本發(fā)明涉及一種通式(I)所示的非環(huán)核苷磷酸酯類化合物、其立體異構(gòu)體或藥學(xué)上可以接受的鹽、其制備方法以及含有它們的藥物組合物以及在制備治療病毒感染性疾病中的藥物中的用途。

背景技術(shù)：
乙肝是世界性的疾病之一，它由乙肝病毒引起。世界上有三分之一的人口均在某種程度上感染了乙肝病毒，其中包括3億5千萬慢性攜帶者。在一些亞洲和非洲國家，乙肝已經(jīng)變成流行性疾病，尤其是在中國。乙肝病毒能引起急性和慢性感染，急性感染通常伴隨著肝臟發(fā)炎、嘔吐、黃疸，極個別的還會引起死亡，而慢性感染有可能誘發(fā)肝硬化及肝癌。目前雖然可以通過疫苗預(yù)防乙肝病毒感染，但仍無有效的方法治療慢性乙肝疾病。乙肝病毒是一種嗜肝性的脫氧核糖核酸(DNA)病毒，具有環(huán)狀的部分雙鏈DNA基因組。較短的一條鏈有1700到2800個核苷酸，較長的一條鏈有3020到3320個核苷酸，而這條長鏈則編碼病毒的DNA聚合酶。乙肝病毒的基因組編碼了四個已知基因——C、X、P和S?；駽編碼核蛋白(HBcAg)，基因S編碼表面抗原(HBsAg)，基因P則編碼DNA聚合酶，而基因X編碼的蛋白功能尚不清楚，但是它被認(rèn)為與肝癌的發(fā)生有關(guān)，因為它激活了誘導(dǎo)細(xì)胞增值的基因，并且讓生長調(diào)節(jié)因子失活。乙肝病毒的生命周期復(fù)雜，是通過未知受體和內(nèi)吞作用進入細(xì)胞，其基因組被宿主蛋白cha石油醚rones轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核。在細(xì)胞核里，乙肝病毒通過宿主細(xì)胞的DNA聚合酶將部分雙鏈DNA轉(zhuǎn)化為完整的雙鏈DNA，并且將形態(tài)改變?yōu)橥ㄟ^共價鍵結(jié)合的環(huán)狀DNA(cccDNA)。cccDNA作為模板，轉(zhuǎn)錄四個病毒mRNA。這四個轉(zhuǎn)錄子作為模板，被轉(zhuǎn)運進細(xì)胞質(zhì)，被翻譯成病毒的膜蛋白，核蛋白及DNA聚合酶。最長的mRNA(3.5kb，長于病毒基因組)作為模板復(fù)制新的基因組拷貝，轉(zhuǎn)錄核衣殼蛋白及病毒DNA聚合酶。同時，這個3.5kb長的RNA將逆轉(zhuǎn)錄出乙肝病毒DNA的反義鏈，隨后完成病毒正義鏈。雙鏈DNA會作為新的子病毒輸出或者重新回到細(xì)胞核形成新的cccDNA。乙肝病毒RNA和DNA的合成依賴于乙肝病毒DNA聚合酶，乙肝病毒DNA聚合酶對于病毒的復(fù)制是必須的。該聚合酶有四個結(jié)構(gòu)域：對于乙肝病毒復(fù)制的開始及核衣殼的裝配很重要的末端蛋白、間隔蛋白、逆轉(zhuǎn)錄酶及用于降解前基因組RNA模板的RNaseH結(jié)構(gòu)域。盡管如此，缺乏校對功能導(dǎo)致了乙肝病毒DNA聚合酶的高突變率。利用DNA聚合酶抑制劑來做為抗乙肝病毒藥物已經(jīng)稱為一個頗具吸引力的選擇。特殊的病毒聚合酶抑制劑屬于核苷類似物家族。對于慢性乙肝病人的治療由于口服抗乙肝病毒核苷類似物藥物而得到了改善。在血清中，核苷類似物能迅速將乙肝病毒DNA降至不可測的水平，并且起效機制明確：核苷類似物競爭性抑制了病毒DNA聚合酶的活性。同時，與干擾素IFN-α相比，核苷類似物表現(xiàn)出良好的耐受性及更小的不良反應(yīng)。到目前為止，有五種核苷類似物乙肝病毒DNA聚合酶抑制劑作為治療慢性乙肝的藥物，在美國及歐洲上市，包括：lamivudine、adefovirdipivoxil、entecavir、telbivudine、tenofovirdisoproxilfumarate、famciclovir和Clevudine，還有其他幾個藥物處于在研階段。同時，因為病毒在肝臟中殘留以及病毒聚合酶引起的突變(包括病毒聚合酶氨基酸的替換突變)，長期抗病毒治療可能會引起病毒的抗藥性和選擇性。這對于開發(fā)新型抗病毒藥物提出了要求。非環(huán)核苷膦化物的抗病毒機制與環(huán)狀核苷類似物基本一致。不同的是環(huán)狀核苷類似物必須經(jīng)過三步磷酸化反應(yīng)，而非環(huán)核苷膦化物本身含有磷?；?，省去了第一步限速的磷酸化反應(yīng)，因而活性較高，而且其P-C的結(jié)構(gòu)對酶的穩(wěn)定性好。但是非環(huán)核苷膦化物的磷酸酯部分有兩個負(fù)電荷，不易通過脂質(zhì)的細(xì)胞膜，降低了生物利用度。為解決這一問題，大量磷酸酯的衍生物被合成和研究，包括在磷酸酯部分連接不同的親脂基團，如取代乙?；被岷头辑h(huán)等。歐洲專利EP206459描述了包含替諾福韋結(jié)構(gòu)的9-(磷酸甲氧基烷基)腺嘌呤衍生物，及其用于抗病毒藥的用途，其結(jié)構(gòu)式如下：其中R1選擇氫、甲基、羥甲基，R2選自取代或未取代的亞乙基、亞甲基、亞丙基等。不認(rèn)為此專利中具體描述是本發(fā)明的一部分。EP481214描述了包含阿德福韋酯的新的口服磷酸酯核苷類似物前藥，及其抗病毒的醫(yī)藥用途，特別是抗RNA、DNA病毒，也可以用于治療腫瘤等，其結(jié)構(gòu)如下：其中B選自嘌呤、胞嘧啶、尿嘧啶、胸腺嘧啶、鳥嘧啶等，R3選自取代或未取代的C1-C20烷基，R1、R2獨立的選自取代或未取代的氨基、OR4，R4選自CH2C(O)N(R5)2，CH2C(O)OR5、CH2OC(O)R5、CH(R5)OC(O)R5、CH2C(R5)2C水H或CH2OR5，R5選自未取代或被羥基、氧、硝基、鹵素取代的C4-C20烷基、芳基或芳基-烷基，R1、R2可以成環(huán)。