基(C1-6)烷基、C1-6烷基磺酰基氨基、N-[(C1-6)烷基]-N-[(C1-6)烷基磺?；鵠氨基、雙[(C1-6)烷基-磺?；鵠氨基、N-[(C1-6)烷基]-N-[羧基(C1-6)烷基]氨基、羧基(C3-7)環(huán)烷基-氨基、羧基(C3-7)環(huán)烷基(C1-6)烷基氨基、甲?；2-6烷基羰基、(C2-6)烷基-羰基氧基(C1-6)烷基、羧基、羧基(C1-6)烷基、C2-6烷氧基羰基、C2-6烷氧基羰基(C1-6)烷基、嗎啉基(C1-6)烷氧基羰基、C2-6烷氧基羰基-次甲基、如本文中所定義的羧酸等排體或前藥部分Ω、-(C1-6)烷基-Ω、氨基羰基、氨基磺?；?、(C1-6)烷基磺酰亞氨基和[(C1-6)烷基][N-(C1-6)烷基]磺酰亞氨基。R11上的任選的取代基的合適的實(shí)例包括獨(dú)立地選自以下的一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)取代基：C1-6烷基、羥基(C1-6)烷基、C1-6烷基磺?；?、氧代、羧基和C2-6烷氧基羰基。R11上的特定取代基的典型實(shí)例包括獨(dú)立地選自以下的一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)取代基：氟、氯、氟甲基、氟異丙基、氰基、氰基乙基、硝基甲基、甲基、乙基、異丙基、三氟甲基、三氟乙基、乙烯基、羥基、羥甲基、羥基異丙基、甲氧基、異丙氧基、三氟乙氧基、羧基環(huán)丁基氧基、甲硫基、甲基磺?；?、甲基-磺?；一?、氧代、氨基、氨基甲基、氨基異丙基、甲氨基、二甲氨基、甲氧基乙基氨基、N-(羥乙基)-N-(甲基)氨基、乙酰氨基甲基、甲基-磺?；被?、N-甲基-N-(甲基磺酰基)氨基、雙(甲基磺酰基)氨基、N-(羧基乙基)-N-(甲基)氨基、羧基環(huán)戊基氨基、羧基環(huán)丙基甲基-氨基、甲?；?、乙?；?、乙酰氧基異丙基、羧基、羧基甲基、羧基乙基、甲氧基-羰基、乙氧羰基、正丁氧羰基、叔丁氧羰基、甲氧基羰基-甲基、乙氧羰基甲基、乙氧羰基乙基、嗎啉基乙氧羰基、乙氧羰基次甲基、甲基磺酰基氨基羰基、乙酰氨基磺酰基、甲氧基氨基羰基、四唑基、四唑基甲基、羥基噁二唑基、氨基羰基、氨基磺?；?、甲基磺酰亞氨基和(甲基)(N-甲基)磺酰亞氨基。R11上的特定取代基的合適的實(shí)例包括獨(dú)立地選自以下的一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)取代基：甲基、羥基異丙基、甲基磺?；?、氧代、羧基、甲氧基-羰基和乙氧羰基。在特定的實(shí)施方式中，R11被羥基(C1-6)烷基取代。在所述實(shí)施方式的一個(gè)方面中，R11被羥基異丙基，特別是2-羥基丙-2-基取代。R11的選擇的取值包括溴、碘、甲氧基羰基乙基、乙氧羰基乙基、羥基丁炔基、氯苯基、羥基苯基、甲基磺?；交被谆交?、氨基異丙基苯基、乙?；?氨基甲基苯基、乙?；交?、甲氧基羰基苯基、氨基羰基苯基、氨基磺酰基苯基、乙酰氨基磺酰基苯基、(甲氧基羰基)(甲基)-吡咯烷基、氧代哌啶基、乙氧羰基哌啶基、甲基磺?；哙夯徇?、甲基磺?；?1,2,3,6-四氫吡啶基、乙?；?1,2,3,6-四氫吡啶基、叔丁氧羰基-1,2,3,6-四氫吡啶基、甲氧基羰基-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶基、苯并呋喃基、噻吩基、吲哚基、吡唑基、甲基-吡唑基、二甲基吡唑基、(甲基)[N-甲基-N-(甲基磺?；?氨基]吡唑基、甲基吲唑基、二甲基異噁唑基、羥基異丙基噻唑基、甲基咪唑基、二甲基咪唑基、吡啶基、氟吡啶基、氰基吡啶基、甲基吡啶基、(氰基)-(甲基)吡啶基、二甲基吡啶基、三氟甲基吡啶基、乙烯基吡啶基、羥基異丙基吡啶基、甲氧基吡啶基、(甲氧基)(甲基)吡啶基、異丙基-吡啶基、三氟乙氧基吡啶基、(甲基)(三氟乙氧基)吡啶基、甲基磺?；?吡啶基、氧代吡啶基、(甲基)(氧代)吡啶基、(二甲基)(氧代)吡啶基、氨基-吡啶基、甲氨基吡啶基、二甲氨基吡啶基、甲氧基乙基氨基吡啶基、N-(羥乙基)-N-(甲基)氨基吡啶基、甲基磺酰基氨基吡啶基、[雙(甲基磺?；?氨基]吡啶基、羧基吡啶基、喹啉基、羥基噠嗪基、嘧啶基、氟異丙基嘧啶基、羥基異丙基-嘧啶基、甲氧基嘧啶基、羧基環(huán)丁基氧基嘧啶基、甲硫基-嘧啶基、甲基磺?；奏せ⒀醮奏せ?、氨基嘧啶基、二甲基-氨基嘧啶基、甲氧基乙基氨基嘧啶基、N-(羧基乙基)-N-(甲基)氨基-嘧啶基、羧基環(huán)戊基氨基嘧啶基、羧基環(huán)丙基甲氨基-嘧啶基、乙酰氧基異丙基嘧啶基、乙氧羰基乙基嘧啶基、羥基吡嗪基、羥基異丙基吡嗪基、吡咯烷基甲基苯基、哌嗪基-甲基苯基、吡啶基哌嗪基、羧基環(huán)己基吡唑基、羧基環(huán)己基-吡啶基、氟甲基環(huán)丙基嘧啶基、乙?；?氨基甲基環(huán)丙基嘧啶基、羥基環(huán)丁基嘧啶基、羧基環(huán)戊基嘧啶基、羧基環(huán)己基-嘧啶基、(羧基)(甲基)環(huán)己基嘧啶基、(羧基)(羥基)環(huán)己基-嘧啶基、羧基甲基環(huán)己基嘧啶基、乙氧羰基環(huán)己基-嘧啶基、(甲氧基羰基)(甲基)環(huán)己基嘧啶基、(乙氧羰基)-(甲基)環(huán)己基嘧啶基、羧基環(huán)己基吡嗪基、羧基環(huán)己基甲基-嘧啶基、羧基環(huán)己烯基吡啶基、羧基環(huán)己烯基嘧啶基、乙氧羰基環(huán)己烯基嘧啶基、羧基二環(huán)[3.1.0]己基吡啶基、羧基二環(huán)[3.1.0]己基嘧啶基、乙氧羰基二環(huán)[3.1.0]己基-嘧啶基、羧基二環(huán)[4.1.0]庚基嘧啶基、羧基二環(huán)[2.2.2]辛基-嘧啶基、吡咯烷基吡啶基、羥基吡咯烷基吡啶基、羥基四氫吡喃基吡啶基、哌啶基吡啶基、乙酰基哌啶基吡啶基、(羧基)(甲基)哌啶基吡啶基、[(羧基)(甲基)哌啶基](氟)吡啶基、[(羧基)(甲基)哌啶基](氯)吡啶基、哌嗪基吡啶基、(甲基)-(哌嗪基)吡啶基、氰基乙基哌嗪基吡啶基、三氟乙基哌嗪基吡啶基、甲基磺酰基哌嗪基吡啶基、甲基磺?；一哙夯拎せ⒀醮哙夯拎せ?、乙酰基哌嗪基吡啶基、(叔丁氧羰基哌嗪基)-(甲基)吡啶基、羧基甲基哌嗪基吡啶基、羧基乙基哌嗪基吡啶基、乙氧羰基甲基哌嗪基吡啶基、乙氧羰基乙基哌嗪基吡啶基、嗎啉基吡啶基、硫代嗎啉基吡啶基、氧代硫代嗎啉基吡啶基、二氧代硫代嗎啉基吡啶基、氧代二氮雜環(huán)庚烷基吡啶基、氟氧雜環(huán)丁烷基嘧啶基、羥基氧雜環(huán)丁烷基嘧啶基、羥基氮雜環(huán)丁烷基-嘧啶基、(羥基)(甲基)氮雜環(huán)丁烷基嘧啶基、羧基氮雜環(huán)丁烷基嘧啶基、(叔丁氧羰基)(羥基)-氮雜環(huán)丁烷基嘧啶基、四唑基氮雜環(huán)丁烷基嘧啶基、羥基四氫呋喃基-嘧啶基、羥基吡咯烷基嘧啶基、羧基吡咯烷基嘧啶基、(羧基)-(甲基)吡咯烷基嘧啶基、羧基甲基吡咯烷基嘧啶基、乙氧羰基-吡咯烷基嘧啶基、氟四氫吡喃基嘧啶基、羥基四氫吡喃基-嘧啶基、二氟哌啶基嘧啶基、(氰基)(甲基)哌啶基嘧啶基、(羥基)(硝基甲基)哌啶基嘧啶基、(羥基)(甲基)哌啶基嘧啶基、(羥基)(三氟甲基)哌啶基嘧啶基、(羥甲基)(甲基)哌啶基-嘧啶基、甲基磺?；哙せ奏せ⒀醮哙せ奏せ?、(甲?；?(甲基)哌啶基嘧啶基、羧基哌啶基嘧啶基、(羧基)-(氟)哌啶基嘧啶基、(羧基)(甲基)哌啶基嘧啶基、(羧基)-(乙基)哌啶基嘧啶基、(羧基)(三氟甲基)哌啶基嘧啶基、(羧基)(羥基)哌啶基嘧啶基、(羧基)(羥甲基)哌啶基-嘧啶基、(羧基)(甲氧基)哌啶基嘧啶基、(氨基)(羧基)哌啶基-嘧啶基、羧基甲基哌啶基嘧啶基、甲氧基羰基哌啶基-嘧啶基、乙氧羰基哌啶基嘧啶基、(乙氧羰基)(氟)哌啶基-嘧啶基、(甲氧基羰基)(甲基)哌啶基嘧啶基、(乙基)(甲氧基-羰基)哌啶基嘧啶基、(異丙基)(甲氧基羰基)哌啶基嘧啶基、(乙氧羰基)(甲基)哌啶基嘧啶基、(正丁氧羰基)(甲基)哌啶基-嘧啶基、(乙氧羰基)(三氟甲基)哌啶基嘧啶基、(乙氧羰基)-(羥甲基)哌啶基嘧啶基、(甲氧基)(甲氧基羰基)哌啶基-嘧啶基、(羧基)(甲氧基羰基)哌啶基嘧啶基、(甲基)-(嗎啉基乙氧羰基)哌啶基嘧啶基、乙氧羰基甲基哌啶基-嘧啶基、甲基磺?；被驶哙せ奏せ⒁阴０被?磺?；哙せ奏せ?、甲氧基氨基羰基哌啶基嘧啶基、四唑基哌啶基嘧啶基、羥基噁二唑基哌啶基嘧啶基、氨基-磺酰基哌啶基嘧啶基、哌嗪基嘧啶基、甲基磺酰基哌嗪基-嘧啶基、氧代哌嗪基嘧啶基、羧基哌嗪基嘧啶基、羧基乙基-哌嗪基嘧啶基、叔丁氧羰基哌嗪基嘧啶基、四唑基甲基-哌嗪基嘧啶基、三氧代六氫-[1,2,5]噻二唑并[2,3-a]吡嗪基嘧啶基、嗎啉基嘧啶基、二甲基嗎啉基嘧啶基、羥甲基嗎啉基-嘧啶基、羧基嗎啉基嘧啶基、(羧基)(甲基)嗎啉基嘧啶基、羧基甲基嗎啉基嘧啶基、硫代嗎啉基嘧啶基、二氧代-硫代嗎啉基嘧啶基、羧基氮雜環(huán)庚烷基嘧啶基、羧基氧氮雜環(huán)庚烷基-嘧啶基、氧代二氮雜環(huán)庚烷基嘧啶基、(氧代二氮雜環(huán)庚烷基)(三氟甲基)嘧啶基、(氧代二氮雜環(huán)庚烷基)(甲氧基)嘧啶基、(甲基)(氧代)二氮雜環(huán)庚烷基嘧啶基、二氧代-硫雜二氮雜環(huán)庚烷基嘧啶基、羥基氧雜環(huán)丁烷基吡嗪基、(羧基)(甲基)哌啶基-吡嗪基、(乙氧羰基)(甲基)哌啶基吡嗪基、嗎啉基甲基噻吩基、嗎啉基乙基吡唑基、羧基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己基吡啶基、羧基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己基噠嗪基、羧基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己基嘧啶基、(羧基)(甲基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己基嘧啶基、甲氧基羰基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己基嘧啶基、乙氧羰基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己基-嘧啶基、2-氧雜-5-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚基嘧啶基、羧基-2-氧雜-5-氮雜二環(huán)-[2.2.1]庚基嘧啶基、羧基-3-氮雜二環(huán)[3.1.1]庚基嘧啶基、羧基-3-氮雜二環(huán)[4.1.0]庚基吡啶基、羧基-3-氮雜二環(huán)[4.1.0]庚基嘧啶基、甲氧基羰基-3-氮雜二環(huán)[4.1.0]-庚基嘧啶基、乙氧羰基-3-氮雜二環(huán)[4.1.0]庚基嘧啶基、(羥基)-(甲基)(氧代)-2-氧雜二環(huán)[2.2.2]辛基嘧啶基、羧基-3-氮雜二環(huán)[3.2.1]-辛基嘧啶基、甲氧基羰基-3-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛基嘧啶基、氧代-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛基嘧啶基、乙氧羰基次甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]-辛基嘧啶基、3-氧雜-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛基嘧啶基、氧代-3,6-二氮雜二環(huán)-[3.2.2]壬基嘧啶基、羧基-3-氧雜-7-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬基嘧啶基、羧基-5-氮雜螺[2.3]己基-嘧啶基、(羧基)(甲基)-5-氮雜螺[2.3]己基嘧啶基、羧基-5-氮雜螺-[2.4]庚基嘧啶基、羧基-2-氮雜螺[3.3]庚基嘧啶基、2-氧雜-6-氮雜螺-[3.3]庚基嘧啶基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛基嘧啶基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.5]壬基嘧啶基、2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬基嘧啶基和(二氧代)(甲基)-2,4,8-三氮雜螺[4.5]癸基嘧啶基。R11的合適的取值包括溴、碘、甲基磺?；?、羥基異丙基吡啶基、羥基異丙基嘧啶基、羧基環(huán)己基嘧啶基、羧基二環(huán)[3.1.0]己基嘧啶基、哌嗪基吡啶基、(羧基)(甲基)-哌啶基嘧啶基、(乙氧羰基)(甲基)哌啶基嘧啶基、哌嗪基-嘧啶基、氧代哌嗪基嘧啶基、嗎啉基嘧啶基、氧代二氮雜環(huán)庚烷基嘧啶基、羧基-3-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛基-嘧啶基和甲氧基羰基-3-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛基嘧啶基。R11的示意性取值包括溴、碘、甲基磺酰基-苯基、羥基異丙基吡啶基、羥基異丙基嘧啶基、羧基二環(huán)[3.1.0]己基嘧啶基、哌嗪基吡啶基、(羧基)(甲基)-哌啶基嘧啶基、(乙氧羰基)(甲基)哌啶基嘧啶基、哌嗪基-嘧啶基、嗎啉基嘧啶基、氧代二氮雜環(huán)庚烷基嘧啶基、羧基-3-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛基-嘧啶基和甲氧基羰基-3-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛基嘧啶基。上述式(IIA-A)的化合物的特定亞組由式(IIB-A)的化合物及其N-氧化物，及其藥學(xué)可接受的鹽和溶劑合物，及其葡糖苷酸衍生物，及其共晶代表：其中V表示C-R22或N；R21表示氫、鹵素、鹵代(C1-6)烷基、氰基、C1-6烷基、三氟甲基、C2-6烯基、C2-6炔基、羥基、羥基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、(C1-6)烷氧基-(C1-6)烷基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、羧基(C3-7)環(huán)烷基-氧基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基磺?；?、(C1-6)烷基磺酰基(C1-6)烷基、氨基、氨基-(C1-6)烷基、C1-6烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基、(C1-6)烷氧基(C1-6)烷基氨基、N-[(C1-6)-烷基]-N-[羥基(C1-6)烷基]氨基、C2-6烷基羰基氨基、(C2-6)烷基羰基氨基-(C1-6)烷基、C2-6烷氧基羰基氨基、N-[(C1-6)烷基]-N-[羧基(C1-6)烷基]氨基、羧基(C3-7)環(huán)烷基氨基、羧基(C3-7)環(huán)烷基(C1-6)烷基氨基、C1-6烷基-磺?；被?、C1-6烷基磺?；被?C1-6)烷基、甲?；2-6烷基羰基、(C2-6)烷基羰基氧基(C1-6)烷基、羧基、羧基(C1-6)烷基、C2-6烷氧基羰基、嗎啉基(C1-6)烷氧基羰基、C2-6烷氧基羰基(C1-6)烷基、C2-6烷氧基羰基-次甲基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二(C1-6)烷基氨基羰基、氨基磺?；?、C1-6烷基氨基磺?；?、二(C1-6)烷基氨基磺?；?、(C1-6)烷基-磺酰亞氨基或[(C1-6)烷基][N-(C1-6)烷基]磺酰亞氨基；或R21表示(C3-7)環(huán)烷基、(C3-7)環(huán)烷基(C1-6)烷基、(C4-7)環(huán)烯基、(C4-9)二環(huán)烷基、(C3-7)雜環(huán)烷基、(C3-7)雜環(huán)烯基、(C4-9)雜二環(huán)烷基或(C4-9)螺雜環(huán)烷基，所述基團(tuán)的任一個(gè)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代；R22表示氫、鹵素或C1-6烷基；R23表示氫、C1-6烷基、三氟甲基或C1-6烷氧基；和A、Y、Q和Z如上文所定義。在一個(gè)實(shí)施方式中，V表示C-R22。在另一實(shí)施方式中，V表示N。典型地，R21表示氫、鹵素、鹵代(C1-6)烷基、氰基、C1-6烷基、三氟甲基、C2-6烯基、羥基、羥基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、三氟乙氧基、羧基(C3-7)環(huán)烷基氧基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基磺?；被?、C1-6烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基、(C1-6)烷氧基(C1-6)烷基氨基、N-[(C1-6)烷基]-N-[羥基(C1-6)烷基]-氨基、N-[(C1-6)烷基]-N-[羧基(C1-6)烷基]氨基、羧基(C3-7)環(huán)烷基氨基、羧基(C3-7)環(huán)烷基(C1-6)烷基氨基、C1-6烷基磺?；被?C2-6)烷基羰基-氧基(C1-6)烷基、羧基、嗎啉基(C1-6)烷氧基羰基、C2-6烷氧基羰基(C1-6)烷基或C2-6烷氧基羰基次甲基；或R21表示(C3-7)環(huán)烷基、(C3-7)環(huán)烷基-(C1-6)烷基、(C4-7)環(huán)烯基、(C4-9)二環(huán)烷基、(C3-7)雜環(huán)烷基、(C4-9)雜二環(huán)烷基或(C4-9)螺雜環(huán)烷基，所述基團(tuán)的任一個(gè)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代。一般地，R21表示羥基(C1-6)烷基；或R21表示(C3-7)-環(huán)烷基、(C4-9)二環(huán)烷基、(C3-7)雜環(huán)烷基或(C4-9)雜二環(huán)烷基，所述基團(tuán)的任一個(gè)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代。適宜地，R21表示羥基(C1-6)烷基；或R21表示(C4-9)二環(huán)烷基、(C3-7)雜環(huán)烷基或(C4-9)雜二環(huán)烷基，所述基團(tuán)的任一個(gè)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代。其中，R21表示任選地被取代的(C3-7)環(huán)烷基基團(tuán)，典型的取值包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基，所述基團(tuán)的任一個(gè)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代。其中，R21表示任選地被取代的(C3-7)環(huán)烷基(C1-6)烷基基團(tuán)，典型的取值是環(huán)己基甲基，所述基團(tuán)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代。其中，R21表示任選地被取代的(C4-7)環(huán)烯基基團(tuán)，典型的取值包括環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基和環(huán)庚烯基，所述基團(tuán)的任一個(gè)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代。其中，R21表示任選地被取代的(C4-9)二環(huán)烷基基團(tuán)，典型的取值包括二環(huán)[3.1.0]己基、二環(huán)[4.1.0]庚基和二環(huán)[2.2.2]辛基，所述基團(tuán)的任一個(gè)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代。其中，R21表示任選地被取代的(C3-7)雜環(huán)烷基基團(tuán)，典型的取值包括氧雜環(huán)丁烷基、氮雜環(huán)丁烷基、四氫呋喃基、吡咯烷基、四氫-吡喃基、哌啶基、哌嗪基、六氫-[1,2,5]噻二唑并[2,3-a]吡嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、氮雜環(huán)庚烷基、氧氮雜環(huán)庚烷基、二氮雜環(huán)庚烷基和硫雜二氮雜環(huán)庚烷基，所述基團(tuán)的任一個(gè)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代。其中，R21表示任選地被取代的(C3-7)雜環(huán)烯基基團(tuán)，典型的取值是任選經(jīng)取代的1,2,3,6-四氫吡啶基。其中，R21表示任選地被取代的(C4-9)雜二環(huán)烷基基團(tuán)，典型的取值包括3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己基、2-氧雜-5-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚基、3-氮雜二環(huán)[3.1.1]庚基、3-氮雜二環(huán)[4.1.0]-庚基、2-氧雜二環(huán)[2.2.2]辛基、奎寧環(huán)基、2-氧雜-5-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛基、3-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛基、8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛基、3-氧雜-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛基、3,8-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛基、3,6-二氮雜二環(huán)[3.2.2]壬基、3-氧雜-7-氮雜二環(huán)-[3.3.1]壬基和3,9-二氮雜二環(huán)[4.2.1]壬基，所述基團(tuán)的任一個(gè)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代。其中，R21表示任選地被取代的(C4-9)螺雜環(huán)烷基基團(tuán)，典型的取值包括5-氮雜螺[2.3]己基、5-氮雜螺[2.4]庚基、2-氮雜螺[3.3]-庚基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.5]壬基、2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬基和2,4,8-三氮雜螺[4.5]癸基，所述基團(tuán)的任一個(gè)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代。示意性地，R21表示羥基、羥基(C1-6)烷基、甲氧基、羧基-環(huán)丁基氧基、甲硫基、甲基磺酰基、甲氨基、N-[羧基乙基]-N-甲基-氨基、羧基環(huán)戊基氨基、羧基環(huán)丙基甲氨基或乙氧羰基乙基；或R21表示環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)己基-甲基、環(huán)己烯基、二環(huán)[3.1.0]己基、二環(huán)[4.1.0]庚基、二環(huán)[2.2.2]-辛基、氧雜環(huán)丁烷基、氮雜環(huán)丁烷基、四氫呋喃基、吡咯烷基、四氫吡喃基、哌啶基、哌嗪基、六氫-[1,2,5]噻二唑并[2,3-a]吡嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、氮雜環(huán)庚烷基、氧氮雜環(huán)庚烷基、二氮雜環(huán)庚烷基、硫雜二氮雜環(huán)庚烷基、3-氮雜二環(huán)[3.1.0]-己基、2-氧雜-5-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚基、3-氮雜二環(huán)[3.1.1]庚基、3-氮雜二環(huán)[4.1.0]庚基、2-氧雜二環(huán)[2.2.2]辛基、3-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛基、8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛基、3-氧雜-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛基、3,6-二氮雜二環(huán)[3.2.2]壬基、3-氧雜-7-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬基、5-氮雜螺[2.3]己基、5-氮雜螺[2.4]庚基或2-氮雜螺-[3.3]庚基，所述基團(tuán)的任一個(gè)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代。更一般地，R21表示羥基(C1-6)烷基；或R21表示環(huán)己基、二環(huán)[3.1.0]己基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、二氮雜環(huán)庚烷基、或3-氮雜二環(huán)-[3.2.1]辛基，所述基團(tuán)的任一個(gè)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代。