作為丙型肝炎抑制劑的吡咯烷衍生物及其在藥物中的應(yīng)用發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明屬于藥物領(lǐng)域并且具體涉及用于治療HCV感染的化合物、組合物及其用途和使用方法。特別地，本發(fā)明所述的化合物是可以作為NS5A抑制劑的雜環(huán)化合物。發(fā)明背景本發(fā)明涉及抗病毒化合物，特別涉及可以抑制由丙型肝炎病毒（HCV）編碼的NS5A蛋白功能的化合物及其藥物組合物，和用于抑制NS5A蛋白功能的方法。HCV是主要的人類病原體，估計全球感染約1.7億人，為人免疫缺陷病毒1型感染人數(shù)的5倍。而這些HCV感染個體當(dāng)中的大部分會發(fā)展成嚴(yán)重的進(jìn)行性肝病，包括肝硬化和肝細(xì)胞癌。因此，慢性HCV感染將是全球患者因肝病而過早死亡的主要原因。目前，最有效的HCV療法是采用α-干擾素和利巴韋林的聯(lián)合用藥，在40%患者中產(chǎn)生持續(xù)功效。最新臨床結(jié)果表明，作為單一療法時，聚乙二醇化α干擾素優(yōu)于未修飾的α干擾素。然而，即使是使用包括聚乙二醇化α干擾素和利巴韋林組合的實驗性治療方案，大部分患者也無法持續(xù)降低病毒負(fù)荷，且很多患者往往會伴隨一些副反應(yīng)，而不能長久治療。因此，新的有效的治療HCV感染的方法是目前迫切所需的。HCV是正鏈RNA病毒。根據(jù)對推導(dǎo)出的氨基酸序列和5’非翻譯區(qū)廣泛相似性的比較，HCV被歸類到黃病毒科（Flaviviridaefamily）單獨的一個屬內(nèi)。黃病毒科的所有成員都是含正鏈RNA基因組的有包膜病毒粒子，該基因組通過單個不間斷可讀框的翻譯，編碼所有已知的病毒特異性蛋白。在整個HCV基因組的核苷酸和所編碼的氨基酸序列內(nèi)存在相當(dāng)多的異質(zhì)性。已經(jīng)鑒定出至少7個主要的基因型，并且披露了50多個亞型。在受HCV感染細(xì)胞中，病毒RNA被翻譯為多聚蛋白，并分裂為10種個體蛋白。在氨基末端為結(jié)構(gòu)蛋白，E1和E2緊隨其后。另外，還有6種非結(jié)構(gòu)蛋白，即NS2，NS3，NS4A，NS4B，NS5A和NS5B，其在HCV生命周期中扮演著非常重要的角色(see,forexample,Lindenbach,B.D.andC.M.Rice,Nature.436:933-938,2005)。HCV的主要基因型在全球的分布不同，雖然進(jìn)行了大量基因型對發(fā)病機制和治療作用的研究，但仍不清楚HCV遺傳異質(zhì)性的臨床重要性。單鏈HCVRNA基因組長度約為9500個核苷酸，具有單個可讀框（ORF），編碼單個約3000個氨基酸的大型多聚蛋白。在感染細(xì)胞中，該多聚蛋白在多個位點上被細(xì)胞蛋白酶和病毒蛋白酶切割，產(chǎn)生結(jié)構(gòu)和非結(jié)構(gòu)（NS）蛋白。就HCV而言，成熟非結(jié)構(gòu)蛋白（NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B）的形成是通過兩種病毒蛋白酶實現(xiàn)的。一般認(rèn)為第一種是金屬蛋白酶，在NS2-NS3接點進(jìn)行切割；第二種是包含在NS3（本文中亦稱為NS3蛋白酶）N端區(qū)域的絲氨酸蛋白酶，它介導(dǎo)NS3下游所有的后續(xù)切割，在NS3-NS4A切割位點為順式，在其余NS4A-NS4B、NS4B-NS5A、NS5A-NA5B位點則為反式。NS4A蛋白似乎有多種功能，起NS3蛋白酶輔因子的作用，并可能協(xié)助NS3和其他病毒復(fù)制酶組分進(jìn)行膜定位。NS3蛋白與NS4A復(fù)合物的形成似乎是加工事件、在所有位點上提高蛋白水解效率所必需的。NS3蛋白還顯示出核苷三磷酸酶和RNA解旋酶活性。NS5B（本文中亦稱HCV聚合酶）是參與HCV復(fù)制的依賴于RNA的RNA聚合酶。本發(fā)明化合物是用于治療患者HCV感染，該化合物選擇性地抑制HCV病毒的復(fù)制。具體地說，需要的是有效抑制NS5A蛋白功能的化合物。HCVNS5A蛋白參見例如Tan,S.-L.,Katzel,M.G.,Virology2001,284,1-12;和Park,K.-J.;Choi,S.-H,J.BiologicalChemistry,2003。發(fā)明摘要本發(fā)明涉及到新的雜環(huán)化合物和抗HCV感染的方法。本發(fā)明化合物或藥物組合物對HCV感染，特別是對HCVNS5A蛋白有很好的抑制作用。一方面，本發(fā)明涉及一種如式(I)所示的化合物：或其立體異構(gòu)體，幾何異構(gòu)體，互變異構(gòu)體，氮氧化物，水合物，溶劑化物，代謝產(chǎn)物，藥學(xué)上可接受的鹽或前藥，其中：各A和A’獨立地為一個鍵，亞烷基，亞烯基，亞環(huán)烷基，亞雜環(huán)基，-(CR8R8a)n-O-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-C(=O)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-S(=O)k-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-C(=O)-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-N(R5)-C(=O)-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-C(=O)-O-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-N(R5)-S(=O)k-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-N(R5)-C(=O)-O-(CR8R8a)p-，或選自以下的基團(tuán)：各X1和X2獨立地為O，S，NR6，或CR7R7a；各Y1和Y2獨立地為N或CR7；各Z獨立地為-(CH2)a-，-CH=CH-，-N=CH-，-(CH2)a-N(R5)-(CH2)b-，或-(CH2)a-O-(CH2)b-，其中各a和b獨立地為0，1，2或3；各c和d獨立地為1或2；各n可以相同或不同，獨立地為0，1，2或3；各k可以相同或不同，獨立地為0，1或2；各p可以相同或不同，獨立地為0，1，2或3；Q為一個鍵，或為以下結(jié)構(gòu)式：Q’選自以下結(jié)構(gòu)式：各X3獨立地為烷氧基，NR6，或CR7R7a；各X4獨立地為O，NR6，或CR7R7a；各Y3獨立地為O，S，或NR5；各W和W1獨立地為-(CH2)r-，-CH=CH-，-C≡C-，-N(R6)-，-C(=O)-，-C(=S)-，-C(=O)-O-，-C(=O)N(R6)-，-OC(=O)N(R6)-，-OC(=O)O-，-N(R6)C(=O)N(R6)-，-N(R6)-S(=O)2-，-S(=O)2-，-OS(=O)2-，-N(R6)-S(=O)-，-S(=O)-，或-O-S(=O)-；各r獨立地為0，1，2，3，或4；或Q和Q’可共同形成以下的子結(jié)構(gòu)式：各X和X’獨立地為N，或CR7；各Y和Y’獨立地為H，烷基，雜烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基，雜芳基，芳烷基，天然存在的α-氨基酸基團(tuán)或其旋光異構(gòu)體，-[U-(CR9R9a)t-N(R10)-(CR9R9a)t]k-U-(CR9R9a)t-N(R11)-(CR9R9a)t-R12，-U-(CR9R9a)t-R12，或-[U-(CR9R9a)t-N(R10)-(CR9R9a)t]k-U-(CR9R9a)t-O-(CR9R9a)t-R12；各U獨立地為-C(=O)-，-C(=S)-，-S(=O)-，或-S(=O)2-；各t可以相同或不同，獨立地為0，1，2，3或4；各R1，R2，R3和R4獨立地為H，烷基，雜烷基，芳烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)基，雜芳基或芳基，或R1和R2可以任意形成3-8元雜環(huán)或碳環(huán)，C5-12稠合雙環(huán)，C5-12稠合雜雙環(huán)，C5-12螺雙環(huán)或C5-12螺雜雙環(huán)；R3和R4可以任意形成3-8元雜環(huán)或碳環(huán)，C5-12稠合雙環(huán)，C5-12稠合雜雙環(huán)，C5-12螺雙環(huán)或C5-12螺雜雙環(huán)；各R5獨立地為H，羥基，烷基，雜烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基，雜芳基，芳烷基，烷氧基，烷基-O-C(=O)-，烷基-C(=O)-，氨基甲?；?，烷基-O-S(=O)c-，烷基-S(=O)cO-，烷基-S(=O)c-，或氨基磺?；?；各R6獨立地為氫，R7R7aNC(=O)-，R7OC(=O)-，R7C(=O)-，R7R7aNS(=O)-，R7OS(=O)-，R7S(=O)-，R7R7aNS(=O)2-，R7OS(=O)2-，R7S(=O)2-，脂肪族，鹵代脂肪族，羥基脂肪族，氨基脂肪族，烷氧基脂肪族，烷氨基脂肪族，烷硫基脂肪族，芳基脂肪族，雜芳基脂肪族，雜環(huán)基脂肪族，環(huán)烷基脂肪族，芳氧基脂肪族，雜環(huán)基氧基脂肪族，環(huán)烷基氧基脂肪族，芳氨基脂肪族，雜環(huán)基氨基脂肪族，環(huán)烷基氨基脂肪族，芳基，雜芳基，雜環(huán)基或碳環(huán)基；各R7和R7a獨立地為H，脂肪族，雜烷基，鹵代脂肪族，羥基脂肪族，氨基脂肪族，烷氧基脂肪族，烷氨基脂肪族，烷硫基脂肪族，芳基脂肪族，雜環(huán)基脂肪族，環(huán)烷基脂肪族，芳氧基脂肪族，雜環(huán)基氧基脂肪族，環(huán)烷基氧基脂肪族，芳氨基脂肪族，雜環(huán)基氨基脂肪族，環(huán)烷基氨基脂肪族，芳基，雜芳基，雜環(huán)基或碳環(huán)基；當(dāng)R7和R7a連在同一個氮原子上，R7，R7a和氮原子可以任意地形成取代或非取代的3-8元環(huán)，包括螺雙環(huán)和稠合雙環(huán)；各R8和R8a獨立地為H，羥基，氰基，硝基，F(xiàn)，Cl，Br，I，烷基，雜烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基，雜芳基，芳烷基，烷氧基，烷基-OC(=O)-，烷基-C(=O)-，氨基甲酰基，烷基-OS(=O)c-，烷基-S(=O)cO-，烷基-S(=O)c-，或氨