不認(rèn)為此專利中具體描述是本發(fā)明的一部分。WO02057288描述了非環(huán)核苷磷酸酯類化合物及其用于抗病毒藥的用途，其結(jié)構(gòu)式如下：其中Q選自嘌呤或嘧啶，R4、R5獨立的選自氫、烷基、芳基等，R1、R2、R3、R7、R8獨立的選自羥基、鹵素、氫、氨基、烷基、烷氧基、烷基氨基等。不認(rèn)為此專利中具體描述是本發(fā)明的一部分。CN1583769A描述了9-((磷酸酯)甲氧基烷基)腺嘌呤衍生物及其用于抗病毒藥的用途，其結(jié)構(gòu)式如下：其中R1、R2獨立的選自氫或取代的聯(lián)苯甲基。不認(rèn)為此專利中具體描述是本發(fā)明的一部分。CN101066981A描述了非環(huán)核苷磷酸酯類化合物及其用于抗病毒藥的用途，其結(jié)構(gòu)式如下；其中R1選自氫、鹵素、氨基、環(huán)丙基氨基、甲氧基、乙氧基等，R2選自氫或氨基，R5選自甲基或氫，R3、R4獨立的選自(取代的氨基羰基氧基)烷基。不認(rèn)為此專利中具體描述是本發(fā)明的一部分。CN1634943A描述了非環(huán)核苷磷酸酯類化合物及其用于抗病毒藥的用途，其結(jié)構(gòu)式如下：其中R為氫或甲基，R2選自氫或樟腦?；?，R1選自含3-8個碳的環(huán)烷基、3-8個碳的非飽和鏈烴基、3-8個碳的非飽和環(huán)烷基或6-10個碳的芳烴。不認(rèn)為此專利中具體描述是本發(fā)明的一部分。WO2011069322描述了非環(huán)核苷磷酸酯類衍生物及其用于治療和預(yù)防與病毒感染相關(guān)疾病的醫(yī)藥用途，其結(jié)構(gòu)式如下：其中R1選自氫或甲基，R2選自-R3或-OR3，R3選自C1-8烷基、C3-8環(huán)烷基。不認(rèn)為此專利中具體描述是本發(fā)明的一部分。

技術(shù)實現(xiàn)要素：
本發(fā)明是在替諾福韋酯基礎(chǔ)上設(shè)計具有通式(I)所示的化合物，以提供一種結(jié)構(gòu)新穎的非環(huán)核苷磷酸酯類衍生物、其立體異構(gòu)體或藥學(xué)上可以接受的鹽，可用于治療病毒感染性疾病，其中病毒感染性疾病包括乙型肝炎病毒和HIV病毒引起的感染性疾病。本發(fā)明提供了一種非環(huán)核苷磷酸酯類衍生物，其為通式(I)所示的化合物、其立體異構(gòu)體或藥學(xué)上可以接受的鹽，其中：R1選自H或者甲基；R2選自H、C1-10烷基、-(CH2-CH2-O)n-H或-(CH2-CH2-O)n-C1-10烷基，所述的烷基任選進一步被0至5個R2a取代；R3選自C1-10烷基、-(CH2-CH2-O)n-H或-(CH2-CH2-O)n-C1-10烷基，其中所述的烷基任選進一步被0至5個R3a取代；R2a和R3a各自獨立的選自H、F、Cl、Br、I、羥基、巰基、氨基、氰基、羧基、C1-4烷基或C3-6環(huán)烷基；n選自1、2、3、4、5、6、7、8、9或者10。較佳地，本發(fā)明涉及一種通式(I)所示的化合物、其立體異構(gòu)體或藥學(xué)上可以接受的鹽，其中：R1選自H或者甲基；R2選自H、C1-10烷基、-(CH2-CH2-O)n-H或-(CH2-CH2-O)n-C1-10烷基，所述的烷基任選進一步被0至5個R2a取代；R3選自C1-10烷基，其中所述的烷基任選進一步被0至5個R3a取代；R2a和R3a各自獨立的選自H、F、Cl、Br、I、羥基、巰基、氨基、氰基、羧基、C1-4烷基或C3-6環(huán)烷基；n選自1、2、3、4或5。本發(fā)明優(yōu)選方案，R2選自H、C1-6烷基、-(CH2-CH2-O)n-H或-(CH2-CH2-O)n-C1-6烷基，優(yōu)選H、C1-4烷基、-(CH2-CH2-O)n-H或-(CH2-CH2-O)n-C1-4烷基，所述的烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)基任選進一步被0至5個R2a取代。本發(fā)明優(yōu)選方案，R2選自取代的或未取代的H、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、異戊基、新戊基、戊烷-3-基、-(CH2-CH2-O)n-H或者-(CH2-CH2-O)n-甲基，優(yōu)選取代的或未取代的H、甲基、乙基、丙基、異丙基、-(CH2-CH2-O)n-H或者-(CH2-CH2-O)n-甲基，進一步優(yōu)選H、甲基或者-(CH2-CH2-O)n-甲基，當(dāng)被取代時，任選被1至5個R2a取代。本發(fā)明優(yōu)選方案，R3選自C1-6烷基、-(CH2-CH2-O)n-H或-(CH2-CH2-O)n-C1-6烷基，優(yōu)選C1-4烷基、-(CH2-CH2-O)n-H、-(CH2-CH2-O)n-C1-4烷基，所述的烷基任選進一步被0至5個R3a取代。本發(fā)明優(yōu)選方案，R3選自取代的或未取代的甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、異戊基、新戊基、戊烷-3-基、-CH2-CH2-OH或者-(CH2-CH2-O)2-H，優(yōu)選取代的或未取代的丙基、異丙基、異丁基或叔丁基；進一步優(yōu)選異丙基，當(dāng)被取代時，任選被1至5個R3a取代。