本發(fā)明涉及藥物晶體技術(shù)領(lǐng)域。具體而言，涉及坎格列凈一水合物及其晶型，以及所述晶型的制備方法、其藥物組合物和用途。

背景技術(shù)：
坎格列凈是一種鈉-葡萄糖共-轉(zhuǎn)運蛋白2(SGLT2)抑制劑，通過使腎小管中的葡萄糖不能順利重吸收進(jìn)入血液而隨尿液排出，從而降低血糖濃度。由強(qiáng)生旗下楊森制藥公司研發(fā)，其于2013年3月獲美國FDA批準(zhǔn)上市，商品名為INVOKANA。該藥獲準(zhǔn)用于治療成人2型糖尿病，不適用于I型糖尿病或糖尿病酮癥酸中毒。劑型為膠囊狀膜包衣片，有100mg和300mg兩種規(guī)格，100mg片為黃色，300mg片為白色，有效成分為卡格列凈半水合物。坎格列凈的化學(xué)名稱為：(1S)-1，5-脫氫-1-[3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]-4-甲基苯基]-D-葡萄糖醇；英文名為Canagliflozin；分子式為C24H25FO5S；分子量為444.52；化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下所示：專利文獻(xiàn)WO2005/012326A1和US7943788B2公開了坎格列凈及其制備方法。專利文獻(xiàn)WO2008/069327A1和US7943582B2公開了一種結(jié)晶型坎格列凈半水合物及其制備方法，并用XRPD及FTIR對其進(jìn)行了表征。為了方便，本申請中稱其為“坎格列凈半水合物晶型hH1”。專利文獻(xiàn)CN201310496416.2公開了坎格列凈的一種半水合物晶體形式及其制備方法，并用XRPD、IR、DSC及TGA對晶型進(jìn)行了表征，為了方便，本申請中稱其為“坎格列凈半水合物晶型hH2”。專利文獻(xiàn)WO2009/035969A1公開了坎格列凈的一種晶體形式及其制備方法，并用XRPD對晶型進(jìn)行了表征，為了方便，本申請中稱其為“坎格列凈晶型A”。專利文獻(xiàn)CN201310556655.2公開了坎格列凈晶型B及其制備方法，并用XRPD及DSC對晶型B進(jìn)行了表征。專利文獻(xiàn)CN201310617597.X公開了坎格列凈的晶型C和晶型D及其制備方法，并用XRPD、DSC及TGA對晶型C、用XRPD對晶型D進(jìn)行了表征。專利文獻(xiàn)WO2011/142478A1公開了含坎格列凈半水合物晶型hH1的片劑，WO2012/006298A2公開了含坎格列凈半水合物的雙層片劑及其制備方法。本發(fā)明人對上述文獻(xiàn)公開的坎格列凈及其晶型A、晶型B、晶型C和晶型D，坎格列凈半水合物晶型hH1和晶型hH2進(jìn)行了重復(fù)試驗及性質(zhì)檢測，結(jié)果顯示：已知的坎格列凈及其晶型A的穩(wěn)定性不好，在水中穩(wěn)定性競爭實驗中不能維持其原有的結(jié)晶形態(tài)，均會發(fā)生晶型轉(zhuǎn)變；已知的坎格列凈晶型B、晶型C及晶型D的晶型穩(wěn)定性差、重復(fù)較困難；已知的坎格列凈半水合物晶型hH1的穩(wěn)定性較差，在水中穩(wěn)定性競爭實驗中不能維持其原有的結(jié)晶形態(tài)，均會發(fā)生晶型轉(zhuǎn)變；已知的坎格列凈半水合物晶型hH2的晶型穩(wěn)定性差、重復(fù)較困難。上述性質(zhì)使得其藥物制劑存在活性物質(zhì)含量不穩(wěn)定、生產(chǎn)重現(xiàn)性差、貯存過程中雜質(zhì)增加、藥效下降等問題。此外，已知的坎格列凈為無定型物，本領(lǐng)域技術(shù)人員公知無定型物的穩(wěn)定性差、易吸濕，不適合固體制劑應(yīng)用。為了滿足藥物制劑對于活性物質(zhì)形態(tài)的嚴(yán)格要求，擴(kuò)大制劑開發(fā)所選用的原料形態(tài)，本領(lǐng)域仍需要開發(fā)藥物活性成分坎格列凈的新晶型。

技術(shù)實現(xiàn)要素：
針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的是提供改進(jìn)穩(wěn)定性和制劑可加工性的坎格列凈一水合物及其晶型。同時，本發(fā)明還涉及所述坎格列凈一水合物及其晶型的制備方法，以及其藥物組合物和用途。根據(jù)本發(fā)明的目的，本發(fā)明提供坎格列凈一水合物(在本發(fā)明中簡稱為“一水合物”)，其結(jié)構(gòu)式如下所示：所述一水合物核磁共振氫譜數(shù)據(jù)數(shù)據(jù)如下：1H-NMR(CD3OD)：2.32(s，3H)，3.35-3.53(m，4H)，3.71(d，1H，J＝11.9Hz)，3.90(d，1H，J＝11.9Hz)，4.13(d，1H，J＝9.3Hz)，4.17(s，2H)，4.9(s，4H，)，6.70(d，1H，J＝3.7Hz)，7.04-7.14(m，3H)，7.18(d，1H，J＝7.8Hz)，7.26(d，1H，J＝7.8Hz)，7.33(s，1H)，7.52-7.60(m，2H)。