基磺酰基；各R9，R9a，R10和R11獨立地為H，烷基，雜烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基，雜芳基或芳烷基；各R12獨立地為R13aR13N-，-C(=O)R13，-C(=S)R13，-C(=O)-O-R13，-C(=O)NR13R13a，-OC(=O)NR13R13a，-OC(=O)OR13，-N(R13)C(=O)NR13R13a，-N(R13)C(=O)OR13a，-N(R13)C(=O)-R13a，R13R13aN-S(=O)2-，R13-S(=O)2-，R13-S(=O)2-(R13a)N-，R13OS(=O)2-，烷基，雜烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基，雜芳基，或芳烷基；或R11和R12可形成4-7元環(huán)；各R13和R13a獨立地為H，烷基，雜烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基，雜芳基，或芳烷基；各R6a和R14獨立地為H，氧代，羥基，氨基，巰基，硝基，F(xiàn)，Cl，Br，I，氰基，R7aR7N-，-C(=O)NR7R7a，-C(=O)R7，-OC(=O)NR7R7a，-OC(=O)R7，-OC(=O)OR7，-C(=O)OR7，-N(R7)C(=O)NR7R7a，-N(R7)C(=O)OR7a，-N(R7)C(=O)-R7a，R7R7aN-S(=O)2-，R7S(=O)2-，R7-O-S(=O)2-，R7S(=O)2(R7a)N-，R7aR7N-烷基，R7S(=O)-烷基，R7S(=O)-，R7R7aN-C(=O)-烷基，R7aR7N-烷氧基，R7S(=O)2-O-，R7S(=O)-烷氧基，R7S(=O)-O-，R7R7aN-C(=O)-烷氧基，芳基，雜芳基，烷氧基，烷氨基，烷基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，烯基，炔基，雜環(huán)基，環(huán)烷基，巰基，硝基，芳烷基，芳氨基，芳氧基，雜芳基氨基，芳基烷氨基，雜芳基烷氨基，雜芳基氧基，雜芳基烷基，芳基烷氧基，雜芳基烷氧基，雜環(huán)基氧基，雜環(huán)基烷氧基，雜環(huán)基氨基，雜環(huán)基烷氨基或芳氧基；其中每一個取代基，亞烷基，亞烯基，亞環(huán)烷基，亞雜環(huán)烷基，-(CR8R8a)n-O-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-S(=O)k-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-C(=O)-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-N(R5)-C(=O)-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-C(=O)-O-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-N(R5)-S(=O)k-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-N(R5)-C(=O)-O-(CR8R8a)p-，-[U-(CR9R9a)t-N(R10)-(CR9R9a)t]k-U-(CR9R9a)t-N(R11)-(CR9R9a)t-R12，-U-(CR9R9a)t-R12，-[U-(CR9R9a)t-N(R10)-(CR9R9a)t]k-U-(CR9R9a)t-O-(CR9R9a)t-R12，NR6，CR7R7a，CR7，-(CH2)a-，-CH=CH-，-N=CH-，-(CH2)a-N(R5)-(CH2)b-，-(CH2)a-O-(CH2)b-，R13aR13N-，-C(=O)R13，-C(=S)R13，-C(=O)-O-R13，-C(=O)NR13R13a，-OC(=O)NR13R13a，-OC(=O)OR13，-N(R13)C(=O)NR13R13a，-N(R13)C(=O)OR13a，-N(R13)C(=O)-R13a，R13R13aN-S(=O)2-，R13S(=O)2-，R13S(=O)2(R13a)N-，R13OS(=O)2-，R7aR7N-，-C(=O)NR7R7a，-OC(=O)NR7R7a，-OC(=O)OR7，-N(R7)C(=O)NR7R7a，-N(R7)C(=O)OR7a，-N(R7)C(=O)-R7a，R7R7aN-S(=O)2-，R7S(=O)2-，R7S(=O)2(R7a)N-，烷基-OC(=O)-，烷基-C(=O)-，烷基-OS(=O)c-，烷基-S(=O)cO-，烷基-S(=O)c-，R7R7aNC(=O)-，R7OC(=O)-，R7C(=O)-，R7R7aNS(=O)-，R7OS(=O)-，R7S(=O)-，R7R7aNS(=O)2-，R7OS(=O)2-，R7S(=O)2-，R7aR7N-烷基，R7S(=O)-烷基，R7R7aN-C(=O)-烷基，R7aR7N-烷氧基，R7S(=O)-烷氧基，R7R7aN-C(=O)-烷氨基，烷基，雜烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基，雜芳基，芳烷基，α-氨基酸，C5-12稠合雙環(huán)，C5-12稠合雜雙環(huán)，C5-12螺雙環(huán)或C5-12螺雜雙環(huán)，烷氧基，脂肪族，鹵代脂肪族，羥基脂肪族，氨基脂肪族，烷氧基脂肪族，烷氨基脂肪族，烷硫基脂肪族，芳基脂肪族，雜芳基脂肪族，雜環(huán)基脂肪族，環(huán)烷基脂肪族，芳氧基脂肪族，雜環(huán)基氧基脂肪族，環(huán)烷基氧基脂肪族，芳氨基脂肪族，雜環(huán)基氨基脂肪族，環(huán)烷基氨基脂肪族，碳環(huán)基，鹵代烷基，烯基，炔基，芳氨基，雜芳基氨基，芳基烷氨基，雜芳基烷氨基，雜芳基氧基，雜芳基烷基，芳基烷氧基，雜芳基烷氧基，雜環(huán)基氧基，雜環(huán)基烷氧基，雜環(huán)基氨基，雜環(huán)基烷氨基或芳氧基都可以任選地被一個或多個選自羥基，氨基，鹵素，氰基，芳基，雜芳基，烷氧基，烷氨基，烷硫基，烷基，烯基，炔基，雜環(huán)基，巰基，硝基，芳氧基，雜芳氧基，氧代，羧基，羥基取代的烷氧基，羥基取代的烷基-C(=O)，烷基-C(=O)，烷基-S(=O)，烷基-S(=O)2-，羥基取代的烷基-S(=O)，羥基取代的烷基-S(=O)2，或羧基烷氧基的取代基所取代。在其中一些實施方案，Q和Q’可共同形成以下子結(jié)構(gòu)式：其中，各R6獨立地為氫，R7R7aNC(=O)-，R7OC(=O)-，R7C(=O)-，R7R7aNS(=O)-，R7OS(=O)-，R7S(=O)-，R7R7aNS(=O)2-，R7OS(=O)2-，R7S(=O)2-，C1-6脂肪族，C1-6烷氧基C1-6脂肪族，C1-6烷氨基C1-6脂肪族，C6-10芳基C1-6脂肪族，C1-9雜芳基C1-6脂肪族，C2-10雜環(huán)基C1-6脂肪族，C3-10環(huán)烷基C1-6脂肪族，C1-6芳基，C1-9雜芳基，C2-10雜環(huán)基或C3-10碳環(huán)基；各R7和R7a獨立地為H，C1-6脂肪族，C1-6雜烷基，C1-6烷氧基C1-6脂肪族，C1-6烷氨基C1-6脂肪族，C1-6芳基C1-6脂肪族，C2-10雜環(huán)基C1-6脂肪族，C3-10環(huán)烷基C1-6脂肪族，C6-10芳基，C1-9雜芳基，C2-10雜環(huán)基或C3-10碳環(huán)基；當(dāng)R7和R7a連在同一個氮原子上，R7，R7a和氮原子可以任意地形成取代或非取代的3-8元環(huán)，包括螺雙環(huán)和稠合雙環(huán)；各R14可以相同或不同，獨立地為H，氧代，羥基，氨基，巰基，硝基，F(xiàn)，Cl，Br，I，氰基，R7aR7N-，-C(=O)NR7R7a，-C(=O)R7，-OC(=O)NR7R7a，-OC(=O)R7，-OC(=O)OR7，-C(=O)OR7，-N(R7)C(=O)NR7R7a，-N(R7)C(=O)OR7a，-N(R7)C(=O)-R7a，R7R7aN-S(=O)2-，R7S(=O)2-，R7-O-S(=O)2-，R7S(=O)2(R7a)N-，R7aR7N-C1-6烷基，R7S(=O)-C1-6烷基，R7S(=O)-，R7R7aN-C(=O)-C1-6烷基，R7aR7N-C1-6烷氧基，R7S(=O)2-O-，R7S(=O)-C1-6烷氧基，R7S(=O)-O-，R7R7aN-C(=O)-C1-6烷氧基，C6-10芳基，C1-9雜芳基，C1-6烷氧基，C1-6烷氨基，C1-6烷基，C1-6鹵代烷基，C1-6烯基，C1-6炔基，C2-10雜環(huán)基，C3-10環(huán)烷基，巰基，硝基，C6-10芳基C1-6烷基，C6-10芳氨基，C1-9雜芳基氨基，C6-10芳基C1-6烷氨基，C1-9雜芳基C1-6烷氨基，C1-9雜芳基氧基，C1-9雜芳基C1-6烷基，C6-10芳基C1-6烷氧基，C1-9雜芳基C1-6烷氧基，C2-10雜環(huán)基氧基，C2-10雜環(huán)基C1-6烷氧基，C2-10雜環(huán)基氨基，C2-10雜環(huán)基C1-6烷氨基或C6-10芳氧基；各r獨立地為0，1，2，3或4。在另外一些實施方案，各R14可以相同或不同，獨立地為H，氧代，羥基，氨基，F(xiàn)，Cl，Br，I，氰基，C1-6烷基?；?，C1-6烷基酰氧基，C1-6烷氧基?；珻1-6烷基磺?；珻1-6烷氧基磺?；?，C1-6烷基亞磺?；珻1-6烷基磺?；趸珻1-6烷基亞磺?；趸?，C1-6烷氧基，C1-6烷基，C6-10芳基，-CF3，-OCF3，巰基，硝基，C1-6烷氨基，C3-10環(huán)烷基或C6-10芳氧基。