適當(dāng)?shù)?，R21表示羥基(C1-6)烷基；或R21表示二環(huán)[3.1.0]己基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、二氮雜環(huán)庚烷基、或3-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛基，所述基團(tuán)的任一個(gè)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代。R21上可以存在的任選的取代基的實(shí)例包括獨(dú)立地選自以下的一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)取代基：鹵素、鹵代(C1-6)烷基、氰基、氰基-(C1-6)烷基、硝基、硝基(C1-6)烷基、C1-6烷基、三氟甲基、三氟乙基、C2-6烯基、羥基、羥基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基磺酰基、(C1-6)烷基磺?；?C1-6)烷基、氧代、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基、C2-6烷基羰基氨基、(C2-6)烷基羰基氨基-(C1-6)烷基、C2-6烷氧基羰基氨基、C1-6烷基磺?；被?、甲?；?、C2-6烷基羰基、羧基、羧基(C1-6)烷基、C2-6烷氧基羰基、嗎啉基-(C1-6)烷氧基羰基、C2-6烷氧基羰基(C1-6)烷基、C2-6烷氧基羰基次甲基、如本文中所定義的羧酸等排體或前藥部分Ω、-(C1-6)烷基-Ω、氨基-羰基、C1-6烷基氨基羰基、二(C1-6)烷基氨基羰基、氨基磺酰基、二(C1-6)烷基氨基磺?；?C1-6)烷基磺酰亞氨基和[(C1-6)烷基][N-(C1-6)烷基]-磺酰亞氨基。R21上的任選的取代基的經(jīng)選擇的實(shí)例包括獨(dú)立地選自以下的一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)取代基：C1-6烷基、氧代、羧基和C2-6烷氧基羰基。R21上的特定取代基的合適的實(shí)例包括獨(dú)立地選自以下的一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)取代基：氟、氟甲基、氯、溴、氰基、氰基甲基、氰基乙基、硝基、硝基甲基、甲基、乙基、異丙基、三氟甲基、三氟乙基、乙烯基、羥基、羥甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、甲硫基、甲基磺?；⒓谆酋；谆?、甲基磺?；一⒀醮?、氨基、甲氨基、二甲氨基、乙酰氨基、乙酰基-氨基甲基、甲氧基羰基氨基、乙氧羰基氨基、叔丁氧羰基氨基、甲基磺?；被?、甲?；?、乙酰基、羧基、羧基甲基、羧基乙基、甲氧基羰基、乙氧羰基、正丁氧羰基、叔丁氧羰基、嗎啉基-乙氧羰基、甲氧基羰基甲基、乙氧羰基甲基、乙氧羰基乙基、乙氧羰基次甲基、乙酰氨基磺?；⒓籽趸被驶?、四唑基、四唑基甲基、羥基噁二唑基、氨基羰基、甲氨基羰基、二甲基-氨基羰基、甲基磺?；被驶?、氨基磺酰基、甲氨基磺酰基、二甲氨基磺?；?、甲基磺酰亞氨基和(甲基)(N-甲基)磺酰亞氨基。R21上的特定取代基的經(jīng)選擇的實(shí)例包括獨(dú)立地選自以下的一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)取代基：甲基、氧代、羧基、甲氧基羰基和乙氧羰基。典型地，R21表示氫、氟、氟異丙基、氰基、甲基、三氟甲基、乙烯基、羥基、羥基異丙基、甲氧基、異丙氧基、三氟乙氧基、羧基環(huán)丁基氧基、甲硫基、甲基磺?；?、氨基、甲氨基、二甲氨基、甲氧基乙基氨基、N-(羥乙基)-N-(甲基)氨基、N-[羧基-乙基]-N-甲氨基、羧基環(huán)戊基氨基、羧基環(huán)丙基甲氨基、甲基磺?；被?、乙酰氧基異丙基、羧基、乙氧羰基乙基、氟甲基-環(huán)丙基、乙酰氨基甲基-環(huán)丙基、羥基環(huán)丁基、羧基環(huán)戊基、羧基環(huán)己基、(羧基)-(甲基)環(huán)己基、(羧基)(羥基)環(huán)己基、羧基甲基環(huán)己基、乙氧羰基環(huán)己基、(甲氧基羰基)(甲基)環(huán)己基、(乙氧羰基)-(甲基)環(huán)己基、羧基環(huán)己基甲基、羧基環(huán)己烯基、乙氧羰基-環(huán)己烯基、羧基二環(huán)[3.1.0]己基、乙氧羰基二環(huán)[3.1.0]己基、羧基二環(huán)[4.1.0]庚基、羧基二環(huán)[2.2.2]辛基、氟氧雜環(huán)丁烷基、羥基氧雜環(huán)丁烷基、羥基氮雜環(huán)丁烷基、(羥基)(甲基)氮雜環(huán)丁烷基、羧基氮雜環(huán)丁烷基、(叔丁氧羰基)(羥基)-氮雜環(huán)丁烷基、四唑基氮雜環(huán)丁烷基、羥基四氫呋喃基、吡咯烷基、羥基-吡咯烷基、羧基吡咯烷基、(羧基)(甲基)吡咯烷基、羧基甲基-吡咯烷基、乙氧羰基吡咯烷基、氟四氫吡喃基、羥基四氫-吡喃基、哌啶基、二氟哌啶基、(氰基)(甲基)哌啶基、(羥基)-(硝基甲基)哌啶基、(羥基)(甲基)哌啶基、(羥基)(三氟甲基)-哌啶基、(羥甲基)(甲基)哌啶基、甲基磺?；哙せ⒀醮哙せ?、(甲?；?(甲基)哌啶基、乙?；哙せ?、羧基哌啶基、(羧基)(氟)哌啶基、(羧基)(甲基)哌啶基、(羧基)(乙基)哌啶基、(羧基)(三氟甲基)哌啶基、(羧基)(羥基)哌啶基、(羧基)-(羥甲基)哌啶基、(羧基)(甲氧基)哌啶基、(氨基)(羧基)哌啶基、羧基甲基哌啶基、甲氧基羰基哌啶基、(甲氧基羰基)(甲基)-哌啶基、(乙基)(甲氧基羰基)哌啶基、(異丙基)(甲氧基羰基)-哌啶基、(甲氧基)(甲氧基羰基)哌啶基、(羧基)(甲氧基羰基)-哌啶基、乙氧羰基哌啶基、(乙氧羰基)(氟)哌啶基、(乙氧羰基)(甲基)哌啶基、(乙氧羰基)(三氟甲基)哌啶基、(乙氧羰基)(羥甲基)哌啶基、(正丁氧羰基)(甲基)哌啶基、(甲基)(嗎啉基乙氧羰基)哌啶基、乙氧羰基甲基哌啶基、甲基磺?；被驶哙せ⒁阴０被酋；哙せ?、甲氧基氨基羰基哌啶基、四唑基哌啶基、羥基噁二唑基哌啶基、氨基磺酰基哌啶基、哌嗪基、氰基乙基哌嗪基、三氟乙基哌嗪基、甲基磺酰基哌嗪基、甲基磺酰基乙基哌嗪基、氧代哌嗪基、乙?；?哌嗪基、羧基哌嗪基、叔丁氧羰基哌嗪基、羧基甲基-哌嗪基、羧基乙基哌嗪基、乙氧羰基甲基哌嗪基、乙氧羰基-乙基哌嗪基、四唑基甲基哌嗪基、三氧代六氫-[1,2,5]噻二唑并[2,3-a]-吡嗪基、嗎啉基、二甲基嗎啉基、羥甲基嗎啉基、羧基-嗎啉基、(羧基)(甲基)嗎啉基、羧基甲基嗎啉基、硫代嗎啉基、氧代硫代嗎啉基、二氧代硫代嗎啉基、羧基氮雜環(huán)庚烷基、羧基氧氮雜環(huán)庚烷基、氧代二氮雜環(huán)庚烷基、(甲基)(氧代)二氮雜環(huán)庚烷基、二氧代硫雜二氮雜環(huán)庚烷基、羧基-3-氮雜二環(huán)-[3.1.0]己基、(羧基)(甲基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己基、甲氧基羰基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己基、乙氧羰基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己基、2-氧雜-5-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚基、羧基-2-氧雜-5-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚基、羧基-3-氮雜二環(huán)[3.1.1]庚基、羧基-3-氮雜二環(huán)-[4.1.0]庚基、甲氧基羰基-3-氮雜二環(huán)[4.1.0]庚基、乙氧羰基-3-氮雜二環(huán)[4.1.0]庚基、(羥基)(甲基)(氧代)-2-氧雜二環(huán)[2.2.2]辛基、羧基-3-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛基、甲氧基羰基-3-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛基、氧代-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛基、乙氧羰基次甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛基、3-氧雜-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛基、氧代-3,6-二氮雜二環(huán)[3.2.2]壬基、羧基-3-氧雜-7-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬基、羧基-5-氮雜螺-[2.3]己基、(羧基)(甲基)-5-氮雜螺[2.3]己基、羧基-5-氮雜螺[2.4]庚基、羧基-2-氮雜螺[3.3]庚基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.5]壬基、2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬基或(二氧代)(甲基)-2,4,8-三氮雜螺-[4.5]癸基。R21的經(jīng)選擇的取值包括羥基異丙基、羧基環(huán)己基、羧基(甲基)哌啶基、(乙氧羰基)(甲基)哌啶基、哌嗪基、氧代哌嗪基、嗎啉基、氧代二氮雜環(huán)庚烷基、羧基-3-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛基和甲氧基羰基-3-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛基。R21的示意性取值包括羥基異丙基、羧基二環(huán)[3.1.0]己基、(羧基)(甲基)哌啶基、(乙氧羰基)(甲基)哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、氧代二氮雜環(huán)庚烷基、羧基-3-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛基和甲氧基羰基-3-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛基。在特定的實(shí)施方式中，R21表示羥基(C1-6)烷基。在所述實(shí)施方式的一個(gè)方面中，R21表示羥基異丙基，特別是2-羥基丙-2-基。通常，R22表示氫或C1-6烷基。適宜地，R22表示氫、氯或甲基。典型地，R22表示氫或甲基。在一個(gè)實(shí)施方式中，R22表示氫。在另一實(shí)施方式中，R22表示C1-6烷基，特別是甲基。在再一實(shí)施方式中，R22表示鹵素。在所述實(shí)施方式的一個(gè)方面中，R22表示氟。在所述實(shí)施方式的另一方面中，R22表示氯。通常，R23表示氫或C1-6烷基。適宜地，R23表示氫、甲基、三氟甲基或甲氧基。典型地，R23表示氫或甲基。在一個(gè)實(shí)施方式中，R23表示氫。在另一實(shí)施方式中，R23表示C1-6烷基，特別是甲基。在再一實(shí)施方式中，R23表示三氟甲基。在另一個(gè)實(shí)施方式中，R23表示C1-6烷氧基，特別是甲氧基。上述式(IIA-B)的化合物的特定亞組由式(IIB-B)的化合物及其N-氧化物，及其藥學(xué)可接受的鹽和溶劑合物，及其葡糖苷酸衍生物，及其共晶代表：其中，A、Y、Q、Z、V、R21和R23如上文所定義。上述式(IIA-C)的化合物的特定亞組由式(IIB-C)的化合物及其N-氧化物，及其藥學(xué)可接受的鹽和溶劑合物，及其葡糖苷酸衍生物，及其共晶代表：其中，A、Y、Q、Z、V、R21和R23如上文所定義。上述式(IIB-A)的化合物的特定亞組由式(IIC-A)、(IID-A)、(IIE-A)、(IIF-A)、(IIG-A)、(IIH-A)、(IIJ-A)、(IIK-A)和(IIL-A)的化合物及其N-氧化物，及其藥學(xué)可接受的鹽和溶劑合物，及其葡糖苷酸衍生物，及其共晶代表：其中T表示-CH2-或-CH2CH2-；U表示C(O)或S(O)2；W表示O、S、S(O)、S(O)2、S(O)(NR6)、N(R31)或C(R32)(R33)；-M-表示-CH2-或-CH2CH2-；R31表示氫、氰基(C1-6)烷基、C1-6烷基、三氟甲基、三氟乙基、C1-6烷基磺?；?C1-6)烷基磺?；?C1-6)烷基、甲?；2-6烷基羰基、羧基、羧基(C1-6)烷基、C2-6烷氧基羰基、C2-6烷氧基羰基(C1-6)烷基、羧酸等排體或前藥部分Ω、-(C1-6)烷基-Ω、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二(C1-6)烷基氨基羰基、氨基磺?；蚨?C1-6)烷基氨基-磺?；籖32表示氫、鹵素、氰基、羥基、羥基(C1-6)烷基、C1-6烷基磺酰基、甲?；2-6烷基羰基、羧基、羧基(C1-6)烷基、C2-6烷氧基羰基、C2-6烷氧基羰基(C1-6)烷基、氨基磺?；?C1-6)烷基-磺酰亞氨基、[(C1-6)烷基][N-(C1-6)烷基]磺酰亞氨基、羧酸等排體或前藥部分Ω或-(C1-6)烷基-Ω；R33表示氫、鹵素、C1-6烷基、三氟甲基、羥基、羥基-(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、氨基或羧基；R34表示氫、鹵素、鹵代(C1-6)烷基、羥基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基亞磺?；1-6烷基磺?；?、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6)烷基-氨基、(C2-6)烷基羰基氨基、(C2-6)烷基羰基氨基(C1-6)烷基、(C1-6)烷基-磺?；被?C1-6)烷基磺?；被?C1-6)烷基；和A、Y、Q、Z、V、R6、R23和Ω如上文所定義。在第一實(shí)施方式中，T表示-CH2-。在第二實(shí)施方式中，T表示-CH2CH2-。在第一實(shí)施方式中，U表示C(O)。在第二實(shí)施方式中，U表示S(O)2。通常，W表示O、S(O)2、N(R31)或C(R32)(R33)。典型地，W表示O、N(R31)或C(R32)(R33)。在第一實(shí)施方式中，W表示O。在第二實(shí)施方式中，W表示S。在第三實(shí)施方式中，W表示S(O)。在第四實(shí)施方式中，W表示S(O)2。在第五實(shí)施方式中，W表示S(O)(NR6)。在第六實(shí)施方式中，W表示N(R31)。在第七實(shí)施方式中，W表示C(R32)(R33)。在一個(gè)實(shí)施方式中，-M-表示-CH2-。在另一實(shí)施方式中，-M-表示-CH2CH2-。典型地，R31表示氫、氰基(C1-6)烷基、C1-6烷基、三氟甲基、三氟乙基、C1-6烷基磺?；?、(C1-6)烷基磺?；?C1-6)烷基、甲?；?、C2-6烷基羰基、羧基、羧基(C1-6)烷基、C2-6烷氧基羰基、C2-6烷氧基羰基-(C1-6)烷基、四唑基(C1-6)烷基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二(C1-6)烷基-氨基羰基、氨基磺酰基、C1-6烷基氨基磺?；蚨?C1-6)烷基氨基-磺?；?。R31的典型的取值包括氫、氰基乙基、甲基、乙基、異丙基、三氟甲基、三氟乙基、甲基磺?；?、甲基磺酰基乙基、甲?；?、乙?；?、羧基、羧基甲基、羧基乙基、甲氧基羰基、乙氧羰基、叔丁氧基-羰基、乙氧羰基甲基、乙氧羰基乙基、四唑基甲基、氨基羰基、甲氨基羰基、二甲氨基羰基、氨基磺?；?、甲氨基磺?；投装被酋；?。R31的特定取值為氫。通常，R32表示鹵素、羧基、羧基(C1-6)-烷基、C2-6烷氧基羰基、C2-6烷氧基羰基(C1-6)烷基、羧酸等排體或前藥部分Ω、或-(C1-6)烷基-Ω。典型地，R32表示氫、鹵素、氰基、羥基、羥基(C1-6)烷基、C1-6烷基磺?；?、甲?；?、羧基、羧基(C1-6)烷基、C2-6烷氧基羰基、C2-6烷氧基羰基(C1-6)烷基、氨基磺?；?、(C1-6)烷基磺酰亞氨基、[(C1-6)烷基][N-(C1-6)烷基]磺酰亞氨基、(C1-6)烷基磺?；被驶?、(C2-6)烷基羰基氨基-磺?；?、(C1-6)烷氧基氨基羰基、四唑基或羥基噁二唑基。適宜地，R32表示羧基或C2-6烷氧基-羰基。R32的典型的取值包括氫、氟、氰基、羥基、羥甲基、甲基磺酰基、甲酰基、羧基、羧基甲基、羧基乙基、甲氧基羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基、甲氧基羰基甲基、甲氧基羰基乙基、乙氧羰基甲基、乙氧羰基乙基、氨基磺?；?、甲基磺酰亞氨基、(甲基)(N-甲基)磺酰亞氨基、甲基磺酰基氨基羰基、乙酰氨基磺?；?、甲氧基氨基羰基、四唑基和羥基噁二唑基。R32的合適的取值包括羧基、甲氧基-羰基和乙氧羰基。在經(jīng)選擇的實(shí)施方式中，R32表示羧基。通常，R33表示氫、鹵素或C1-6烷基。適宜地，R33表示氫或C1-6烷基。R33的經(jīng)選擇的取值包括氫、氟、甲基、乙基、異丙基、三氟甲基、羥基、羥甲基、甲氧基、氨基和羧基。R33的特定取值包括氫和甲基。在第一實(shí)施方式中，R33表示氫。在第二實(shí)施方式中，R33表示鹵素。在所述實(shí)施方式的一個(gè)方面中，R33表示氟。在第三實(shí)施方式中，R33表示C1-6烷基。在所述實(shí)施方式的第一方面中，R33表示甲基。在所述實(shí)施方式的第二方面中，R33表示乙基。在所述實(shí)施方式的第三方面中，R33表示異丙基。在第四實(shí)施方式中，R33表示三氟甲基。在第五實(shí)施方式中，R33表示羥基。在第六實(shí)施方式中，R33表示羥基(C1-6)烷基。在所述實(shí)施方式的一個(gè)方面中，R33表示羥甲基。在第七實(shí)施方式中，R33表示C1-6烷氧基。在所述實(shí)施方式的一個(gè)方面中，R33表示甲氧基。在第八實(shí)施方式中，R33表示氨基。在第九實(shí)施方式中，R33表示羧基。在第一實(shí)施方式中，R34表示氫。在第二實(shí)施方式中，R34表示鹵素。在所述實(shí)施方式的一個(gè)方面中，R34表示氟。在第三實(shí)施方式中，R34表示鹵代(C1-6)烷基。在所述實(shí)施方式的一個(gè)方面中，R34表示氟甲基。在第四實(shí)施方式中，R34表示羥基。在第五實(shí)施方式中，R34表示C1-6烷氧基，特別是甲氧基。在第六實(shí)施方式中，R34表示C1-6烷基硫基，特別是甲硫基。在第七實(shí)施方式中，R34表示C1-6烷基亞磺酰基，特別是甲基亞磺?；Ｔ诘诎藢?shí)施方式中，R34表示C1-6烷基磺酰基，特別是甲基磺?；?。在第九實(shí)施方式中，R34表示氨基。在第十實(shí)施方式中，R34表示C1-6烷基氨基，特別是甲氨基。在第十一實(shí)施方式中，R34表示二(C1-6)烷基氨基，特別是二甲氨基。在第十二實(shí)施方式中，R34表示(C2-6)烷基羰基氨基，特別是乙酰氨基。在第十三實(shí)施方式中，R34表示(C2-6)烷基羰基氨基(C1-6)烷基，特別是乙酰氨基甲基。在第十四實(shí)施方式中，R34表示(C1-6)烷基磺?；?氨基，特別是甲基磺?；被Ｔ诘谑鍖?shí)施方式中，R34表示(C1-6)烷基磺酰基氨基(C1-6)烷基，特別是甲基磺?；被谆５湫偷?，R34表示氫、鹵素、鹵代(C1-6)烷基、羥基或(C2-6)烷基羰基氨基(C1-6)烷基。R34的經(jīng)選擇的取值包括氫、氟、氟甲基、羥基、甲氧基、甲硫基、甲基亞磺?；⒓谆酋；?、氨基、甲氨基、二甲氨基和乙酰氨基甲基。R34的特定取值包括氫、氟、氟甲基、羥基和乙酰氨基甲基。適宜地，R34表示氫或羥基。上述式(IIB-B)的化合物的特定亞組由式(IIC-B)、(IID-B)、(IIE-B)、(IIF-B)、(IIG-B)、(IIH-B)、(IIJ-B)、(IIK-B)和(IIL-B)的化合物及其N-氧化物，及其藥學(xué)可接受的鹽和溶劑合物，及其葡糖苷酸衍生物，及其共晶代表：其中，A、Y、Q、Z、M、T、U、V、W、R23和R34如上文所定義。上述(IIB-C)的化合物的特定亞組由式(IIC-C)、(IID-C)、(IIE-C)、(IIF-C)、(IIG-C)、(IIH-C)、(IIJ-C)、(IIK-C)和(IIL-C)的化合物及其N-氧化物，及其藥學(xué)可接受的鹽和溶劑合物，及其葡糖苷酸衍生物，及其共晶代表：其中，A、Y、Q、Z、M、T、U、V、W、R23和R34如上文所定義。上述式(IIA-A)的化合物的替代性亞類由式(IIM-A)的化合物及其N-氧化物，及其藥學(xué)可接受的鹽和溶劑合物，及其葡糖苷酸衍生物，及其共晶代表：其中A、Y、Q、Z、W和R21如上文所定義。上述式(IIA-B)的化合物的替代性亞類由式(IIM-B)的化合物及其N-氧化物，及其藥學(xué)可接受的鹽和溶劑合物，及其葡糖苷酸衍生物，及其共晶代表：其中A、Y、Q、Z、W和R21如上文所定義。上述式(IIA-C)的化合物的替代性亞類由式(IIM-C)的化合物及其N-氧化物，及其藥學(xué)可接受的鹽和溶劑合物，及其葡糖苷酸衍生物，及其共晶代表：其中A、Y、Q、Z、W和R21如上文所定義。具體關(guān)于式(IIM-A)、(IIM-B)和(IIM-C)，整數(shù)W適宜地為O、S或N-R31，特別是S或N-R31。根據(jù)本發(fā)明的具體的新化合物包括在所附的實(shí)施例中描述了其制備的每個(gè)化合物及其藥學(xué)可接受的鹽和溶劑合物，及其共晶。根據(jù)本發(fā)明的化合物有益于治療和/或預(yù)防各種人類疾病。這些包括自身免疫性和炎癥性病癥；神經(jīng)學(xué)和神經(jīng)變性病癥；疼痛和感受傷害的病癥；心血管病癥；代謝病癥；眼部病癥；和腫瘤病癥。炎癥性和自身免疫性病癥包括全身性自身免疫性病癥，自身免疫性內(nèi)分泌病癥和器官特異性自身免疫病癥。全身性自身免疫性病癥包括全身性紅斑狼瘡(SLE)、銀屑病、銀屑性關(guān)節(jié)炎、脈管炎、多肌炎、硬皮病、多發(fā)性硬化、系統(tǒng)性硬化病、強(qiáng)直性脊柱炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、非特異性炎癥性關(guān)節(jié)炎、青少年炎癥性關(guān)節(jié)炎、青少年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎(包括其寡關(guān)節(jié)的和多關(guān)節(jié)的形式)、慢性貧血病(ACD)、斯蒂爾病癥(青少年期和/或成年期發(fā)病)、貝赫斯特病和舍格倫病。自身免疫性內(nèi)分泌病癥包括甲亢腺炎。器官特異性自身免疫性病癥包括艾迪生病癥、溶血性或惡性貧血、急性腎損傷(AKI；包括順鉑誘導(dǎo)的AKI)、糖尿病腎病(DN)、阻塞性尿路病(包括順鉑誘導(dǎo)的阻塞性尿路病)、腎小球腎炎(包括古德帕斯丘綜合癥、免疫復(fù)合物介導(dǎo)的腎小球腎炎和抗中性白細(xì)胞胞質(zhì)抗體(ANCA)聯(lián)合的腎小球腎炎)、狼瘡腎炎(LN)、輕微改變型腎炎、格雷夫斯病、特發(fā)性血小板減少性紫癜、炎性腸炎(包括克隆病、潰瘍性結(jié)腸炎、不確定性結(jié)腸炎和隱窩炎)、天皰瘡、特應(yīng)性皮炎、自身免疫性肝炎、元原發(fā)性膽汁性肝硬變，自身免疫性肺炎、自身免疫性心炎、重癥肌無(wú)力、自發(fā)性不育、骨質(zhì)疏松癥、骨質(zhì)減少、侵蝕的骨病、軟骨炎、軟骨退化和/或破壞、纖維性病癥(包括各種形式的肝臟纖維化和肺纖維化)、哮喘、鼻炎、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、呼吸窘迫綜合癥、敗血癥、發(fā)燒、肌營(yíng)養(yǎng)不良癥(包括迪謝內(nèi)肌營(yíng)養(yǎng)不良)和器官移植排斥(包括腎同種異體移植排斥)。神經(jīng)學(xué)和神經(jīng)變性病癥包括阿爾茨海默爾氏病、帕金森氏病、亨廷頓病、局部缺血、中風(fēng)、肌萎縮側(cè)索硬化、脊髓損傷、頭損傷、癲癇發(fā)作和癲癇。心血管病癥包括血栓形成、心臟肥大、高血壓、不規(guī)則心臟收縮(例如在心力衰竭過(guò)程中)、和性障礙(包括勃起功能障礙和女性性功能障礙)。TNFα功能調(diào)節(jié)劑也可用于治療和/或預(yù)防心肌梗塞(參見(jiàn)J.J.Wu等人.,JAMA,2013,309,2043-2044)。代謝性疾病包括糖尿病(包括胰島素依賴性糖尿病和青少年糖尿病)、血脂異常和代謝綜合征。眼部病癥包括視網(wǎng)膜病變(包括糖尿病視網(wǎng)膜病變,增殖性視網(wǎng)膜病變、非增殖性視網(wǎng)膜病變和早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病)、黃斑水腫(包括糖尿病黃斑水腫)、年齡相關(guān)性黃斑變性(ARMD)、血管形成(包括角膜血管形成和新血管形成)、視網(wǎng)膜靜脈閉塞和各種形式的葡萄膜炎和角膜炎?？