本發(fā)明優(yōu)選方案，本發(fā)明提供一種通式(I)所示的化合物，其中：R1選自H或者甲基；R2選自取代的或未取代的H、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、異戊基、新戊基、戊烷-3-基、-(CH2-CH2-O)n-H或者-(CH2-CH2-O)n-甲基，優(yōu)選取代的或未取代的H、甲基、乙基、丙基、異丙基、-(CH2-CH2-O)n-H或者-(CH2-CH2-O)n-甲基，進一步優(yōu)選H、甲基或者-(CH2-CH2-O)n-甲基，當(dāng)被取代時，任選被1至5個R2a取代；R3選自取代的或未取代的甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、異戊基、新戊基、戊烷-3-基、-CH2-CH2-OH或者-(CH2-CH2-O)2-H，優(yōu)選取代的或未取代的丙基、異丙基、異丁基或叔丁基，進一步優(yōu)選異丙基，當(dāng)被取代時，任選被1至5個R3a取代；R2a和R3a各自獨立的選自H、F、Cl、羥基、氨基、甲基或乙基；n選自1、2、3、4或5。本發(fā)明優(yōu)選方案，R2a和R3a各自獨立的選自H、F、Cl、Br、I、羥基、巰基、氨基、氰基、羧基或C1-4烷基，優(yōu)選H、F、Cl、羥基、氨基、甲基或乙基。本發(fā)明優(yōu)選方案，n選自1、2或3。本發(fā)明優(yōu)選方案，本發(fā)明提供一種通式(I)所示化合物，其中該化合物選自通式(II)所示的化合物、其立體異構(gòu)體或藥學(xué)上可以接受的鹽，其中：R1選自H或者甲基，優(yōu)選甲基；R2選自H、甲基、乙基、丙基、異丙基、-CH2-CH2-OH、-CH2-CH2-O-CH3、-(CH2-CH2-O)2-H、-(CH2-CH2-O)2-CH3、-(CH2-CH2-O)3-H、-(CH2-CH2-O)3-CH3、-(CH2-CH2-O)4-H或者-(CH2-CH2-O)4-CH3，優(yōu)選H、甲基、乙基、丙基、異丙基、-CH2-CH2-OH、-CH2-CH2-O-CH3、-(CH2-CH2-O)2-H或者-(CH2-CH2-O)2-CH3。本發(fā)明優(yōu)選方案，一種選自通式(III)所示的化合物、其立體異構(gòu)體或藥學(xué)上可以接受的鹽，其中：R2選自H、甲基、乙基、丙基、異丙基、-CH2-CH2-O-H、-CH2-CH2-O-CH3、-(CH2-CH2-O)2-H或者-(CH2-CH2-O)2-CH3。本發(fā)明優(yōu)選方案，本發(fā)明涉及的化合物選自，但不限于：本發(fā)明還提供通式(I)所示化合物，其立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可以接受的鹽，其中所述的鹽為鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、扁桃酸鹽、富馬酸鹽、丙二酸鹽、蘋果酸鹽、2-羥基丙酸鹽、草酸鹽、羥乙酸鹽、水楊酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、半乳糖醛酸鹽、枸櫞酸鹽、酒石酸鹽、賴氨酸鹽、精氨酸鹽、門冬氨酸鹽、谷氨酸鹽、苯甲酸鹽、肉桂酸鹽、對甲苯磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、鉀鹽、鈉鹽或它們的組合，優(yōu)選鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、富馬酸鹽、蘋果酸鹽、草酸鹽、酒石酸鹽、苯甲酸鹽、肉桂酸鹽、對甲苯磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽或它們的組合，進一步優(yōu)選富馬酸鹽、對甲苯磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、或甲磺酸鹽，更優(yōu)選富馬酸鹽。本發(fā)明還涉及一種藥物組合物，所述藥物組合物含有治療有效劑量的至少一種本發(fā)明通式(I)所述化合物，或其立體異構(gòu)體或藥學(xué)上可以接受的鹽，以及藥學(xué)上可接受的載體或者賦形劑。根據(jù)本發(fā)明所述的藥物組合物，優(yōu)選是用于治療病毒感染性疾病。其中，所述病毒感染性疾病具體可以是包括乙型肝炎病毒、丙肝病毒或者艾滋病毒引起的感染性疾病。進一步，本發(fā)明涉及通式(I)所示化合物、其立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可以接受的鹽，在制備治療病毒感染性疾病相關(guān)藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明還提供了治療病毒感染性疾病的方法，該方法包括給予患者有效量的本發(fā)明通式(I)所述化合物，或其立體異構(gòu)體或藥學(xué)上可以接受的鹽，或者本發(fā)明所述的藥物組合物。本發(fā)明的優(yōu)選方案，其中所述病毒感染性疾病包括乙型肝炎病毒、丙肝病毒或者艾滋病毒引起的感染性疾病。本發(fā)明的優(yōu)選方案，其中所述病毒感染性疾病包括乙型肝炎病毒引起的感染性疾病，例如慢性乙肝疾病。本發(fā)明化合物與上市藥物替諾福韋二吡呋酯相比，具有更高的人血漿穩(wěn)定性；本發(fā)明化合物的鹽與上市藥物替諾福韋二吡呋酯富馬酸鹽相比，具備相當(dāng)?shù)拇笫笏幋鷦恿W(xué)效果。本發(fā)明化合物更不易被血漿中酯酶水解，具備更好療效、更低毒副作用等潛力，具有很好開發(fā)前景。除非有相反的陳述，在說明書和權(quán)利要求書中使用的術(shù)語具有下述含義。