在其中一些實施方案，其中各A和A’獨立地為一個鍵，C1-6亞烷基，C2-6亞烯基，C3-8亞環(huán)烷基，C2-10亞雜環(huán)烷基，-(CR8R8a)n-O-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-C(=O)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-C(=O)-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-S(=O)k-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-N(R5)-C(=O)-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-C(=O)-O-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-N(R5)-S(=O)k-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-N(R5)-C(=O)-O-(CR8R8a)p-，或選自以下的基團(tuán)：其中，各R6a，R8和R8a獨立地為H，羥基，氰基，硝基，F(xiàn)，Cl，Br，I，C1-6烷基，C1-6雜烷基，C3-10環(huán)烷基，C2-10雜環(huán)基，C6-10芳基，C1-9雜芳基，C6-10芳基C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基-OC(=O)-，C1-6烷基-C(=O)-，氨基甲酰基，C1-6烷基-OS(=O)c-，C1-6烷基-S(=O)cO-，C1-6烷基-S(=O)c-，或氨基磺?；?。在另外一些實施方案，其中各A和A’獨立地為一個鍵，-CH2-，-C2H5-，-CH=CH-，-CH=CH-CH2-，-O-，-N(R5)-，-C(=O)-，-C(=O)-O-，-C(=O)N(R5)-，-OC(=O)N(R5)-，-N(R5)C(=O)N(R5)-，-(R5)N-S(=O)2-，-(R5)N-S(=O)-，或選自以下的基團(tuán)：在其中一些實施方案，各R1，R2，R3和R4獨立地為H，C1-8烷基，C1-8雜烷基，C6-10芳基C1-6烷基，C3-10環(huán)烷基，C2-10雜環(huán)基，C1-9雜芳基或C6-10芳基，或R1，R2和X-CH可以任意形成3-8元雜環(huán)或碳環(huán)，C5-12稠合雙環(huán)，C5-12稠合雜雙環(huán)，C5-12螺雙環(huán)或C5-12螺雜雙環(huán)；R3，R4和X’-CH可以任意形成3-8元雜環(huán)或碳環(huán)，C5-12稠合雙環(huán)，C5-12稠合雜雙環(huán)，C5-12螺雙環(huán)或C5-12螺雜雙環(huán)。在另外一些實施方案，R1，R2和X-CH，或R3，R4和X’-CH可以任意形成3-8元雜環(huán)，C5-12稠合雙環(huán)，C5-12稠合雜雙環(huán)，C5-12螺雙環(huán)或C5-12螺雜雙環(huán)。在另外一些實施方案，R1,R2和X-CH所形成的雜環(huán)或稠環(huán)或螺環(huán)體系選自以下子結(jié)構(gòu)式：其中，各R15獨立地為H，F(xiàn)，Cl，Br，I，氰基，羥基，C1-3烷基，C1-3鹵代烷基，C1-3烷氧基，C1-3烷氨基，C1-3烷硫基，C6-10芳氨基，C6-10芳氧基，C1-9雜芳基，C1-9雜芳氧基，C1-9雜芳基C1-3烷基或C2-10雜環(huán)基；各R6獨立地為氫，C1-3烷基，C1-3鹵代烷基，C1-3羥基烷基，C1-3氨基烷基，C1-3烷氧基C1-3烷基，C1-3烷氨基C1-3烷基，C1-3烷硫基C1-3烷基，C6-10芳基C1-3烷基，C1-9雜芳基，C6-10芳基，C2-10雜環(huán)基或C3-8碳環(huán)基；和各n1和n2獨立地為1，2，3或4。在另外一些實施方案，R3,R4和X’-CH所形成的雜環(huán)或稠環(huán)或螺環(huán)體系選自以下子結(jié)構(gòu)式：其中，各R15獨立地為H，F(xiàn)，Cl，Br，I，氰基，羥基，C1-3烷基，C1-3鹵代烷基，C1-3烷氧基，C1-3烷氨基，C1-3烷硫基，C6-10芳氨基，C6-10芳氧基，C1-9雜芳基，C1-9雜芳氧基，C1-9雜芳基C1-3烷基或C2-10雜環(huán)基；各R6獨立地為氫，C1-3烷基，C1-3鹵代烷基，C1-3羥基烷基，C1-3氨基烷基，C1-3烷氧基C1-3烷基，C1-3烷氨基C1-3烷基，C1-3烷硫基C1-3烷基，C6-10芳基C1-3烷基，C1-9雜芳基，C6-10芳基，C2-10雜環(huán)基或C3-8碳環(huán)基；和各n1和n2獨立地為1，2，3或4。在其中一些實施方案，本發(fā)明具有如式（II）所示的化合物：其中，Q’獨立地為以下子結(jié)構(gòu)式：各A和A’獨立地為一個鍵，-(CR8R8a)n-C(=O)-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-C(=O)-O-(CR8R8a)p-，-C(=O)-，或選自以下的基團(tuán)：各X1獨立地為O，S，NR6或CR7R7a；各Y1獨立地為N或CR7；各R5獨立地為H，羥基，C1-6烷基，C1-6雜烷基，C3-10環(huán)烷基，C2-10雜環(huán)基，C6-10芳基，C1-9雜芳基，C6-10芳基C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基-OC(=O)-，C1-6烷基-C(=O)-，氨基甲?；?，C1-6烷基-OS(=O)c-，C1-6烷基-S(=O)cO-，烷基-S(=O)c-，或氨基磺酰基；各R6獨立地為氫，R7R7aNC(=O)-，R7OC(=O)-，R7C(=O)-，R7R7aNS(=O)-，R7OS(=O)-，R7S(=O)-，R7R7aNS(=O)2-，R7OS(=O)2-，R7S(=O)2-，C1-6脂肪族，C1-6烷氧基C1-6脂肪族，C1-6烷氨基C1-6脂肪族，C6-10芳基C1-6脂肪族，C1-9雜芳基C1-6脂肪族，C2-10雜環(huán)基C1-6脂肪族，C3-10環(huán)烷基C1-6脂肪族，C1-6芳基，C1-9雜芳基，C2-10雜環(huán)基或C3-10碳環(huán)基；各R7和R7a獨立地為H，C1-6脂肪族，C1-6雜烷基，C1-6烷氧基C1-6脂肪族，C1-6烷氨基C1-6脂肪族，C1-6芳基C1-6脂肪族，C2-10雜環(huán)基C1-6脂肪族，C3-10環(huán)烷基C1-6脂肪族，C6-10芳基，C1-9雜芳基，C2-10雜環(huán)基或C3-10碳環(huán)基；當(dāng)R7和R7a連在同一個氮原子上，R7，R7a和氮原子可以任意地形成取代或非取代的3-8元環(huán)，包括螺雙環(huán)和稠合雙環(huán)；各R8和R8a獨立地為H，羥基，氰基，硝基，F(xiàn)，Cl，Br，I，C1-6烷基，C1-6雜烷基，C3-10環(huán)烷基，C2-10雜環(huán)基，C6-10芳基，C1-10雜芳基，C6-10芳基C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基-OC(=O)-，C1-6烷基-C(=O)-，氨基甲酰基，C1-6烷基-OS(=O)c-，C1-6烷基-S(=O)cO-，C1-6烷基-S(=O)c-，或氨基磺?；?；各R6a和R14獨立地為H，氧代，羥基，氨基，F(xiàn)，Cl，Br，I，氰基，C1-6烷基酰基，C1-6烷基酰氧基，C1-6烷氧基?；?，C1-6烷基磺?；?，C1-6烷氧基磺酰基，C1-6烷基亞磺酰基，C1-6烷基磺?；趸?，C1-6烷基亞磺?；趸珻1-6烷氧基，C1-6烷基，C6-10芳基，-CF3，-OCF3，巰基，硝基，C1-6烷氨基，C3-10環(huán)烷基或C6-10芳氧基；各r獨立地為0，1，2，3或4；各n可以相同或不同，獨立地為0，1，2或3；各p可以相同或不同，獨立地為0，1，2或3；各k可以相同或不同，獨立地為0，1或2；各t可以相同或不同，獨立地為0，1，2，3或4；各c獨立地為1或2；各Y4和Y4’獨立地為一個鍵，O，S，-(CH2)n-，-CH=CH-，-S(=O)c-，-CH2O-，-CH2S-，-CH2S(=O)c-，或-CH2N(R6)-。在另外一些實施方案，本發(fā)明具有如式（III）所示的化合物：在其中一些實施方案，本發(fā)明具有如式（IV）所示的化合物：其中Q和Q’可共同形成以下子結(jié)構(gòu)式：各A和A’獨立地為一個鍵，-(CR8R8a)n-O-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-C(=O)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-S(=O)k-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-C(=O)-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-N(R5)-C(=O)-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-C(=O)-O-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-N(R5)-S(=O)k-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-N(R5)-C(=O)-O-(CR8R8a)p-，或選自以下的基團(tuán)：各X1獨立地為O，S，NR6或CR7R7a；各Y1獨立地為N或CR7；各R5獨立地為H，羥基，C1-6烷基，C1-6雜烷基，C3-10環(huán)烷基，C2-10雜環(huán)基，C6-10芳基，C1-9雜芳基，C6-10芳基C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基-OC(=O)-，C1-6烷基-C(=O)-，氨基甲?；?，C1-6烷基-OS(=O)c-，C1-6烷基-S(=O)cO-，烷基-S(=O)c-，或氨基磺酰基；各R6獨立地為氫，R7R7aNC(=O)-，R7OC(=O)-，R7C(=O)-，R7R7aNS(=O)-，R7OS(=O)-，R7S(=O)-，R7R7aNS(=O)2-，R7OS(=O)2-，R7S(=O)2-，C1-6脂肪族，C1-6烷氧基C1-6脂肪族，C1-6烷氨基C1-6脂肪族，C6-10芳基C1-6脂肪族，C1-9雜芳基C1-6脂肪族，C2-10雜環(huán)基C1-6脂肪族，C3-10環(huán)烷基C1-6脂肪族，C1-6芳基，C1-9雜芳基，C2-10雜環(huán)基或C3-10碳環(huán)基；各R7和R7a獨立地為H，C1-6脂肪族，C1-6雜烷基，C1-6烷氧基C1-6脂肪族，C1-6烷氨基C1-6脂肪族，C1-6芳基C1-6脂肪族，C2-10雜環(huán)基C1-6脂肪族，C3-10環(huán)烷基C1-6脂肪族，C6-10芳基，C1-9雜芳基，C2-10雜環(huán)基或C3-10碳環(huán)基；當(dāng)R7和R7a連在同一個氮原子上，R7，R7a和氮原子可以任意地形成取代或非取代的3-8元環(huán)，包括螺雙環(huán)和稠合雙環(huán)；各R8和R8a獨立地為H，羥基，氰基，硝基，F(xiàn)，Cl，Br，I，C1-6烷基，C1-6雜烷基，C3-10環(huán)烷基，C2-10雜環(huán)基，C6-10芳基，C1-10雜芳基，C6-10芳基C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基-OC(=O)-，C1-6烷基-C(=O)-，氨基甲?