蔀榧毙曰蚵缘哪[瘤學(xué)病癥包括增生性病癥，特別為癌癥和癌癥關(guān)聯(lián)的并發(fā)癥(包括骨骼并發(fā)癥、惡病質(zhì)和貧血)。癌癥的特別的分類包括血液學(xué)的惡性腫瘤(包括白血病和淋巴瘤)和非血液學(xué)的惡性腫瘤(包括固體腫瘤癌癥、肉瘤、腦膜瘤、多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、神經(jīng)細(xì)胞瘤、黑素瘤、胃癌和腎細(xì)胞癌)。慢性白血病可為骨髓性的或淋巴性的。各種白血病包括成淋巴細(xì)胞的T細(xì)胞白血病、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性淋巴細(xì)胞的/淋巴組織樣的白血病(CLL)、毛樣細(xì)胞白血病、急性淋巴母細(xì)胞白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、骨髓增生異常綜合癥、慢性嗜中性染色的白血病、急性成淋巴細(xì)胞的T細(xì)胞白血病、漿細(xì)胞瘤、成免疫細(xì)胞的大細(xì)胞白血病、套細(xì)胞白血病、多發(fā)性骨髓瘤、急性巨核細(xì)胞的白血病、急性巨核細(xì)胞的白血病、前髓細(xì)胞性白血病和紅白血病。各種淋巴瘤包括惡性淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、成淋巴細(xì)胞的T細(xì)胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、濾泡的淋巴瘤、MALT1淋巴瘤和邊緣帶淋巴瘤。非血液學(xué)的各種惡性腫瘤包括前列腺癌、肺癌、乳腺癌、直腸癌、結(jié)腸癌、淋巴結(jié)癌、膀胱癌、腎癌、胰腺癌、肝癌、卵巢癌、子宮癌、子宮頸癌、腦癌、皮膚癌、骨癌、胃癌和肌肉癌。TNFα功能的調(diào)節(jié)劑也可被用于增加TNF的強(qiáng)效抗癌效果的安全性(參見(jiàn)F.V.Hauwermeiren等人.,J.Clin.Invest.,2013,123,2590-2603)。本發(fā)明還提供了藥物組合物，其包括如上所述的根據(jù)本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或其溶劑化物聯(lián)合一種或多種藥學(xué)可接受的載體。根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物可采取適合于口服、口腔、腸胃外、鼻內(nèi)、局部、眼科、或直腸給藥的形式，或適合于吸入或吹入給藥的形式。對(duì)于口服給藥，藥物組合物可采取例如片劑，錠劑，或膠囊的形式，這些形式通過(guò)常規(guī)方法使用以下制備：藥學(xué)可接受的賦形劑，例如粘合劑(例如預(yù)膠化玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羥丙基甲基纖維素)；填充劑(例如乳糖、微晶纖維素或磷酸氫鈣)；潤(rùn)滑劑(例如硬脂酸鎂、滑石或二氧化硅)；崩解劑(例如土豆淀粉或乙醇酸鈉)；或濕潤(rùn)劑(例如月桂硫酸鈉)。片劑可用本領(lǐng)域熟知的方法包衣。用于口服給藥的液體制劑可采取例如，溶液、糖漿劑或懸浮劑的形式，或它們可呈現(xiàn)為在應(yīng)用前用于用水或其它合適的媒介物構(gòu)造的干燥產(chǎn)物。該液體制劑可通過(guò)常規(guī)方法使用以下來(lái)配制：藥學(xué)接受的添加劑，例如懸浮劑、乳化劑、非水性媒介物或防腐劑。合適的話，所述制劑也可包括緩沖鹽、調(diào)味劑、著色劑或甜味劑。用于口服給藥的制劑可被合適地配制以提供活性化合物的控制釋放。對(duì)于含服給藥，組合物可采用由常規(guī)方式配制的片劑或錠劑形式。式(IA)、(IB)或(IC)化合物可被配制用于通過(guò)注射例如通過(guò)推注或輸注的腸胃外給藥。用于注射的制劑可呈現(xiàn)為單位劑量形式，例如在玻璃安瓿瓶，或多劑量容器中，例如玻璃小瓶。用于注射的組合物可采取的形式為：例如在油性或水性的媒介物中的懸浮劑，溶液劑或乳劑，可包括例如懸浮劑，穩(wěn)定劑，防腐劑和/或分散劑的配方劑?；蛘?，活性成分可以為用于在應(yīng)用之前用合適的媒介物，例如無(wú)菌的無(wú)熱原的水構(gòu)造的粉末形式。在上述配制之外，式(IA)、(IB)或(IC)化合物也可被配制為儲(chǔ)庫(kù)制劑。該長(zhǎng)效制劑可通過(guò)植入法或肌內(nèi)注射給藥。對(duì)于鼻給藥或通過(guò)吸入給藥，根據(jù)本發(fā)明的化合物可方便地以使用合適的推進(jìn)劑例如二氯二氟甲烷、氟三氯甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合適氣體或氣體混合物的加壓包或霧化器的氣溶膠噴霧形式遞送。如果需要，組合物可呈現(xiàn)于包裝或分散器裝置中，所述包裝或分散器裝置可包含一個(gè)或多個(gè)單位劑量的包含活性成分的形式。該包裝或分散器裝置可附帶有用于給藥的說(shuō)明書。對(duì)于局部給藥，用于本發(fā)明中的化合物可方便地配制為包含懸浮或溶解在一種或多種藥學(xué)可接受的載體中的活性成分的合適的軟膏劑。特別的載體包括例如礦物油、液體石油、丙二醇、聚氧化乙烯、聚氧化丙烯、乳化蠟和水?；蛘撸糜诒景l(fā)明的化合物可被配制為包含懸浮或溶解在一種或多種藥學(xué)可接受的載體中的活性成分的合適的洗液。特別的載體包括例如礦物油、失水山梨醇單硬脂酸酯、聚山梨酯60、十六烷基酯蠟、鯨蠟硬脂醇、苯甲醇、2-辛基十二烷醇和水。對(duì)于眼藥給藥，用于本發(fā)明的化合物可被合適地配制備為在等滲的、pH-調(diào)節(jié)的無(wú)菌鹽水(含有或無(wú)防腐劑，例如殺細(xì)菌或殺真菌劑，例如，硝酸苯汞、苯扎氯銨或醋酸氯己定)的微?；膽腋∥铩；蛘?用于眼科給藥的化合物可被制備在例如凡士林油的軟膏劑中。對(duì)于直腸給藥，用于本發(fā)明的化合物可被合適地配制為栓劑。這些可通過(guò)混合活性成分與合適的、非刺激性的賦形劑(其在室溫下為固體但在直腸溫度下為液體，所以將在直腸中融化以釋放活性成分)。該材料包括例如可可脂、蜂蠟和聚乙二醇類。用于本發(fā)明的，被要求用于預(yù)防或治療特定的病癥的化合物的量將根據(jù)所選的化合物和被治療的患者的情況而變化。但是，一般地，每日劑量的范圍可為：對(duì)于口服或口腔給藥，約10ng/kg到1000mg/kg，典型為100ng/kg到100mg/kg，例如約0.01mg/kg到40mg/kg體重；對(duì)于腸胃外給藥，約10ng/kg到50mg/kg體重；和對(duì)于鼻給藥，或通過(guò)吸入或吹入給藥，約0.05mg到約1000mg，例如從約0.5mg到約1000mg。如果需要，根據(jù)本發(fā)明的化合物可與另一種藥學(xué)活性試劑共同給藥，例如，抗炎癥分子例如甲氨蝶呤或潑尼松龍。上述式(IA)、(IB)和(IC)化合物可以通過(guò)包括使式Y(jié)-L1化合物與式(IIIA)、(IIIB)或(IIIC)化合物反應(yīng)的方法制備：其中，A、B、D、Y、Q、Z和R1如上文所定義，且L1表示可置換的基團(tuán)(displaceablegroup)?？芍脫Q的基團(tuán)L1適當(dāng)?shù)貫榱u基、甲氧基或二甲氨基。所述程序適當(dāng)?shù)卦谒嶂T如對(duì)甲苯磺酸吡啶鎓存在下進(jìn)行。所述反應(yīng)便利地在升高的溫度于合適的溶劑，例如乙腈中進(jìn)行。在替代性程序中，上述式(IA)化合物(其中E表示-O-)可以通過(guò)兩步程序制備，所述程序包括(i)使式(IV)化合物與式(V)化合物反應(yīng)：其中，A、B、D、G、Q、Z、R1、R7a和R7b如上文所定義，Rp表示氫或羥基保護(hù)基，和L2表示氫或鹵素原子例如溴，或L2表示-MgBr；當(dāng)需要時(shí)，隨后除去羥基保護(hù)基Rp；和(ii)用酸處理。羥基保護(hù)基Rp適宜地為2-甲氧基乙氧基甲基或四氫吡喃-2-基。當(dāng)L2表示氫或鹵素原子時(shí)，步驟(i)一般在堿例如有機(jī)鋰試劑諸如正丁基鋰的存在下進(jìn)行。反應(yīng)方便地在合適的溶劑例如烴溶劑諸如甲苯或戊烷或環(huán)醚諸如四氫呋喃中，任選地在N,N,N′,N′-四甲基乙二胺存在下進(jìn)行。當(dāng)L2表示-MgBr時(shí)，步驟(i)方便地在合適的溶劑例如環(huán)醚諸如四氫呋喃中，典型地在0℃左右的溫度下進(jìn)行。需要時(shí)，除去羥基保護(hù)基Rp方便地通過(guò)用無(wú)機(jī)酸例如鹽酸處理來(lái)進(jìn)行。步驟(ii)中采用的酸典型地為無(wú)機(jī)酸例如鹽酸。反應(yīng)方便地在合適的溶劑例如環(huán)醚諸如四氫呋喃中1,4-二噁烷或氯化溶劑諸如二氯甲烷中進(jìn)行。在另一個(gè)程序中，上述式(IA)化合物(其中E表示-O-，R7a和R7b當(dāng)與它們二者所連接的碳原子一起時(shí)表示羰基(C＝O))可以通過(guò)三步程序制備，所述程序包括(i)使上述定義的式(IV)化合物與式(VA)化合物反應(yīng)：其中L2如上定義；(ii)除去環(huán)縮酮保護(hù)基，接著將產(chǎn)生的物質(zhì)分子內(nèi)環(huán)合；和(iii)將由此獲得物質(zhì)氧化。步驟(i)方便地在與上述用于使式(IV)化合物與式(V)化合物反應(yīng)的條件類似的條件下進(jìn)行。步驟(ii)方便地通過(guò)用無(wú)機(jī)酸例如鹽酸處理來(lái)進(jìn)行。步驟(iii)中采用的氧化劑合適地為四丙基過(guò)釕酸銨(tetrapropylammoniumperruthenate)。上述式(IV)的中間體可以通過(guò)用三氯氧磷和N,N-二甲基甲酰胺處理上述定義的式(IIIA)化合物來(lái)制備?；蛘?，上述式(IV)中間體可以通過(guò)兩步程序制備，所述程序包括：(i)用甲醛處理上述定義的式(IIIA)化合物；(ii)用氧化劑例如Dess-Martin高碘烷處理產(chǎn)生的化合物。上述式(V)和(VA)的中間體(L2表示-MgBr)可以通過(guò)用鎂處理由對(duì)應(yīng)的化合物(L2表示溴)來(lái)制備。反應(yīng)方便地在升高的溫度下、在合適的溶劑例如環(huán)醚諸如四氫呋喃中進(jìn)行。上述式(IIIA)的中間體可以通過(guò)使式(VI)化合物與式(VII)化合物或其縮醛衍生物例如二甲基縮醛衍生物反應(yīng)而制備：其中，A、B、D、Q、Z和R1如上文所定義，和L3表示合適的離去基團(tuán)。所述離去基團(tuán)L3典型地為鹵原子，例如氯或溴。所述反應(yīng)便利地在升高的溫度于合適的溶劑，例如C1-4烷醇，如乙醇或異丙醇中進(jìn)行。在另一個(gè)程序中，上述式(IA)化合物(其中E表示-O-，R7a和R7b當(dāng)與它們二者所連接的碳原子一起時(shí)表示羰基(C＝O))可以通過(guò)將使上述定義的式(IIIA)化合物與式(VB)化合物反應(yīng)來(lái)制備：其中，G為上述定義，且Rq表示C1-6烷基。合適地，Rq表示甲基或乙基。在一個(gè)實(shí)施方案中，Rq表示甲基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，Rq表示乙基。所述反應(yīng)便利地在升高的溫度于合適的溶劑例如環(huán)醚諸如1,4-二噁烷中進(jìn)行。上述式(IIIB)的中間體可以通過(guò)使式Z-Q-CO2H化合物或其羧酸鹽(例如具有堿金屬諸如鋰、鈉或鉀的羧酸鹽)與式(VIII)化合物反應(yīng)而制備：其中，Q、Z、A、B、D和R1如上文所定義。所述反應(yīng)有利地在肽偶聯(lián)劑如1-[雙(二甲氨基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(HATU)存在下，任選地在合適的堿，例如有機(jī)堿，如N,N-二異丙基乙基胺存在下進(jìn)行。所述反應(yīng)便利地在環(huán)境或升高的溫度于合適的溶劑，例如N,N-二甲基甲酰胺或氯化溶劑如二氯甲烷中進(jìn)行。將由此獲得的產(chǎn)物適宜地用酸，理想地用有機(jī)酸如乙酸，或無(wú)機(jī)酸如鹽酸，典型地在升高的溫度處理?；蛘?，所述反應(yīng)可以便利地在偶聯(lián)劑如1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDC)存在下，典型地在環(huán)境溫度于合適的溶劑，例如氯化溶劑如二氯甲烷中，在合適的堿，例如有機(jī)堿如三乙胺存在下進(jìn)行?；蛘撸龇磻?yīng)可以便利地在升高的溫度在無(wú)機(jī)酸，例如鹽酸存在下進(jìn)行?；蛘撸龇磻?yīng)可以便利地在升高的溫度在低級(jí)烷醇，例如C1-4烷醇如甲醇存在下進(jìn)行。上述式(IIIC)化合物可以通過(guò)包括以下的兩步程序制備：(i)使式H2N-L4化合物與式(IX)化合物反應(yīng)：其中，A、B、D、Q、Z和R1如上文所定義，和L3表示合適的離去基團(tuán)；和(ii)用堿處理。所述離去基團(tuán)L4典型地為芳基磺酸根部分，例如2,4,6-三甲基-苯磺酸根。步驟(i)便利地在環(huán)境溫度于合適的溶劑，例如C1-4烷醇如乙醇中進(jìn)行。步驟(ii)便利地在升高的溫度于合適的溶劑，例如C1-4烷醇如乙醇中進(jìn)行。所述反應(yīng)中所使用的堿將適宜地為無(wú)機(jī)堿，例如堿土金屬碳酸鹽，如碳酸鉀。上述式(IX)的中間體可以通過(guò)在過(guò)渡金屬催化劑存在下使式H-C≡C-Q-Z化合物與式(X)化合物反應(yīng)而制備:其中，A、B、D、Q、Z和R1如上文所定義。用于前述反應(yīng)中的過(guò)渡金屬催化劑適宜地為鈀絡(luò)合物如[1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯合鈀(II)。所述反應(yīng)便利地在環(huán)境溫度在銅(I)鹽，例如碘化銅(I)和堿，適宜地有機(jī)堿，如三乙胺存在下進(jìn)行。當(dāng)式(VB)、(VI)、(VII)、(VIII)和(X)的起始原料不是市售可得的時(shí)候，它們可以通過(guò)類似于在所附的實(shí)施例中所描述的方法或通過(guò)本領(lǐng)域公知的標(biāo)準(zhǔn)方法制備。將要理解的是，在合適的時(shí)候，隨后將最初由上述方法的任一個(gè)獲得的任意式(IA)、(IB)化合物通過(guò)本領(lǐng)域已知的技術(shù)擴(kuò)展到另一式(IA)、(IB)化合物。舉例來(lái)講，可以將其中E表示-C(O)-的化合物通過(guò)用還原劑如硼氫化鈉處理而轉(zhuǎn)化成其中E表示-CH(OH)-的相應(yīng)化合物。可以將其中E表示-CH(OH)-的化合物通過(guò)以下而轉(zhuǎn)化成其中E表示-CH2-的相應(yīng)化合物：用單質(zhì)碘和次膦酸在乙酸中加熱；或用三乙基硅烷和酸，例如有機(jī)酸如三氟乙酸，或路易斯酸如三氟化硼二乙基醚合物處理；或用氯三甲基硅烷和碘化鈉處理；或包括以下的兩步程序：(i)亞硫酰溴處理；和(ii)將由此獲得的產(chǎn)物用過(guò)渡金屬催化劑，例如(2,2′-聯(lián)吡啶)二氯合釕(II)水合物在1,4-二氫-2,6-二甲基-3,5-吡啶-二甲酸二乙酯(Hantzsch酯)和堿，例如有機(jī)堿如N,N-二異丙基-乙胺存在下處理?？梢詫⑵渲蠩表示-CH2-的化合物通過(guò)用甲基鹵化物，例如甲基碘在堿如六甲基二硅氮化鋰存在下而轉(zhuǎn)化成其中E表示-CH(CH3)-的相應(yīng)化合物。包含羥基的化合物可以通過(guò)在堿，例如氫化鈉或氧化銀存在下用合適的烷基鹵化物處理而羧化。其中-Q-Z表示-CH2OH的化合物可以通過(guò)包括以下的兩步程序來(lái)芳化：(i)用亞硫酰氯處理；和(ii)用合適的芳基或雜芳基氫氧化物處理獲得的氯衍生物。其中-Q-Z表示-CH2OH的化合物可以通過(guò)包括以下的兩步程序來(lái)轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的其中-Q-Z表示-CH2S-Z的化合物：(i)用亞硫酰氯處理；和(ii)用式Z-SH的化合物典型地在堿例如無(wú)機(jī)堿諸如碳酸鉀的存在下處理獲得的氯衍生物。其中-Q-Z表示-CH2OH的化合物可以通過(guò)包括以下的兩步程序來(lái)轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的其中-Q-Z表示-CH2CN的化合物：(i)用亞硫酰氯處理；和(ii)用式氰化物鹽諸如氰化鈉處理獲得的氯衍生物?？梢詫u基的化合物通過(guò)用二乙氨基三氟化硫(DAST)或雙(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫處理(BAST)而轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的經(jīng)氟取代的化合物?？梢詫u基的化合物經(jīng)由包括以下的兩步程序而轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的經(jīng)二氟取代的化合物：(i)用氧化劑，例如二氧化錳處理；和(ii)將由此獲得的含羰基的化合物用DAST處理。包含N-H部分的化合物可以通過(guò)用合適的烷基鹵化物，典型地在升高的溫度于有機(jī)溶劑如乙腈中；或在環(huán)境溫度在堿，例如堿金屬碳酸鹽如碳酸鉀或碳酸銫存在下，于合適的溶劑，例如偶極非質(zhì)子溶劑如N,N-二甲基甲酰胺中處理而烷基化?；蛘撸琋-H部分的化合物可以通過(guò)用合適的甲苯磺酸烷基酯在堿，例如無(wú)機(jī)堿如氫化鈉或有機(jī)堿如1,8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一-7-烯(DBU)存在下處理而烷基化。包含N-H部分的化合物可以通過(guò)用甲醛在還原劑，例如三乙酰氧基硼氫化鈉存在下處理而甲基化。包含N-H部分的化合物可以通過(guò)用合適的酰氯，例如乙酰氯或用合適的羧酸酐，例如乙酸酐，典型地在環(huán)境溫度，在堿，例如有機(jī)堿如三乙胺存在下處理而乙酰化?？梢詫琋-H部分的化合物通過(guò)用合適的C1-6烷基磺酰氯，例如甲磺酰氯，或用合適的C1-6烷基磺酸酐，例如甲磺酸酐，典型地在環(huán)境溫度，在堿，例如有機(jī)堿如三乙胺或N,N-二異丙基乙胺存在下處理而轉(zhuǎn)化成其中氮原子被C1-6烷基磺酰基，例如甲基磺?；〈南鄳?yīng)化合物?？梢詫⒈话被?-NH2)取代的化合物通過(guò)用合適的C1-6烷基磺酰鹵，例如C1-6烷基磺酰氯如甲磺酰氯處理而轉(zhuǎn)化成被C1-6烷基磺酰基氨基，例如甲基磺酰基氨基或雙[(C1-6)烷基磺?；鵠氨基，例如雙(甲基磺酰基)氨基取代的相應(yīng)化合物。類似地，可以將被羥基(-OH)取代的化合物通過(guò)用合適的C1-6烷基磺酰鹵，例如C1-6烷基磺酰氯如甲磺酰氯處理而轉(zhuǎn)化成被C1-6烷基磺?；趸?，例如甲基磺?；趸〈南鄳?yīng)化合物?？梢詫?S-部分的化合物通過(guò)用3-氯過(guò)氧苯甲酸處理而轉(zhuǎn)化成包含-S(O)-部分的相應(yīng)化合物。類似地，可以將包含-S(O)-部分的化合物通過(guò)用3-氯過(guò)氧苯甲酸處理而轉(zhuǎn)化成包含-S(O)2-部分的相應(yīng)化合物?；蛘?，可以將包含-S-部分的化合物通過(guò)用(過(guò)氧化單硫酸鉀)處理而轉(zhuǎn)化成包含-S(O)2-部分的相應(yīng)化合物?？梢詫甲宓拥幕衔锿ㄟ^(guò)用3-氯過(guò)氧苯甲酸處理而轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的N-氧化物衍生物?？梢詫灞交苌锿ㄟ^(guò)用吡咯烷-2-酮或噁唑烷-2-酮或其經(jīng)合適取代的類似物處理而轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的任選經(jīng)取代的2-氧雜吡咯烷-1-基苯基或2-氧代噁唑烷-3-基苯基衍生物。所述反應(yīng)便利地在升高的溫度在碘化銅(I)、反式-N,N′-二甲基環(huán)己烷-1,2-二胺和無(wú)機(jī)堿如碳酸鉀存在下進(jìn)行?？梢詫⑵渲蠷1表示鹵素，例如溴或碘的化合物通過(guò)用經(jīng)合適取代的芳基或雜芳基硼酸或其與有機(jī)二醇，例如頻哪醇、1,3-丙二醇或新戊二醇形成的環(huán)狀酯處理而轉(zhuǎn)化成其中R1表示任選地被取代的芳基或雜芳基部分的相應(yīng)化合物。所述反應(yīng)典型地在過(guò)渡金屬催化劑，例如[1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯合鈀(II)、四(三苯基膦)合鈀(0)或雙[3-(二苯基磷烷基)環(huán)戊-2,4-二烯-1-基]鐵-二氯合鈀-二氯甲烷絡(luò)合物，和堿，例如無(wú)機(jī)堿如碳酸鈉或碳酸鉀或磷酸鉀存在下進(jìn)行?？梢詫⑵渲蠷1表示鹵素，例如溴的化合物經(jīng)由包括以下的兩步程序而轉(zhuǎn)化成其中R1表示任選地被取代的芳基、雜芳基或雜環(huán)烯基部分的相應(yīng)化合物：(i)與雙(頻哪醇)二硼或雙(新戊二醇)二硼反應(yīng)；和(ii)使由此獲得的化合物與經(jīng)合適官能化的經(jīng)鹵代的或經(jīng)甲苯磺酰氧基取代的芳基、雜芳基或雜環(huán)烯基衍生物反應(yīng)。步驟(i)便利地在過(guò)渡金屬催化劑如[1,1′-雙(二苯基膦基)-二茂鐵]二氯合鈀(II)或雙[3-(二苯基磷烷基)環(huán)戊-2,4-二烯-1-基]鐵-二氯合鈀-二氯甲烷絡(luò)合物存在下進(jìn)行。步驟(ii)便利地在過(guò)渡金屬催化劑如四(三苯基膦)-合鈀(0)或雙[3-(二苯基磷烷基)環(huán)戊-2,4-二烯-1-基]鐵-二氯合鈀-二氯甲烷絡(luò)合物，和堿，例如無(wú)機(jī)堿如碳酸鈉或碳酸鉀存在下進(jìn)行?？梢詫⑵渲蠷1表示鹵素，例如溴的化合物通過(guò)用經(jīng)合適取代的炔烴衍生物，例如2-羥基丁-3-炔處理而轉(zhuǎn)化成其中R1表示任選地被取代的C2-6炔基部分的相應(yīng)化合物。所述反應(yīng)便利地借助于過(guò)渡金屬催化劑，例如四(三苯基膦)合鈀(0)，典型地在碘化銅(I)和堿，例如有機(jī)堿如三乙胺存在下完成?？梢詫⑵渲蠷1表示鹵素，例如溴的化合物通過(guò)典型地在乙酸銅(II)和有機(jī)堿如N,N,N′,N′-四甲基乙二胺(TMEDA)存在下用經(jīng)合適取代的咪唑衍生物處理而轉(zhuǎn)化成其中R1表示任選地被取代的咪唑-1-基部分的相應(yīng)化合物。可以將其中R1表示鹵素，例如溴的化合物經(jīng)由包括如下的兩步程序轉(zhuǎn)化成其中R1表示2-(甲氧基羰基)乙基的相應(yīng)化合物：(i)與丙烯酸甲酯反應(yīng)；和(ii)催化氫化由此獲得的烯基衍生物，典型地通過(guò)用氫化催化劑，例如炭負(fù)載的鈀在氫氣氣氛下處理。步驟(i)典型地在過(guò)渡金屬催化劑，例如乙酸鈀(II)或雙(二亞芐基丙酮)合鈀(0)和反應(yīng)物如三(鄰甲苯基)-膦存在下進(jìn)行。通常，可以將包含-C＝C-官能團(tuán)的化合物通過(guò)催化氫化而轉(zhuǎn)化成包含-CH-CH-官能團(tuán)的相應(yīng)化合物，典型地通過(guò)用氫化催化劑，例如炭負(fù)載的鈀在氫氣氣氛下，任選地在堿，例如堿金屬氫氧化物如氫氧化鈉存在下催化氫化?？梢詫⑵渲蠷1表示6-甲氧基吡啶-3-基的化合物通過(guò)用吡啶鹽酸鹽處理；或通過(guò)與無(wú)機(jī)酸如鹽酸加熱而轉(zhuǎn)化成其中R1表示2-氧代-1,2-二氫吡啶-5-基的相應(yīng)化合物。通過(guò)利用類似的方法學(xué)，可以將其中R1表示6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基的化合物轉(zhuǎn)化成其中R1表示4-甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-5-基的相應(yīng)化合物；可以將其中R1表示6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基的化合物轉(zhuǎn)化成其中R1表示3-甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-5-基的相應(yīng)化合物。可以通過(guò)催化氫化，典型地通過(guò)用氣態(tài)氫氣在氫化催化劑如氧化鉑(IV)存在下處理而將其中R1表示2-氧代-1,2-二氫吡啶-5-基的化合物轉(zhuǎn)化成其中R1表示2-氧代哌啶-5-基的相應(yīng)化合物?？梢詫セ鶊F(tuán)，例如C2-6烷氧基羰基如甲氧基羰基或乙氧羰基的化合物通過(guò)用酸，例如無(wú)機(jī)酸如鹽酸處理而轉(zhuǎn)化成包含羧基(-CO2H)部分的相應(yīng)化合物?？梢詫琋-(叔丁氧羰基)部分的化合物通過(guò)用酸，例如無(wú)機(jī)酸如鹽酸或有機(jī)酸如三氟乙酸處理而轉(zhuǎn)化成包含N-H部分的相應(yīng)化合物。