所述一水合物的熱重分析(TGA)圖譜顯示：在100℃之前失重4.1％，約合每分子一水合物含一分子水。所述一水合物的制備方法如下：將坎格列凈與含水體系混合，攪拌，過濾，干燥，得到一水合物。本發(fā)明通過提供新型的坎格列凈一水合物解決了現(xiàn)有技術(shù)存在的問題，與已知的坎格列凈及其晶型、坎格列凈半水合物晶型相比，本發(fā)明的坎格列凈一水合物具有一種或多種有益的性質(zhì)，例如：更高的溶解度和溶出速度，較佳的結(jié)晶形態(tài)，不易發(fā)生多晶型轉(zhuǎn)化和/或脫水，熱力學(xué)穩(wěn)定性好，貯存穩(wěn)定性好，低吸濕性，更好的流動性、可壓縮性和表觀密度，有利的加工與處理特性，低殘留溶劑等。根據(jù)本發(fā)明的目的，本發(fā)明提供一種所述坎格列凈一水合物的晶型HI(在本發(fā)明中簡稱為“一水合物晶型HI”)，其結(jié)構(gòu)式如下所示：使用Cu-Kα輻射，所述一水合物晶型HI以衍射角2θ表示的X-射線粉末衍射圖譜在以下位置具有特征峰：4.3±0.2°、8.5±0.2°、12.7±0.2°、15.4±0.2°、16.9±0.2°、19.1±0.2°和23.0±0.2°。在本發(fā)明優(yōu)選的一個實施方案中，所述一水合物晶型HI以衍射角2θ表示的X-射線粉末衍射圖譜在以下位置具有特征峰：4.3±0.2°、8.5±0.2°、12.2±0.2°、12.7±0.2°、15.4±0.2°、16.9±0.2°、18.1±0.2°、19.1±0.2°、20.5±0.2°、23.0±0.2°、27.0±0.2°和34.1±0.2°。在本發(fā)明更優(yōu)選的一個實施方案中，所述一水合物晶型HI以衍射角2θ表示的X-射線粉末衍射圖譜在以下位置具有特征峰及其相對強(qiáng)度：非限制性地，所述一水合物晶型HI的一個典型實例具有如圖5所示的X-射線粉末衍射圖。所述一水合物晶型HI的熱重分析(TGA)圖譜顯示：在100℃之前失重4.1％，約合每分子一水合物晶型HI含一分子水。所述一水合物晶型HI的制備方法，采用下述方法中的任意一種：(1)在水中或在水與有機(jī)溶劑的混合溶劑中形成含坎格列凈的懸浮液體系，其中所述有機(jī)溶劑選自C1～C8醇、C3～C8酮、C3～C8酯、C3～C8醚、C5～C8烷烴、C1～C8取代烷烴、C6～C12芳香烴、乙腈或其混合溶劑，將所得的懸浮液體系攪拌析晶或研磨析晶，得到所述坎格列凈一水合物晶型HI。所述C1～C8醇包括但不限于甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇、戊醇；所述C3～C8酮包括但不限于丙酮、丁酮、4-甲基-二戊酮；所述C3～C8酯包括但不限于乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸異丙酯；所述C3～C8醚包括但不限于甲基叔丁基醚、1，4-二氧六環(huán)、四氫呋喃、異丙醚；所述C5～C8烷烴包括但不限于甲基環(huán)己烷、環(huán)己烷、正庚烷、正己烷、石油醚；所述C1～C8取代烷烴包括但不限于二氯甲烷、氯仿、硝基甲烷；所述C6～C12芳香烴包括但不限于甲苯、二甲苯。優(yōu)選地，所述有機(jī)溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇、丙酮、丁酮、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、石油醚、1，4-二氧六環(huán)、四氫呋喃、乙腈、甲基環(huán)己烷、環(huán)己烷、正庚烷或甲苯。所述水與有機(jī)溶劑的混合溶劑中水與有機(jī)溶劑的體積比可為任意比，所得水與有機(jī)溶劑的混合溶劑可為均相溶劑，也可為非均相溶劑。優(yōu)選地，所述懸浮液體系中坎格列凈的量為其在水或水與有機(jī)溶劑的混合溶劑中的溶解度的1.1～1000倍，更優(yōu)選為2～300倍。優(yōu)選地，所述懸浮液體系中坎格列凈與水的質(zhì)量比為小于或等于24∶1。優(yōu)選地，向所述懸浮液體系中加入一水合物晶型HI的晶種，晶種的用量為坎格列凈重量的0.5％～20％；更優(yōu)選地，晶種的用量為坎格列凈重量的1％～5％。優(yōu)選地，所述攪拌的時間為2小時～7天，更優(yōu)選為6小時～2天。優(yōu)選地，所述研磨的時間為10分鐘～8小時，更優(yōu)選為0.5小時～3小時。優(yōu)選地，所述制備方法(1)的操作溫度為5℃～110℃，更優(yōu)選為15℃～50℃。上述制備方法(1)采用了晶漿和研磨的結(jié)晶方式。晶漿具體操作例如：將含坎格列凈的懸浮液置于反應(yīng)瓶中，操作溫度下攪拌析晶；研磨具體操作例如：將含坎格列凈的懸浮液置于研缽中研磨，析晶。