；?，C1-6烷基-OS(=O)c-，C1-6烷基-S(=O)cO-，C1-6烷基-S(=O)c-，或氨基磺?；桓鱎6a和R14獨立地為H，氧代，羥基，氨基，F(xiàn)，Cl，Br，I，氰基，C1-6烷基?；?，C1-6烷基酰氧基，C1-6烷氧基酰基，C1-6烷基磺?；?，C1-6烷氧基磺?；?，C1-6烷基亞磺?；?，C1-6烷基磺酰基氧基，C1-6烷基亞磺酰基氧基，C1-6烷氧基，C1-6烷基，C6-10芳基，-CF3，-OCF3，巰基，硝基，C1-6烷氨基，C3-10環(huán)烷基或C6-10芳氧基；各r獨立地為0，1，2，3或4；各n可以相同或不同，獨立地為0，1，2或3；各p可以相同或不同，獨立地為0，1，2或3；各k可以相同或不同，獨立地為0，1或2；各t可以相同或不同，獨立地為0，1，2，3或4；各c獨立地為1或2；各Y4和Y4’獨立地為一個鍵，O，S，-(CH2)n-，-CH=CH-，-S(=O)c-，-CH2O-，-CH2S-，-CH2S(=O)c，或-CH2N(R6)-。在另外一些實施方案，本發(fā)明具有如式（V）所示的化合物：在其中一些實施方案，各Y和Y’可以相同或不同，獨立地為α-氨基酸。在另外一些實施方案，天然存在的α-氨基酸基團(tuán)選自異亮氨酸，亮氨酸，賴氨酸，蛋氨酸，苯丙氨酸，蘇氨酸，色氨酸，纈氨酸，丙氨酸，天冬酰胺，天冬氨酸，谷氨酸，谷酰胺，脯氨酸，絲氨酸，對酪氨酸，精氨酸，組氨酸，半胱氨酸，甘氨酸，肌氨酸，N,N-二甲基甘氨酸，高絲氨酸，正纈氨酸，正亮氨酸，鳥氨酸，高半胱氨酸，高苯丙氨酸，苯基甘氨酸，鄰酪氨酸，間酪氨酸或羥基脯氨酸所形成的基團(tuán)。在另外一些實施方案，α-氨基酸是異亮氨酸，纈氨酸，甘氨酸，或苯基甘氨酸。在另外一些實施方案，所述氨基酸為D構(gòu)型。在另外一些實施方案，各Y和Y’可以相同或不同，獨立地為-[U-(CR9R9a)t-N(R10)-(CR9R9a)t]k-U-(CR9R9a)t-N(R11)-(CR9R9a)t-R12，-U-(CR9R9a)t-R12，或-[U-(CR9R9a)t-N(R10)-(CR9R9a)t]k-U-(CR9R9a)t-O-(CR9R9a)t-R12。在另外一些實施方案，各Y和Y’可以相同或不同，獨立地為-[U-(CR9R9a)t-N(R10)-(CR9R9a)t]k-U-(CR9R9a)t-N(R11)-(CR9R9a)t-R12。在另外一些實施方案，各Y和Y’可以相同或不同，獨立地為-U-(CR9R9a)t-N(R10)-(CR9R9a)t-U-(CR9R9a)t-N(R11)-(CR9R9a)t-R12。在另外一些實施方案，各Y和Y’可以相同或不同，獨立地為-U-(CR9R9a)t-N(R11)-(CR9R9a)t-R12。在另外一些實施方案，各Y和Y’可以相同或不同，獨立地為-[C(=O)-(CR9R9a)t-N(R10)-(CR9R9a)t]k-U-(CR9R9a)t-N(R11)-(CR9R9a)t-R12。在另外一些實施方案，各Y和Y’可以相同或不同，獨立地為-C(=O)-(CR9R9a)t-N(R10)-(CR9R9a)t-U-(CR9R9a)t-N(R11)-(CR9R9a)t-R12。在另外一些實施方案，各Y和Y’可以相同或不同，獨立地為-[C(=O)-(CR9R9a)t-N(R10)-(CR9R9a)t]k-C(=O)-(CR9R9a)t-N(R11)-(CR9R9a)t-R12。在另外一些實施方案，各Y和Y’可以相同或不同，獨立地為-C(=O)-(CR9R9a)t-N(R10)-(CR9R9a)t-C(=O)-(CR9R9a)t-N(R11)-(CR9R9a)t-R12。在另外一些實施方案，各Y和Y’可以相同或不同，獨立地為-C(=O)-(CR9R9a)t-N(R11)-(CR9R9a)t-R12。在另外一些實施方案，各Y和Y’可以相同或不同，獨立地為-C(=O)-(CR9R9a)n-N(R11)-(CR9R9a)n-C(=O)-R13。在另外一些實施方案，各Y和Y’可以相同或不同，獨立地為-C(=O)-(CR9R9a)n-N(R11)-C(=O)-R13。在另外一些實施方案，各Y和Y’可以相同或不同，獨立地為-C(=O)-(CR9R9a)n-N(R11)-(CR9R9a)n-C(=O)-O-R13。在另外一些實施方案，各Y和Y’可以相同或不同，獨立地為-C(=O)-(CR9R9a)n-N(R11)-C(=O)-O-R13。在另外一些實施方案，各Y和Y’可以相同或不同，獨立地為-U-(CR9R9a)t-R12。在另外一些實施方案，各Y和Y’可以相同或不同，獨立地為-C(=O)-(CR9R9a)t-R12。在另外一些實施方案，各Y和Y’可以相同或不同，獨立地為-[U-(CR9R9a)t-N(R10)-(CR9R9a)t]k-U-(CR9R9a)t-O-(CR9R9a)t-R12。在另外一些實施方案，各Y和Y’可以相同或不同，獨立地為-U-(CR9R9a)t-N(R10)-(CR9R9a)t-U-(CR9R9a)t-O-(CR9R9a)t-R12。在另外一些實施方案，各Y和Y’可以相同或不同，獨立地為-C(=O)-(CR9R9a)t-N(R10)-(CR9R9a)t-C(=O)-(CR9R9a)t-O-(CR9R9a)t-R12。在另外一些實施方案，各Y和Y’可以相同或不同，獨立地為-U-(CR9R9a)t-O-(CR9R9a)t-R12。在另外一些實施方案，各Y和Y’可以相同或不同，獨立地為-C(=O)-(CR9R9a)t-O-(CR9R9a)t-R12。在另外一些實施方案，各Y和Y’可以相同或不同，獨立地為-C(=O)-(CR9R9a)n-N(R11)-R12，其中R11，R12和與之相連的原子可形成4-7元環(huán)。在另外一些實施方案，各R9，R9a，R10和R11獨立地為H，C1-6烷基，C1-6雜烷基，C3-10環(huán)烷基，C2-10雜環(huán)基，C6-10芳基，C1-9雜芳基或C6-10芳基C1-6烷基；各R12獨立地為R13aR13N-，-C(=O)R13，-C(=S)R13，-C(=O)-O-R13，-C(=O)NR13R13a，-OC(=O)NR13R13a，-OC(=O)OR13，-N(R13)C(=O)NR13R13a，-N(R13)C(=O)OR13a，-N(R13)C(=O)-R13a，R13R13aN-S(=O)2-，R13S(=O)2-，R13S(=O)2N(R13a)-，R13OS(=O)2-，C1-6烷基，C1-6雜烷基，C3-10環(huán)烷基，C2-10雜環(huán)基，C6-10芳基，C1-9雜芳基，或C6-10芳基C1-6烷基；或R11和R12可形成4-7元環(huán)；各R13和R13a獨立地為H，C1-6烷基，C1-6雜烷基，C3-10環(huán)烷基，C2-10雜環(huán)基，C6-10芳基，C1-9雜芳基，或C6-10芳基C1-6烷基。在其中一些實施方案，本發(fā)明具有如式（VI）所示的化合物其中各A和A’獨立地為一個鍵，或獨立選自以下結(jié)構(gòu)：或-C(=O)-；Q和Q’可共同形成以下子結(jié)構(gòu)：環(huán)體系里面虛線鍵代表一個雙鍵或單鍵；各R6獨立地為H，甲基或乙基;各R15和R15’獨立地為甲基，乙基，丙基，異丙基，正丁基，叔丁基，苯基或芐基；各R16和R16’獨立地為甲基，乙基，丙基，異丙基，正丁基，叔丁基，苯基或芐基。一方面，本發(fā)明涉及一種藥物組合物包含本發(fā)明的化合物，及其藥學(xué)上可接受的載體，賦形劑，稀釋劑，輔劑，媒介物，或它們的組合。在其中一些實施方案，本發(fā)明所述的藥物組合物，其更進(jìn)一步地包含抗HCV的藥物。在另外一些實施方案，本發(fā)明所述的藥物組合物，其中抗HCV的藥物為干擾素，利巴韋林，白介素2，白介素6，白介素12，促進(jìn)產(chǎn)生1型輔助性T細(xì)胞應(yīng)答的化合物，干擾RNA，反義RNA，咪喹莫德，肌苷5’-單磷酸脫氫酶抑制劑，金剛烷胺，金剛乙胺，三氮唑核苷，巴維昔單抗（Bavituximab），多克隆抗體（Civacir），波普瑞韋(Boceprevir),替拉瑞韋(Telaprevir),埃羅替尼（Erlotinib）,Daclatasvir，Simeprevir，Asunaprevir，Vaniprevir，F(xiàn)aldaprevir，ABT-450，Danoprevir，Sovaprevir，MK-5172，Vedroprevir，BZF-961，GS-9256，Narlaprevir，或其組合。在另外一些實施方案，本發(fā)明所述的藥物組合物，其中干擾素為干擾素α-2b，聚乙二醇化的干擾素α，干擾素α-2a，聚乙二醇化的干擾素α-2a，復(fù)合α干擾素，或干擾素γ。另一方面，本發(fā)明所述的化合物，可有效抑制為以下靶標(biāo)的功能以治療HCV感染：HCV金屬蛋白酶，HCV絲氨酸蛋白酶，HCV聚合酶，HCV螺旋酶，HCVNS4B蛋白，HCV進(jìn)入，HCV聚集，HCV釋放，HCVNS5A蛋白，或IMPDH。在另外一些實施方案，本發(fā)明所述的藥物組合物，其中至少一種其他化合物能有效抑制為以下靶標(biāo)的功能以治療HCV感染：HCV金屬蛋白酶，HCV絲氨酸蛋白酶，HCV聚合酶，HCV螺旋酶，HCVNS4B蛋白，HCV進(jìn)入，HCV聚集，HCV釋放，HCVNS5A蛋白，或IMPDH。另一方面，本發(fā)明涉及本發(fā)明化合物或藥物組合物可用來制備用于防護(hù)、處理、治療或減輕患者丙型肝炎疾病的藥品的用途，包括給予患者如權(quán)利要求1所述化合物或權(quán)利要求42所述的藥物組合物的有效治療量。本發(fā)明另一方面涉及式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)所包含的化合物的制備、分離和純化的方法。前面所述內(nèi)容只概述了本發(fā)明的某些方面，但并不限于這些方面。這些方面及其他的方面的內(nèi)容將在下面作更加具體完整的描述。本發(fā)明的詳細(xì)說明書定義和一般術(shù)語本發(fā)明將會把確定的具體化的內(nèi)容所對應(yīng)的文獻(xiàn)詳細(xì)列出，實施例都伴隨有結(jié)構(gòu)式和化學(xué)式的圖解。本發(fā)明有預(yù)期地涵蓋所有的選擇余地、變體和同等物，這些可能像權(quán)利要求所定義的那樣包含在現(xiàn)有發(fā)明領(lǐng)域。