可以替代性地將包含酯部分，例如C2-6烷氧基羰基，如甲氧基羰基或乙氧羰基的化合物通過(guò)用選自氫氧化鋰、氫氧化鈉和氫氧化鉀的堿金屬氫氧化物；或有機(jī)堿如甲醇鈉或乙醇鈉處理而轉(zhuǎn)化成包含羧基(-CO2H)部分的相應(yīng)化合物?？梢詫然?-CO2H)部分的化合物通過(guò)用合適的胺在縮合劑如1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)-碳二亞胺存在下處理而轉(zhuǎn)化成包含酰胺部分的相應(yīng)化合物?？梢詫驶?C＝O)部分的化合物通過(guò)用甲基溴化鎂處理而轉(zhuǎn)化成包含-C(CH3)(OH)-部分的相應(yīng)化合物。類似地，可以將包含羰基(C＝O)部分的化合物通過(guò)用(三氟甲基)三甲基硅烷和氟化銫處理而轉(zhuǎn)化成包含-C(CF3)(OH)-部分的相應(yīng)化合物?？梢詫驶?C＝O)部分的化合物通過(guò)用硝基甲烷處理而轉(zhuǎn)化成包含-C(CH2NO2)(OH)-部分的相應(yīng)化合物?？梢詫u甲基部分的化合物通過(guò)用氧化劑如Dess-Martin高碘烷處理而轉(zhuǎn)化成包含甲?；?-CHO)部分的相應(yīng)化合物。可以將包含羥甲基部分的化合物通過(guò)用氧化劑如四丙基過(guò)釕酸銨處理而轉(zhuǎn)化成包含羧基部分的相應(yīng)化合物。類似地，可以將包含-CH(OH)-部分的化合物通過(guò)用氧化劑如四丙基過(guò)釕酸銨處理而轉(zhuǎn)化成包含-C(O)-部分的相應(yīng)化合物。其中R1表示包含至少一個(gè)氮原子的取代基(所述取代基經(jīng)由氮原子連接至分子的其余部分)的化合物可以通過(guò)使其中R1表示鹵素，例如溴的化合物與式R1-H的合適化合物[例如，1-(吡啶-3-基)哌嗪或嗎啉]反應(yīng)而制備。所述反應(yīng)便利地借助于過(guò)渡金屬催化劑，例如三(二亞芐基丙酮)合二鈀(0)，在胺化配體如2-二環(huán)己基膦-2′,4′,6′-三異丙基聯(lián)苯(XPhos)或2,2′-雙(二苯基膦基)-1,1′-聯(lián)萘(BINAP)和堿，例如無(wú)機(jī)堿如叔丁醇鈉存在下進(jìn)行?；蛘?，所述反應(yīng)可以使用二乙酸鈀，在反應(yīng)物如[2′,6′-雙(丙-2-基氧基)-聯(lián)苯-2-基](二環(huán)己基)磷烷和堿，例如無(wú)機(jī)堿如碳酸銫存在下進(jìn)行?？梢詫醮糠值幕衔锿ㄟ^(guò)用膦酰乙酸三乙酯在堿如氫化鈉存在下處理而轉(zhuǎn)化成包含乙氧羰基次甲基的相應(yīng)化合物。其中R21表示乙烯基的化合物可以通過(guò)使其中R21表示鹵素，例如氯的化合物與乙烯基三氟硼酸鉀反應(yīng)制備。所述反應(yīng)典型地在過(guò)渡金屬催化劑，例如[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯合鈀(II)和堿，例如有機(jī)堿如三乙胺存在下進(jìn)行?？梢詫⑵渲蠷21表示鹵素，例如氯的化合物通過(guò)用經(jīng)合適取代的環(huán)烯基硼酸或其與有機(jī)二醇例如頻哪醇、1,3-丙二醇或新戊二醇形成的環(huán)狀酯處理而轉(zhuǎn)化成其中R21表示任選地被取代的C4-7環(huán)烯基部分的相應(yīng)化合物。所述反應(yīng)典型地在過(guò)渡金屬催化劑，例如雙[3-(二苯基磷烷基)環(huán)戊-2,4-二烯-1-基]鐵-二氯合鈀-二氯甲烷絡(luò)合物和堿，例如無(wú)機(jī)堿如碳酸鉀存在下進(jìn)行。其中R21表示包含至少一個(gè)氮原子的取代基(所述取代基經(jīng)由氮原子連接至分子的其余部分)的化合物可以通過(guò)使其中R21表示鹵素，例如氯的化合物與式R21-H的合適的化合物[例如，2-甲氧基乙胺、N-甲基-L-丙氨酸、2-氨基環(huán)戊烷甲酸、3-氨基環(huán)戊烷甲酸、1-(氨基甲基)環(huán)丙烷甲酸、氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸甲酯、吡咯烷-3-醇、吡咯烷-3-甲酸、哌啶-2-甲酸、哌啶-3-甲酸、4-(1H-四唑-5-基)哌啶、哌嗪、1-(甲基磺?；?哌嗪、哌嗪-2-酮、2-(哌嗪-1-基)丙酸、嗎啉、嗎啉-2-甲酸、硫代嗎啉、硫代嗎啉1,1-二氧化物、1,4-二氮雜環(huán)庚-5-酮、2-氧雜-5-氮雜二環(huán)-[2.2.1]庚烷，或經(jīng)合適取代的氮雜螺烷烴]，任選地在堿，例如有機(jī)堿如三乙胺或N,N-二異丙基乙胺和/或1-甲基-2-吡咯烷酮，或吡啶，或無(wú)機(jī)堿如碳酸鉀存在下反應(yīng)而制備。當(dāng)由用于制備根據(jù)本發(fā)明的化合物的上述任何方法獲得產(chǎn)物的混合物時(shí)，所需要的產(chǎn)物可以在合適的階段通過(guò)常規(guī)方法如制備型HPLC；或利用例如二氧化硅和/或氧化鋁聯(lián)合合適的溶劑體系的柱色譜法而從其中分離。當(dāng)上述用于制備根據(jù)本發(fā)明的化合物的方法產(chǎn)生立體異構(gòu)體的混合物時(shí)，這些異構(gòu)體可以通過(guò)常規(guī)技術(shù)分離。特別地，當(dāng)期望獲得式(IA)或(IB)化合物的特定對(duì)映異構(gòu)體時(shí)，這可以通過(guò)使用用于拆分對(duì)映異構(gòu)體的任何合適的常規(guī)方法，從對(duì)映異構(gòu)體的相應(yīng)混合物中產(chǎn)生。因此，例如，非對(duì)映異構(gòu)體衍生物例如鹽可以通過(guò)使式(IA)或(IB)的對(duì)映異構(gòu)體混合物例如外消旋物與合適的手性化合物例如手性堿的反應(yīng)來(lái)產(chǎn)生。然后可以使非對(duì)映異構(gòu)體通過(guò)任何便利的手段分離,例如通過(guò)結(jié)晶，且在該非對(duì)映異構(gòu)體為鹽的情況下通過(guò)用酸處理回收該期望的對(duì)映異構(gòu)體。在另一種拆分方法中，式(IA)或(IB)的外消旋物可以使用手性HPLC分離。此外，如果期望的話，特定的對(duì)映異構(gòu)體可以通過(guò)在上述方法之一中使用合適的手性中間體來(lái)獲得?；蛘?，特定的對(duì)映異構(gòu)體可以通過(guò)以下來(lái)獲得：實(shí)施對(duì)映異構(gòu)體特異性酶的生物轉(zhuǎn)化，例如使用酯酶的酯水解，然后從未反應(yīng)的酯對(duì)映體純化僅對(duì)映體純的經(jīng)水解的酸。當(dāng)期望獲得本發(fā)明的特定幾何異構(gòu)體時(shí)，色譜法、重結(jié)晶和其它常規(guī)分離程序也可被用于中間體或最終產(chǎn)物。在任何上述合成順序中，保護(hù)任何所關(guān)注的分子上的敏感或反應(yīng)性基團(tuán)可以是必須的和/或期望的。這可以借助于常規(guī)保護(hù)基團(tuán)，例如在ProtectiveGroupsinOrganicChemistry,J.F.W.McOmie編著,PlenumPress,1973和T.W.Greene&P.G.M.Wuts,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,JohnWiley&Sons，第三版，1999中所述的那些來(lái)實(shí)現(xiàn)。該保護(hù)基團(tuán)可以在任何合適的隨后階段應(yīng)用本領(lǐng)域已知的方法除去。以下實(shí)施例說(shuō)明根據(jù)本發(fā)明的化合物的制備。根據(jù)本發(fā)明的化合物當(dāng)在下文所描述的熒光偏振試驗(yàn)中測(cè)試時(shí)，強(qiáng)效地抑制熒光綴合物對(duì)TNFα的結(jié)合。此外，根據(jù)本發(fā)明的某些化合物在下文所描述的報(bào)告基因試驗(yàn)中強(qiáng)效地抑制TNFα誘導(dǎo)的NF-κB活化。熒光偏振試驗(yàn)制備化合物(A)1-(2,5-二甲基芐基)-6-[4-(哌嗪-1-基甲基)苯基]-2-(吡啶-4-基-甲基)-1H-苯并咪唑(在下文被稱為“化合物A”)可以通過(guò)在WO2013/186229(公開(kāi)于2013年12月19日)的實(shí)施例499中所描述的程序；或通過(guò)與其類似的程序制備。制備熒光綴合物將化合物(A)(27.02mg,0.0538mmol)溶于DMSO(2mL)。將5(-6)羧基-熒光素琥珀酰亞胺(succinimyl)酯(24.16mg,0.0510mmol)(Invitrogen產(chǎn)品樣本號(hào)：C1311)溶于DMSO(1mL)，以產(chǎn)生亮黃色溶液。將兩種溶于在室溫混合，混合物在顏色上變紅。將混合物在室溫?cái)嚢?。在混合后短時(shí)間內(nèi)移除20μL等分試樣并稀釋于AcOH:H2O的80:20混合物，用于在1200RR-6140LC-MS系統(tǒng)上的LC-MS分析。色譜圖顯示在1.42和1.50分鐘的停留時(shí)間處的兩個(gè)靠近的洗出峰，二者具有質(zhì)量(M+H)+＝860.8amu，對(duì)應(yīng)于采用5-取代和6-取代羧基熒光素基團(tuán)形成的兩個(gè)產(chǎn)物。在2.21分鐘的停留時(shí)間處的另一個(gè)峰具有(M+H)+＝502.8amu的質(zhì)量，對(duì)應(yīng)于化合物(A)。對(duì)于未反應(yīng)的5(-6)羧基熒光素琥珀酰亞胺酯沒(méi)有觀察到峰。三個(gè)信號(hào)的峰面積為22.0％、39.6％和31.4％，表明在所述時(shí)間點(diǎn)時(shí)到期望的熒光綴合物的兩種異構(gòu)體的61.6％的轉(zhuǎn)化率。在幾小時(shí)后提取另外的20μL等分試樣，然后在過(guò)夜攪拌之后如前文那樣稀釋并經(jīng)歷LC-MS分析。在這些時(shí)間點(diǎn)，百分比轉(zhuǎn)化率分別測(cè)定為79.8％和88.6％。將混合物在UV指導(dǎo)的制備型HPLC系統(tǒng)上純化。將合并的經(jīng)純化部分冷凍干燥，以除去過(guò)量溶劑。在冷凍干燥之后，回收橙色固體(23.3mg)，等于0.027mmol熒光綴合物，對(duì)應(yīng)于反應(yīng)和制備型HPLC純化的53％的收率。熒光綴合物對(duì)TNFα的結(jié)合的抑制通過(guò)在環(huán)境溫度在20mMTris、150mMNaCl、0.05％Tween20中用TNFα預(yù)溫育60分鐘，然后添加所述熒光綴合物并于環(huán)境溫度另外溫育20小時(shí)，在從25μM開(kāi)始的10種濃度于5％DMSO最終試驗(yàn)濃度測(cè)試化合物。在25μL的總試驗(yàn)體積中，TNFα和熒光綴合物的最終濃度分別為10nM和10nM。在能夠檢測(cè)熒光偏振的讀板器(例如AnalystHT讀板器；或Envision讀板器)上讀板。使用ActivityBase中的XLfitTM(4參數(shù)邏輯模型)計(jì)算IC50值。當(dāng)在熒光偏振試驗(yàn)中測(cè)試時(shí)，發(fā)現(xiàn)所附的實(shí)施例的化合物全部顯示出50μM或更好的IC50值。報(bào)告基因試驗(yàn)TNFα-誘導(dǎo)的NF-κB活化的抑制TNFα對(duì)HEK-293細(xì)胞的刺激導(dǎo)致NF-κB途徑的活化。用于測(cè)定TNFα活性的報(bào)道分子細(xì)胞系購(gòu)于InvivoGen。HEK-BlueTMCD40L為在融合到5個(gè)NF-κB結(jié)合位點(diǎn)的IFNβ最小啟動(dòng)子控制的表達(dá)SEAP(分泌的胚胎堿性磷酸酶)的穩(wěn)定的HEK-293轉(zhuǎn)染子細(xì)胞系。這些細(xì)胞的SEAP分泌由TNFα以劑量依賴方式刺激(對(duì)于人TNFα而言EC50為0.5ng/mL)。將化合物從10mMDMSO儲(chǔ)備液(最終測(cè)定濃度為0.3％DMSO)稀釋，以產(chǎn)生10個(gè)點(diǎn)的3倍連續(xù)稀釋曲線(30,000nM至2nM的最終濃度)。將經(jīng)稀釋的化合物與TNFα預(yù)溫育60分鐘，然后添加至384孔的微滴板并且溫育18小時(shí)。試驗(yàn)板中的最終TNFα濃度為0.5ng/mL。SEAP的活性通過(guò)應(yīng)用比色底物，例如QUANTI-BlueTM或HEK-BlueTM檢測(cè)介質(zhì)(InvivoGen)在上層清液中測(cè)定。在DMSO對(duì)照和最大的抑制(通過(guò)過(guò)量的對(duì)照化合物)之間計(jì)算化合物稀釋的抑制百分比，并使用ActivityBase中的XLfitTM(4參數(shù)邏輯模型)計(jì)算IC50值。當(dāng)在報(bào)告基因試驗(yàn)中測(cè)試時(shí)，發(fā)現(xiàn)所附的實(shí)施例的某些化合物顯示出50μM或更好的IC50值。實(shí)施例縮寫DCM：二氯甲烷EtOAc：乙酸乙酯MeOH：甲醇DMSO：二甲亞砜EtOH：乙醇Et2O：乙醚DMF：N,N-二甲基甲酰胺MeCN：乙腈TBAF：四丁基氟化銨THF：四氫呋喃DIPEA:N,N-二異丙基乙胺IPA:異丙醇NMP:1-甲基-2-吡咯烷酮TPAP:四丙基過(guò)釕酸銨TFA:三氟乙酸TMEDA:N,N,N′,N′-四甲基乙二胺Pd(PPh3)4:四(三苯基膦)鈀(0)Pd(dppf)Cl2：[1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯合鈀(II)h：小時(shí)M：質(zhì)量HPLC：高效液相色譜LCMS：液相色譜-質(zhì)譜RT：停留時(shí)間命名法借助ACD/NameBatch(Network)，版本12.0和/或AccelrysDraw4.0命名化合物。分析條件NMRNMR光譜經(jīng)使用以下獲得：BrukerDPX250MHzNMR光譜儀；BrukerFourier300MHzNMR光譜儀；BrukerAVIII400MHzNMR光譜儀；BrukerDRX500MHzNMR光譜儀；或AV600MHzNMR光譜儀?；瘜W(xué)位移值以ppm(δ)報(bào)告，0對(duì)應(yīng)于作為內(nèi)標(biāo)的經(jīng)校正的殘余氘化溶劑的位移，或者0對(duì)應(yīng)于作為內(nèi)標(biāo)的四甲基硅烷。在從5到110℃的溫度范圍記錄該NMR光譜。當(dāng)一個(gè)以上的構(gòu)象異構(gòu)體被檢測(cè)到時(shí)，報(bào)道最高豐度的構(gòu)象異構(gòu)體的化學(xué)位移。LCMS使用以下描述的方法或類似方法獲得LCMS數(shù)據(jù)。通過(guò)使用ESI電離產(chǎn)生質(zhì)譜。柱：Waters，X-Bridge，20x2.1mm，2.5μmpH：高(大約pH9.5)移動(dòng)相A：10mM甲酸銨于水中+0.1％氨移動(dòng)相B：乙腈+5％溶劑A+0.1％氨注射體積：5.0μL流速：1.00mL/分鐘柱溫：40℃梯度程序：時(shí)間A％B％中間體16-溴-7-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶將5-溴-4-氟代吡啶-2-胺(5g,26.18mmol)溶于乙醇(50mL)中，并加入1-氯丙-2-酮(4.25mL,52.82mmol)。將反應(yīng)混合物于回流下攪拌過(guò)夜，然后加入另外的1-氯丙-2-酮(2.5mL,31.1mmol)，并將反應(yīng)混合物于90℃下再加熱4小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮至干燥，并再次溶解于EtOAc(15mL)中，然后用飽和的NaHCO3水溶液(10mL)和鹽水(10mL)進(jìn)行洗滌。將水層用EtOAc(2x10mL)再次萃取，然后將合并的有機(jī)層用鹽水(10mL)進(jìn)行洗滌，用Na2SO4干燥并在真空中濃縮至干燥。將所得的粗制的橙色固體通過(guò)硅膠色譜法進(jìn)行純化，用0-100％在異己烷中的的EtOAc進(jìn)行洗脫，得到標(biāo)題化合物(1.18g,19.7％)，為白色固體。δH(500MHz,DMSO-d6)8.97(d,J7.0Hz,1H),7.62(s,1H),7.51(d,J9.8Hz,1H),2.30(s,3H).可替換的方法將5-溴-4-氟代吡啶-2-胺(1g,5.24mmol)在IPA(10mL)中的懸浮液用1-溴-2,2-二甲氧基丙烷(1.16g,6.28mmol)進(jìn)行處理，并將所得的混合物于80℃下加熱21小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后在真空中于40℃濃縮。將殘留物用EtOAc(15mL)和水(15mL)進(jìn)行處理，然后將各相進(jìn)行分離。將水相用NaOH水溶液(32％w/w)堿化至pH8，然后用EtOAc(10mL,然后15mL)進(jìn)行萃取。合并有機(jī)相，并在真空中于40℃濃縮得到標(biāo)題化合物(0.93g,78％)，為米黃色固體。中間體23H-螺[2-苯并呋喃-1,1′-環(huán)丙烷]-3-醇將1-苯基環(huán)丙-1-醇(1.4g,10.43mmol)溶解于庚烷(14mL)中，并加入TMEDA(4mL,26.68mmol)。將混合物在氮?dú)庀吕鋮s至0℃，并于攪拌下經(jīng)10分鐘加入2.5M在己烷(10mL)中的丁基鋰。在氮?dú)庀聦⒎磻?yīng)混合物于0℃攪拌15分鐘，然后使其升溫至室溫，并在氮?dú)庀聰嚢柽^(guò)夜。將反應(yīng)混合物于水浴中升溫至40℃持續(xù)5分鐘，然后冷卻至室溫，并經(jīng)5分鐘加入DMF(2mL,25.83mmol)。將所得的反應(yīng)混合物在氮?dú)庀聰嚢?h，然后小心地用水(15mL)進(jìn)行淬滅。將有機(jī)層進(jìn)行分離，然后將水層用EtOAc(3x20mL)再次萃取。將合并的有機(jī)層在真空中濃縮至干燥。將殘留物通過(guò)硅膠色譜法進(jìn)行純化，用0-100％在庚烷中的EtOAc進(jìn)行洗脫，得到標(biāo)題化合物(864mg,54.7％)，為無(wú)色油狀物。δH(500MHz,DMSO-d6)7.34-7.31(m,2H),7.31-7.27(m,1H),6.95(d,J7.0Hz,1H),6.88(d,J7.6Hz,1H),6.41(d,J7.5Hz,1H),1.26-1.20(m,2H),1.04-0.94(m,2H).中間體36-溴-7-氟-2-甲基-3-{3H-螺[2-苯并呋喃-1,1′-環(huán)丙烷]-3-基}咪唑并-[1,2-a]吡啶將中間體1(90mg,0.26mmol)，中間體2(80％,140mg,0.69mmol)和對(duì)-甲苯磺酸吡啶鎓(450mg,1.79mmol)溶解于MeCN(400μL)中，并在微波輻射下于90℃加熱30分鐘。將第二等分的在MeCN(300μL)中的中間體1(60mg,0.39mmol)，中間體2(80％,90mg,0.44mmol)和對(duì)-甲苯磺酸吡啶鎓(300mg,1.19mmol)在微波輻射下于90℃加熱30分鐘。將兩種反應(yīng)混合物在真空中濃縮至干燥，并再次溶解于EtOAc(各2mL)中，然后合并并用飽和的NaHCO3水溶液(2mL)進(jìn)行洗滌。將水層用EtOAc(2x3mL)再次萃取，然后將合并的有機(jī)層用Na2SO4干燥，并在真空中濃縮至干燥。將粗制的殘留物(320mg)通過(guò)硅膠色譜法進(jìn)行純化，用0-75％在庚烷中的EtOAc進(jìn)行洗脫，得到標(biāo)題化合物(160mg,65.5％)，為淡黃色膠狀物。δH(500MHz,CDCl3)7.88(d,J6.6Hz,1H),7.37(t,J7.5Hz,1H),7.26-7.22(m,2H),6.95(d,J7.6Hz,1H),6.93(d,J7.6Hz,1H),6.76(s,1H),2.52(s,3H),1.50(ddd,J11.6,7.4,5.6Hz,1H),1.41(ddd,J11.4,7.4,5.9Hz,1H),1.24(ddd,J11.0,7.3,5.9Hz,1H),1.06(ddd,J10.8,5.5,2.0Hz,1H).LCMSm/z372.80[M+H]+.中間體4(3R)-3-甲基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-1-醇將(1R)-1-苯乙醇(5.2g,42.57mmol)溶解于庚烷(50mL)中，并加入TMEDA(14mL,93.37mmol)。將混合物在氮?dú)庀吕鋮s至0℃，并經(jīng)15分鐘加入2.5M在己烷(36mL)中的丁基鋰。將反應(yīng)混合物在氮?dú)庀掠?℃攪拌15分鐘，然后使其升至室溫并在氮?dú)庀聰嚢柽^(guò)夜。將反應(yīng)混合物在水浴中升溫至40℃持續(xù)2分鐘，然后使其冷卻至室溫，并經(jīng)15分鐘加入DMF(7mL,90.4mmol)。將所得的反應(yīng)混合物在氮?dú)庀聰嚢?h，然后小心地用水(50mL)進(jìn)行淬滅。將有機(jī)層進(jìn)行分離，然后將水層用庚烷(3x50mL)再次萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥并濃縮至干燥，得到2g的粗制物。將水層用EtOAc(2x50mL)再次萃取，然后用Na2SO4干燥并在真空中濃縮至干燥。將合并的殘留物用庚烷研磨得到標(biāo)題化合物(3.5g,57.6％),為淺黃色固體。δH(500MHz,DMSO-d6)7.43-7.20(m,4H),6.58(d,J7.2Hz,1H),6.29(d,J5.5Hz,1H),5.31(q,J5.7,5.2Hz,1H),1.37(d,J6.4Hz,3H).中間體56-溴-7-氟-2-甲基-3-[(3R)-3-甲基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-1-基]咪唑并-[1,2-a]吡啶從中間體1和中間體4開(kāi)始,通過(guò)與用于制備中間體3的方法類似的方法進(jìn)行制備，得到標(biāo)題化合物(146.3mg,46.4％),為棕色膠狀物。δH(500MHz,CD3OD)7.90(dd,J13.9,6.6Hz,2H),7.47-7.39(m,4H),7.31(dt,J11.0,8.2Hz,4H),7.03(d,J7.6Hz,1H),6.92(d,J7.6Hz,1H),6.80(d,J2.1Hz,1H),6.64-6.61(m,1H),5.57(qd,J6.3,2.3Hz,1H),5.38(dd,J6.3,2.3Hz,1H),2.40(s,3H),2.29(s,3H),1.65(d,J6.4Hz,3H),1.56(d,J6.4Hz,3H).異構(gòu)體B:7.43-7.20(m,4H),6.68(d,J7.8Hz,1H),6.24(d,J7.5Hz,1H),5.10(q,J6.4Hz,1H),1.45(d,J6.4Hz,3H).中間體6叔-丁基(環(huán)戊基-3-烯-1-基氧基)二甲基硅烷在0℃下將環(huán)戊-3-烯-1-醇(24.7g,293.6mmol)溶解于DMF(250mL)中，然后加入1H-咪唑(44g,646mmol)，隨后加入叔-丁基(氯)-二甲基硅烷(53.1g,352.4mmol)。將混合物升至室溫,并攪拌24h。將混合物用乙酸乙酯(500mL)稀釋，用5％w/w的LiCl水溶液(2x200mL)和鹽水(200mL)進(jìn)行洗滌，然后用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮。將粗制的殘留物通過(guò)硅膠色譜法進(jìn)行純化，用0-20％在庚烷中的EtOAc進(jìn)行洗脫，得到標(biāo)題化合物(57.4g,78.8％)為無(wú)色液體。δH(500MHz,CDCl3)5.66(s,2H),4.53(tt,J7.0,3.6Hz,1H),2.57(dd,J15.2,6.8Hz,2H),2.27(dd,J15.3,3.6Hz,2H),0.89(s,9H),0.06(s,6H).中間體73-[(叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧]雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯將二乙酸銠(II)(990mg,2.24mmol)加入至在DCM(1160mL)中攪拌的中間體6(80％,55.55g,224mmol)的溶液中。將混合物用氮?dú)饷摎?0分鐘。在氮?dú)鈿夥障?，于室溫下用注射泵?jīng)9h逐滴加入1-(2-乙氧基-2-氧代亞乙基)二氮烯鎓(85％,33.7mL,268.82mmol)。隨后將反應(yīng)混合物在室溫下再攪拌12h，然后通過(guò)一層Keiselguhr墊過(guò)濾。將Keiselguhr‘塊狀物’用額外的DCM洗滌,并將合并的濾液在真空中濃縮，將所得的黃綠色油狀物通過(guò)硅膠色譜法進(jìn)行純化，用0-10％在庚烷中的EtOAc進(jìn)行洗脫，得到標(biāo)題化合物(33.5g,53％)為無(wú)色液體，為外:內(nèi)異構(gòu)體的4:1的混合物。