本發(fā)明涉及到被多個取代基取代時，各取代基可以相同或不相同。本發(fā)明涉及到含有多個雜原子時，各雜原子可以相同或不相同。本發(fā)明所述基團和化合物中所涉及的元素碳、氫、氧、硫、氮或鹵素均包括它們的同位素情況，及本發(fā)明所述基團和化合物中所涉及的元素碳、氫、氧、硫或氮任選進一步被1至5個它們對應(yīng)的同位素所替代，其中碳的同位素包括12C、13C和14C，氫的同位素包括氕(H)、氘(D，又叫重氫)、氚(T，又叫超重氫)，氧的同位素包括16O、17O和18O，硫的同位素包括32S、33S、34S和36S，氮的同位素包括14N和15N，氟的同位素19F，氯的同位素包括35Cl和37Cl，溴的同位素包括79Br和81Br。術(shù)語“烷基”是指飽和的脂肪族烴基團，包括1至20個碳原子的直鏈和支鏈基團。優(yōu)選含有1至10個碳原子的烷基，非限制性實施例包括，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、正壬基，及其各種支鏈異構(gòu)體等；更優(yōu)選的是含有1至4個碳原子的低級烷基，非限制性實施例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基等。烷基可以是取代的或未取代的，當(dāng)被取代時，取代基優(yōu)選為1至5個。取代基的非限制性實施例，包括H、F、Cl、Br、I、羥基、巰基、氨基、氰基、羰基、羧基、C1-10的烷基、C1-10烷氧基、C1-4烷氧基-C1-4烷氧基、C2-8烯基、C1-4酰胺基、-C(＝O)-O-C1-10烷基、-OC(＝O)-C1-10烷基、C3-10碳環(huán)或C3-10雜環(huán)。優(yōu)選地，取代基的非限制性實施例包括H、F、Cl、Br、I、羥基、巰基、氨基、氰基、羰基、羧基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、伯丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、環(huán)丙烷基、環(huán)丁烷基、環(huán)己烷基、環(huán)戊烷基、環(huán)庚烷基、甲氧基乙氧基、甲氧基乙氧基乙氧基、乙烯基、甲酰胺基、乙酰氨基、丙酰胺基、異丙酰胺基、丁酰胺基、苯基、取代苯基、萘基、取代萘基?！巴檠趸笔侵?O-烷基，其中烷基如本文上面所定義。烷氧基可以是取代的或未取代的，其非限制性實施例包括，甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基或己氧基，優(yōu)選具有1至12元烷氧基。當(dāng)被取代時，取代基優(yōu)選為1至5個。取代基的非限制性實施例，包括H、F、Cl、Br、I、羥基、巰基、氨基、氰基、羰基、羧基、C1-10的烷基、C1-10烷氧基、C1-4烷氧基-C1-4烷氧基、C2-8烯基、C1-4酰胺基、-C(＝O)-O-C1-10烷基、-OC(＝O)-C1-10烷基、C3-10碳環(huán)或C3-10雜環(huán)。優(yōu)選地，取代基的非限制性實施例包括H、F、Cl、Br、I、羥基、巰基、氨基、氰基、羰基、羧基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、伯丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、環(huán)丙烷基、環(huán)丁烷基、環(huán)己烷基、環(huán)戊烷基、環(huán)庚烷基、甲氧基乙氧基、甲氧基乙氧基乙氧基、乙烯基、甲酰胺基、乙酰氨基、丙酰胺基、異丙酰胺基、丁酰胺基、苯基、取代苯基、萘基、取代萘基。“烯基”是本發(fā)明定義的烷基中，包含至少一個碳-碳雙鍵，所述烯基含有2至20個碳原子，優(yōu)選2至12個碳原子，進一步優(yōu)選2至8個碳原子。烯基的非限定實施例包括取代或未取代的乙烯基、2-丙烯基、3-丁烯基、2-丁烯基、4-戊烯基、3-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、3-辛烯基、3-壬烯基或4-癸烯基等，當(dāng)被取代時，取代基優(yōu)選為1至5個，獨立地選自F、Cl、Br、I、＝O、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、巰基、羥基、硝基、氰基、氨基、烷基?；被h(huán)烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷氧基、雜環(huán)烷氧基、環(huán)烷基巰基、羥基烷基、羧酸基、羧酸酯或雜環(huán)烷基巰基。“炔基”是本發(fā)明定義的烷基中，包含至少一個碳-碳三鍵，所述炔基含有2至20個碳原子，優(yōu)選2至12個碳原子，進一步優(yōu)選2至8個碳原子。炔基的非限定實施例包括取代或未取代的乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、4-戊炔基、3-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、3-丁炔基、2-庚炔基、3-庚炔基、4-庚炔基、3-辛炔基、3-壬炔基或4-癸炔基等，當(dāng)被取代時，取代基優(yōu)選為1至5個，獨立地選自F、Cl、Br、I、＝O、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、巰基、羥基、硝基、氰基、氨基、烷基酰基氨基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷氧基、雜環(huán)烷氧基、環(huán)烷基巰基、羥基烷基、羧酸、羧酸酯或雜環(huán)烷基巰基?！