所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員將識別許多類似或等同于在此所描述的方法和物質(zhì)，這些可以應(yīng)用于本發(fā)明的實踐中去。本發(fā)明絕非限于方法和物質(zhì)的描述。有很多文獻(xiàn)和相似的物質(zhì)與本發(fā)明申請相區(qū)別或抵觸，其中包括但絕不限于術(shù)語的定義，術(shù)語的用法，描述的技術(shù)，或像本發(fā)明申請所控制的范圍。本發(fā)明將應(yīng)用以下定義除非其他方面表明。根據(jù)本發(fā)明的目的，化學(xué)元素根據(jù)元素周期表，CAS版本和化學(xué)藥品手冊，75，thEd，1994來定義。另外，有機化學(xué)一般原理見"OrganicChemistry,"ThomasSorrell,UniversityScienceBooks,Sausalito:1999,and"March'sAdvancedOrganicChemistry,"byMichaelB.SmithandJerryMarch,JohnWiley&Sons,NewYork:2007，因此所有的內(nèi)容都融合了參考文獻(xiàn)。像本發(fā)明所描述的，本發(fā)明的化合物可以任選地被一個或多個取代基所取代，如上面的通式化合物，或者像實施例里面特殊的例子，子類，和本發(fā)明所包含的一類化合物。應(yīng)了解“任選取代的”這個術(shù)語與“取代或非取代的”這個術(shù)語可以交換使用。一般而言，術(shù)語“任選地”不論是否位于術(shù)語“取代的”之前，表示所給結(jié)構(gòu)中的一個或多個氫原子被具體取代基所取代。除非其他方面表明，一個任選的取代基團(tuán)可以有一個取代基在基團(tuán)各個可取代的位置進(jìn)行取代。當(dāng)所給出的結(jié)構(gòu)式中不只一個位置能被為具體基團(tuán)的一個或多個取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各個位置取代。其中所述的取代基可以是，但并不限于，羥基，氨基，鹵素，氰基，芳基，雜芳基，烷氧基，烷氨基，烷硫基，烷基，烯基，炔基，雜環(huán)基，巰基，硝基，芳氧基，雜芳氧基，氧代，羧基，羥基取代的烷氧基，羥基取代的烷基-C(=O)，烷基-C(=O)，烷基-S(=O)，烷基-S(=O)2-，羥基取代的烷基-S(=O)，羥基取代的烷基-S(=O)2，羧基烷氧基等等。本發(fā)明使用的術(shù)語“脂肪族”或“脂肪族基團(tuán)”，表示直鏈（即非支鏈）或支鏈，取代或非取代的完全飽和或含有一個或多個不飽和度的烴鏈。除非另外詳細(xì)說明，脂肪族基團(tuán)含有1-20個碳原子，其中一些實施例是，脂肪族基團(tuán)含有1-10個碳原子，另外一些實施例是，脂肪族基團(tuán)含有1-8個碳原子，另外一些實施例是，脂肪族基團(tuán)含有1-6個碳原子，另外一些實施例是，脂肪族基團(tuán)含有1-4個碳原子，另外一些實施例是，脂肪族基團(tuán)含有1-3個碳原子。合適的脂肪族基團(tuán)包括，但并不限于，直鏈或支鏈，取代或非取代的烷基，烯基或炔基，如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，叔丁基，己基，異丁基，仲丁基，乙烯基等。本發(fā)明使用的術(shù)語“鹵代脂肪族”表示脂肪族基團(tuán)被一個或多個相同或不同的鹵原子所取代，其中脂肪族基團(tuán)具有如本發(fā)明所述的含義，鹵原子即氟、氯、溴或碘，這樣的實例包括，但并不限于三氟甲基，三氟乙基，氯甲基，2-氯乙烯基等。本發(fā)明使用的術(shù)語“羥基脂肪族”表示脂肪族基團(tuán)被一個或多個羥基基團(tuán)所取代，其中脂肪族基團(tuán)具有如本發(fā)明所述的含義，這樣的實例包括，但并不限于羥乙基，2-羥基丙基，羥甲基等。本發(fā)明使用的術(shù)語“氨基脂肪族”表示脂肪族基團(tuán)被一個或多個氨基基團(tuán)所取代，其中脂肪族基團(tuán)具有如本發(fā)明所述的含義，這樣的實例包括，但并不限于氨基甲基，2-氨基乙基，2-氨基異丙基等。本發(fā)明使用的術(shù)語“烷基”包括1-20個碳原子，或1-10個碳原子，或1-8個碳原子，或1-6個碳原子，或1-4個碳原子，或1-3個碳原子飽和直鏈或支鏈的單價烴基，其中烷基可以獨立任選地被一個或多個本發(fā)明所描述的取代基所取代。脂肪族基團(tuán)更進(jìn)一步的實例包括，但并不限于，甲基(Me，-CH3)，乙基(Et，-CH2CH3)，正丙基(n-Pr，-CH2CH2CH3)，異丙基(i-Pr，-CH(CH3)2)，正丁基(n-Bu，-CH2CH2CH2CH3)，異丁基(i-Bu，-CH2CH(CH3)2)，仲丁基(s-Bu，-CH(CH3)CH2CH3)，叔丁基(t-Bu，-C(CH3)3)，正戊基(-CH2CH2CH2CH2CH3)，2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)，3-戊基(-CH(CH2CH3)2)，2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)，3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)，3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)，2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)，正己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)，2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)，3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))，2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)，3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)，4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)，3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)，2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)，2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)，3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3)，正庚基，正辛基，等等。術(shù)語“烷基”和其前綴“烷”在此處使用，都包含直鏈和支鏈的飽和碳鏈。術(shù)語“烷撐”在此處使用，表示從直鏈或支鏈飽和碳?xì)浠锵蓚€氫原子得到的飽和二價烴基，這樣的實例包括，但并不限于，亞甲基，次乙基，次異丙基等等。術(shù)語“烯基”表示2-12個碳原子，或2-8個碳原子，或2-6個碳原子，或2-4個碳原子直鏈或支鏈的一價烴基，其中至少一個位置為不飽和狀態(tài)，即一個C-C為sp2雙鍵，其中鏈烯基的基團(tuán)可以獨立任選地被一個或多個本發(fā)明所描述的取代基所取代，包括基團(tuán)有“反”“正”或“E”“Z”的定位，其中具體的實例包括，但并不限于，乙烯基(-CH=CH2)，烯丙基(-CH2CH=CH2)，等等。術(shù)語“炔基”表示2-12個碳原子，或2-8個碳原子，或2-6個碳原子，或2-4個碳原子直鏈或支鏈的一價烴基，其中至少一個位置為不飽和狀態(tài)，即一個C-C為sp三鍵，其中炔基基團(tuán)可以獨立任選地被一個或多個本發(fā)明所描述的取代基所取代，具體的實例包括，但并不限于，乙炔基(-C≡CH)，炔丙基等等。術(shù)語“羥基取代的烷基”表示烷基基團(tuán)被一個或多個羥基基團(tuán)所取代，其中烷基基團(tuán)具有本發(fā)明所述的含義。這樣的實例包含，但并不限于羥甲基，羥乙基，1，2-二羥基乙基等。本發(fā)明使用的術(shù)語“鹵代烷基”表示脂肪族基團(tuán)被一個或多個相同或不同的鹵原子所取代，其中烷基基團(tuán)具有如本發(fā)明所述的含義，鹵原子即氟、氯、溴或碘，這樣的實例包括，但并不限于三氟甲基，三氟乙基，氯甲基，氟甲基等。本發(fā)明使用的術(shù)語“雜鹵代烷基”表示鹵代烷基中的碳碳鏈可以被一個或多個，相同或不同的雜原子插入，其中鹵代烷基具有本發(fā)明所述的含義，這樣的實施例包括，但并不限于氯甲氧基乙基，氟甲氧基乙基，氯甲基硫乙基等。本發(fā)明使用的術(shù)語“羥基烷基”表示烷基基團(tuán)被一個或多個羥基基團(tuán)所取代，其中烷基基團(tuán)具有如本發(fā)明所述的含義，這樣的實例包括，但并不限于羥乙基，2-羥基丙基，羥甲基等。本發(fā)明使用的術(shù)語“氨基烷基”表示烷基基團(tuán)被一個或多個氨基基團(tuán)所取代，其中烷基基團(tuán)具有如本發(fā)明所述的含義，這樣的實例包括，但并不限于氨基甲基，2-氨基乙基，2-氨基異丙基等。術(shù)語“亞烷基”表示從直鏈或支鏈的飽和烴基中去掉兩個氫原子所得到的飽和的二價烷基基團(tuán)。并且所述亞烷基可以是取代或非取代的，其中取代基可以是，但并不限于，羥基，氨基，鹵素，氰基，芳基，雜芳基，烷氧基，烷基，烯基，炔基，雜環(huán)基，巰基，硝基，或芳氧基。這樣的實例包括，但并不限于，亞甲基，亞乙基，亞異丙基，乙烷-1,1-二基，2-甲氧基丙烷-1,1-二基，2-羥基丙烷-1,1-二基，2-甲基-2-羥基丙烷-1,1-二基等等。術(shù)語“亞烯基”表示從直鏈或支鏈的烯烴中去掉兩個氫原子所得到的烯烴基基團(tuán)。并且所述亞烯基可以是取代或非取代的，其中取代基可以是，但并不限于，羥基，氨基，鹵素，氰基，芳基，雜芳基，烷氧基，烷基，烯基，炔基，雜環(huán)基，巰基，硝基，或芳氧基。這樣的實例包括，但并不限于，亞乙烯基，亞異丙烯基，3-甲氧基丙烯-1,1-二基，2-甲基丁烯-1,1-二基等等。術(shù)語“亞碳環(huán)基”(“亞環(huán)烷基”)表示含有3-12個碳原子的單環(huán)或7-12個碳原子的雙環(huán)去掉兩個氫原子所得到的飽和二價碳?xì)洵h(huán)，其中碳環(huán)基具有如本發(fā)明所述的含義，這樣的實例包括，但并不限于，亞環(huán)丙基，亞環(huán)丁基，亞環(huán)戊基，1-環(huán)戊-1-亞烯基，1-環(huán)戊-2-亞烯基等。