δH(500MHz,CDCl3)4.17-4.02(m,2H),2.14(dd,J12.7,7.2Hz,1H),2.03(ddd,J15.8,6.9,3.4Hz,1H),1.93-1.66(m,4H),1.58(s,1H),1.26(qd,J7.2,2.7Hz,4H),0.86(t,J3.5Hz,9H),0.01(dd,J4.4,1.2Hz,6H).中間體83-羥基雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯在0℃下經(jīng)45分鐘將TBAF(1M在THF中,236mL)逐滴加入至攪拌的中間體7(33.5g,117.76mmol)在THF(400mL)中的溶液中，然后將混合物在50℃下加熱1h。將混合物冷卻至室溫,并減壓濃縮。將殘留物用乙酸乙酯(300mL)稀釋，用水(2x250mL)和鹽水(2x250mL)進(jìn)行洗滌，然后用Na2SO4進(jìn)行干燥,并減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物(18.36g,69％),為橙色油狀物。δH(250MHz,CDCl3)4.19-4.01(m,2H),2.26(dd,J13.0,7.1Hz,1H),2.19-2.08(m,1H),1.94-1.70(m,4H),1.52(s,2H),1.30-1.18(m,3H).中間體9外-(1R,5S,6S)-3-氧代雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯在氮?dú)鈿夥障掠?℃向在DCM(450mL)中的中間體8(75％,18.36g,80.9mmol；和60％,5.4g,19mmol)中經(jīng)1h分批加入戴斯-馬丁試劑(Dess-Martinperiodinane)(50.9g,120.1mmol)。將反應(yīng)混合物升溫至室溫,并攪拌22h，然后用DCM(600mL)稀釋。將白色沉淀進(jìn)行過(guò)濾,并用額外的DCM洗滌。過(guò)濾后，將黃色液體用飽和碳酸氫鈉水溶液(4x200mL)，水(4x200mL)和鹽水(3x200mL)進(jìn)行洗滌，然后用Na2SO4干燥,并在真空中濃縮。將所得的白色固體物通過(guò)硅膠色譜法進(jìn)行純化(用0-50％在庚烷中的EtOAc中進(jìn)行洗脫),得到標(biāo)題化合物(12.5g,74％)。δH(500MHz,CDCl3)(外-異構(gòu)體)4.13(q,J7.1Hz,2H),2.66(ddt,J18.5,3.9,1.6Hz,2H),2.31(d,J1.8Hz,1H),2.27(d,J1.7Hz,2H),2.18(td,J3.4,1.6Hz,2H),1.31-1.23(m,4H).中間體10(1S,5S,6R)-3-(三氟甲磺酰氧基)雙環(huán)[3.1.0]己-2-烯-6-羧酸乙酯將中間體9(12g,71.4mmol)溶解于干燥的甲苯(240mL)中，然后加入DIPEA(50mL,285.4mmol),并將反應(yīng)混合物在45℃下加熱。攪拌下,經(jīng)45分鐘逐滴加入三氟甲磺酸酐(48mL,285.4mmol)，確保內(nèi)部反應(yīng)溫度不超過(guò)50℃。將混合物于45℃下再攪拌2h。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后用乙酸乙酯(750mL)稀釋,并用飽和碳酸氫鈉水溶液(6x250mL)進(jìn)行洗滌。將合并的水層用乙酸乙酯(6x150mL)進(jìn)行萃取,并將合并的有機(jī)層用硫酸鈉干燥,并在真空中濃縮。將深棕色殘留物(～60g)通過(guò)硅膠色譜法進(jìn)行純化，用0-20％在庚烷中的乙酸乙酯中進(jìn)行洗脫，得到標(biāo)題化合物(10.74g,50％),為深橙色液體。δH(250MHz,CDCl3)5.87(d,J1.7Hz,1H),4.13(q,J7.1Hz,2H),3.38(q,J7.1Hz,1H),2.99(ddd,J18.1,7.1,1.9Hz,1H),2.67(d,J18.4Hz,1H),2.38(dq,J7.2,2.4Hz,1H),2.16(td,J7.1,3.3Hz,1H),1.31-1.19(m,3H).中間體11(1S,5S,6R)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)雙環(huán)[3.1.0]己-2-烯-6-羧酸乙酯將中間體10(10.74g,35.8mmol)溶解于1,4-二氧六環(huán)(240mL)中,并采用氮?dú)饷摎?0分鐘。加入聯(lián)硼酸頻那醇酯(13.6g,53.70mmol)，乙酸鉀(10.5g,107.30mmol)，1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵(0.59g,1.10mmol)和Pd(dppf)Cl2與DCM的配合物(0.88g,1.10mmol)，并在氮?dú)庀掠?0℃下將反應(yīng)混合物加熱18h。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯(600mL)稀釋,并用飽和碳酸氫鈉溶液(4x200mL)進(jìn)行洗滌。將合并的水層用乙酸乙酯(2x200mL)再次萃取。將合并的有機(jī)萃取物用鹽水(2x200mL)進(jìn)行洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮。將粗制的殘留物(～40g)通過(guò)硅膠色譜法進(jìn)行純化(用0-15％在庚烷中的乙酸乙酯中進(jìn)行洗脫)得到標(biāo)題化合物(10g,50％),為黃色固體。δH(250MHz,CDCl3)6.66(d,J2.0Hz,1H),4.10(q,J7.1Hz,2H),2.88-2.71(m,1H),2.61(t,J2.0Hz,1H),2.50(ddt,J8.0,4.3,1.7Hz,1H),2.26(ddd,J9.3,3.6,1.7Hz,1H),1.33-1.15(m,16H).中間體126-溴-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶將5-溴吡啶-2-胺(20g,115.6mmol)在乙醇(200mL)中的溶液采用1-氯丙-2-酮(18.6mL,231.2mmol)進(jìn)行處理，分批加入，將反應(yīng)混合物于回流下攪拌16h。將反應(yīng)混合物在真空中濃縮。將所得的黃色固體再次溶解于DCM(150mL)中,并加入1M氫氧化鈉水溶液(150mL)。將兩相混合物在常溫下攪拌20分鐘。將有機(jī)相分離,并用鹽水(50mL)進(jìn)行洗滌，然后用Na2SO4干燥,并在真空中濃縮至干燥。將粗制的殘留物通過(guò)硅膠色譜法進(jìn)行純化(用0-100％庚烷中的EtOAc進(jìn)行洗脫)得到標(biāo)題化合物(13.75g,53.4％),為白色固體。δH(250MHz,CDCl3)8.18(s,1H),7.41(d,J9.5Hz,1H),7.30(s,1H),7.18(d,J9.5Hz,1H),2.44(s,3H).LCMSm/z211/213[M+H]+.中間體13(3S)-N,N,3-三甲基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-1-胺將(1S)-1-苯乙醇(5.32mL,44.04mmol)溶解于庚烷(50mL)中,并加入TMEDA(14mL,93.37mmol)。將混合物在氮?dú)庀吕鋮s至0℃,并經(jīng)15分鐘加入2.5M在己烷(37mL)中的丁基鋰。將反應(yīng)混合物在氮?dú)庀掠?℃攪拌15分鐘，然后使其升至室溫,并在氮?dú)庀聰嚢柽^(guò)夜。將反應(yīng)混合物于水浴中升溫至40℃持續(xù)2分鐘，然后使其冷卻至室溫并經(jīng)15分鐘加入DMF(7mL,90.4mmol)。將所得的反應(yīng)混合物在氮?dú)庀聰嚢?h，然后小心地用水(50mL)淬滅,并用EtOAc(3x75mL)進(jìn)行萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥并在真空中濃縮至干燥。將殘留物通過(guò)硅膠色譜法進(jìn)行純化(用0-40％在庚烷中的EtOAc進(jìn)行洗脫)得到標(biāo)題化合物(3.5g,(26.5％)為一無(wú)色油狀物。δH(500MHz,DMSO-d6)(異構(gòu)體A):7.38-7.17(m,4H),5.88(s,1H),5.12-5.07(m,1H),2.19(s,6H),1.39(d,J6.4Hz,3H)；(異構(gòu)體B):7.38-7.17(m,4H),5.90(d,J2.9Hz,1H),5.21(qd,J6.4,2.9Hz,1H),2.16(s,6H),1.37(d,J6.4Hz,3H).LCMSm/z178.4[M+H]+.中間體146-溴-2-甲基-3-[(1S,3S)-3-甲基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-1-基]咪唑并[1,2-a]-吡啶將中間體12(0.9g,4.26mmol)和中間體13(2.5g,9.87mmol)溶解于MeCN(8mL)中,并加入對(duì)-甲苯磺酸吡啶鎓(4.3g,17.11mmol)。使反應(yīng)混合物在微波輻射下于100℃下攪拌90分鐘。加入中間體13(1.5g,5.92mmol)和對(duì)-甲苯磺酸吡啶鎓(2g,7.96mmol),并將反應(yīng)混合物在微波輻射下于100℃攪拌60分鐘。加入中間體13(1g,3.95mmol),并將反應(yīng)混合物在微波輻射下于100℃攪拌60分鐘。將重復(fù)反應(yīng)的反應(yīng)混合物合并。將合并的反應(yīng)混合物在真空中濃縮。將殘留物通過(guò)硅膠色譜法進(jìn)行純化，用0-100％在庚烷中的乙酸乙酯進(jìn)行梯度進(jìn)行洗脫。將所得的粗制的深棕色油狀物(5.2g)溶解成100mg/mL,并通過(guò)HPLC(采用LuxCellulose-4,21.2x250mm,5μm柱；用庚烷/IPA以70/30的比例進(jìn)行洗脫；沒(méi)有任何改性劑；流速21mL/分鐘)進(jìn)行純化。將濕的級(jí)分在真空中蒸發(fā)至干燥得到標(biāo)題化合物(2.36g,40.2％)。δH(500MHz,CD3OD)7.81(s,1H),7.44(t,J8.9Hz,3H),7.36(dd,J9.5,1.8Hz,1H),7.31(t,J7.0Hz,1H),6.92(d,J7.6Hz,1H),6.66(d,J2.7Hz,1H),5.41(qd,J6.3,2.8Hz,1H),2.44(s,3H),1.66(d,J6.4Hz,3H).中間體152-氯-5-{2-甲基-3-[(1S,3S)-3-甲基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-1-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}嘧啶將中間體14(94％,800mg,2.19mmol)和2-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)嘧啶(1.1g,4.57mmol)溶解于1,4-二氧六環(huán)(25mL)和DMSO(7mL)中，然后用氮?dú)饷摎?0分鐘。加入雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)(80mg,0.11mmol)和三-叔-丁基膦四氟硼酸鹽(65mg,0.22mmol),并將反應(yīng)混合物在氮?dú)庀掠?20℃加熱3h。將反應(yīng)混合物用EtOAc(80mL)稀釋，并用水(40mL)和鹽水(30mL)進(jìn)行洗滌。將合并的水層用EtOAc(50mL)再萃取,并將所得的有機(jī)層用鹽水(20mL)進(jìn)行洗滌。將合并的有機(jī)層用Na2SO4干燥,并在真空中濃縮至干燥。將殘留物通過(guò)硅膠色譜法進(jìn)行純化(用0-60％在庚烷中的EtOAc進(jìn)行洗脫),得到標(biāo)題化合物(457mg,55.3％),為淺黃色固體。δH(500MHz,CDCl3)8.45(s,2H),7.80(d,J8.5Hz,1H),7.69(s,1H),7.45(t,J7.6Hz,1H),7.40-7.32(m,2H),7.29(t,J7.4Hz,1H),6.90(d,J7.6Hz,1H),6.61(d,J2.7Hz,1H),5.42(qd,J6.2,3.2Hz,1H),2.64(s,3H),1.65(d,J6.3Hz,3H).LCMSm/z377.1[M+H]+.中間體16(1S,5S,6R)-3-(5-{2-甲基-3-[(1S,3S)-3-甲基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-1-基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}嘧啶-2-基)雙環(huán)[3.1.0]己-2-烯-6-羧酸乙酯將中間體15(50mg,0.13mmol)和中間體11(75％,55mg,0.15mmol)溶解于1,4-二氧六環(huán)(1mL)中。加入2M碳酸鉀在水(200μL)中的溶液,并將混合物用氮?dú)饷摎?0分鐘。加入Pd(PPh3)4(15mg,0.01mmol),并將反應(yīng)混合物在微波輻射下于120℃攪拌下加熱2h。使反應(yīng)以407mg規(guī)模(2批,各203.5mg)重復(fù)進(jìn)行，在微波輻射下于120℃攪拌下加熱2h。將反應(yīng)混合物合并,并用EtOAc(50mL)稀釋，然后用水(15mL)和鹽水(15mL)進(jìn)行洗滌。將合并的水層用EtOAc(30mL)再萃取，然后將所得的有機(jī)層用鹽水(10mL)進(jìn)行洗滌。將合并的有機(jī)層用Na2SO4干燥,并在真空中濃縮至干燥。將粗制的殘留物(1.1g)通過(guò)硅膠色譜法進(jìn)行純化(用15-50％在庚烷中的EtOAc進(jìn)行洗脫)。將所得的粗制物(740mg)通過(guò)制備型HPLC進(jìn)一步純化得到標(biāo)題化合物(55.7mg+69.5mg,10.5％+12.4％),為淺棕色固體。δH(500MHz,CD3OD)8.63(d,J29.9Hz,2H),7.88(s,1H),7.67-7.58(m,2H),7.47(d,J6.5Hz,2H),7.36-7.30(m,1H),7.14(d,J1.9Hz,1H),6.96(d,J7.6Hz,1H),6.76(d,J2.7Hz,1H),5.43(dd,J6.3,2.6Hz,1H),4.14(q,J7.1Hz,2H),3.17(dd,J18.5,6.6Hz,1H),3.01(d,J18.5Hz,1H),2.59(dd,J6.1,2.5Hz,1H),2.46(s,3H),2.37(td,J6.7,3.3Hz,1H),1.64(d,J6.3Hz,3H),1.26(t,J7.1Hz,3H).中間體17(1R,5S,6R)-3-(5-{2-甲基-3-[(1S,3S)-3-甲基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-1-基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}嘧啶-2-基)雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯將中間體16(95％,70mg,0.13mmol)和三乙胺(0.022mL,0.16mmol)溶解于乙酸乙酯(5mL),并用N2脫氣。將混合物加到鈀碳(10％,25mg,0.02mmol)中，用N2脫氣,并使其在氫氣球下于常溫?cái)嚢?4h。將反應(yīng)混合物通過(guò)硅藻土墊進(jìn)行過(guò)濾,并用乙酸乙酯(250mL)加以洗滌。將濾液在真空中濃縮得到標(biāo)題化合物(92mg,78.1％),為棕色固體。δH(500MHz,CD3OD)8.64(s,2H),7.93(s,1H),7.61(d,J8.7Hz,2H),7.46(d,J7.3Hz,2H),7.32(t,J7.1Hz,1H),6.96(d,J7.5Hz,1H),6.75(s,1H),5.46-5.39(m,1H),4.04(q,J7.1Hz,2H),3.73(tt,J8.9,4.1Hz,1H),2.48(d,J8.9Hz,4H),2.43(s,3H),1.92(s,2H),1.63(d,J6.3Hz,3H),1.52(t,J2.9Hz,1H),1.20(t,J7.1Hz,3H).中間體18(3R)-N,N,3-三甲基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-1-胺從(1R)-1-苯乙醇和DMF開(kāi)始,通過(guò)與用于制備中間體13的方法類似的方法進(jìn)行制備，得到標(biāo)題化合物(490mg,27％),為橙棕色油狀物。LCMSm/z178.2[M+H]+.中間體196-溴-2-甲基-3-[(3R)-3-甲基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-1-基]咪唑并[1,2-a]-吡啶從中間體12和中間體18開(kāi)始,通過(guò)與用于制備中間體3的方法類似的方法進(jìn)行制備，得到標(biāo)題化合物(155mg,31.8％),為棕色膠狀物。δH(500MHz,DMSO-d6)(異構(gòu)體A):8.05(s,1H),7.56-7.39(m,3H),7.36-7.27(m,2H),7.06(d,J7.3Hz,1H),6.87(d,J2.4Hz,1H),5.33(qd,J6.3,2.8Hz,1H),2.13(s,3H),1.57(d,J6.4Hz,3H)；(異構(gòu)體B):7.92(s,1H),7.56-7.39(m,3H),7.36-7.27(m,2H),6.95(d,J7.5Hz,1H),6.69(d,J2.6Hz,1H),5.51(qd,J6.2,2.2Hz,1H),2.27(s,3H),1.49(d,J6.4Hz,3H).LCMSm/z343.1[M+H]+.中間體20至22下列化合物是通過(guò)與用于制備中間體16的方法類似的方法，通過(guò)中間體14與合適的硼酸或頻哪醇硼酸酯的催化偶聯(lián)進(jìn)行制備。中間體23[2-(嗎啉-4-基)嘧啶-5-基]硼酸將(2-氯嘧啶-5-基)硼酸(1g,6.32mmol)，嗎啉(2.19mL,25.26mmol)和三乙胺(0.9mL,6.32mmol)在乙醇(25mL)中的溶液于20℃下攪拌1h。將水(50mL)緩慢地加入到反應(yīng)混合物中以形成沉淀，將沉淀通過(guò)過(guò)濾收集，得到標(biāo)題化合物(950mg,70％),為膏狀固體。δH(250MHz,DMSO-d6)8.63(s,2H),8.05(s,2H),3.68(ddd,J23.4,5.7,3.9Hz,8H).LCMSm/z210[M+H]+.中間體24{2-[(1R,5S)-8-(甲氧羰基)-3-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基]嘧啶-5-基}硼酸(1R,5S)-3-叔-丁氧羰基-3-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-羧酸(9.0g,35.3mmol)懸浮于HCl溶液(2.25M在MeOH中)中,并將反應(yīng)混合物于回流下加熱4h。使反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后在真空中濃縮。向所得的白色固體中加入(2-氯嘧啶-5-基)硼酸(5.58g,35.2mmol),并將混合物懸浮于EtOH(130mL)中。加入三乙胺(9.90mL,70.5mmol),并將反應(yīng)混合物于80℃加熱5h。使反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后加入水(30mL)。將反應(yīng)混合物濃縮至大約三分之一體積，然后加入更多的水(100mL)。將所得的灰白色固體沉淀過(guò)濾,并用水(2x30mL)進(jìn)行洗滌，得到標(biāo)題化合物(8.9g,86％),為灰白色粉末。δH(300MHz,DMSO-d6)8.59(2H,s),8.02(2H,s),4.45(2H,dd,J13.1,3.4Hz),3.62(3H,s),2.98(2H,brd,J12.4Hz),2.77(1H,s),2.59(2H,brs),1.66-1.63(2H,m),1.38-1.33(2H,m).LCMSm/z292[M+H]+.中間體25[2-(5-氧代-1,4-二氮雜環(huán)庚-1-基)嘧啶-5-基]硼酸通過(guò)與用于制備中間體23的方法類似的方法，通過(guò)使1,4-二氮雜環(huán)庚-5-酮和(2-氯嘧啶-5-基)硼酸在NMP中反應(yīng)進(jìn)行制備，得到標(biāo)題化合物(296mg,20％),為膏狀固體。LCMSm/z237[M+H]+.中間體264-甲基-1-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)嘧啶-2-基]哌啶-4-羧酸乙酯通過(guò)與用于制備中間體23的方法類似的方法，采用2-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)嘧啶和4-甲基-哌啶-4-羧酸乙酯進(jìn)行制備。中間體27(6-溴-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)[2-(1,3-二氧戊環(huán)-2-基)苯基]甲醇將2-(2-溴苯基)-1,3-二氧戊環(huán)(0.15g,0.63mmol)溶解于THF(3mL)中,并冷卻至-78℃。逐滴加入正丁基鋰(0.28mL在環(huán)己烷中的2.5M溶液，0.70mmol),并將所得的溶液于-78℃攪拌1h。將6-溴-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛(0.15g,0.63mmol)在THF(3mL)中的溶液于-78℃逐滴加入到反應(yīng)混合物中。使反應(yīng)混合物經(jīng)4h升溫至室溫，然后用EtOAc稀釋并用鹽水洗滌。將有機(jī)層用Na2SO4干燥并減壓濃縮。將粗制的殘留物通過(guò)硅膠色譜法進(jìn)行純化(用EtOAc:己烷，40-100％進(jìn)行洗脫),得到標(biāo)題化合物(138mg,56％),為灰白色固體.δH(300MHz,DMSO-d6)8.50(d,J1.2Hz,1H),7.67(d,J7.3Hz,1H),7.55(dd,J7.5,1.4Hz,1H),7.49-7.44(m,2H),7.39-7.34(m,1H),7.31(dd,J9.5,1.9Hz,1H),6.55(d,J4.3Hz,1H),6.15(d,J4.6Hz,1H),5.70(s,1H),3.98-3.75(m,4H),1.93(s,3H).LCMSm/z389[M+H]+.中間體283-(6-溴-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1,3-二氫異苯并呋喃-1-醇將中間體27(0.16g,0.42mmol)分散于THF(2mL)中，然后加入2MHCl溶液(2mL,4mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2h，然后用飽和碳酸氫鈉水溶液進(jìn)行中和。將所得的沉淀過(guò)濾并干燥,得到標(biāo)題化合物(111mg,76％),為膏狀固體,無(wú)需進(jìn)一步純化即可直接用于下一步。LCMSm/z345[M+H]+.中間體296-碘-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶將5-碘吡啶-2-胺(25g,114mmol)和1-氯丙烷-2-酮(18.1mL,227mmol)在乙醇(150mL)中的溶液于80℃攪拌16h。加入額外的1-氯丙烷-2-酮(2.72mL,33.9mmol),并于80℃繼續(xù)攪拌16h。將混合物冷卻至室溫,并在真空中除去溶劑。將殘留物在DCM和NaOH水溶液(1M)之間進(jìn)行分配并將各層加以分離。將水層用DCM萃取兩次。將合并的有機(jī)層用Na2SO4干燥,并在真空中除去溶劑。將殘留物通過(guò)硅膠色譜法(60-100％在庚烷中的EtOAc，隨后是40-80％在DCM中的MeCN)進(jìn)行純化,得到標(biāo)題化合物(16.6g,56％),為淺棕色固體。δH(300MHz,DMSO-d6)8.83(dd,J1.5,1.0Hz,1H),7.62(s,1H),7.33(dd,J9.3,1.6Hz,1H),7.28(d,J9.3Hz,1H),2.32(d,J0.7Hz,3H).中間體306-碘-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛于0-5℃下向中間體29(15g,58.126mmol)在DMF(150mL)中的溶液經(jīng)15分鐘逐滴加入POCl3(14.0mL,23.0g,150mmol)進(jìn)行處理。有白色固體形成。