(2)在可溶溶劑中形成坎格列凈的溶液，將所述溶液與坎格列凈的微溶溶劑或難溶溶劑混合形成混合體系，同時加入坎格列凈一水合物晶型HI的晶種，攪拌析晶，得到所述坎格列凈一水合物晶型HI。優(yōu)選地，所述可溶溶劑選自甲醇、乙醇、丁醇、丙酮、丁酮、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、乙醚、二氯甲烷、1，4-二氧六環(huán)、四氫呋喃、乙腈或上述溶劑與水形成的可相溶的混合溶劑，其中所述可相溶的混合溶劑中水與上述溶劑的體積比不超過3∶1。優(yōu)選地，所述坎格列凈溶液的濃度為其在可溶溶劑中溶解度的0.1～1倍，更優(yōu)選為0.5～1倍。優(yōu)選地，所述坎格列凈的微溶溶劑或難溶溶劑選自水、異丙醚、硝基甲烷、環(huán)己烷、正庚烷或甲苯。優(yōu)選地，所述可溶溶劑與微溶溶劑或難溶溶劑的體積比為1∶3～1∶50，更優(yōu)選為1∶5～1∶15。優(yōu)選地，所述混合體系中坎格列凈與水的質(zhì)量比為小于或等于24∶1。優(yōu)選地，所述坎格列凈的溶液與所述微溶溶劑或難溶溶劑的混合方式為：i)將坎格列凈的溶液向微溶溶劑或難溶溶劑中添加；或ii)向坎格列凈的溶液中添加微溶溶劑或難溶溶劑；或iii)將坎格列凈的溶液與微溶溶劑或難溶溶劑同時向反應(yīng)容器中添加。優(yōu)選地，所述坎格列凈一水合物晶型HI晶種的用量為坎格列凈重量的0.5％～20％，更優(yōu)選為1％～5％。優(yōu)選地，所述攪拌析晶的時間為5分鐘～24小時，更優(yōu)選為0.5小時～5小時。優(yōu)選地，所述制備方法(2)的操作溫度為5℃～80℃，更優(yōu)選為15℃～45℃。上述制備方法(2)采用了抗溶劑的結(jié)晶方式。具體操作例如：將坎格列凈的溶液與坎格列凈的微溶溶劑或難溶溶劑混合，同時加入晶種，攪拌析晶。(3)在可溶溶劑中形成坎格列凈的飽和溶液，向所述飽和溶液中加入坎格列凈一水合物晶型HI的晶種，降溫并攪拌析晶，得到所述坎格列凈一水合物晶型HI。優(yōu)選地，所述可溶溶劑選自水與有機(jī)溶劑形成的可相溶的混合溶劑，其中所述有機(jī)溶劑選自甲醇、乙醇、丁醇、丙酮、丁酮、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、乙醚、二氯甲烷、1，4-二氧六環(huán)、四氫呋喃或乙腈，且所述混合溶劑中水與有機(jī)溶劑的體積比不超過3∶1。優(yōu)選地，所述坎格列凈的飽和溶液中坎格列凈與水的質(zhì)量比為小于或等于24∶1。優(yōu)選地，所述坎格列凈飽和溶液的初始溫度為30℃～80℃，更優(yōu)選為30℃～50℃。優(yōu)選地，所述坎格列凈一水合物晶型HI晶種的用量為坎格列凈重量的0.5％～20％，更優(yōu)選為1％～5％。優(yōu)選地，所述降溫的溫度為-15℃～30℃，更優(yōu)選為5℃～15℃。優(yōu)選地，所述攪拌析晶的時間為5分鐘～24小時，更優(yōu)選為0.5小時～5小時。上述制備方法(3)采用了冷卻析晶的結(jié)晶方式。具體操作例如：形成坎格列凈的飽和溶液(例如：將坎格列凈加入至可溶溶劑中，升溫使其溶清，再降溫，形成在相應(yīng)溫度下坎格列凈的飽和溶液)，向上述飽和溶液中加入晶種，降溫，攪拌析晶?？哺窳袃粢凰衔锞虷I的上述制備方法(1)～(3)中，所述坎格列凈一水合物晶型HI的晶種，其制備方法例如：將坎格列凈與水、異丙醇和環(huán)己烷的混合溶劑混合，形成懸浮液體系，攪拌析晶，過濾，干燥，得到坎格列凈一水合物晶型HI晶種?？哺窳袃粢凰衔锞虷I的上述制備方法(1)～(3)中，所述“攪拌”采用本領(lǐng)域的常規(guī)技術(shù)完成，例如磁力攪拌或機(jī)械攪拌，攪拌速度為50～1800轉(zhuǎn)/分鐘，優(yōu)選為300～900轉(zhuǎn)/分鐘；坎格列凈一水合物晶型HI的上述制備方法(1)～(3)中，采用本領(lǐng)域的常規(guī)技術(shù)對析晶得到的坎格列凈一水合物晶型HI進(jìn)行過濾和干燥。所述“過濾”一般是在室溫條件下以小于大氣壓的壓力進(jìn)行抽濾，優(yōu)選壓力小于0.09MPa；所述“干燥”一般是在20℃～50℃條件下以小于或等于大氣壓的壓力進(jìn)行烘干，優(yōu)選壓力小于0.09MPa；干燥時間一般為0.5小時～48小時。本發(fā)明的坎格列凈一水合物晶型HI具有以下有益性質(zhì)：①室溫下，將本發(fā)明的坎格列凈一水合物晶型HI、已知的坎格列凈、坎格列凈半水合物晶型hH1及坎格列凈晶型A與水混合，進(jìn)行在水中的穩(wěn)定性競爭實驗，結(jié)果表明：已知的坎格列凈、坎格列凈半水合物晶型hH1及坎格列凈晶型A經(jīng)實驗均不能維持其原有的結(jié)晶形態(tài)，均轉(zhuǎn)變成本發(fā)明的坎格列凈一水合物晶型HI，而本發(fā)明的坎格列凈一水合物晶型HI經(jīng)實驗保持其晶型不變，說明本發(fā)明的坎格列凈一水合物晶型HI在水中或含水體系中具有更好的穩(wěn)定性。