術(shù)語“亞雜環(huán)基”表示單環(huán)，雙環(huán)或三環(huán)體系，其中環(huán)上一個或多個原子獨立地選自雜原子，并且可以是完全飽和的或包含一個或多個不飽和度，但不屬于芳香族類，具有兩個連接點與分子其余部分相連，其中雜環(huán)基基團(tuán)具有如本發(fā)明所述的含義。這樣的實例包括，但并不限于，哌啶-1,4-二基，哌嗪-1,4-二基，四氫呋喃-2,4-二基，四氫呋喃-3,4-二基，氮雜環(huán)丁烷-1,3-二基，吡咯烷-1,3-二基等。術(shù)語“亞雜環(huán)基烷基”表示雜環(huán)基烷基去掉兩個氫原子所得到的基團(tuán)，其中雜環(huán)基烷基具有如本發(fā)明所述的含義。這樣的實例包括，但并不限于嗎啉-4-甲基亞甲基，哌啶-N-甲基亞甲基，哌嗪-4-乙基-1-基，哌啶-4-甲基-1-基，哌啶-4-乙基-1-基，吡咯烷-2-甲基-1-基等。術(shù)語“鹵代亞烷基”表示鹵代烷基部分具有兩個連接點與分子其余部分相連。其中亞烷基具有如本發(fā)明所述的含義，這樣的實例包括，但并不限于二氟代亞甲基等。術(shù)語“亞芳基”表示芳基體系具有兩個連接點與分子其余部分相連。其中芳基基團(tuán)具有如本發(fā)明所述的含義，這樣的實例包括，但并不限于，亞苯基，亞對氟苯基等。術(shù)語“亞芳烷基”表示芳烷基體系有兩個連接點與分子其余部分相連，其中芳烷基具有如本發(fā)明所述的含義。這樣的實例包含，但并不限于苯甲撐，苯乙撐等。術(shù)語“亞雜芳基”表示雜芳基體系具有兩個連接點與分子其余部分相連。其中雜芳基基團(tuán)具有如本發(fā)明所述的含義，這樣的實例包括，但并不限于，亞吡啶基，亞吡咯基，亞噻唑基，亞咪唑基等。術(shù)語“亞雜芳基烷基”表示雜芳基烷基體系具有兩個連接點與分子其余部分相連，其中雜芳基烷基具有如本發(fā)明所述的含義，這樣的實例包括，但并不限于吡啶-2-乙撐，噻唑-2-甲撐，咪唑-2-乙撐，嘧啶-2-甲撐等術(shù)語“亞稠合雙環(huán)基”表示稠合雙環(huán)體系具有兩個連接點與分子其余部分相連，其中稠合雙環(huán)基具有如本發(fā)明所述的含義。這樣的實例包括，但并不限于雙環(huán)[3.1.0]己烷-3,6-二基等。術(shù)語“亞稠合雜雙環(huán)基”表示稠合雜雙環(huán)體系具有兩個連接點與分子其余部分相連。這樣的實例包含，但并不限于3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-3,6-二基等。術(shù)語“亞稠合雙環(huán)基烷基”表示稠合雙環(huán)基烷基具有兩個連接點與分子其余部分相連，其中稠合雙環(huán)基烷基具有如本發(fā)明所述的含義。術(shù)語“亞稠合雜雙環(huán)基烷基”表示稠合雜雙環(huán)基烷基具有兩個連接點與分子其余部分相連，其中稠合雜雙環(huán)基烷基具有如本發(fā)明所述的含義。術(shù)語“亞螺雙環(huán)基”表示螺雙環(huán)體系具有兩個連接點與分子其余部分相連，其中螺雙環(huán)基具有如本發(fā)明所述的含義。這樣的實例包含，但并不限于5-螺[2.4]庚烷-5,7-二基，螺[4.4]壬烷-2,7-二基等。術(shù)語“亞螺雜雙環(huán)基”表示螺雜雙環(huán)體系具有兩個連接點與分子其余部分相連，其中螺雜雙環(huán)基具有如本發(fā)明所述的含義。這樣的實例包含，但并不限于5-氮雜螺[2.4]庚烷-5,7-二基，2-氮雜螺[4.4]壬烷-2,7-二基等。術(shù)語“亞螺雙環(huán)基烷基”表示螺雙環(huán)基烷基體系具有兩個連接點與分子其余部分相連，其中螺雙環(huán)基烷基具有如本發(fā)明所述的含義。術(shù)語“亞螺雜雙環(huán)基烷基”表示螺雜雙環(huán)基烷基體系具有兩個連接點與分子其余部分相連，其中螺雜雙環(huán)基烷基具有如本發(fā)明所述的含義。術(shù)語“雜烷基”表示烷基鏈中可以插入一個或多個雜原子，其中烷基基團(tuán)具有如本發(fā)明所述的含義。除非另外詳細(xì)說明，雜烷基基團(tuán)含有1-10個碳原子，另外一些實施例是，雜烷基基團(tuán)含有1-8個碳原子，另外一些實施例是，雜烷基基團(tuán)含有1-6個碳原子，另外一些實施例是，雜烷基基團(tuán)含有1-4個碳原子，另外一些實施例是，雜烷基基團(tuán)含有1-3個碳原子。這樣的實例包括，但并不限于，CH3OCH2-，CH3CH2OCH2-，CH3SCH2-，(CH3)2NCH2-，(CH3)2CH2OCH2-，CH3OCH2CH2-，CH3CH2OCH2CH2-等。術(shù)語“環(huán)狀脂肪族”或“碳環(huán)”、“碳環(huán)基”、“環(huán)烷基”是指一價或多價，非芳香族，飽和或部分不飽和環(huán)，且不包含雜原子，其中包括3-12個碳原子的單環(huán)或7-12個碳原子的二環(huán)。具有7-12個原子的雙碳環(huán)可以是二環(huán)[4,5]，[5,5]，[5,6]或[6,6]體系，同時具有9或10個原子的雙碳環(huán)可以是二環(huán)[5,6]或[6,6]體系。合適的環(huán)狀脂肪族基團(tuán)包括，但并不限于，環(huán)烷基，環(huán)烯基和環(huán)炔基。環(huán)狀脂肪族基團(tuán)的實例進(jìn)一步包括，但絕不限于，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，1-環(huán)戊基-1-烯基，1-環(huán)戊基-2-烯基，1-環(huán)戊基-3-烯基，環(huán)己基，1-環(huán)己基-1-烯基，1-環(huán)己基-2-烯基，1-環(huán)己基-3-烯基，環(huán)己二烯基，環(huán)庚基，環(huán)辛基，環(huán)壬基，環(huán)癸基，環(huán)十一烷基，環(huán)十二烷基等等。并且所述環(huán)狀脂肪族”或“碳環(huán)”、“碳環(huán)基”、“環(huán)烷基”可以是取代或非取代的，其中取代基可以是，但并不限于，羥基，氨基，鹵素，氰基，芳基，雜芳基，烷氧基，烷氨基，烷基，烯基，炔基，雜環(huán)基，巰基，硝基，芳氧基，羥基取代的烷氧基，羥基取代的烷基-C(=O)，烷基-C(=O)，烷基-S(=O)，烷基-S(=O)2-，羥基取代的烷基-S(=O)，羥基取代的烷基-S(=O)2，羧基烷氧基等等。術(shù)語“環(huán)烷基氧基”或“碳環(huán)基氧基”包括任選取代的環(huán)烷基或碳環(huán)基，如本發(fā)明所定義的，連接到氧原子上，并且由氧原子與其余分子相連，這樣的實例包括，但并不限于環(huán)丙基氧基，環(huán)戊基氧基，環(huán)己基氧基，羥基取代的環(huán)丙基氧基等。術(shù)語“環(huán)烷基氨基”表示氨基基團(tuán)被一個或兩個環(huán)烷基基團(tuán)所取代，其中環(huán)烷基具有如本發(fā)明所述的含義，這樣的實例包括，但并不限于環(huán)丙基氨基，環(huán)戊基氨基，環(huán)己基氨基，羥基取代的環(huán)丙基氨基，二環(huán)己基氨基，二環(huán)丙基氨基等。術(shù)語“碳環(huán)基氧基烷氧基”表示烷氧基被一個或多個碳環(huán)基氧基基團(tuán)所取代，其中烷氧基和碳環(huán)基氧基基團(tuán)具有如本發(fā)明所述的含義，這樣的實例包括，但并不限于環(huán)丙基氧基甲氧基，環(huán)丙基氧基乙氧基，環(huán)戊基氧基乙氧基，環(huán)己基氧基乙氧基，環(huán)己烯基-3-氧基乙氧基等。術(shù)語“環(huán)烷基氧基脂肪族”表示脂肪族基團(tuán)被一個或多個環(huán)烷基氧基基團(tuán)所取代，其中脂肪族基團(tuán)和環(huán)烷基氧基基團(tuán)具有如本發(fā)明所述的含義，這樣的實例包括，但并不限于環(huán)丙基氧基甲基，環(huán)丙基氧基乙基，環(huán)戊基氧基甲基，環(huán)戊基氧基乙基，環(huán)己基氧基乙基，鹵代環(huán)丙基氧基乙基等。術(shù)語“環(huán)烷基氨基脂肪族”表示脂肪族基團(tuán)被一個或多個環(huán)烷基氨基基團(tuán)所取代，其中脂肪族基團(tuán)和環(huán)烷基氨基基團(tuán)具有如本發(fā)明所述的含義，這樣的實例包括，但并不限于環(huán)丙基氨基甲基，環(huán)丙基氨基乙基，環(huán)戊基氨基甲基，環(huán)戊基氨基乙基，環(huán)己基氨基乙基，鹵代環(huán)丙基氨基乙基等。術(shù)語“環(huán)烷基脂肪族”表示脂肪族基團(tuán)可被一個或多個環(huán)烷基基團(tuán)所取代，其中環(huán)烷基和脂肪族基團(tuán)具有如本發(fā)明所述的含義，這樣的實例包括，但并不限于環(huán)丙基甲基，環(huán)丙基乙基，環(huán)丙基丙基，環(huán)戊基甲基，環(huán)己基乙基等。術(shù)語“環(huán)烷基烷氧基”（“碳環(huán)基烷氧基”）表示烷氧基基團(tuán)被一個或多個環(huán)烷基基團(tuán)所取代，其中環(huán)烷基基團(tuán)和烷氧基基團(tuán)具有如本發(fā)明所述的含義，這樣的實例包括，但并不限于環(huán)丙基甲氧基，環(huán)丙基乙氧基，環(huán)戊基乙氧基，環(huán)己基乙氧基，環(huán)己基甲氧基，環(huán)丙基丙氧基等。術(shù)語“雜環(huán)”，“雜環(huán)基”，“雜脂環(huán)族”或“雜環(huán)的”在此處可交換使用，都是指單環(huán)，雙環(huán)，或三環(huán)體系，其中環(huán)上一個或多個原子獨立任選地被雜原子所取代，環(huán)可以是完全飽和的或包含一個或多個不飽和度，但絕不是芳香族類，只有一個連接點連接到其他分子上去。一個或多個環(huán)上的氫原子獨立任選地被一個或多個本發(fā)明所描述的取代基所取代。其中一些實施例是，“雜環(huán)”“雜環(huán)基”“雜脂環(huán)族”或“雜環(huán)的”基團(tuán)是3-7元環(huán)的單環(huán)（1-6個碳原子和為N，O，P，S的1-3個雜原子,在此S或P任選地被一個或多個氧原子所取代得到像SO，SO2，PO，PO2的基團(tuán)，當(dāng)所述的環(huán)為三元環(huán)時，其中只有一個雜原子），或7-10元的雙環(huán)（4-9個碳原子和為N，O，P，S的1-3個雜原子,在此S或P任選地被一個或多個氧原子所取代得到像SO，SO2，PO，PO2的基團(tuán)）。