將混合物在此溫度下攪拌1h，然后升溫至室溫，然后于70℃加熱6h，之后冷卻至室溫并放置過(guò)夜。將反應(yīng)混合物倒入冰/水(200mL)中,并用NaOH水溶液(300mL)進(jìn)行處理，然后將水層萃取入EtOAc(3x300mL)中。將合并的有機(jī)萃取物用水(2x200mL)和鹽水(200mL)進(jìn)行洗滌，然后進(jìn)行干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并在真空中濃縮。將所得的粗制固體用乙醚研磨,得到標(biāo)題化合物(11.2g,67％),為淡橙色固體。δH(300MHz,DMSO-d6)10.01(s,1H),9.63(d,1H,J0.6Hz),7.87(dd,1H,J9.2,1.6Hz),7.61(d,1H,J9.2Hz),2.64(s,3H).LCMSm/z286.8[M+H]+.中間體311-{2-[(羥基)(6-碘-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]苯基}乙醇將正丁基鋰(6.9mL,2.5M在己烷中)于室溫下分兩部分(3.45mL逐滴，然后3.45mL一次性)加入到1-苯乙醇(1.22g,10.0mmol)和TMEDA(2.60mL,17.2mmol)在正戊烷(40mL)中的溶液中。將所得的混合物加熱至40℃并攪拌過(guò)夜。將混合物用正戊烷(40mL)稀釋,并冷卻至-78℃，然后分小份加入作為固體的中間體30(2.0g,7.0mmol)。將混合物于-78℃下攪拌15分鐘，然后升溫至室溫。5h后，將混合物倒到水上,并用EtOAc萃取四次。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)并在真空中濃縮。將所得的黃色的油狀物通過(guò)快速色譜法(10％在DCM中的MeOH)進(jìn)行純化。將產(chǎn)物級(jí)分濃縮，并將油狀殘留物與Et2O一次共蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物(1.30g,82％),為淡黃色固體。LCMSm/z409[M+H]+.中間體321-{2-[(6-溴-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(羥基)甲基]-3-甲氧-苯基}乙醇從6-溴-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛和1-(3-甲氧苯基)乙醇開(kāi)始,通過(guò)與用于制備中間體31的方法類似的方法進(jìn)行制備,得到標(biāo)題化合物(31％產(chǎn)率)。LCMSm/z393.0[M+H]+.中間體332-{2-[(羥基)(6-碘-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]苯基}丙-2-醇將正丁基鋰溶液(2.5M,8.8mL,22mmol)于-78℃下加入到α,α-二甲基芐醇(1.5g,11mmol)在無(wú)水甲苯(12mL)中的溶液中。將混合物攪拌過(guò)夜，使溫度緩慢上升。將混濁溶液再次冷卻至-78℃,并逐滴加入中間體30(2.5g,8.74mmol)在甲苯(20mL)中的溶液。將混合物攪拌4h，緩慢升溫至室溫。將反應(yīng)混合物倒入到冰/飽和氯化銨水溶液中，然后萃取入EtOAc中。將有機(jī)萃取物進(jìn)行干燥(MgSO4),并濃縮。將粗制的殘留物通過(guò)硅膠色譜法(EtOAc)進(jìn)行純化。將所得物質(zhì)通過(guò)IPA進(jìn)行結(jié)晶并過(guò)濾，然后用醚/己烷洗滌并進(jìn)行干燥，得到標(biāo)題化合物(0.44g,12％),為淡粉色結(jié)晶狀固體。δH(400MHz,DMSO-d6)8.75(s,1H),7.61(m,1H),7.38(m,2H),7.28(m,3H),7.13(d,J5.6Hz,1H),5.90(d,J5.6Hz,1H),5.16(s,1H),1.76(s,3H),1.56(s,3H),1.34(s,3H).LCMSm/z423[M+H]+.中間體341-溴-2-[2,2,2-三氟-1-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)乙基]苯于0℃下向1-(2-溴苯基)-2,2,2-三氟乙醇(1.00g,3.92mmol)在THF(10mL)中的溶液中加入氫化鈉(60％在礦物油中，0.165g,4.13mmol)。將混合物攪拌30分鐘后,逐滴加入2-甲氧基乙氧基-甲基氯(0.862g,5.88mmol,0.790mL)。20分鐘后，使反應(yīng)混合物升溫至室溫。3h后，將反應(yīng)混合物在EtOAc(100mL)和水(100mL)之間進(jìn)行分配。將水層萃取入EtOAc(20mL)中。將合并的有機(jī)層用水(20mL)和鹽水(20mL)洗滌，然后進(jìn)行干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并在真空中濃縮。將所得的粗制物通過(guò)硅膠色譜法進(jìn)行純化(用己烷到25％EtOAc進(jìn)行洗脫),得到標(biāo)題化合物(1.02g,76％),為m,2H),7.40(td,1H,J7.6,1.1Hz),7.28(m,1H),5.66(q,1H,J6.5Hz),4.87(d,1H,J6.9Hz),4.69(d,1H,J6.9Hz),3.82(m,1H),3.53(m,3H),3.38(s,3H).中間體35(6-碘-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基){2-[2,2,2-三氟-1-(2-甲氧基乙氧基-甲氧基)乙基]苯基}甲醇于-78℃下向中間體34(0.35g,1.0mmol)在THF(4mL)中的溶液中逐滴加入正丁基鋰(2.5M,0.51mL,1.3mmol)。將混合物在此溫度下攪拌15分鐘后,逐滴加入中間體30(0.29g,1.0mmol)在THF(4mL)中的溶液。將混合物攪拌20分鐘，然后使其升溫至室溫并再攪拌3h。將反應(yīng)混合物通過(guò)在EtOAc(30mL)和飽和的NH4Cl水溶液(30mL)之間進(jìn)行分配而淬滅。將有機(jī)層分離，用水(10mL)和鹽水(10mL)進(jìn)行洗滌，然后進(jìn)行干燥(Na2SO4)并過(guò)濾。在真空中除去溶劑。將所得的粗制油狀物通過(guò)硅膠色譜法進(jìn)行純化，用從己烷到EtOAc進(jìn)行洗脫，得到標(biāo)題化合物(0.052g,9.3％)為澄清的油狀物。LCMSm/z551.0[M+H]+.中間體363-羥基異二氫吲哚-1-酮根據(jù)文獻(xiàn)方法(BeilsteinJ.Org.Chem.,2012,8,192-200)進(jìn)行制備。將鄰苯二酰亞胺(5g,33.9mmol)溶解于MeOH(85mL)和THF(175mL)中,然后冷卻至0℃。經(jīng)10分鐘分批加入硼氫化鈉(1.3g,34mmol)，然后將反應(yīng)混合物于0℃下再攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物用水淬滅,并用EtOAc萃取，然后將有機(jī)層用硫酸鈉干燥并減壓濃縮。將殘留物通過(guò)EtOH:水(1:1)重結(jié)晶進(jìn)行純化,得到標(biāo)題化合物(2g,39％),為無(wú)色晶體。中間體373-羥基-2-甲基異二氫吲哚-1-酮根據(jù)文獻(xiàn)方法(BeilsteinJ.Org.Chem.,2012,8,192-200)進(jìn)行制備。將N-甲基鄰苯二酰亞胺(5g,30.4mmol)溶解于MeOH(85mL)和THF(175mL)中，然后冷卻至0℃。經(jīng)10分鐘分批加入硼氫化鈉(1.15g,30mmol)，然后將反應(yīng)混合物于0℃下再攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物用水淬滅并用EtOAc萃取，然后將有機(jī)層用硫酸鈉干燥并減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物(3.64g,73％),為白色固體。中間體38(3S)-3-甲基-1,3-二氫異苯并呋喃-1-醇從(1S)-1-苯乙醇開(kāi)始,通過(guò)與用于制備中間體4的方法類似的方法進(jìn)行制備。中間體396-溴-7-氟-2-甲基-3-[(3S)-3-甲基-1,3-二氫異苯并呋喃-1-基]咪唑并-[1,2-a]吡啶標(biāo)題化合物可以從中間體1和中間體38開(kāi)始,通過(guò)與用于制備中間體3的方法類似的方法進(jìn)行制備。中間體403-羥基-3-甲基異二氫吲哚-1-酮根據(jù)Synth.Commun.,2004,34,853-861.中描述的方法進(jìn)行制備。將鄰苯二酰亞胺(2g,13.5mmol)溶解于DCM(140mL)中,并冷卻至0℃。經(jīng)5分鐘逐滴加入甲基碘化鎂(13.5mL,40.3mmol)并將反應(yīng)混合物于0℃再攪拌3h。加入甲基碘化鎂(4.5mL,13.5mmol),并使反應(yīng)混合物升溫至室溫過(guò)夜。將反應(yīng)混合物用飽和氯化銨水溶液進(jìn)行淬滅，然后用DCM進(jìn)行萃取。將有機(jī)層用鹽水洗滌,用硫酸鈉干燥并減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物(2.19g,99％),為白色固體。中間體413-甲基異二氫吲哚-1-酮根據(jù)Synth.Commun.,2004,34,853-861.中描述的方法進(jìn)行制備。將中間體40(1.5g,9.2mmol)溶解于DCM(100mL)中并冷卻至-15℃。加入三乙基硅烷(15mL,92mmol)，隨后加入三氟化硼乙醚配合物(3.5mL,27mmol)，并使反應(yīng)混合物升溫至室溫過(guò)夜。將反應(yīng)混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液進(jìn)行淬滅，然后用DCM進(jìn)行萃取。將有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并減壓濃縮。將殘留物通過(guò)硅膠色譜法進(jìn)行純化(20-90％EtOAc:己烷),得到標(biāo)題化合物(0.67g,50％),為灰白色固體。中間體421-甲基-3-氧代異二氫吲哚-2-羧酸叔-丁酯將中間體41(0.67g,4.5mmol)懸浮在DCM(60mL)中。加入三乙胺(0.64mL,4.5mmol)，隨后加入二碳酸二叔丁酯(2.0g,9.1mmol)和4-(二甲氨基)吡啶(0.56g,4.5mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜，然后減壓濃縮。將殘留物通過(guò)硅膠色譜法進(jìn)行純化(0-20％EtOAc:己烷),得到標(biāo)題化合物(1.01g,90％),為無(wú)色油狀物。δH(300MHz,CDCl3)7.76-7.54(m,3H),7.54(t,J7.1Hz,1H),5.09(q,J6.5Hz,1H),1.55(d,J6.5Hz,3H),1.53(s,9H).中間體431-羥基-3-甲基異二氫吲哚-2-羧酸叔-丁酯將中間體42(0.49g,1.8mmol)溶解于THF(10mL)中并冷卻至-78℃。逐滴加入二異丁基氫化鋁(2.7mL在THF中的1M溶液，2.7mmol),并使反應(yīng)混合物緩慢升溫至室溫過(guò)夜。加入飽和的乙酸鈉水溶液(10mL)。將混合物攪拌10分鐘，然后加入乙醚和飽和氯化銨水溶液(3:1,35mL)的混合物。將混合物攪拌15分鐘。將各相加以分離,并將水層用乙醚進(jìn)行萃取。將有機(jī)層用鹽水洗滌，然后用硫酸鈉干燥并減壓濃縮。將殘留物通過(guò)硅膠色譜法進(jìn)行純化(0-20％EtOAc:己烷),得到標(biāo)題化合物(0.26g,46％)，非對(duì)映異構(gòu)體的混合物，為粉色固體。δH(300MHz,CDCl3)7.39-7.30(m,4H),6.27-6.00(m,2H),4.90-4.74(m,1H),1.48-1.46(m,12H).中間體441-甲氧-3-甲基異二氫吲哚-2-羧酸叔-丁酯將中間體43(0.79g,2.5mmol)溶解于MeOH(15mL)中。加入對(duì)-甲苯磺酸吡啶鎓(0.06g,0.25mmol)并將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌3h。加入三乙胺(0.16mL,1.1mmol)并將反應(yīng)混合物減壓濃縮得到標(biāo)題化合物(0.67g,99％)為一棕色油狀物。δH(300MHz,CDCl3)7.48-7.33(m,4H),6.13(brs,1H),4.85(q,J6.2Hz,1H),3.26(s,3H),1.47-1.44(m,12H).中間體45(1R,3R)-1-(6-溴-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-3-甲基異二氫吲哚-2-羧酸叔-丁酯和(1S,3S)-1-(6-溴-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-3-甲基異二氫吲哚-2-羧酸叔-丁酯將中間體44(0.84g,3.2mmol)和6-溴-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(0.28g,1.3mmol)溶解于乙腈(10mL)。加入對(duì)-甲苯磺酸吡啶鎓(1.33g,5.31mmol),并將反應(yīng)混合物于80℃加熱72h。將反應(yīng)混合物用EtOAc稀釋，然后用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。將有機(jī)層減壓濃縮。將殘留物通過(guò)硅膠色譜法進(jìn)行純化(0-100％EtOAc:己烷)。通過(guò)制備型HPLC進(jìn)一步純化得到標(biāo)題化合物(30mg,5％),為灰白色固體。δH(300MHz,CDCl3)7.48-7.38(m,3H),7.32-7.24(m,2H),6.92(d,J7.8Hz,1H),6.67(brs,1H),5.09(q,J6.3Hz,1H),1.98(s,3H),1.57-1.53(m,3H),1.29(brs,9H).中間體46(1S,3R)-1-(6-溴-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-3-甲基異二氫吲哚-2-羧酸叔-丁酯和(1R,3S)-1-(6-溴-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-3-甲基異二氫吲哚-2-羧酸叔-丁酯通過(guò)制備型HPLC對(duì)所述關(guān)于中間體45的反應(yīng)的殘留物進(jìn)行純化得到標(biāo)題化合物(80mg,14％),為灰白色固體。δH(300MHz,CDCl3)7.49-7.22(m,5H),6.97-6.94(m,1H),6.76(brs,1H),5.30-5.14(m,1H),1.71(s,3H),1.57-1.53(m,3H),0.83(s,9H).中間體477-氟-2-甲基-6-[4-(甲磺?；?苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶從中間體1和4-(甲磺?；?苯硼酸開(kāi)始,通過(guò)與用于制備中間體16的方法類似的方法進(jìn)行制備得到標(biāo)題化合物(2.0g,54％),為棕褐色粉末。δH(d6-DMSO)8.82(d,J7.7Hz,1H),8.05(d,J8.4Hz,2H),7.85(d,J9.9Hz,2H),7.70(s,1H),7.47(d,J11.7Hz,1H),3.28(s,3H),2.34(s,3H).中間體484-(5-{2-甲基-3-[(1S,3S)-3-甲基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-1-基]咪唑并[1,2-a]-吡啶-6-基}嘧啶-2-基)環(huán)己-3-烯-1-羧酸乙酯從中間體14和4-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜-硼戊環(huán)-2-基)嘧啶-2-基]環(huán)己-3-烯-1-羧酸乙酯開(kāi)始,通過(guò)與用于制備中間體16的方法類似的方法進(jìn)行制備,得到標(biāo)題化合物(654mg,76％),為白色固體。δH(500MHz,CD3OD)8.61(s,2H),7.89(s,1H),7.64(s,2H),7.48(d,J6.6Hz,2H),7.35-7.30(m,1H),7.29(s,1H),6.97(d,J7.5Hz,1H),6.76(d,J2.5Hz,1H),5.44(dd,J6.3,2.6Hz,1H),4.17(q,J6.9Hz,2H),2.77(s,1H),2.72-2.63(m,1H),2.61-2.49(m,3H),2.47(s,3H),2.18(dd,J8.6,4.4Hz,1H),1.87-1.77(m,1H),1.65(d,J6.4Hz,3H),1.27(t,J7.1Hz,3H).中間體494-(5-{2-甲基-3-[(1S,3S)-3-甲基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-1-基]咪唑并[1,2-a]-吡啶-6-基}嘧啶-2-基)環(huán)己烷-1-羧酸乙酯從中間體48開(kāi)始,通過(guò)與用于制備中間體17的方法類似的方法進(jìn)行制備,得到標(biāo)題化合物(516mg,79％),為黃色油狀物。δH(500MHz,CD3OD)8.64(s,2H),7.90(s,1H),7.67-7.59(m,2H),7.47(d,J6.8Hz,2H),7.36-7.28(m,1H),6.96(d,J7.5Hz,1H),6.75(d,J2.6Hz,1H),5.43(dd,J6.3,2.6Hz,1H),4.16(dt,J13.4,6.9Hz,2H),3.02-2.84(m,1H),2.71-2.64(m,1H),2.45(s,3H),2.20-2.04(m,3H),2.00-1.82(m,3H),1.72(ddd,J13.2,9.8,4.2Hz,2H),1.64(d,J6.3Hz,3H),1.27(td,J7.1,3.1Hz,3H).中間體506-溴-2-甲基-3-[(3S)-3-甲基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-1-基]咪唑并[1,2-a]-吡嗪從中間體38和6-溴-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪開(kāi)始,通過(guò)與用于制備中間體3的方法類似的方法進(jìn)行制備,得到標(biāo)題化合物(100mg,21％),為黃色膠狀物。LCMSm/z344[M+H]+.中間體516-溴-2-(甲氧基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛于室溫下向6-溴-2-(甲氧基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶(4.0g,17mmol)在DMF(50.0mL,645mmol)中的溶液中逐滴加入DMF(50.0mL,645mmol)。將混合物于70℃加熱3h。將反應(yīng)混合物在冰/水(300mL)和EtOAc(300mL)之間進(jìn)行分配。將有機(jī)相加以分離,并將水相萃取入EtOAc(50mL)中。將合并的有機(jī)相用水(3x50mL)和鹽水(50mL)洗滌，然后用Na2SO4干燥，過(guò)濾并在真空中濃縮，得到標(biāo)題化合物(3.8g,85％),為白色固體。LCMSm/z269[M+H]+.中間體52[6-溴-2-(甲氧基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基][2-(四氫吡喃-2-基氧基甲基)苯基]甲醇將2-[(2-溴苯基)甲氧基]四氫吡喃(0.5g,1.8mmol)和鎂(0.054g,2.2mmol)在THF(4mL)中的混合物于75℃下加熱2h。將混合物在冰浴中冷卻,并用中間體51(0.42g,1.5608mmol)在THF(10mL)中的溶液加以處理。將混合物在EtOAc(50mL)和飽和的NH4Cl水溶液(40mL)之間進(jìn)行分配。將有機(jī)層加以分離,并將水層再次萃取入EtOAc(10mL)中。將合并的有機(jī)層用鹽水(5mL)進(jìn)行洗滌，干燥并在真空中濃縮。將殘留物通過(guò)硅膠色譜法進(jìn)行純化(0-100％EtOAc:己烷),得到標(biāo)題化合物(641mg,89％),為澄清的油狀物。LCMSm/z463[M+H]+.實(shí)施例12-{5-[7-氟-2-甲基-3-(3H-螺[2-苯并呋喃-1,1′-環(huán)丙]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]嘧啶-2-基}丙-2-醇將中間體3(160mg,0.43mmol)和2-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜-硼戊環(huán)-2-基)嘧啶-2-基]丙-2-醇(170mg,0.64mmol)溶解于1,4-二氧六環(huán)(3mL)中,并加入2M在水(750μL)中的碳酸鈉。將所得的混合物用氮?dú)饷摎?分鐘，然后加入Pd(dppf)Cl2(20mg,0.02mmol),并將反應(yīng)混合物在一密封管里于105℃下加熱1h。將反應(yīng)混合物用EtOAc(5mL)稀釋,并用水(3mL)洗滌。將水層用EtOAc(3mL)再次萃取，然后將合并的有機(jī)層用Na2SO4干燥并在真空下濃縮至干燥。將粗制的殘留物(250mg)通過(guò)硅膠色譜法進(jìn)行純化,用0-5％在DCM中的MeOH進(jìn)行洗脫。將所得的粗制物(200mg)采用制備型HPLC進(jìn)一步純化得到標(biāo)題化合物(77.8mg,42.2％),為灰白色固體。δH(500MHz,CDCl3)8.60(d,J1.5Hz,2H),7.74(d,J7.2Hz,1H),7.39(t,J7.6Hz,1H),7.33(d,J10.7Hz,1H),7.26(t,J7.5Hz,1H),6.95(d,J8.2Hz,2H),6.82(s,1H),4.49(s,1H),2.58(s,3H),1.63(s,6H),1.51(ddd,J11.6,7.4,5.7Hz,1H),1.36(ddd,J11.4,7.5,5.8Hz,1H),1.17(ddd,J11.0,7.3,5.9Hz,1H),1.04(ddd,J11.0,7.5,5.7Hz,1H).LCMSm/z431.1[M+H]+.實(shí)施例22-(5-{3-[(1S,3R)-3-乙基-1,3-二氫異苯并呋喃-1-基]-7-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}嘧啶-2-基)丙-2-醇從實(shí)施例1中描述的過(guò)程進(jìn)行分離，得到標(biāo)題化合物(4mg,2.4％),為灰白色固體。δH(500MHz,CDCl3)8.53(d,J1.2Hz,2H),7.60(d,J7.2Hz,1H),7.43(t,J7.5Hz,1H),7.37-7.31(m,2H),7.29(t,J7.5Hz,1H),6.91(d,J7.5Hz,1H),6.55(d,J2.9Hz,1H),5.22(dt,J7.0,3.2Hz,1H),4.48(s,1H),2.54(s,3H),2.17(dqd,J14.9,7.4,3.7Hz,1H),1.81(dp,J14.7,7.4Hz,1H),1.61(s,6H),1.08(t,J7.4Hz,3H).LCMSm/z433.2[M+H]+.實(shí)施例32-(5-{3-[(1S,3S)-3-乙基-1,3-二氫異苯并呋喃-1-基]-7-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}嘧啶-2-基)丙-2-醇從實(shí)施例1中描述的過(guò)程進(jìn)行分離，得到標(biāo)題化合物(11.5mg,6.4％),為灰白色固體。δH(500MHz,CDCl3)8.55(d,J1.4Hz,2H),7.47(d,J7.2Hz,1H),7.43(t,J7.5Hz,1H),7.36(d,J7.5Hz,1H),7.34(d,J10.7Hz,1H),7.30(t,J7.4Hz,1H),6.97(d,J7.6Hz,1H),6.71(d,J2.6Hz,1H),5.42(ddd,J7.1,4.0,2.8Hz,1H),4.48(s,1H),2.55(s,3H),1.99-1.91(m,1H),1.87(dq,J14.4,7.3Hz,1H),1.62(s,6H),1.07(t,J7.4Hz,3H).LCMSm/z＝433.2[M+H]+.