②本發(fā)明的坎格列凈一水合物晶型HI在室溫、相對濕度10％～90％RH的干燥器中放置4個月，晶型不變。上述有益性質(zhì)表明：與已知的坎格列凈、坎格列凈半水合物晶型hH1及坎格列凈晶型A相比，本發(fā)明的坎格列凈一水合物晶型HI在水中或含水體系中具有更好的穩(wěn)定性，更適合固體制劑的濕法制粒工藝或制成混懸劑，且貯存穩(wěn)定性好，能夠更好地對抗藥物制造和/或存儲等過程中由時間、濕度等因素引起的含量不均以及純度降低等問題，降低由活性物質(zhì)含量不穩(wěn)定及雜質(zhì)含量增加帶來的療效下降風(fēng)險和安全風(fēng)險，并有利于單位制劑制備中的準(zhǔn)確定量及后期的運輸和儲存。根據(jù)本發(fā)明的目的，本發(fā)明提供一種所述坎格列凈一水合物的晶型HII(在本發(fā)明中簡稱為“一水合物晶型HII”)，其結(jié)構(gòu)式如下所示：使用Cu-Kα輻射，所述一水合物晶型HII以衍射角2θ表示的X-射線粉末衍射圖譜在以下位置具有特征峰：3.9±0.2°、6.6±0.2°、9.9±0.2°、13.3±0.2°、19.5±0.2°、22.9±0.2°和28.0±0.2°。在本發(fā)明優(yōu)選的一個實施方案中，所述一水合物晶型HII以衍射角2θ表示的X-射線粉末衍射圖譜在以下位置具有特征峰及相對強(qiáng)度：在本發(fā)明更優(yōu)選的一個實施方案中，所述一水合物晶型HII具有如圖7所示的X-射線粉末衍射圖。所述一水合物晶型HII的傅里葉紅外光譜在波數(shù)為3372、2914、1509、1438、1233、1161、1086、1054、1022、953、889、831、799和613cm-1處具有特征峰。所述一水合物晶型HII的制備方法，采用下述方法中的任意一種：(1)在水與有機(jī)溶劑的混合溶劑中形成坎格列凈的溶液，其中所述有機(jī)溶劑選自C1～C4醇、C3～C4酮、1，4-二氧六環(huán)、乙腈或其混合物，加入坎格列凈一水合物晶型HII的晶種或加入選自聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆、乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、泊洛沙姆、聚甲基丙烯酸甲酯或羥丙基甲基纖維素的高分子化合物，形成溶液體系或懸浮液體系，將所得溶液體系或懸浮液體系自然揮發(fā)析晶，過濾，洗滌，干燥，得到所述一水合物晶型HII。所述C1～C4醇為甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇或仲丁醇；所述C3～C4酮為丙酮或丁酮。優(yōu)選地，所述有機(jī)溶劑選自異丙醇、丙酮或乙腈。優(yōu)選地，所述混合溶劑中水與有機(jī)溶劑的體積比為4∶1～1∶4，更優(yōu)選為1∶1～1∶3。優(yōu)選地，坎格列凈溶液的濃度為其在所述水與有機(jī)溶劑的混合溶劑中溶解度的0.2～1倍，更優(yōu)選為0.5～1倍。優(yōu)選地，所述聚乙二醇的分子量為200～8000；優(yōu)選地，所述聚乙烯吡咯烷酮的分子量為5000～7000；優(yōu)選地，所述卡波姆(英文名稱為Carbomer)的分子量為1000000～4000000；優(yōu)選地，所述乙基纖維素含乙氧基44％～51％；優(yōu)選地，所述羧甲基纖維素鈉的分子量為90000～700000；優(yōu)選地，所述羥丙基纖維素的分子量為50000～1250000；優(yōu)選地，所述泊洛沙姆(英文名稱為Poloxamer)的分子量為1000～16000；優(yōu)選地，所述聚甲基丙烯酸甲酯的分子量為300000～450000；優(yōu)選地，所述羥丙基甲基纖維素的分子量為10000～1500000。優(yōu)選地，所述高分子化合物選自羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素或聚乙二醇。優(yōu)選地，所述高分子化合物的用量為坎格列凈重量的2％～10％，更優(yōu)選為2％～5％；所述高分子化合物可以以固體或其溶液或其懸浮液的形式加入；當(dāng)所述高分子化合物以其溶液或其懸浮液的形式加入時，其溶液或其懸浮液的相應(yīng)溶劑選自水或與配制坎格列凈溶液所用的水與有機(jī)溶劑的混合溶劑相同；當(dāng)高分子化合物以其懸浮液的形式加入時，其懸浮液中所用相應(yīng)溶劑的體積為配制坎格列凈溶液所用混合溶劑的體積的0.04～0.2倍，優(yōu)選為0.1～0.2倍；當(dāng)高分子化合物以其溶液的形式加入時，其溶液的濃度為其在所述相應(yīng)溶劑中溶解度的0.2～1倍，更優(yōu)選為0.5～1倍。優(yōu)選地，所述溶液體系或懸浮液體系中坎格列凈與水的質(zhì)量比為小于或等于24∶1。優(yōu)選地，所述坎格列凈一水合物晶型HII晶種的用量為坎格列凈重量的2％～10％，更優(yōu)選為5％～10％。