碍h(huán)烷基”指取代或未取代的3至8元全碳單環(huán)基團，可以連接有橋環(huán)或者螺環(huán)，其中1至5個可以含有1至5個雙鍵，但沒有一個環(huán)具有完全的共軛的π電子系統(tǒng)。環(huán)烷基的非限制性實施例包括，環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、二環(huán)[3.2.1]辛烷基、二環(huán)[5.2.0]壬烷基、三環(huán)[5.31.1]十二烷基、金剛烷基、螺[3.3]庚烷基、螺[2.4]庚烷基、螺[2.5]辛烷基或螺[2.3]己烷基等。當(dāng)被取代時，取代基優(yōu)選為1至5個。取代基的非限制性實施例，包括H、F、Cl、Br、I、羥基、巰基、氨基、氰基、羰基、羧基、C1-10的烷基、C1-10烷氧基、C1-4烷氧基-C1-4烷氧基、C2-8烯基、C1-4酰胺基、-C(＝O)-O-C1-10烷基、-OC(＝O)-C1-10烷基、C3-10碳環(huán)或C3-10雜環(huán)。優(yōu)選地，取代基的非限制性實施例包括H、F、Cl、Br、I、羥基、巰基、氨基、氰基、羰基、羧基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、伯丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、環(huán)丙烷基、環(huán)丁烷基、環(huán)己烷基、環(huán)戊烷基、環(huán)庚烷基、甲氧基乙氧基、甲氧基乙氧基乙氧基、乙烯基、甲酰胺基、乙酰氨基、丙酰胺基、異丙酰胺基、丁酰胺基、苯基、取代苯基、萘基、取代萘基。“碳環(huán)”是指取代的或未取代的飽和或者不飽和的芳香環(huán)或者非芳香環(huán)，芳香環(huán)或者非芳香可以是3至8元的單環(huán)，4至12元雙環(huán)或者10至15元三環(huán)系統(tǒng)，碳環(huán)可以連接有橋環(huán)或者螺環(huán)，非限制性實施例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、環(huán)庚基、環(huán)戊烯、環(huán)己二烯、環(huán)庚三烯、苯基、萘基、苯并環(huán)戊基、二環(huán)[3.2.1]辛烷基、二環(huán)[5.2.0]壬烷基、三環(huán)[5.3.1.1]十二烷基、金剛烷基或螺[3.3]庚烷基等。當(dāng)被取代時，取代基優(yōu)選為1至5個。取代基的非限制性實施例，包括H、F、Cl、Br、I、羥基、巰基、氨基、氰基、羰基、羧基、C1-10的烷基、C1-10烷氧基、C1-4烷氧基-C1-4烷氧基、C2-8烯基、C1-4酰胺基、-C(＝O)-O-C1-10烷基、-OC(＝O)-C1-10烷基、C3-10碳環(huán)或C3-10雜環(huán)。優(yōu)選地，取代基的非限制性實施例包括H、F、Cl、Br、I、羥基、巰基、氨基、氰基、羰基、羧基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、伯丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、環(huán)丙烷基、環(huán)丁烷基、環(huán)己烷基、環(huán)戊烷基、環(huán)庚烷基、甲氧基乙氧基、甲氧基乙氧基乙氧基、乙烯基、甲酰胺基、乙酰氨基、丙酰胺基、異丙酰胺基、丁酰胺基、苯基、取代苯基、萘基、取代萘基?！半s環(huán)基”是指取代的或未取代的飽和或者不飽和的芳香環(huán)、非芳香環(huán)，芳香環(huán)、非芳香環(huán)可以是3至8元的單環(huán)，4至12元雙環(huán)或者10至15元三環(huán)系統(tǒng)，且由至少一個選自N、O或S的雜原子組成，優(yōu)選3至10元雜環(huán)，雜環(huán)的環(huán)中選擇性取代的N、S可被氧化成各種氧化態(tài)。雜環(huán)可以連接在雜原子或者碳原子上，雜環(huán)可以連接有橋環(huán)或者螺環(huán)。雜環(huán)基的非限制性實施例包括環(huán)氧乙烷基、氮雜環(huán)丙烯基、氧雜環(huán)丁烷基、氮雜環(huán)丁烷基、氮雜環(huán)庚烯基、硫雜環(huán)戊烷基、氧雜環(huán)己烷基、硫雜環(huán)己烷基、1，3-二氧戊環(huán)基、1，4-二氧戊環(huán)基、1，2-二氮雜環(huán)戊烷基、1，2-氧氮雜環(huán)戊烷基、1，2-氧硫雜環(huán)戊烷基、1，3-氧氮雜環(huán)戊烷基、1，3-氧硫雜環(huán)戊烷基、1，2-二氮雜環(huán)己烷基、1，2-氧氮雜環(huán)己烷基、1，2-氧硫雜環(huán)己烷基、1，3-氧氮雜環(huán)己烷基、1，3-硫氮雜環(huán)己烷基、1，3-二氮雜環(huán)己烷基、1，3-二氧六環(huán)基、1，4-二氧六環(huán)基、1，3-氧硫雜環(huán)己烷基、1，4-二氮雜環(huán)己烷基、1，4-氧硫雜環(huán)己烷基、1，4-二硫雜環(huán)己烷基、螺[3.3]庚烷基、螺[2.3]己烷基、氮雜螺[3.3]庚烷基、氧雜螺[3.3]庚烷基、氮雜螺[2.3]己烷基、氧雜螺[2.3]己烷基、螺[2.4]庚烷基、氮雜螺[2.4]庚烷基、氧雜螺[2.4]庚烷基、螺[2.5]辛烷基、氮雜螺[2.5]辛烷基、氧雜螺[2.5]辛烷基、氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷基、氮雜二環(huán)[5.2.0]壬烷基、氧雜三環(huán)[5.3.1.1]十二烷基、氮雜金剛烷基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡喃基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、咪唑基、哌啶基、哌?