實(shí)施例42-(5-{7-氟-2-甲基-3-[(3R)-3-甲基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-1-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}嘧啶-2-基)丙-2-醇將中間體5(146.3mg,0.41mmol)和2-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜-硼戊環(huán)-2-基)嘧啶-2-基]丙-2-醇(130mg,0.49mmol)溶解于1,4-二氧六環(huán)(5mL)中,并加入2M在水(0.6mL)中的碳酸鈉。將所得的混合物用氮?dú)饷摎?0分鐘，然后加入Pd(dppf)Cl2(30mg,0.04mmol),并將反應(yīng)混合物在微波輻射下于100℃加熱15分鐘。將反應(yīng)混合物在真空下濃縮，然后用EtOAc(25mL)稀釋，并用NaHCO3水溶液(15mL)，水(20mL)和鹽水(5mL)洗滌，然后用Na2SO4干燥并在真空下濃縮。將殘留物通過(guò)硅膠色譜法進(jìn)行純化,用0-10％在DCM中的MeOH進(jìn)行洗脫。將粗制物采用制備型HPLC進(jìn)行進(jìn)一步純化得到標(biāo)題化合物(56.5mg,33.3％),為棕色膠狀物。δH(500MHz,CD3OD)8.69(d,J15.0Hz,2H),7.85(dd,J7.0,5.0Hz,1H),7.47-7.28(m,4H),7.02(dd,J47.7,7.5Hz,1H),6.92-6.68(m,1H),5.63-5.36(m,1H),2.36(d,J43.6Hz,3H),1.58(dd,J21.7,5.3Hz,9H).LCMSm/z419.5[M+H]+.實(shí)施例5(1R,5S,6R)-3-(5-{2-甲基-3-[(1S,3S)-3-甲基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-1-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}嘧啶-2-基)雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸鉀將中間體17(92mg,0.19mmol)溶解于乙醇(3mL)中,并加入1M在水(0.19mL)中的KOH。將混合物于70℃下攪拌24h。加入1M在水(0.02mL)中的KOH,并將混合物于70℃下再攪拌4h。將混合物在真空中濃縮,并采用制備型HPLC進(jìn)行純化,得到標(biāo)題化合物(20.3mg(21.6％),為棕色膠狀物。δH(500MHz,CD3OD)8.60(s,2H),7.88(s,1H),7.63(t,J7.8Hz,2H),7.47(d,J7.0Hz,2H),7.32(t,J7.1Hz,1H),6.95(d,J7.5Hz,1H),6.75(d,J2.4Hz,1H),5.42(qd,J6.1,2.6Hz,1H),3.10(ddd,J18.4,10.5,7.9Hz,1H),2.44(s,3H),2.29-2.16(m,4H),1.86(s,2H),1.63(d,J6.3Hz,3H),1.53(t,J2.9Hz,1H).LCMSm/z468.2[M+H]+.實(shí)施例62-甲基-3-[(1S,3R)-3-甲基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-1-基]-6-[4-(甲磺?；?-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶從中間體19和[4-(甲磺?；?苯基]硼酸開(kāi)始,通過(guò)與用于制備實(shí)施例1的方法類似的方法進(jìn)行制備，得到標(biāo)題化合物(26mg,13.8％),為淺黃色固體。δH(500MHz,CDCl3)7.94(d,J8.2Hz,2H),7.69-7.62(m,2H),7.46-7.34(m,6H),7.31(t,J7.4Hz,1H),7.02(d,J7.5Hz,1H),6.79(s,1H),5.65-5.54(m,1H),3.07(s,3H),2.51(s,3H),1.61(d,J6.4Hz,3H).LCMSm/z419.0[M+H]+.實(shí)施例72-甲基-3-[(1R,3R)-3-甲基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-1-基]-6-[4-(甲磺?；?-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶從中間體19和[4-(甲磺?；?苯基]硼酸開(kāi)始,通過(guò)與用于制備實(shí)施例1的方法類似的方法進(jìn)行制備，得到標(biāo)題化合物(33mg,17.5％),為淺黃色固體。δH(500MHz,CDCl3)7.92(d,J8.2Hz,2H),7.75-7.69(m,2H),7.47-7.40(m,2H),7.39-7.33(m,3H),7.29(t,J7.4Hz,1H),6.93(d,J7.5Hz,1H),6.62(s,1H),5.47-5.39(m,1H),3.07(s,3H),2.59(s,3H),1.65(d,J6.4Hz,3H).LCMSm/z419.0[M+H]+.實(shí)施例82-甲基-3-[(1S,3S)-3-甲基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-1-基]-6-[2-(哌嗪-1-基)-嘧啶-5-基]咪唑并[1,2-a]吡啶將中間體20(230mg,0.44mmol)懸浮于4M在1,4-二氧六環(huán)(4mL)中的HCl中,并于常溫下攪拌90分鐘，然后在真空中濃縮至干燥。將所得的粗制物用制備型HPLC進(jìn)行純化,得到標(biāo)題化合物(26.2mg,13.5％),為白色固體。δH(500MHz,CD3OD)8.31(s,2H),7.73(s,1H),7.59(d,J9.3Hz,1H),7.51(dd,J9.3,1.5Hz,1H),7.45(d,J7.0Hz,2H),7.33-7.28(m,1H),6.94(d,J7.5Hz,1H),6.73(d,J2.5Hz,1H),5.42(dd,J6.3,2.7Hz,1H),4.13-4.06(m,4H),3.30-3.26(m,4H),2.46(s,3H),1.63(d,J6.3Hz,3H).LCMSm/z427.1[M+H]+.實(shí)施例92-(5-{2-甲基-3-[(1S,3S)-3-甲基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-1-基]咪唑并[1,2-a]-吡啶-6-基}吡啶-2-基)丙-2-醇將中間體21(140mg,0.3mmol)溶解于THF(2mL)中。加入在THF(1M,0.59mL)中的TBAF,并將反應(yīng)混合物于常溫下攪拌過(guò)夜，然后在真空中濃縮。將所得的深黃色的殘留物分散于DCM(20mL)中，然后依次用飽和的NaHCO3水溶液(15mL)和鹽水(15mL)進(jìn)行洗滌。將有機(jī)層收集，用Na2SO4干燥并在真空下濃縮。將粗制的殘留物通過(guò)硅膠色譜法進(jìn)行純化，用DCM:MeOH(1:0至9:1)進(jìn)行洗脫。將所得的黃色的膠狀物用乙醚研磨,得到標(biāo)題化合物(43mg,36％),為灰白色固體。δH(500MHz,DMSO-d6)8.50(d,J2.0Hz,1H),8.01(s,1H),7.78(dd,J8.3,2.3Hz,1H),7.69(d,J8.2Hz,1H),7.64(d,J9.3Hz,1H),7.59(dd,J9.3,1.7Hz,1H),7.49(d,J7.5Hz,1H),7.44(t,J7.4Hz,1H),7.30(t,J7.3Hz,1H),6.97(d,J7.5Hz,1H),6.79(d,J2.4Hz,1H),5.36(dd,J6.3,2.6Hz,1H),5.26(s,1H),2.30(s,3H),1.58(d,J6.3Hz,3H),1.45(s,7H).LCMSm/z400.2[M+H]+.實(shí)施例102-甲基-3-[(1S,3S)-3-甲基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-1-基]-6-[6-(哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]咪唑并[1,2-a]吡啶將中間體22(70mg,0.13mmol)分散于4M在1,4-二氧六環(huán)(0.33mL)中的氯化氫中。將反應(yīng)混合物在常溫下攪拌過(guò)夜。所得的沉淀通過(guò)過(guò)濾收集。將殘留物溶于DCM(20mL)和飽和的NaHCO3水溶液(15mL)中。將有機(jī)層收集,并用Na2SO4干燥,然后在真空中除去溶劑。將所得的黃色的膠狀物用乙醚研磨,得到標(biāo)題化合物(25mg,44％),為米黃色固體。δH(500MHz,DMSO-d6)8.08(d,J2.3Hz,1H),7.78(s,1H),7.57(d,J9.3Hz,1H),7.53-7.47(m,3H),7.44(t,J7.4Hz,1H),7.30(t,J7.4Hz,1H),6.94(d,J7.5Hz,1H),6.85(d,J8.9Hz,1H),6.74(d,J2.5Hz,1H),5.35(qd,J5.8,2.2Hz,1H),3.48-3.43(m,4H),2.83-2.77(m,4H),2.33(s,3H),1.58(d,J6.3Hz,3H).LCMSm/z426.2[M+H]+.實(shí)施例116-溴-2-甲基-3-[(3S)-3-甲基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-1-基]咪唑并[1,2-a]-吡啶將中間體12(0.9g,4.26mmol)和中間體13(70％,2.5g,9.87mmol)溶解于MeCN(8mL)中,并加入對(duì)-甲苯磺酸吡啶鎓(4.3g,17.11mmol)。將反應(yīng)混合物在微波輻射下于100℃攪拌90分鐘。加入中間體13(70％,1.5g,5.92mmol)和對(duì)-甲苯磺酸吡啶鎓(2g,7.96mmol),并將反應(yīng)混合物在微波輻射下于100℃攪拌60分鐘。加入中間體13(70％,1g,3.95mmol),并將反應(yīng)混合物在微波輻射下于100℃攪拌60分鐘。將反應(yīng)混合物與之前的幾批合并。將合并的反應(yīng)混合物在真空下濃縮。將所得的深棕色油狀物通過(guò)硅膠色譜法進(jìn)行純化，用0-100％在庚烷中的乙酸乙酯進(jìn)行洗脫，得到標(biāo)題化合物(5.2g,88.8％),為深棕色油狀物。δH(500MHz,CD3OD)7.84-7.79(m,2H),7.47-7.40(m,6H),7.37-7.28(m,4H),7.02(d,J7.6Hz,1H),6.92(d,J7.6Hz,1H),6.82(d,J2.4Hz,1H),6.65(d,J2.6Hz,1H),5.59(dd,J6.4,2.5Hz,1H),5.40(dd,J6.3,2.7Hz,1H),2.44(s,3H),2.33(s,3H),1.66(d,J6.4Hz,3H),1.57(d,J6.4Hz,3H).LCMSm/z345[M+H]+.實(shí)施例12至19下列化合物是通過(guò)與用于制備實(shí)施例1的方法類似的方法進(jìn)行制備，通過(guò)適當(dāng)?shù)钠鹗嘉镔|(zhì)與合適的硼酸或頻哪醇硼酸酯的催化偶聯(lián)而得?？蛇m用的話，手性的HPLC用于異構(gòu)體分離。實(shí)施例20(1R,5S)-3-(5-{2-甲基-3-[(3S)-3-甲基-1,3-二氫異苯并呋喃-1-基]咪唑并[1,2-a]-吡啶-6-基}嘧啶-2-基)-3-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-羧酸將實(shí)施例19(173mg,0.34mmol)溶解于THF(10mL)和水(5mL)中。加入氫氧化鋰一水合物(55mg,1.31mmol),并將混合物于室溫?cái)嚢?8h。將混合物分散于水和乙酸乙酯之間,并將各相進(jìn)行分離。用2M的HCl水溶液將水層酸化至pH3-4，然后用EtOAc萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌,并用Na2SO4干燥，然后在真空中濃縮，得到標(biāo)題化合物(140mg,83％),為灰白色固體，為1:1非對(duì)映異構(gòu)體的混合物。δH(300MHz,DMSO-d6)12.10(s,1H),8.45(s,1H),8.36(s,1H),7.98(s,0.5H),7.89(s,0.5H),7.63-7.39(m,4H),7.30(d,J7.4Hz,1H),7.07(d,J7.5Hz,0.5H),6.97-6.93(m,1H),6.76(d,J2.6Hz,0.5H),5.59-5.56(m,0.5H),5.36-5.33(m,0.5H),4.43-4.35(m,2H),3.01(d,J13.0Hz,2H),2.67(d,J3.0Hz,1H),2.59(brs,2H),2.28(s,1.5H),2.18(s,1.5H),1.70-1.66(m,2H),1.56(d,J6.3Hz,1.5H),1.51(d,J6.3Hz,1.5H),1.38-1.36(m,2H).LCMSm/z497[M+H]+.實(shí)施例21(1R,5S)-3-(5-{2-甲基-3-[(1S,3S)-3-甲基-1,3-二氫異苯并呋喃-1-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}嘧啶-2-基)-3-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-羧酸通過(guò)制備型HPLC對(duì)實(shí)施例20進(jìn)行純化,得到標(biāo)題化合物(8mg,5％),為白色固體。δH(300MHz,DMSO-d6)8.62(s,2H),8.60(s,1H),8.21(dd,J9.4,1.3Hz,1H),8.01(d,J9.4Hz,1H),7.52-7.46(m,2H),7.38-7.33(m,1H),7.17(d,J7.5Hz,1H),6.93-6.92(m,1H),5.43-5.37(m,1H),4.46-4.40(m,2H),3.04(d,J12.2Hz,2H),2.69(s,1H),2.60(brs,2H),2.28(s,3H),1.70-1.67(m,2H),1.57(d,J6.3Hz,3H),1.36(d,J7.5Hz,2H).LCMSm/z497[M+H]+.實(shí)施例22(1R,5S)-3-(5-{2-甲基-3-[(1R,3S)-3-甲基-1,3-二氫異苯并呋喃-1-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}嘧啶-2-基)-3-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-羧酸通過(guò)制備型HPLC對(duì)實(shí)施例20進(jìn)行純化,得到標(biāo)題化合物(13mg,8％),為白色固體。δH(300MHz,DMSO-d6)8.54(s,2H),8.48(s,1H),8.19(dd,J9.6,0.9Hz,1H),8.03(d,J9.4Hz,1H),7.51-7.45(m,2H),7.39-7.34(m,1H),7.26(d,J7.5Hz,1H),7.09(d,J2.2Hz,1H),5.65-5.58(m,1H),4.46(dd,J13.1,3.4Hz,2H),3.05(d,J12.0Hz,2H),2.70(s,1H),2.61(brs,2H),2.16(s,3H),1.70-1.68(m,2H),1.52(d,J6.3Hz,3H),1.37(d,J7.7Hz,2H).LCMSm/z497[M+H]+.實(shí)施例232-(5-{7-氟-2-甲基-3-[(3S)-3-甲基-1,3-二氫異苯并呋喃-1-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}嘧啶-2-基)丙-2-醇從中間體39和2-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)嘧啶-2-基]丙-2-醇開(kāi)始,通過(guò)與用于制備實(shí)施例1的方法類似的方法進(jìn)行制備，得到標(biāo)題化合物(62mg,89％),為灰白色固體，為1:1非對(duì)映異構(gòu)體的混合物。δH(300MHz,DMSO-d6)8.79(d,J1.6Hz,1H),8.75(d,J1.5Hz,1H),8.19(d,J7.3Hz,0.5H),8.12(d,J7.5Hz,0.5H),7.56-7.51(m,1H),7.38-7.32(m,2H),7.27-7.22(m,1H),7.04(d,J7.4Hz,0.5H),6.94(d,J7.4Hz,0.5H),6.86(d,J2.1Hz,0.5H),6.70(d,J2.4Hz,0.5H),5.49-5.44(m,0.5H),5.28-5.22(m,0.5H),5.07(s,0.5H),5.07(s,0.5H),2.11(s,1.5H),2.00(s,1.5H),1.47-1.45(m,7.5H),1.42(d,J6.4Hz,1.5H).LCMSm/z419[M+H]+.實(shí)施例243-(6-溴-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-3H-異苯并呋喃-1-酮將中間體28(39mg,0.11mmol)，4-甲基嗎啉N-氧化物(30mg,0.26mmol)和分子篩溶解于DCM(0.5mL)中。加入TPAP(2mg,0.01mmol),并將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌1h。將反應(yīng)混合物用EtOAc稀釋并過(guò)濾，然后將濾液減壓濃縮。將殘留物通過(guò)硅膠色譜法進(jìn)行純化(EtOAc:己烷50-100％),得到標(biāo)題化合物(5mg,13％),為白色固體。δH(300MHz,DMSO-d6)8.62(s,1H),8.04(d,J7.6Hz,1H),7.89-7.85(m,1H),7.76(t,J7.5Hz,1H),7.65(dd,J7.6,0.7Hz,1H),7.57(dd,J9.5,0.7Hz,1H),7.51(s,1H),7.47(dd,J9.5,1.8Hz,1H),1.81(s,3H).LCMSm/z343[M+H]+.實(shí)施例253-(3,3-二甲基-1H-異苯并呋喃-1-基)-6-碘-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶將鹽酸水溶液(4N,4mL)加入到中間體33(0.44g,1.0mmol)在1,4-二氧六環(huán)(8mL)中的溶液/懸浮液中。將反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜，然后倒入到冰和稀的NaOH水溶液的混合物中,并用EtOAc萃取一次。將有機(jī)萃取物用水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮，然后通過(guò)硅膠色譜法進(jìn)行純化(用EtOAc-己烷，3:2，然后1:1洗脫)。將殘留物在乙醚中研磨并過(guò)濾，然后用乙醚洗滌,并進(jìn)行干燥，得到標(biāo)題化合物(0.256g,61％),為灰白色固體。δH(300MHz,DMSO-d6)8.00(s,1H),7.44(m,2H),7.36(m,2H),7.28(m,1H),6.92(m,1H),6.75(s,1H),2.27(s,3H),1.63(s,3H),1.52(s,3H).LCMSm/z405[M+H]+.實(shí)施例263-(1,3-二氫異苯并呋喃-1-基)-6-碘-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶于-78℃下將在己烷(2.5M,3.5mL,8.75mmol)中的正丁基鋰溶液加入至芐醇(0.43mL,4.2mmol)在無(wú)水甲苯中(8mL)的溶液中,并攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物再次冷卻至-78℃并逐步地加入中間體30(1g,3.5mmol)在甲苯(8mL)中的溶液,并使其攪拌4h，使溫度緩慢上升至室溫。將反應(yīng)混合物倒入到冰/飽和的NH4Cl水溶液中，然后用EtOAc萃取。將有機(jī)層進(jìn)行干燥(MgSO4)，濃縮并通過(guò)硅膠色譜法(EtOAc)進(jìn)行純化。將殘留物懸浮于1,4-二氧六環(huán)(4mL)中,并加入4NHCl/1,4-二氧六環(huán)(4mL)。將反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜，然后于50℃2h。將反應(yīng)混合物通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)進(jìn)行濃縮，然后加入冰-水。將混合物用1NNaOH水溶液進(jìn)行堿化，然后用EtOAc萃取。將有機(jī)萃取物用鹽水洗滌并干燥(MgSO4)，然后濃縮并通過(guò)硅膠色譜法進(jìn)行純化(EtOAc-己烷,3:1)。將殘留物從乙醚中結(jié)晶并過(guò)濾，然后用乙醚洗滌并進(jìn)行干燥，得到標(biāo)題化合物(60mg,5％),為灰白色固體。δH(400MHz,DMSO-d6)7.99(t,J1.3Hz,1H),7.50(m,1H),7.41(m,1H),7.38(m,2H),7.30(m,1H),7.01(d,J7.5Hz,1H),6.77(s,1H),5.25(m,1H),5.13(m,1H),2.21(s,3H).LCMSm/z377[M+H]+.實(shí)施例276-碘-2-甲基-3-{螺[1H-異苯并呋喃-3,1′-環(huán)丙烷]-1-基}咪唑并[1,2-a]-吡啶將正丁基鋰在己烷(2.5M,4.5mL,11.25mmol)中的溶液于-78℃,加入至1-苯基環(huán)丙醇(0.6g,4.48mmol)在無(wú)水甲苯(8mL)中的溶液中,并攪拌過(guò)夜，使溫度緩慢上升。將反應(yīng)混合物再次冷卻至-78℃,并將中間體30(1g,3.5mmol)在甲苯中(8mL)的溶液逐步地加入,并使其攪拌6h。將反應(yīng)混合物倒入冰/飽和的NH4Cl水溶液中，然后用EtOAc萃取。將有機(jī)萃取物進(jìn)行干燥(MgSO4)并濃縮。將粗制的殘留物溶解于1,4-二氧六環(huán)(8mL)中,并加入4NHCl/1,4-二氧六環(huán)(6mL)。將溶液攪拌過(guò)夜，然后于50℃2h。將反應(yīng)混合物通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)進(jìn)行濃縮，然后加入冰/飽和的NH4Cl水溶液,并將殘留物用EtOAc萃取。將有機(jī)萃取物用鹽水洗滌，干燥并濃縮。將粗制的將殘留物通過(guò)硅膠色譜法進(jìn)行純化(EtOAc-己烷；2:1,然后5:2)。將此物質(zhì)通過(guò)HPLC進(jìn)一步純化得到標(biāo)題化合物(3mg,0.2％),為灰白色固體。δH(400MHz,DMSO-d6)8.16(s,1H),7.38(m,3H),7.28(m,1H),7.14(m,1H),7.02(m,1H),6.94(s,1H),2.31(s,3H),1.39(m,1H),1.25(m,2H),1.10(m,1H).LCMSm/z403[M+H]+.實(shí)施例286-碘-2-甲基-3-(3-甲基-1,3-二氫異苯并呋喃-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶將中間體31(1.3g,2.62mmol)溶解于1,4-二氧六環(huán)(80mL)中,并加入水(4mL)。加入HCl(25mL,4N在1,4-二氧六環(huán)中),并將所得的混合物于室溫?cái)嚢?8h。將粗制的混合物在真空中濃縮,并將殘留物在EtOAc和飽和的NaHCO3水溶液之間進(jìn)行分配。將各層分離,并將水相用EtOAc萃取兩次。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥,并在真空中濃縮。將殘留物通過(guò)硅膠色譜法進(jìn)行純化(80％在庚烷中的EtOAc),得到標(biāo)題化合物(640mg,59％),為淡黃色固體。δH(300MHz,DMSO-d6；1:1非對(duì)映異構(gòu)體的混合物)8.12-8.07(m,1H),7.97(s,1H),7.50-7.26(m,10H),7.06(d,J7.5Hz,1H),6.94(d,J7.5Hz,1H),6.86(d,J2.4Hz,1H),6.68(d,J2.6Hz,1H),5.55-5.45(m,1H),5.39-5.29(m,1H),2.30(s,3H),2.13(s,3H),1.58(d,J6.3Hz,3H),1.50(d,J6.3Hz,3H).LCMSm/z391.0[M+H]+.實(shí)施例29和30下列化合物是通過(guò)通過(guò)與用于制備實(shí)施例11的方法類似的方法進(jìn)行制備的，通過(guò)適當(dāng)?shù)钠鹗嘉镔|(zhì)，在對(duì)-甲苯磺酸吡啶鎓的存在下于MeCN中進(jìn)行反應(yīng)。