優(yōu)選地，所述在水與有機(jī)溶劑的混合溶劑中形成坎格列凈溶液的溫度為10～60℃，更優(yōu)選為20～40℃。優(yōu)選地，所述自然揮發(fā)析晶的時間為1～5天，更優(yōu)選為1～3天。優(yōu)選地，所述洗滌的溶劑選自水、乙醇、乙酸乙酯、四氫呋喃或其混合物；洗滌所用的溶劑體積為晶體制備方法中所用的溶劑體積的0.3～1倍，更優(yōu)選為0.8～1倍。優(yōu)選地，所述干燥的溫度為10～40℃，更優(yōu)選為20～30℃。優(yōu)選地，所述干燥的時間為10～48小時，更優(yōu)選為10～24小時。所述坎格列凈一水合物晶型HII的晶種，其制備方法例如：將坎格列凈與水：乙腈的混合溶劑(其中水與乙腈的體積比為1∶2)混合，溶清，加入羥丙基纖維素，形成溶液體系，然后自然揮發(fā)析晶，過濾，干燥，得到坎格列凈一水合物晶型HII晶種。形成所述溶液或懸浮液體系是在攪拌下進(jìn)行的，所述“攪拌”采用本領(lǐng)域的常規(guī)技術(shù)完成，例如磁力攪拌或機(jī)械攪拌，攪拌速度為50～1800轉(zhuǎn)/分鐘，優(yōu)選為300～900轉(zhuǎn)/分鐘。所述“過濾”采用本領(lǐng)域的常規(guī)技術(shù)完成，一般是在室溫條件下以小于大氣壓的壓力進(jìn)行抽濾，優(yōu)選壓力小于0.09MPa。上述制備方法(1)采用了高分子模板結(jié)合自然揮發(fā)析晶的結(jié)晶方式。具體操作例如：將坎格列凈的澄清溶液放在敞口玻璃小瓶中，加入高分子化合物，敞口或加蓋打孔，自然揮發(fā)析晶，過濾，獲得一水合物晶型HII和高分子化合物的混合物，再加入洗滌溶劑攪拌一段時間，除去高分子化合物，干燥，即獲得一水合物晶型HII。(2)將坎格列凈在室溫、相對濕度57％～75％的環(huán)境中放置1～3天，得到所述一水合物晶型HII。上述制備方法(2)采用了利用環(huán)境濕度的結(jié)晶方式。具體操作例如是：將坎格列凈直接放置于室溫、相對濕度57％～75％的環(huán)境中，例如干燥器或恒溫恒濕器中，保持一段時間，即獲得一水合物晶型HII。本發(fā)明的坎格列凈一水合物晶型HII具有以下有益性質(zhì)：①室溫下，將本發(fā)明的坎格列凈一水合物晶型HII、已知的坎格列凈、坎格列凈半水合物晶型hH1及坎格列凈晶型A與水混合，進(jìn)行在水中的穩(wěn)定性競爭實驗，結(jié)果表明：已知的坎格列凈、坎格列凈半水合物晶型hH1及坎格列凈晶型A經(jīng)實驗均不能維持其原有的結(jié)晶形態(tài)，均轉(zhuǎn)變成本發(fā)明的坎格列凈一水合物晶型HII，而本發(fā)明的坎格列凈一水合物晶型HII經(jīng)實驗保持其晶型不變，說明本發(fā)明的坎格列凈一水合物晶型HII在水中或含水體系中具有更好的穩(wěn)定性。②已知的坎格列凈在室溫、相對濕度57％～75％RH的干燥器中放置1天，即轉(zhuǎn)變?yōu)楸景l(fā)明的坎格列凈一水合物晶型HII，繼續(xù)放置4個月，保持為坎格列凈一水合物晶型HII不變。上述有益性質(zhì)表明：與已知的坎格列凈、坎格列凈半水合物晶型hH1及坎格列凈晶型A相比，本發(fā)明的坎格列凈一水合物晶型HII在水中或含水體系中具有更好的穩(wěn)定性，更適合固體制劑的濕法制粒工藝或制成混懸劑，且在室溫及各種濕度條件下的貯存穩(wěn)定性好，能夠更好地對抗藥物制造和/或存儲等過程中由時間、濕度等因素所引起的含量不均以及純度降低等問題，降低由活性物質(zhì)不穩(wěn)定及雜質(zhì)增加所帶來的療效下降風(fēng)險和安全風(fēng)險，并有利于單位制劑制備中的準(zhǔn)確定量及后期的運輸和儲存。本發(fā)明一水合物晶型HI、一水合物晶型HII的制備方法中，起始原料中含有的坎格列凈可來自于已知的坎格列凈化合物及其任意晶型、坎格列凈半水合物及其任意晶型或坎格列凈無定型物，它們均可以根據(jù)專利文獻(xiàn)(例如WO2005/012326A1和US7943788B2、WO2008/069327A1和US7943582B2、CN201310496416.2、WO2009/035969A1、CN201310556655.2、CN201310617597.X)公開的制備方法制備得到，這些專利文獻(xiàn)通過引用的方式并入到本申請中。本發(fā)明中，“晶體”或“晶型”指的是被所示的X射線衍射圖表征所證實的。本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠理解，其中的實驗誤差取決于儀器的條件、樣品的準(zhǔn)備和樣品的純度。特別是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知，X射線衍射圖通常會隨著儀器的條件而有所改變。特別需要指出的是，X射線衍射圖的相對強(qiáng)度也可能隨著實驗條件的變化而變化，所以峰強(qiáng)度的順序不能作為唯一或決定性因素。