；?、嗎啉、硫代嗎啉、1，3-二噻烷二氫呋喃、二氫吡喃、二噻戊環(huán)、四氫呋喃、四氫吡咯、四氫咪唑、四氫噻唑、六氫吡喃、苯并咪唑、苯并吡啶、吡咯并吡啶、苯并二氫呋喃等。當(dāng)被取代時，取代基優(yōu)選為1至5個。取代基的非限制性實施例，包括H、F、Cl、Br、I、羥基、巰基、氨基、氰基、羰基、羧基、C1-10的烷基、C1-10烷氧基、C2-8烯基、C1-4酰胺基、-C(＝O)-O-C1-10烷基、-OC(＝O)-C1-10烷基、C3-10碳環(huán)或C3-10雜環(huán)。優(yōu)選地，取代基的非限制性實施例包括H、F、Cl、Br、I、羥基、巰基、氨基、氰基、羰基、羧基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、伯丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、環(huán)丙烷基、環(huán)丁烷基、環(huán)己烷基、環(huán)戊烷基、環(huán)庚烷基、甲氧基乙氧基、甲氧基乙氧基乙氧基、乙烯基、甲酰胺基、乙酰氨基、丙酰胺基、異丙酰胺基、丁酰胺基、苯基、取代苯基、萘基、取代萘基?！胺蓟笔侵溉〈幕蛭慈〈?至15元全碳單環(huán)或稠合多環(huán)基團，具有共軛的π電子體系的多環(huán)基團，優(yōu)選6至10元芳香環(huán)，其非限定性實例包括，苯基和萘基；所述芳基可以稠合雜芳基、雜環(huán)基或環(huán)烷基，且與母體結(jié)構(gòu)連接的部分為芳基，其非限定性實例包括苯并呋喃、苯并環(huán)戊烷基，苯并噻唑等。當(dāng)被取代時，取代基優(yōu)選為1至5個。取代基的非限制性實施例，包括H、F、Cl、Br、I、羥基、巰基、氨基、氰基、羰基、羧基、C1-10的烷基、C1-10烷氧基、C2-8烯基、C1-4酰胺基、-C(＝O)-O-C1-10烷基、-OC(＝O)-C1-10烷基、C3-10碳環(huán)或C3-10雜環(huán)。優(yōu)選地，取代基的非限制性實施例包括H、F、Cl、Br、I、羥基、巰基、氨基、氰基、羰基、羧基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、伯丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、環(huán)丙烷基、環(huán)丁烷基、環(huán)己烷基、環(huán)戊烷基、環(huán)庚烷基、甲氧基乙氧基、甲氧基乙氧基乙氧基、乙烯基、甲酰胺基、乙酰氨基、丙酰胺基、異丙酰胺基、丁酰胺基、苯基、取代苯基、萘基、取代萘基?！半s芳基”是指取代或未取代的5至15元芳香環(huán)，且含有1至3個選自N、O或S雜原子組成，優(yōu)選5至10元芳香環(huán)，雜芳基的非限制性實施例包括吡啶基、呋喃基、噻吩基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、咪唑基、苯并呋喃、苯并咪唑、苯并吡啶或吡咯并吡啶等。當(dāng)被取代時，取代基優(yōu)選為1至5個。取代基的非限制性實施例，包括H、F、Cl、Br、I、羥基、巰基、氨基、氰基、羰基、羧基、C1-10的烷基、C1-10烷氧基、C1-4烷氧基-C1-4烷氧基、C2-8烯基、C1-4酰胺基、-C(＝O)-O-C1-10烷基、-OC(＝O)-C1-10烷基、C3-10碳環(huán)或C3-10雜環(huán)。優(yōu)選地，取代基的非限制性實施例包括H、F、Cl、Br、I、羥基、巰基、氨基、氰基、羰基、羧基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、伯丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、環(huán)丙烷基、環(huán)丁烷基、環(huán)己烷基、環(huán)戊烷基、環(huán)庚烷基、甲氧基乙氧基、甲氧基乙氧基乙氧基、乙烯基、甲酰胺基、乙酰氨基、丙酰胺基、異丙酰胺基、丁酰胺基、苯基、取代苯基、萘基、取代萘基?！鞍被笔侵?NH2，可以是取代的或未取代的，當(dāng)被取代時，取代基優(yōu)選為1至2個，獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、羥基、氨基、烷基氨基、烷基?；被?、雜環(huán)烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷氧基、雜環(huán)烷氧基、羥基烷基、羧酸基或羧酸酯基，取代基的非限制性實施例，包括羥基、氨基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、伯丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、環(huán)丙烷、環(huán)丁烷、環(huán)己烷、環(huán)戊烷、環(huán)庚烷、甲酰胺基、乙酰氨基、丙酰胺基、異丙酰胺基、丁酰胺基、苯基、取代苯基、萘基、取代萘基。