雜環(huán)基可以是碳基或雜原子基?！半s環(huán)基”同樣也包括雜環(huán)基團(tuán)與飽和或部分不飽和環(huán)或雜環(huán)并合所形成的基團(tuán)。雜環(huán)的實例包括，但并不限于，吡咯烷基，四氫呋喃基，二氫呋喃基，四氫噻吩基，四氫吡喃基，二氫吡喃基，四氫噻喃基,哌啶基，嗎啉基，硫代嗎啉基，噻噁烷基，哌嗪基，高哌嗪基，氮雜環(huán)丁基，氧雜環(huán)丁基，硫雜環(huán)丁基，哌啶基，高哌啶基，環(huán)氧丙基，氮雜環(huán)庚基，氧雜環(huán)庚基，硫雜環(huán)庚基，4-甲氧基-哌啶-1-基，1,2,3,6-四氫吡啶-1-基，氧氮雜卓基，二氮雜卓基，硫氮雜卓基，吡咯啉-1-基，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，二氫吲哚基，2H-吡喃基，4H-吡喃基，二氧雜環(huán)己基，1,3-二氧戊基，吡唑啉基，二噻烷基，二噻茂烷基，二氫噻吩基，吡唑烷基咪唑啉基，咪唑烷基，1，2，3，4-四氫異喹啉基，1,2,6-噻二嗪烷1,1-二氧-2-基，4-羥基-1,4-氮雜磷烷4-氧化物-1-基，2-羥基-1-(哌嗪-1-基)乙酮-4-基，2-羥基-1-(5,6-二氫-1,2,4-三嗪-1(4H)-基)乙酮-4-基，5,6-二氫-4H-1,2,4-噁二嗪-4-基，2-羥基-1-(5,6-二氫吡啶-1(2H)-基)乙酮-4-基，3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基，3-氮雜雙環(huán)[4.1.0]庚基，氮雜雙環(huán)[2.2.2]己基，2-甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-6-基，4,5,6,7-四氫異噁唑[4,3-c]吡啶-5-基，3H-吲哚基2-氧-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-5-基，2-氧-5-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-5-基，喹嗪基和N-吡啶基尿素。雜環(huán)基團(tuán)的實例還包括，1，1-二氧硫代嗎啉基，和其中環(huán)上兩個碳原子被氧原子所取代如嘧啶二酮基。并且所述雜環(huán)基可以是取代或非取代的，其中取代基可以是，但并不限于，氧代，羥基，氨基，鹵素，氰基，雜芳基，烷氧基，烷氨基，烷基，烯基，炔基，雜環(huán)基，巰基，硝基，芳氧基，羥基取代的烷氧基，羥基取代的烷基-C(=O)，烷基-C(=O)，烷基-S(=O)，烷基-S(=O)2-，羥基取代的烷基-S(=O)，羥基取代的烷基-S(=O)2，羧基烷氧基等等。術(shù)語“雜環(huán)基烷基”包括雜環(huán)基取代的烷基；術(shù)語“雜環(huán)基烷氧基”包括雜環(huán)基取代的烷氧基，其中氧原子與分子的其余部分相連；術(shù)語“雜環(huán)基烷氨基”包括雜環(huán)基取代的烷氨基，其中氮原子與分子的其余部分相連。其中雜環(huán)基，烷基，烷氧基和烷氨基具有如本發(fā)明所述的含義，這樣的實例包括，但并不限于吡咯-2-基甲基，嗎啉-4-基乙基，嗎啉-4-基乙氧基，哌嗪-4-基乙氧基，哌啶-4-基乙基氨基等。術(shù)語“雜環(huán)基脂肪族”表示雜環(huán)基取代的脂肪族基團(tuán)，其中雜環(huán)基和脂肪族基團(tuán)具有如本發(fā)明所述的含義，這樣的實例包括，但并不限于吡咯-2-甲基，哌啶-2-乙基，哌嗪-2-乙基，哌啶-2-甲基等。術(shù)語“雜環(huán)基氧基”包括任選取代的雜環(huán)基，如本發(fā)明所定義的，連接到氧原子上，其中氧原子與分子的其余部分相連，這樣的實例包括，但并不限于吡咯-2-氧基，吡咯-3-氧基，哌啶-2-氧基，哌啶-3-氧基，哌嗪-2-氧基，哌啶-4-氧基等。術(shù)語“雜環(huán)基氨基”表示氨基基團(tuán)被一個或兩個雜環(huán)基基團(tuán)所取代，其中氮原子與分子的其余部分相連，并且雜環(huán)基具有如本發(fā)明所述的含義，這樣的實例包括，但并不限于吡咯-2-氨基，吡咯-3-氨基，哌啶-2-氨基，哌啶-3-氨基，哌啶-4-氨基，哌嗪-2-氨基，二吡咯-2-氨基等。術(shù)語“雜環(huán)基氧基烷氧基”表示烷氧基被一個或多個雜環(huán)基氧基基團(tuán)所取代，其中烷氧基和雜環(huán)基氧基基團(tuán)具有如本發(fā)明所述的含義，這樣的實例包括，但并不限于吡咯-2-氧基甲氧基，吡咯-3-氧基乙氧基，哌啶-2-氧基乙氧基，哌啶-3-氧基乙氧基，哌嗪-2-氧基甲氧基，哌啶-4-氧基乙氧基等。術(shù)語“雜環(huán)基氧基脂肪族”表示脂肪族基團(tuán)被一個或多個雜環(huán)基氧基基團(tuán)所取代，其中脂肪族基團(tuán)和雜環(huán)基氧基基團(tuán)具有如本發(fā)明所述的含義，這樣的實例包括，但并不限于吡咯-2-氧基甲基，哌嗪-3-氧基乙基，哌嗪-2-氧基乙基，嗎啉-2-氧基甲基，哌啶-2-氧基乙基等。術(shù)語“雜環(huán)基氨基脂肪族”表示脂肪族基團(tuán)被一個或多個雜環(huán)基氨基基團(tuán)所取代，其中脂肪族基團(tuán)和雜環(huán)基氨基基團(tuán)具有如本發(fā)明所述的含義，這樣的實例包括，但并不限于吡咯-2-氨基甲基，哌嗪-3-氨基乙基，哌嗪-2-氨基乙基，哌啶-2-氨基乙基，嗎啉-2-氨基甲基等。術(shù)語“雜原子”表示O，S，N，P和Si，包括N，S和P任何氧化態(tài)的形式；伯、仲、叔胺和季銨鹽的形式；或者雜環(huán)中氮原子上的氫被取代的形式，例如，N（像3，4-二氫-2H-吡咯基中的N），NH（像吡咯烷基中的NH）或NR（像N-取代的吡咯烷基中的NR）。術(shù)語“鹵素”是指F，Cl，Br或I。在本發(fā)明中所使用的術(shù)語“不飽和的”表示部分含有一個或多個不飽和度。本發(fā)明中所使用的術(shù)語“烷氧基”，涉及到烷基，像本發(fā)明所定義的，通過氧原子（“烷氧基”）連接到主要的碳鏈上，這樣的實例包括，但并不限于甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基等。并且所述烷氧基可以是取代或非取代的，其中取代基可以是，但并不限于，羥基，氨基，鹵素，氰基，烷氧基，烷基，烯基，炔基，巰基，硝基等等。術(shù)語“羥基取代的烷氧基”表示烷氧基基團(tuán)被一個或多個羥基基團(tuán)所取代，其中烷氧基具有如本發(fā)明所述的含義，這樣的實例包括，但并不限于羥甲氧基，2-羥基乙氧基，2-羥基丙氧基，2-羥基異丙氧等。術(shù)語“氨基烷氧基”表示烷氧基基團(tuán)被一個或多個氨基基團(tuán)所取代，其中烷氧基具有如本發(fā)明所述的含義，這樣的實例包括，但并不限于氨甲氧基，2-氨基乙氧基，2-氨基丙氧基，2-氨基異丙氧基等。術(shù)語“疊氮基烷氧基”表示烷氧基被一個或多個疊氮基基團(tuán)所取代，其中烷氧基具有如本發(fā)明所述的含義，這樣的實例包括，但并不限于2-疊氮基乙氧基，3-疊氮基丙氧基，2-疊氮基丙氧基等。術(shù)語“烷氧基烷氧基”表示烷氧基基團(tuán)被一個或多個烷氧基基團(tuán)所取代，其中烷氧基基團(tuán)具有如本發(fā)明所述的含義，這樣的實例包括，但并不限于甲氧基甲氧基，甲氧基乙氧基，乙氧基甲氧基，乙氧基乙氧基，乙氧基丙氧基等。本發(fā)明所使用的術(shù)語“烷氧基脂肪族”表示脂肪族基團(tuán)被一個或多個烷氧基基團(tuán)所取代，其中脂肪族基團(tuán)和烷氧基基團(tuán)具有如本發(fā)明所述的含義，這樣的實例包括，但并不限于甲氧基甲基，乙氧基甲基，乙氧基乙基，乙氧基丙烯基等。本發(fā)明所使用的術(shù)語“烷氨基脂肪族”表示脂肪族基團(tuán)被一個或多個烷氨基基團(tuán)所取代，其中脂肪族基團(tuán)和烷氨基基團(tuán)具有如本發(fā)明所述的含義，這樣的實例包括，但并不限于二甲氨基乙基，甲氨基乙基，二乙氨基甲基，二乙氨基乙基等。本發(fā)明所使用的術(shù)語“烷硫基脂肪族”表示脂肪族基團(tuán)被一個或多個烷硫基基團(tuán)所取代，其中脂肪族基團(tuán)和烷硫基基團(tuán)具有如本發(fā)明所述的含義，這樣的實例包括，但并不限于甲硫基乙基，甲硫基丙基，乙硫基乙基，甲硫基丙烯基等。術(shù)語“鹵代烷基”“鹵代烯基”和“鹵代烷氧基”表示烷基，烯基或烷氧基可以被一個或多個鹵素原子所取代的情況，這樣的實例包括，但并不限于三氟甲基，2-氯-乙烯基，三氟甲氧基等。術(shù)語“芳基”可以單獨使用或作為“芳烷基”“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”的一大部分，表示共含有6-14元環(huán)的單環(huán)，雙環(huán)，和三環(huán)的碳環(huán)體系，其中，至少一個環(huán)體系是芳香族的，其中每一個環(huán)體系包含3-7元環(huán)，且只有一個附著點與分子的其余部分相連。術(shù)語“芳基”可以和術(shù)語“芳香環(huán)”交換使用，如芳香環(huán)可以包括苯基，萘基和蒽。并且所述芳基可以是取代或非取代的，其中取代基可以是，但并不限于，羥基，氨基，鹵素，氰基，芳基，雜芳基，烷氧基，烷氨基，烷基，烯基，炔基，雜環(huán)基，巰基，硝基，芳氧基，羥基取代的烷氧基，羥基取代的烷基-C(=O)，烷基-C(=O)，烷基-S(=O)，烷基-S(=O)2-，羥基取代的烷基-S(=O)，羥基取代的烷基-S(=O)2，羧基烷氧基，等等。術(shù)語“芳基脂肪族”表示脂肪族基團(tuán)被一個或多個芳基基團(tuán)所取代，其中脂肪族基團(tuán)和芳基基團(tuán)具有如本發(fā)明所述的含義，這樣的實例包括，但并不限于苯乙基，苯甲基，對甲苯乙基，苯乙烯基等。術(shù)語“芳氧基”包括任選取代的芳基，如本發(fā)明所定義的，連接到氧原子上，并且由氧原子與分子其余部分相連，其中芳基基團(tuán)具有如本發(fā)明所述的含義，這樣的實例包括，但并不限于苯氧基，甲苯氧基，乙苯氧基等。術(shù)語“芳氨基”表示氨基基團(tuán)被一個或兩個芳基基團(tuán)所取代，其中芳基具有如本發(fā)明所述的含義，這樣的實例包括，但并不限于苯基氨基，對氟苯基氨基，二苯基氨基，二甲苯基氨基，二對甲苯基氨基等。