另外，峰角度的實驗誤差通常在5％或更少，這些角度的誤差也應(yīng)該被考慮進(jìn)去，通常允許有±0.2的誤差。另外，由于樣品高度等實驗因素的影響，會造成峰角度的整體偏移，通常允許一定的偏移。因而，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解的是，任何具有與本發(fā)明圖譜的特征峰相同或相似的晶型均在本發(fā)明的范疇內(nèi)。本發(fā)明所述晶型是純的、單一的，基本沒有混合任何其他晶型。本發(fā)明中，“基本沒有”當(dāng)用來指新晶型時，指這個晶型含有少于20％(重量)的其他晶型，尤其指少于10％(重量)的其他晶型，更指少于5％(重量)的其他晶型，更指少于1％(重量)的其他晶型。根據(jù)本發(fā)明的目的，本發(fā)明提供一種藥物組合物，所述藥物組合物包含治療和/或預(yù)防有效量的一種或多種的含本發(fā)明的坎格列凈的一水合物、一水合物晶型HI或一水合物晶型HII，以及至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑載體。所述藥物組合物還可以包含坎格列凈的其它晶型或無定型物或坎格列凈的其它可藥用鹽的晶型或無定型物。任選地，所述藥物組合物包含一種或多種其它的藥物活性成分，例如包括但不限于其他的抗糖尿病劑、抗高血糖劑、抗肥胖劑、抗高血壓劑、抗血小板劑、抗動脈粥樣硬化劑、降血脂劑等。所述藥物組合物可以制成適當(dāng)?shù)乃幬镏苿┬问?，可口服或腸胃外施用。適于口服給藥的藥物制劑，例如固體口服制劑包括片劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、丸劑、粉末劑等，或液體口服制劑包括溶液劑、糖漿劑、混懸劑、乳液劑等，所述混懸劑中本發(fā)明坎格列凈的一水合物、一水合物晶型HI或一水合物晶型HII保持為固體形式。適于腸胃外給藥的藥物制劑，例如靜脈滴注制劑，肌肉或皮下注射制劑，經(jīng)直腸給藥的栓劑，經(jīng)鼻內(nèi)給藥的吸入制劑，或局部給藥的透皮貼劑形式。配方可制成適于活性成分的快速釋放、延遲釋放或調(diào)節(jié)釋放的形式。所述藥物組合物中藥學(xué)上可接受的載體可采用各種形式。固體口服給藥的情況下，合適的載體包括但不限于：稀釋劑，例如淀粉、玉米淀粉、改性淀粉、乳糖、粉狀纖維素、微晶纖維素、無水磷酸氫鈣、磷酸三鈣、甘露醇、山梨醇、糖等；粘合劑，例如阿拉伯膠、瓜爾膠、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙二醇、共聚維酮等；崩解劑，例如淀粉、羧甲基淀粉鈉、羥基乙酸淀粉鈉、預(yù)膠化淀粉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、膠體二氧化硅等；潤滑劑，例如硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鋅、苯甲酸鈉、乙酸鈉、硬脂酰醇富馬酸鈉等；助流劑，例如滑石粉、膠體二氧化硅等；復(fù)合物形成劑，例如各種級別的環(huán)糊精和樹脂；釋放速度控制劑，例如羥丙基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、甲基纖維素、甲基丙烯酸甲酯、蠟等；可用的其他藥學(xué)上可接受的賦形劑包括成膜劑、增塑劑、著色劑、調(diào)味劑、粘度調(diào)節(jié)劑、防腐劑、抗氧化劑等；任選地，對片劑涂覆包衣層，包衣層中適合的聚合物例如羥丙基甲基纖維素、聚乙烯醇、乙基纖維素、甲基丙烯酸類聚合物、羥丙基纖維素或淀粉，抗粘著劑例如二氧化硅、滑石粉，乳濁劑如二氧化鈦，著色劑如氧化鐵類著色劑。液體口服給藥的情況下，合適的載體包括水、油類、醇類、二醇類、調(diào)味劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、著色劑等；水或非水的無菌混懸劑可含有懸浮劑和增稠劑；適于水性混懸劑的載體包括合成膠或天然膠(例如阿拉伯樹膠、蒼耳樹膠、藻酸鹽、葡聚糖、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮或明膠)。胃腸外給藥的情況下，合適的載體通常為無菌水、生理鹽水或葡萄糖水溶液；水或非水的無菌溶液劑、注射劑可以含有緩沖劑、抗氧化劑、抑菌劑和能夠使該藥物組合物與血液等滲的溶質(zhì)。每一種載體必須是可接受的，能與配方中的其他成分兼容并且對于病患無害。所述藥物組合物可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法來制備。制備藥物組合物時，本發(fā)明坎格列凈的一水合物、一水合物晶型HI或一水合物晶型HII與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體相混合，任選地，與一種或多種其他的藥物活性成分相混合。