實(shí)施例316-碘-2-甲基-3-[3-(三氟甲基)-1,3-二氫異苯并呋喃-1-基]咪唑并[1,2-a]-吡啶向中間體35(0.052g,0.095mmol)在1,4-二氧六環(huán)(1mL)中的溶液中加入HCl(4M水溶液，1mL，4mmol),并將混合物于室溫下攪拌。加入額外的HCl(4M水溶液，0.25mL,1mmol),并繼續(xù)攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物通過(guò)加入飽和的Na2CO3水溶液進(jìn)行淬滅,并將有機(jī)層萃取入EtOAc(兩個(gè)10mL的等份)中。將合并的有機(jī)層用水(10mL)和鹽水(10mL)洗滌，然后進(jìn)行干燥(Na2CO3)和過(guò)濾。在真空中除去溶劑。將所得的粗制的棕色油狀物通過(guò)制備型HPLC進(jìn)行純化得到標(biāo)題化合物(4mg,9％),為非對(duì)映異構(gòu)體的混合物。δH(300MHz,DMSO-d6)8.13(m,1H),7.49(m,5H),7.18(m,1H),7.04(dd,1H,J18.7,2.2Hz),6.19(m,0.39H),5.92(m,0.54H),2.12(m,3H).LCMSm/z445.6[M+H]+.實(shí)施例32和33下列化合物是通過(guò)與用于制備實(shí)施例1的方法類似的方法進(jìn)行制備，通過(guò)適當(dāng)?shù)钠鹗嘉镔|(zhì)與合適的硼酸或頻哪醇硼酸酯的催化偶聯(lián)而得?？蛇m用的話，手性的HPLC用于異構(gòu)體分離。實(shí)施例344-甲基-1-{5-[2-甲基-3-(3-甲基-1,3-二氫異苯并呋喃-1-基)咪唑并[1,2-a]-吡啶-6-基]嘧啶-2-基}哌啶-4-羧酸將實(shí)施例33(120mg,0.235mmol)溶解于THF(6mL)中,并加入NaOH水溶液(6mL,1M)。將混合物用MeOH(6mL)稀釋,并于室溫下攪拌過(guò)夜。在真空中濃縮之后，將殘留物分散于水(6mL)中,并用HCl的水溶液(1M)進(jìn)行酸化,直到固體從溶液中沉淀下來(lái)。通過(guò)過(guò)濾將固體收集并風(fēng)干2h,得到標(biāo)題化合物(101mg,89％),為淺棕色固體。δH(300MHz,DMSO-d6；～1:1非對(duì)映異構(gòu)體的混合物)12.45(s,2H),8.53(s,2H),8.42(s,2H),8.20(s,1H),8.07(s,1H),7.79-7.70(m,4H),7.53-7.42(m,4H),7.37-7.27(m,2H),7.14(d,J7.6Hz,1H),7.03(d,J7.5Hz,1H),7.00(s,1H),6.82(s,1H),5.66-5.54(m,1H),5.42-5.30(m,1H),4.31-4.18(m,4H),3.40-3.23(m,3H),2.29(s,3H),2.18(s,3H),2.06-1.93(m,4H),1.57(d,J6.3Hz,3H),1.51(d,J6.3Hz,3H),1.45-1.30(m,5H),1.18(m,6H).LCMSm/z484[M+H]+.實(shí)施例356-溴-3-(7-甲氧基-3-甲基-1,3-二氫異苯并呋喃-1-基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶從中間體32開(kāi)始,通過(guò)與用于制備實(shí)施例31的方法類似的方法進(jìn)行制備，得到標(biāo)題化合物(15mg,90％),為澄清的油狀物。δH(400MHz,CDCl3)7.93(d,1H,J1.2Hz),7.88(s,0H),7.38(m,4H),7.15(ddd,2H,J9.4,5.7,1.8Hz),6.90(d,2H,J7.5Hz),6.75(dd,2H,J8.1,4.1Hz),6.69(d,1H,J2.8Hz),6.56(d,1H,J2.7Hz),5.55(qd,1H,J6.3,2.8Hz),5.37(qd,1H,J6.4,2.7Hz),3.63(s,3H),3.53(s,3H),2.39(s,3H),2.25(s,3H),1.64(d,3H,J6.4Hz),1.56(d,3H,J6.4Hz).LCMSm/z375[M+H]+.實(shí)施例363-(6-溴-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)異二氫吲哚-1-酮4-甲苯磺酸鹽將中間體36(53mg,0.35mmol)和中間體12(50mg,0.24mmol)懸浮于乙腈(5mL)中。加入對(duì)-甲苯磺酸吡啶鎓(0.24g,0.94mmol),并將反應(yīng)混合物于80℃加熱過(guò)夜。將在冷卻至室溫過(guò)程中所形成的沉淀進(jìn)行過(guò)濾并干燥，得到標(biāo)題化合物(60mg,49％),為白色固體。δH(300MHz,DMSO-d6)8.97(s,1H),7.87-7.83(m,3H),7.69-7.60(m,2H),7.51-7.45(m,3H),7.12-7.09(m,2H),6.61(s,1H),2.28(s,3H),1.99(brs,3H).LCMSm/z346[M+H]+.實(shí)施例373-(6-溴-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2-甲基異二氫吲哚-1-酮將中間體37(460mg,2.84mmol)和中間體12(300mg,1.42mmol)懸浮于乙腈(30mL)中。加入對(duì)-甲苯磺酸吡啶鎓(1.42g,5.68mmol),并將反應(yīng)混合物于80℃加熱過(guò)夜。將冷卻的反應(yīng)混合物用EtOAc稀釋,并用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。將有機(jī)萃取物用硫酸鈉干燥,并減壓濃縮。將殘留物用硅膠色譜法(EtOAc:DCM0-80％)進(jìn)行純化,得到標(biāo)題化合物(344mg,68％),為白色固體，為1:1阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物。δH(300MHz,DMSO-d6)9.30(m,1H),7.93-7.90(m,1H),7.79-7.77(m,1H),7.64-7.50(m,6H),7.42-7.38(m,2H),7.33-7.27(m,2H),6.70(dd,J1.9,0.8Hz,1H),6.57(s,1H),6.36(s,1H),2.81(s,3H),2.80(s,3H),2.62(s,3H),1.53(s,3H).LCMSm/z356[M+H]+.實(shí)施例383-{6-[2-(1-羥基-1-甲基乙基)嘧啶-5-基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-2-甲基異二氫吲哚-1-酮從實(shí)施例37和2-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)嘧啶-2-基]丙-2-醇開(kāi)始,通過(guò)與用于制備實(shí)施例1的方法類似的方法進(jìn)行制備，得到標(biāo)題化合物(50mg,38％),為灰白色固體，為1:1阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物。δH(300MHz,DMSO-d6)9.44(s,0.5H),9.28(s,1H),8.51(s,1H),7.95-7.93(m,0.5H),7.82-7.76(m,1H),7.72-7.56(m,3.5H),7.45-7.35(m,1H),6.91(dd,J1.7,1.0Hz,0.5H),6.68(s,0.5H),6.43(s,0.5H),5.14(s,0.5H),5.10(s,0.5H),2.85(s,1.5H),2.85(s,1.5H),2.67(s,1.5H),1.60(s,1.5H),1.56(s,3H),1.48(s,3H).LCMSm/z414[M+H]+.實(shí)施例396-溴-2-甲基-3-[(1R,3R)-3-甲基異二氫吲哚-1-基]咪唑并[1,2-a]吡啶和6-溴-2-甲基-3-[(1S,3S)-3-甲基異二氫吲哚-1-基]咪唑并[1,2-a]吡啶將中間體45(20mg,0.045mmol)溶解于DCM:TFA(1:1,1mL)中,并于室溫?cái)嚢?h。將反應(yīng)混合物減壓濃縮得到標(biāo)題化合物(20.6mg,99％)，三氟乙酸鹽，為白色固體。δH(300MHz,DMSO-d6)10.00(brs,1H),9.29(brs,1H),8.91(s,1H),7.57-7.49(m,4H),7.40(brs,1H),7.24(brs,1H),6.78(brs,1H),4.98(brs,1H),1.67(brs,3H),1.57(d,J6.4Hz,3H).LCMSm/z344[M+H]+.實(shí)施例406-溴-2-甲基-3-[(1R,3S)-3-甲基異二氫吲哚-1-基]咪唑并[1,2-a]吡啶和6-溴-2-甲基-3-[(1S,3R)-3-甲基異二氫吲哚-1-基]咪唑并[1,2-a]吡啶將中間體46(20mg,0.045mmol)溶解于DCM:TFA(1:1,1mL)中,并于室溫?cái)嚢?h。將反應(yīng)混合物減壓濃縮得到標(biāo)題化合物(19.6mg,95％)，三氟乙酸鹽，為白色固體。δH(300MHz,DMSO-d6)9.85(brs,2H),9.08(brs,1H),7.69-7.62(m,4H),7.54(brs,1H),7.41(brs,1H),6.99(s,1H),5.14(brs,1H),1.72(d,J6.8Hz,6H).LCMSm/z344[M+H]+.實(shí)施例412-(5-{2-甲基-3-[(1R,3R)-3-甲基異二氫吲哚-1-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-嘧啶-2-基)丙-2-醇和2-(5-{2-甲基-3-[(1S,3S)-3-甲基異二氫吲哚-1-基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}嘧啶-2-基)丙-2-醇從中間體45和2-(1-羥基-1-甲基乙基)嘧啶-5-硼酸頻哪醇酯開(kāi)始,通過(guò)與用于制備實(shí)施例1的方法類似的方法進(jìn)行制備，隨后通過(guò)與用于制備實(shí)施例39的方法類似的方法進(jìn)行脫保護(hù)，得到標(biāo)題化合物(4mg,26％),為灰白色固體。δH(400MHz,DMSO-d6)8.77(s,2H),8.37(s,1H),7.64-7.57(m,2H),7.41(d,J7.4Hz,1H),7.34(t,J7.3Hz,1H),7.18(t,J7.4Hz,1H),6.78(d,J7.4Hz,1H),6.07(d,J2.5Hz,1H),5.10(s,1H),4.58(m,1H),2.39(s,3H),1.50(s,6H),1.48(d,J6.3Hz,3H).LCMSm/z400[M+H]+.實(shí)施例422-(5-{2-甲基-3-[(1R,3S)-3-甲基異二氫吲哚-1-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-嘧啶-2-基)丙-2-醇和2-(5-{2-甲基-3-[(1S,3R)-3-甲基異二氫吲哚-1-基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}嘧啶-2-基)丙-2-醇從中間體46和2-(1-羥基-1-甲基乙基)嘧啶-5-硼酸頻哪醇酯開(kāi)始,通過(guò)與用于制備實(shí)施例1的方法類似的方法進(jìn)行制備,隨后通過(guò)與用于制備實(shí)施例39的方法類似的方法進(jìn)行脫保護(hù)，得到標(biāo)題化合物(11mg,28％),為灰白色固體。δH(400MHz,DMSO-d6)8.88(s,2H),8.31(s,1H),7.60(s,2H),7.49-7.30(m,3H),7.21(td,J7.4,0.8Hz,1H),6.97(d,J7.4Hz,1H),6.22(s,1H),5.10(s,1H),4.63(m,1H),2.17(s,3H),1.51(s,6H),1.40(d,J6.5Hz,3H).LCMSm/z400[M+H]+.實(shí)施例433-{7-氟-6-[4-(甲磺酰基)苯基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-1,3-二氫-2-苯并呋喃-1-酮將中間體47(1g,3.29mmol)和2-甲?；郊姿峒柞?0.85g,5.18mmol)在1,4-二氧六環(huán)(5mL)中的溶液置于封管中并加熱，攪拌，于80℃下66h。將反應(yīng)混合物在真空下濃縮。將所得的棕色固體用DCM洗滌,并風(fēng)干得到標(biāo)題化合物(172mg,12％),為白色固體。δH(CDCl3)8.66(s,1H),8.07(d,J8.2Hz,2H),8.01(d,J7.6Hz,1H),7.85(dd,J16.7,7.6Hz,3H),7.75(t,J7.4Hz,1H),7.68-7.62(m,2H),7.57(s,1H),3.29(s,3H),1.79(s,3H).實(shí)施例44反式-4-(5-{2-甲基-3-[(1S,3S)-3-甲基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-1-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}嘧啶-2-基)環(huán)己烷羧酸將中間體49(515mg,1.04mmol)的外消旋混合物(3:7反式:順式,通過(guò)LCMS)溶解于乙醇(10mL)中,并用N2脫氣。加入乙醇鈉在乙醇中的溶液(2M,2.59mL)并將混合物于80℃攪拌24h。將反應(yīng)混合物在真空中濃縮,并用制備型HPLC進(jìn)行純化(方法C),得到標(biāo)題化合物(258.8mg,51％),為淺棕色固體。δH(400MHz,DMSO-d6)8.77(s,2H),8.15(s,1H),7.65(s,2H),7.45(dt,J14.8,7.5Hz,2H),7.30(t,J7.3Hz,1H),6.98(d,J7.6Hz,1H),6.80(d,J2.3Hz,1H),5.34(dd,J6.3,2.5Hz,1H),2.73(t,J12.0Hz,1H),2.23(s,3H),1.92(d,J12.0Hz,4H),1.80(t,J12.0Hz,1H),1.56(d,J6.3Hz,3H),1.51(t,J11.4Hz,2H),1.40-1.30(m,2H).方法DHPLC-MS:MH+m/z470.2,RT1.89分鐘(100％).實(shí)施例45{6-溴-3-[(3S)-3-甲基-1,3-二氫異苯并呋喃-1-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基}-甲醇將中間體38(66.1mg,0.44mmol)和(6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-甲醇(100mg,0.44mmol)溶解于乙腈(10mL),并加入對(duì)-甲苯磺酸吡啶鎓(443mg,1.76mmol)。將所得的混合物于80℃加熱過(guò)夜。將所得的混合物冷卻并在硅膠上蒸發(fā)。通過(guò)柱色譜法進(jìn)行純化(0-15％在DCM中的MeOH)得到澄清油狀物，經(jīng)凍干得到標(biāo)題化合物(50mg,32％)，7:3非對(duì)映異構(gòu)體的混合物，為白色固體。主要的非對(duì)映異構(gòu)體(反式):δH(400MHz,DMSO-d6)7.80(dd,1H,J0.6,1.9Hz),7.57(dd,1H,J0.6,8.8Hz),7.48(m,1H),7.42(m,1H),7.36(dd,1H,J9.5,1.9Hz),7.29(t,1H,J7.3Hz),7.04(d,1H,J7.4Hz),6.97(d,1H,J2.5Hz),5.63(qd,1H,J6.3,2.6Hz),5.22(t,1H,J5.7Hz),4.54(m,2H),1.52(d,3H,J6.3Hz.次要的非對(duì)映異構(gòu)體(順式):δH(400MHz,DMSO-d6)7.78(m,1H),7.57(m,1H),7.48(m,1H),7.42(m,1H),7.36(dd,1H,J9.5,1.9Hz),7.30(t,1H,J7.3Hz),6.92(m,1H),6.82(d,1H,J2.8Hz),5.40(m,1H),5.28(t,1H,J5.7Hz),4.66(d,2H,J5.6Hz),1.66(d,3H,J6.4Hz).LCMSMH+m/z359.60.實(shí)施例46(1R,5S)-3-(5-{2-(羥基甲基)-3-[(1R,3S)-3-甲基-1,3-二氫異苯并呋喃-1-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}嘧啶-2-基)-3-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-羧酸甲酯和(1R,5S)-3-(5-{2-(羥基甲基)-3-[(1S,3R)-3-甲基-1,3-二氫-異苯并呋喃-1-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}嘧啶-2-基)-3-氮雜雙環(huán)[3.2.1]-辛烷-8-羧酸甲酯從實(shí)施例45和中間體24開(kāi)始,通過(guò)與用于制備實(shí)施例1的方法類似的方法進(jìn)行制備,得到標(biāo)題化合物(652mg,45％)，2:1反式:順式非對(duì)映異構(gòu)體的混合物，為白色固體。主要的非對(duì)映異構(gòu)體(反式):δH(400MHz,DMSO-d6)8.36(s,2H),7.65-7.53(m,3H),7.43(t,1H,J7.7Hz),7.28(t,1H,J7.7Hz),7.03(m,2H),5.76(s,1H),5.69(qd,1H,J6.3,2.5Hz),5.21(t,1H,J5.9Hz),4.59(d,2H,J5.6Hz),4.38(m,2H),3.63(s,3H),3.02(d,2H,J12.4Hz),2.78(s,1H),2.61(d,2H,J0.5Hz),1.67(m,2H),1.51(d,3H,J6.3Hz),1.38(m,2H).LCMSMH+m/z526.80.實(shí)施例47(1R,5S)-3-(5-{2-(羥基甲基)-3-[(1R,3S)-3-甲基-1,3-二氫異苯并呋喃-1-基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}嘧啶-2-基)-3-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-羧酸和(1R,5S)-3-(5-{2-(羥基甲基)-3-[(1S,3R)-3-甲基-1,3-二氫異苯并呋喃-1-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}嘧啶-2-基)-3-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-羧酸從實(shí)施例46開(kāi)始,通過(guò)與用于制備實(shí)施例20的方法類似的方法進(jìn)行制備,得到標(biāo)題化合物(240mg,41％)，2:1反式:順式非對(duì)映異構(gòu)體的混合物，為灰白色固體。主要的非對(duì)映異構(gòu)體(反式):δH(400MHz,DMSO-d6)12.18(s,1H),8.40(s,2H),7.79(m,1H),7.64(m,1H),7.51(d,1H,J7.5Hz),7.42(t,1H,J7.3Hz),7.29(t,1H,J7.3Hz),7.05(m,2H),5.76(s,1H),5.69(m,1H),5.37(m,1H),4.57(s,2H),4.40(m,2H),3.02(m,2H),2.67(s,1H),2.61(m,2H),1.70(m,2H),1.52(d,3H,J6.3Hz),1.38(m,2H).LCMSMH+m/z512.80.實(shí)施例48和492-(5-{2-(羥基甲基)-3-[(1R,3S)-3-甲基-1,3-二氫異苯并呋喃-1-基]咪唑并并-[1,2-a]吡啶-6-基}嘧啶-2-基)丙-2-醇和2-(5-{2-(羥基甲基)-3-[(1S,3S)-3-甲基-1,3-二氫異苯并呋喃-1-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}嘧啶-2-基)-丙-2-醇從實(shí)施例45和2-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)嘧啶-2-基]丙-2-醇開(kāi)始,通過(guò)與用于制備實(shí)施例1的方法類似的方法進(jìn)行制備,得到標(biāo)題化合物(600mg,52％),4:1反式:順式非對(duì)映異構(gòu)體的混合物，為灰白色固體。然后將非對(duì)映異構(gòu)體通過(guò)制備型HPLC進(jìn)行分離。主要的非對(duì)映異構(gòu)體(反式):δH(400MHz,DMSO-d6)8.86(s,2H),8.02(s,1H),7.78(d,1H,J9.3Hz),7.68(dd,1H,J9.3,1.5Hz),7.50(d,1H,J7.5Hz),7.42(t,1H,J7.4Hz),7.30(t,1H,J7.4Hz),7.09(d,1H,J7.8Hz),5.77(m,2H),5.28(s,1H),5.11(m,1H),4.62(s,1H),3.95(s,1H),1.53(m,6H),1.10(s,3H).LCMSMH+m/z417.80.次要的非對(duì)映異構(gòu)體(順式):δH(400MHz,DMSO-d6)8.51(s,2H),7.65(m,2H),7.27(m,4H),7.00(d,1H,J7.5Hz),6.86(d,1H,J2.3Hz),5.56(qd,1H,J6.0,2.2Hz),5.21(s,1H),4.81(m,2H),1.95(s,1H),1.55(s,6H),1.53(s,3H).LCMSMH+m/z417.80.實(shí)施例50{3-[(1R,3S)-3-甲基-1,3-二氫異苯并呋喃-1-基]-6-[2-(嗎啉-4-基)嘧啶-5-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基}甲醇和{3-[(1S,3R)-3-甲基-1,3-二氫-異苯并呋喃-1-基]-6-[2-(嗎啉-4-基)嘧啶-5-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基}-甲醇從實(shí)施例45和中間體23開(kāi)始,通過(guò)與用于制備實(shí)施例1的方法類似的方法進(jìn)行制備,得到標(biāo)題化合物(330mg,27％)，大約4:1非對(duì)映異構(gòu)體的混合物，為白色固體。主要的非對(duì)映異構(gòu)體(反式):δH(400MHz,DMSO-d6)8.43(s,2H),7.72(m,1H),7.63(dd,1H,J9.3,0.9Hz),7.53(dd,1H,J9.4,1.7Hz),7.47(m,1H),7.39(t,1H,J7.3Hz),7.28(t,1H,J6.7Hz),7.03(m,2H),5.69(m,1H),5.18(t,1H,J5.8Hz),4.59(d,2H,J5.6Hz),3.70(m,8H),1.51(d,3H,J6.3Hz).LCMSMH+m/z444.80.實(shí)施例514-(5-{2-甲基-3-[(1S,3S)-3-甲基-1,3-二氫異苯并呋喃-1-基]咪唑并[1,2-a]-吡啶-6-基}嘧啶-2-基)哌嗪-2-酮從實(shí)施例11和2-(3-氧哌嗪-1-基)嘧啶-5-基硼酸開(kāi)始,通過(guò)與用于制備實(shí)施例1的方法類似的方法進(jìn)行制備得到標(biāo)題化合物,為白色固體。LCMSMH+m/z441.實(shí)施例522-(5-{2-甲基-3-[(3S)-3-甲基-1,3-二氫異苯并呋喃-1-基]咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基}嘧啶-2-基)丙-2-醇從中間體50和2-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)嘧啶-2-基]丙-2-醇開(kāi)始,通過(guò)與用于制備實(shí)施例1的方法類似的方法進(jìn)行制備得到標(biāo)題化合物,為白色固體。LCMSMH+m/z402.實(shí)施例536-溴-3-(1,3-二氫異苯并呋喃-1-基)-2-(甲氧基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶向在DCM(15mL)和H2O(33mL)的混合物中的中間體52(0.60g,1.3mmol)的溶液中加入HCl(5mL,20mmol)。將混合物攪拌5天，然后在NaHCO3水溶液(100mL)和EtOAc(100mL)之間進(jìn)行分配。將有機(jī)相加以分離,并用水(20mL)進(jìn)行洗滌，然后用Na2SO4干燥，過(guò)濾并在真空中濃縮。將殘留物通過(guò)硅膠色譜法進(jìn)行純化(0-10％己烷:EtOAc),得到標(biāo)題化合物(310mg,66％),為白色固體。LCMSm/z361[M+H]+.