本發(fā)明的“＝O”為本領(lǐng)域通常習(xí)慣用法，是指以雙鍵相連的氧原子，譬如羰基中與碳原子相連的雙鍵氧原子。“立體異構(gòu)體”是指由分子中原子在空間上排列方式不同所產(chǎn)生的異構(gòu)體，包括順反異構(gòu)體、對映異構(gòu)體和構(gòu)象異構(gòu)體。“藥物組合物”表示一種或多種本文所述化合物或其生理學(xué)/藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物與其它化學(xué)組分的混合物，其它組分例如生理學(xué)/藥學(xué)上可接受的載體和賦形劑。藥物組合物的目的是促進化合物對生物體的給藥?！扒八帯笔侵缚梢栽谏項l件下或者通過溶劑解轉(zhuǎn)化為具有生物活性的本發(fā)明化合物。本發(fā)明的前藥通過修飾在該化合物中的功能基團來制備，該修飾可以按常規(guī)的操作或者在體內(nèi)被除去，而得到母體化合物。前藥包括本發(fā)明化合物中的一個羥基、氨基或者巰基連接到任何基團上所形成的化合物，當(dāng)本發(fā)明化合物的前藥被施予哺乳動物個體時，前藥被割裂而分別形成游離的羥基、游離的氨基或者游離的疏基。前藥的例子包括但不限于，本發(fā)明化合物中的羥基或氨基功能基團與甲酸、乙酸或苯甲酸所形成的化合物。“任選”或“任選地”意味著隨后所描述地事件或環(huán)境可以但不必發(fā)生，包括該事件或環(huán)境發(fā)生或不發(fā)生的場合。例如，“芳基任選被烷基取代”意味著烷基可以但不必須存在，該說明包括芳基被烷基取代的情形和芳基不被烷基取代的情形?！叭〈蛭慈〈摹笔侵富鶊F可以被取代或不被取代的情形，若在本發(fā)明中沒有指出基團可以被取代，則表示該基團為未取代的情形?！白鳛檫x擇”是指“作為選擇”之后的方案與“作為選擇”之前的方案為并列關(guān)系，而不是在前方案中的進一步選擇情形?！叭〈笔侵富鶊F中一個或多個氫原子被其它基團取代的情形，如果所述的基團被氫原子取代，形成的基團與被氫原子取代的基團相同。基團被取代的情形，例如氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6碳環(huán)、3至6元雜環(huán)任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、羥基、氰基、氨基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，形成的基團包括但不限于甲基、氯甲基、三氯甲基、羥基甲基、-CH2OCH3、-CH2SH、-CH2CH2CN、-CH2NH2、-NHOH、-NHCH3、-OCH2Cl、-OCH2OCH2CH3、-OCH2CH2NH2、-OCH2CH2SH、-OCH2CH2OH、1-羥基環(huán)丙基、2-羥基環(huán)丙基、2-氨基環(huán)丙基、4-甲基呋喃基、2-羥基苯基、4-氨基苯基、苯基。本發(fā)明化合物的合成方法：其中X選自F、Cl、Br或I，優(yōu)選Cl；R2、R3定義與同通式I化合物所述定義一致；R4選自H或者C1-4烷基，優(yōu)選甲基；R5各自獨立的選自H或者氨基保護基，其中所述氨基保護基包括但不限于叔丁氧基羰基、芐氧基羰基、笏甲氧羰基、烯丙氧基羰基、三氯乙氧基羰基、三甲基硅基乙氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、2-聯(lián)苯基-2-丙氧羰基、叔丁氧基、鄰苯二甲?；?、對甲苯磺?；?、鄰硝基苯磺?；?、對硝基苯磺?；⑻匚祯；?、甲?；⑷阴；⒈郊柞；?、芐基、三苯甲基、對甲氧基芐基或2，4-二甲氧基芐基，優(yōu)選H或叔丁氧基羰基；A-1在堿存在下與鹵代烴反應(yīng)得到A-2，A-2在堿性條件下反應(yīng)得到A-3，A-3在相轉(zhuǎn)移催化劑存在下與氯磺酸鹵代甲酯反應(yīng)得到A-4，A-4與中間體B在堿存在下反應(yīng)得到A-5，A-5脫保護得到通式(I)化合物(當(dāng)兩個R5均為H時，不必進行脫保護步驟)；中間體B可通過常規(guī)合成方法制得；所述的鹵代烴包括但不限于2-溴乙基甲基醚、1-溴-2-甲氧基乙氧基乙烷或2-氯乙基甲基醚；所述氯磺酸鹵代甲酯包括但不限于氯磺酸氯甲酯；所述堿包括但不限于氫化鈉、氫化鉀、氫化鋰、甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、碳酸鈉或三乙胺；所述相轉(zhuǎn)移催化劑包括但不限于四丁基硫酸氫氨(TBAB)、芐基三乙基氯化銨(TEBA)、四丁基溴化銨、四丁基氯化銨、三辛基甲基氯化銨、十二烷基三甲基氯化銨或十四烷基三甲基氯化銨；所述脫保護是使用常規(guī)氨基保護基脫保護方法，包括但不限于在酸性條件下脫保護基，如使用三氟乙酸。具體實施方式以下通過具體實施例詳細(xì)說明本發(fā)明的實施過程和產(chǎn)生的有益效果，旨在幫助閱讀者更好地理解本發(fā)明的實質(zhì)和特點，不作為對本案可實施范圍的限定。化合物的結(jié)構(gòu)是通過核磁共振(NMR)或(和)質(zhì)譜(MS)來確定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的單位給出。