固體制劑可以通過混合、制粒等工藝來制備。液體制劑可以通過溶解、分散、乳化等工藝來制備。特別提及的是固體制劑的濕法制粒工藝，以片劑的濕法制粒為例，制備工藝是：混合活性成分、填充劑、粘合劑等干固體，用潤濕劑例如水或醇潤濕，將該潤濕的固體制成凝聚物或顆粒劑，繼續(xù)濕法制粒，直到獲得所要求的均勻粒徑，隨后干燥該顆粒產(chǎn)物。然后將得到的干燥顆粒與崩解劑、潤滑劑、抗粘著劑等混合，在制片機(jī)中壓片；可選地，用適當(dāng)?shù)陌路圻M(jìn)行包衣。特別提及的是口服混懸劑，這種給藥形式的一個優(yōu)點是患者可以不必吞咽固體形式，尤其對于吞咽固體形式可能有困難的老年人、兒童或口腔、咽喉損傷的患者。混懸劑是將固體顆粒分散在液體中形成的兩相系統(tǒng)，例如本發(fā)明坎格列凈的一水合物、一水合物晶型HI或一水合物晶型HII在口服混懸劑的水或水性載體中仍保持其原有的固體形式。本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的是，口服混懸劑中的其他組分可包括緩沖劑、表面活性劑、粘度調(diào)節(jié)劑、防腐劑、抗氧化劑、著色劑、調(diào)味劑、味道掩蓋劑等。本發(fā)明的坎格列凈的一水合物、一水合物晶型HI或一水合物晶型HII對血糖具有顯著的控制作用，作為SGLT的抑制劑，可用于治療和/或預(yù)防人類的與SGLT相關(guān)的疾病或紊亂。特別是根據(jù)本發(fā)明的目的，本發(fā)明提供了本發(fā)明的坎格列凈的一水合物、一水合物晶型HI或一水合物晶型HII在制備治療和/或預(yù)防糖尿病、糖尿病并發(fā)癥(糖尿病視網(wǎng)膜病變、糖尿病神經(jīng)病變、糖尿病腎病變)、餐后高血糖癥、延遲性傷口愈合、胰島素阻抗性、高血糖癥、高胰島素血癥、脂肪酸的血中濃度升高、甘油的血中濃度升高、高血脂癥、肥胖癥、高甘油三脂血癥、X癥候群(syndromeX)、動脈粥樣硬化癥或高血壓的藥物中的用途。根據(jù)本發(fā)明的目的，本發(fā)明提供一種治療和/或預(yù)防糖尿病、糖尿病并發(fā)癥(糖尿病視網(wǎng)膜病變、糖尿病神經(jīng)病變、糖尿病腎病變)、餐后高血糖癥、延遲性傷口愈合、胰島素阻抗性、高血糖癥、高胰島素血癥、脂肪酸的血中濃度升高、甘油的血中濃度升高、高血脂癥、肥胖癥、高甘油三脂血癥、X癥候群(syndromeX)、動脈粥樣硬化癥或高血壓的方法，所述方法包括給予需要的患者治療和/或預(yù)防有效量的本發(fā)明的坎格列凈的一水合物、一水合物晶型HI或一水合物晶型HII，或者含有本發(fā)明坎格列凈的一水合物、一水合物晶型HI或一水合物晶型HII的前述藥物組合物。劑量根據(jù)投藥途徑、年齡、體重、患者的病癥或所治療疾病的種類及嚴(yán)重性而變化，通常在大約0.1至50毫克/公斤/天的范圍內(nèi)，優(yōu)選大約在0.1至30毫克/公斤/天的范圍內(nèi)。附圖說明圖1為制備例1坎格列凈無定型物的XRPD圖。圖2為制備例2坎格列凈晶型A的XRPD圖。圖3為制備例3坎格列凈半水合物晶型hH1的XRPD圖。圖4為制備例3坎格列凈半水合物晶型hH1的IR圖。圖5為本發(fā)明坎格列凈一水合物晶型HI的XRPD圖。圖6為本發(fā)明坎格列凈一水合物晶型HI的TGA圖。圖7為本發(fā)明坎格列凈一水合物晶型HII的XRPD圖。圖8為本發(fā)明坎格列凈一水合物晶型HII的DSC圖。圖9為本發(fā)明坎格列凈一水合物晶型HII的TGA圖。圖10為本發(fā)明坎格列凈一水合物晶型HII的IR圖。具體實施方式本發(fā)明進(jìn)一步參考以下實施例，所述實施例詳細(xì)描述本發(fā)明的晶型的制備和使用方法。對本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的是，對于材料和方法兩者的許多改變可在不脫離本發(fā)明范圍的情況下實施。采集數(shù)據(jù)所用的儀器及方法：X-射線粉末衍射(XPRD)所使用的儀器為BrukerD8Advancediffractometer，采用銅靶波長為1.54nm的KaX-射線，在40kV和40mA的操作條件下、θ-2θ測角儀、Mo單色儀、Lynxeye探測器。儀器在使用前用儀器自帶的標(biāo)準(zhǔn)品(一般為剛玉)校準(zhǔn)。采集軟件是DiffracPlusXRPDCommander。樣品在室溫條件下測試，把需要檢測的樣品放在無反射板上。詳細(xì)檢測條件如下：角度范圍：3～40°2θ；步長：0.02°2θ；速度：0.2秒/步。差熱分析(DSC)數(shù)據(jù)采自于TAInstrumentsQ200MDSC，儀器控制軟件是ThermalAdvantage，分析軟件是UniversalAnalysis。通常取1～10毫克的樣品放置于鋁盤內(nèi)，以10℃/分鐘的升溫速度在40毫升/分鐘干燥N2的保護(hù)下將樣品從0℃升至150℃。熱重分析(TGA)數(shù)據(jù)采自于TAInstrumentsQ500TGA，儀器控制軟件是ThermalAdvantage，分析軟件是UniversalAnalysis。通常取5～15毫克的樣品放置于白金坩堝內(nèi)，采用分段高分辨檢測的方式，以10℃/分鐘的升溫速度在40毫升/分鐘干燥N2的保護(hù)下將樣品從室溫升至300℃。紅外光譜分析(IR)數(shù)據(jù)采自于BrukerTensor27，儀器控制軟件和數(shù)據(jù)分析軟件都是OPUS，通常采用ATR設(shè)備，在600-4000cm-1范圍內(nèi)采集紅外吸收光譜，樣品和空白背景的掃描時間均為16秒，儀器分辨率為4cm-1。核磁共振氫譜數(shù)據(jù)(1H-NMR)采自于BrukerAvanceIIDMX400MHZ核磁共振波譜儀。稱量1-5mg樣品，用0.5mL氘代甲醇或二甲亞砜溶解，配成2mg/mL-10mg/mL的溶液。實施例中所用的各種試劑如無特別說明均為商購獲得。實施例中的溫度如無特別說明均為室溫，約10℃～30℃。實施例中混合溶劑中組分的比例如無特別說明均為體積比。實施例中的超聲操作可以促進(jìn)樣品溶解，設(shè)備為超聲波清洗器，40kHz功率下進(jìn)行5分鐘。制備例1(制備已知的坎格列凈)已知的坎格列凈可根據(jù)專利文獻(xiàn)US7943788B2實施例1描述的方法制備得到或根據(jù)下述方法制備得到。具體制備方法為：將5-溴-1-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]-2-甲基苯(2.65克)溶于四氫呋喃(20毫升)-甲苯(40毫升)中，并于氬氣氣氛下將混合物冷卻至-78℃。滴加正丁基鋰(2.44M己烷溶液，2.9毫升)至混合物中，且于相同溫度下攪拌該混合物30分鐘。接著，滴加2，3，4，6-四-O-三甲基硅烷基-D-葡萄糖酸-1，5-內(nèi)酯(2.3克)的甲苯(50毫升)溶液，并于相同溫度下再攪拌混合物1小時，產(chǎn)生乳醇化物。在沒有分離此化合物的情況下，將甲基磺酸(1.0毫升)的甲醇(50毫升)溶液加至反應(yīng)溶液中，并于室溫下攪拌一夜。于冰冷卻下，將飽和碳酸鈉水溶液加至混合物中，并以乙酸乙酯萃取混合物。以鹽水洗滌萃取物，經(jīng)硫酸鎂干燥，并減壓蒸發(fā)溶劑。將殘余物以硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇＝19∶1)純化，產(chǎn)生乳醇的甲基醚化合物，于氬氣氣氛中將得到的乳醇的甲基醚化合物的二氯甲烷溶液(5毫升)溶液冷卻至-78℃，并依此滴加三異丙基硅烷(1.6毫升)及三氟化硼·乙醚絡(luò)合物(1.0毫升)于其中。于相同溫度下攪拌該混合物10分鐘，并加熱。于0℃攪拌混合物1小時20分鐘，接著再于室溫下攪拌2小時。于冰冷卻下，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，并以乙酸乙酯萃取該混合物。以鹽水洗滌萃取物，經(jīng)硫酸鎂干燥，并減壓蒸發(fā)溶劑。將殘余物以硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇＝19∶1)純化，產(chǎn)生預(yù)期的坎格列凈。1H-NMR(CD3OD)：2.32(s，3H)，3.35-3.53(m，4H)，3.71(d，1H，J＝11.9Hz)，3.90(d，1H，J＝11.9Hz)，4.13(d，1H，J＝9.3Hz)，4.17(s，2H)，4.9(s，4H，)，6.70(d，1H，J＝3.7Hz)，7.04-7.14(m，3H)，7.18(d，1H，J＝7.8Hz)，7.26(d，1H，J＝7.8Hz)，7.33(s，1H)，7.52-7.60(m，2H)。顯示為坎格列凈。XRPD圖見圖1，顯示為無定型物。制備例2(制備已知的坎格列凈晶型A)已知的坎格列凈晶型A可根據(jù)專利文獻(xiàn)WO2009/035969A1實例9描述的方法制備得到。向100毫升的三頸圓底燒瓶中加入制備例1制備的9.7克坎格列凈，0.6毫升水及27.5毫升乙酸乙酯。將所得的溶液在氬氣下攪拌加熱至35℃。逐滴加入庚烷直至溶液變得渾濁，共加入16.0毫升庚烷。于35℃攪拌2小時后加入3.0毫升庚烷，繼續(xù)攪拌30分鐘，減壓過濾，用5.0毫升56％乙酸乙酯/44％庚烷溶液洗滌濾餅，濾餅40℃干燥24小時，即得到坎格列凈晶型A。1H-NMR(CD3OD)：2.32(s，3H)，3.35-3.53(m，4H)，3.71(d，1H，J＝11.9Hz)，3.90(d，1H，J＝11.9Hz)，4.13(d，1H，J＝9.3Hz)，4.17(s，2H)，4.9(s，4H，)，6.70(d，1H，J＝3.7Hz)，7.04-7.14(m，3H)，7.18(d，1H，J＝7.8Hz)，7.26(d，1H，J＝7.8Hz)，7.33(s，1H)，7.52-7.60(m，2H)。顯示為坎格列凈。XRPD圖見圖2，顯示與專利文...