NMR的測定是用(BrukerAvanceIII400和BrukerAvance300)核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，內(nèi)標(biāo)為四甲基硅烷(TMS)。MS的測定用(Agilent6120B(ESI)和Agilent6120B(APCI))。HPLC的測定使用安捷倫1260DAD高壓液相色譜儀(ZorbaxSB-C18100×4.6mm)。薄層層析硅膠板使用煙臺黃海HSGF254或青島GF254硅膠板，薄層色譜法(TLC)使用的硅膠板采用的規(guī)格是0.15mm～0.20mm，薄層層析分離純化產(chǎn)品采用的規(guī)格是0.4mm～0.5mm。柱層析一般使用煙臺黃海硅膠200～300目硅膠為載體。本發(fā)明的己知的起始原料可以采用或按照本領(lǐng)域已知的方法來合成，或可購買于泰坦科技、安耐吉化學(xué)、上海德默、成都科龍化工、韶遠化學(xué)科技、百靈威科技等公司。氮氣氛是指反應(yīng)瓶連接一個約1L容積的氮氣氣球。氫氣氛是指反應(yīng)瓶連接一個約1L容積的氫氣氣球。氫化反應(yīng)通常抽真空，充入氫氣，反復(fù)操作3次。實施例中無特殊說明，反應(yīng)在氮氣氛下進行。實施例中無特殊說明，溶液是指水溶液。實施例中無特殊說明，反應(yīng)的溫度為室溫。室溫為最適宜的反應(yīng)溫度，為20℃～30℃。Boc：叔丁氧羰基；TMS：三甲基硅基。N：表示mol/L。中間體：[(1R)-2-[6-[雙(叔丁氧基羰基)氨基]嘌呤-9-基]-1-甲基-乙氧基]甲基-(異丙氧基羰基氧基甲氧基)次磷酸(1d)[(1R)-2-[6-[bis(tert-butoxycarbonyl)amino]purin-9-yl]-1-methyl-ethoxy]methyl-(isopropoxycarbonyloxymethoxy)phosphinicacid[(1R)-2-[6-[(叔丁氧基羰基)氨基]嘌呤-9-基]-1-甲基-乙氧基]甲基-(異丙氧基羰基氧基甲氧基)次磷酸(2b)[(1R)-2-[6-(tert-butoxycarbonylamino)purin-9-yl]-1-methyl-ethoxy]methyl-(isopropoxycarbonyloxymethoxy)phosphinicacid第一步：[[(1R)-2-[6-[雙(叔丁氧基羰基)氨基]嘌呤-9-基]-1-甲基-乙氧基]甲基-(異丙氧基羰基氧基甲氧基)磷酰基]氧基甲基異丙基碳酸酯(1b)[[(1R)-2-[6-[bis(tert-butoxycarbonyl)amino]purin-9-yl]-1-methyl-ethoxy]methyl-(isopropoxycarbonyloxymethoxy)phosphoryl]oxymethylisopropylcarbonate將[[(1R)-2-(6-氨基嘌呤-9-基)-1-甲基-乙氧基]甲基-(異丙氧基羰基氧基甲氧基)磷?；鵠氧基甲基異丙基碳酸酯·富馬酸鹽(1a)(100g，0.157mol)懸浮于二氯甲烷(500mL)中，滴加10％的氫氧化鈉溶液至溶液pH至9，分液，向有機相中加入四氫呋喃(350mL)、4-二甲氨基吡啶(2.0g，0.0157mol)和三乙胺(57mL，0.322mol)，滴加二碳酸二叔丁酯(90g，0.322mmol)，加完后攪拌反應(yīng)30分鐘，加熱至60℃，在該溫度下繼續(xù)攪拌反應(yīng)2小時。將反應(yīng)液減壓濃縮除去四氫呋喃，殘留物用乙酸乙酯(200mL)溶解，依次用水(50mL×4)、飽和食鹽水(50mL×3)洗滌，用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1∶1～7∶10)得到標(biāo)題化合物[[(1R)-2-[6-[雙(叔丁氧基羰基)氨基]嘌呤-9-基]-1-甲基-乙氧基]甲基-(異丙氧基羰基氧基甲氧基)磷酰基]氧基甲基異丙基碳酸酯(1b)，淺黃色油狀物(120g，產(chǎn)率106％)。第二步：[(1R)-2-[6-[雙(叔丁氧基羰基)氨基]嘌呤-9-基]-1-甲基-乙氧基]甲基-(異丙氧基羰基氧基甲氧基)次磷酸(1d)[(1R)-2-[6-[bis(tert-butoxycarbonyl)amino]purin-9-yl]-1-methyl-ethoxy]methyl-(isopropoxycarbonyloxymethoxy)phosphinicacid[(1R)-2-[6-[(叔丁氧基羰基)氨基]嘌呤-9-基]-1-甲基-乙氧基]甲基-(異丙氧基羰基氧基甲氧基)次磷酸(2b)[(1R)-2-[6-(tert-butoxycarbonylamino)purin-9-yl]-1-methyl-ethoxy]methyl-(isopropoxycarbonyloxymethoxy)phosphinicacid將[[(1R)-2-[6-[雙(叔丁氧基羰基)氨基]嘌呤-9-基]-1-甲基-乙氧基]甲基-(異丙氧基羰基氧基甲氧基)磷?；鵠氧基甲基異丙基碳酸酯(1b)(30g，41.7mmol)溶于乙腈(150mL)中，加入水(150mL)，滴加三乙胺(1mL)調(diào)節(jié)反應(yīng)液pH至8～9，加熱至30℃反應(yīng)過夜。向反應(yīng)液中加入二氯甲烷(200mL)，分液，水層用二氯甲烷(100mL×2)萃取，在35℃～40℃下減壓濃縮水層得到[(1R)-2-[6-[(叔丁氧基羰基)氨基]嘌呤-9-基]-1-甲基-乙氧基]甲...