術(shù)語“芳氧基烷氧基”表示烷氧基被一個或多個芳氧基基團(tuán)所取代，其中烷氧基和芳氧基基團(tuán)具有如本發(fā)明所述的含義，這樣的實例包括，但并不限于苯氧基甲氧基，苯氧基乙氧基，苯氧基丙氧基等。術(shù)語“芳氧基脂肪族”表示脂肪族基團(tuán)被一個或多個芳氧基基團(tuán)所取代，其中芳氧基和脂肪族基團(tuán)具有如本發(fā)明所述的含義，這樣的實例包括，但并不限于苯氧基甲基，苯氧基乙基，甲苯氧基乙基，苯氧基丙基等。術(shù)語“芳氨基脂肪族”表示表示脂肪族基團(tuán)被一個或多個芳氨基基團(tuán)所取代，其中芳氨基和脂肪族基團(tuán)具有如本發(fā)明所述的含義，這樣的實例包括，但并不限于苯氨基甲基，苯氨基乙基，甲苯氨基乙基，苯氨基丙基，苯氨基烯丙基等。術(shù)語“芳基烷氧基”表示烷氧基基團(tuán)被一個或多個芳基所取代，其中芳基和烷氧基具有本發(fā)明所述的含義，這樣的實例包括，但并不限于苯基甲氧基，苯基乙氧基，對甲苯基甲氧基，苯基丙氧基等。術(shù)語“芳基烷氨基”表示烷氨基基團(tuán)被一個或多個芳基基團(tuán)所取代，其中芳基和烷氧基具有本發(fā)明所述的含義，這樣的實例包括，但并不限于苯基甲氨基，苯基乙氨基，苯基丙氨基，對甲苯基甲氨基等。術(shù)語“雜芳基”可以單獨使用或作為“雜芳基烷基”或“雜芳基烷氧基”的一大部分，表示共含有5-14元環(huán)的單環(huán)，雙環(huán)，和三環(huán)體系，其中至少一個環(huán)體系是芳香族的，且至少一個環(huán)體系包含一個或多個雜原子，其中每一個環(huán)體系包含3-7元環(huán)，且只有一個附著點與分子其余部分相連。術(shù)語“雜芳基”可以與術(shù)語“芳雜環(huán)”或“雜芳族化合物”交換使用。并且所述雜芳基可以是取代或非取代的，其中取代基可以是，但并不限于，羥基，氨基，鹵素，氰基，芳基，雜芳基，烷氧基，烷氨基，烷基，烯基，炔基，雜環(huán)基，巰基，硝基，芳氧基，羥基取代的烷氧基，羥基取代的烷基-C(=O)，烷基-C(=O)，烷基-S(=O)，烷基-S(=O)2-，羥基取代的烷基-S(=O)，羥基取代的烷基-S(=O)2，羧基烷氧基等等。另外一些實施例是，芳雜環(huán)包括以下的單環(huán)，但并不限于這些單環(huán)：2-呋喃基，3-呋喃基，N-咪唑基，2-咪唑基，4-咪唑基，5-咪唑基，3-異噁唑基，4-異噁唑基，5-異噁唑基，2-噁唑基，4-噁唑基，5-噁唑基，4-甲基異噁唑-5-基，N-吡咯基，2-吡咯基，3-吡咯基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-嘧啶基，4-嘧啶基，嘧啶-5-基，噠嗪基（如3-噠嗪基），2-噻唑基，4-噻唑基，5-噻唑基，四唑基（如5-四唑基），三唑基（如2-三唑基和5-三唑基），2-噻吩基，3-噻吩基，吡唑基（如2-吡唑基），異噻唑基，1，2，3-噁二唑基，1，2，5-噁二唑基，1，2，4-噁二唑基，1，2，3-三唑基，1，2，3-硫代二唑基，1，3，4-硫代二唑基，1，2，5-硫代二唑基，1,3,4-噻二唑-2-基，吡嗪基，吡嗪-2-基，1，3，5-三嗪基，苯并[d]噻唑-2-基，咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基；也包括以下的雙環(huán)，但絕不限于這些雙環(huán)：苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，吲哚基（如2-吲哚基），嘌呤基，喹啉基（如2-喹啉基，3-喹啉基，4-喹啉基），和異喹啉基（如1-異喹啉基，3-異喹啉基或4-異喹啉基）。術(shù)語“雜芳基氧基“或“雜芳氧基”包括任選取代的雜芳基，如本發(fā)明所定義的，連接到氧原子上，并且由氧原子與分子其余部分相連，其中雜芳基基團(tuán)具有如本發(fā)明所述的含義，這樣的實例包括，但并不限于吡啶-2-氧基，噻唑-2-氧基，咪唑-2-氧基，嘧啶-2-氧基等。術(shù)語“雜芳基氧基脂肪族”表示脂肪族基團(tuán)被一個或多個雜芳基氧基基團(tuán)所取代，其中脂肪族基團(tuán)和雜芳基氧基基團(tuán)具有如本發(fā)明所述的含義，這樣的實例包括，但并不限于吡啶-2-氧基乙基，噻唑-2-氧基甲基，咪唑-2-氧基乙基，嘧啶-2-氧基丙基等。術(shù)語“磺?；?，無論是單獨使用還是和其他的術(shù)語像“烷基磺酰基”連用，分別表示二價的基團(tuán)-SO2-。術(shù)語“烷基磺?；笔侵竿榛〈幕酋；鶊F(tuán)，形成烷基磺?；?SO2CH3）。術(shù)語“氨磺?！?，“氨基磺?；焙汀鞍被酋；北硎景被〈幕酋；鶊F(tuán)，形成氨磺?；?SO2NH2）。術(shù)語“羧基”，無論是單獨使用還是和其他術(shù)語連用，如“羧烷基”，表示-CO2H；術(shù)語“羰基”，無論是單獨使用還是和其他術(shù)語連用，如“氨基羰基”或“酰氧基”，表示-(C=O)-。術(shù)語“羧基烷氧基”表示烷氧基基團(tuán)被一個或多個羧基基團(tuán)所取代，其中烷氧基和羧基基團(tuán)具有如本發(fā)明所述的含義，這樣的實例包括，但并不限于羧基甲氧基，羧基乙氧基等。術(shù)語“芳烷基”包括芳基取代的烷基基團(tuán)。其中一些實施例是，芳烷基基團(tuán)是指“較低級的芳烷基”基團(tuán)，即芳基基團(tuán)連接到C1-6的烷基基團(tuán)上。另外一些實施例是，芳烷基基團(tuán)是指含C1-3的烷基的“苯烷撐”。其中具體實例包括芐基，二苯基甲基，苯乙基。芳烷基上的芳基可以進(jìn)一步被鹵素，烷基，烷氧基，鹵代烷基和鹵代烷氧基所取代。術(shù)語“烷硫基”包括C1-10直鏈或支鏈的烷基連接到二價的硫原子上。其中一些實施例是，烷硫基是較低級的C1-3烷硫基，這樣的實例包括，但并不限于甲硫基（CH3S-）。術(shù)語“鹵代烷硫基”包括C1-10的鹵代烷基連接到二價硫原子上。其中一些實施例是，鹵代烷硫基是較低級的C1-3鹵代烷硫基，這樣的實例包括，但并不限于三氟甲硫基。術(shù)語“烷基氨基”或“烷氨基”包括“N-烷基氨基”和“N，N-二烷基氨基”，其中氨基團(tuán)分別獨立地被一個或兩個烷基基團(tuán)所取代。其中一些實施例是，烷基氨基是一個或兩個C1-6烷基連接到氮原子上的較低級的烷基氨基基團(tuán)。另外一些實施例是，烷基氨基是C1-3的較低級的烷基氨基基團(tuán)。合適的烷基氨基基團(tuán)可以是單烷基氨基或二烷基氨基，這樣的實例包括，但并不限于，N-甲氨基，N-乙氨基，N，N-二甲氨基，N，N-二乙氨基等等。術(shù)語“烷氨基鹵代烷氧基”表示鹵代烷氧基被一個或多個烷氨基基團(tuán)所取代，其中鹵代烷氧基和烷氨基基團(tuán)具有如本發(fā)明所述的含義，這樣的實例包括，但并不限于甲氨基二氟代甲氧基，乙氨基三氟甲氧基等。術(shù)語“雜芳基氨基”表示氨基團(tuán)被一個或兩個雜芳基所取代，其中雜芳基具有本發(fā)明所述的含義，這樣的實例包括，但并不限于N-噻吩基氨基等。其中一些實施例是，雜芳基氨基上的雜芳環(huán)可以進(jìn)一步被取代。術(shù)語“雜芳基脂肪族”表示脂肪族基團(tuán)被一個或多個雜芳基所取代，其中雜芳基和脂肪族基團(tuán)具有本發(fā)明所述的含義，這樣的實例包括，但并不限于噻吩-2-丙烯基，吡啶-4-乙基，咪唑-2-甲基，呋喃-2-乙基，吲哚-3-甲基等。術(shù)語“雜芳基烷基”表示烷基基團(tuán)被一個或多個雜芳基所取代，其中雜芳基和烷基基團(tuán)具有本發(fā)明所述的含義，這樣的實例包括，但并不限于咪唑-2-甲基，呋喃-2-乙基，吲哚-3-甲基等。術(shù)語“雜芳基烷氨基”包括含有氮原子的雜芳基烷基基團(tuán)通過氮原子連接到其他基團(tuán)上，其中雜芳基烷基具有如本發(fā)明所述的含義，這樣的實例包括，但并不限于吡啶-2-基甲氨基，噻唑-2-基乙氨基，咪唑-2-基乙氨基，嘧啶-2-基丙氨基，嘧啶-2-基甲氨基等。術(shù)語“氨基烷基”包括被一個或多個氨基所取代的C1-10直鏈或支鏈烷基基團(tuán)。其中一些實施例是，氨基烷基是被一個或多個氨基基團(tuán)所取代的C1-6“較低級的氨基烷基”，這樣的實例包括，但并不限于，氨甲基，氨乙基，氨丙基，氨丁基和氨己基。術(shù)語“烷基氨基烷基”包括被烷氨基取代的烷基基團(tuán)。其中一些實施例是，烷基氨基烷基是C1-6較低級的烷氨基烷基。另外一些實施例是，烷基氨基烷基是C1-3較低級的烷氨基烷基。合適的烷氨基烷基基團(tuán)可以是單烷基或二烷基取代的，這樣的實例包括，但并不限于，N-甲基氨基甲基，N，N-二甲基氨基乙基，N，N-二乙基氨基甲基等等。術(shù)語“羧基烷基”包括可以被一個或多個羧基所取代的C1-10直鏈或支鏈烷基，這樣的實例包括，但并不限于，羧甲基，羧丙基等等。術(shù)語“芳氧基”包括任選取代的芳基，像本發(fā)明所定義的那樣連接到氧原子上，并且由氧原子與分子其余部分相連，這樣的實例包括，但并不限于苯氧基等。術(shù)語“雜芳基烷氧基”包括含有氧原子的雜芳基烷基基團(tuán)通過氧原子連接到其他基團(tuán)上，其中雜芳基烷基具有如本發(fā)明所述的含義，這樣的實例包括，但并不限于吡啶-2-基甲氧基，噻唑-2-基乙氧基，咪唑-2-基乙氧基，嘧啶-2-基丙氧基，嘧啶-2-基甲氧基等。術(shù)語“環(huán)烷基烷基”表示環(huán)烷基取代的烷基基團(tuán)，這樣的實例包括，但并不限于環(huán)己基甲基。所述的環(huán)烷基可以進(jìn)一步被鹵素，烷基，烷氧基和羥基所取代。術(shù)語“稠合雙環(huán)”，“稠環(huán)”，“稠合雙環(huán)基”，“稠環(huán)基”表示飽和或不飽和的并環(huán)體系或橋環(huán)體系，涉及非芳香族的并環(huán)或橋環(huán)體系，如式(a1)所示，即環(huán)A1與環(huán)A2共有一個鍵，一個烷鏈或一個雜烷鏈，其中j為0，1，2，3或4。這樣的體系可以包含獨立的或共軛的不飽和狀態(tài)，但其核心結(jié)構(gòu)不包含芳香環(huán)或芳雜環(huán)(但是芳香族可以作為其上的取代基)。稠合雙環(huán)中的每一個環(huán)要么是碳環(huán)要么是雜脂環(huán)族，這樣的實例包括，但并不限于，六氫-呋喃并[3,2-b]呋喃，2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-茚，7-氮雜雙環(huán)[2.3.0]庚烷，稠合雙環(huán)[3.3.0]辛烷，稠合雙環(huán)[3.1.0]己烷，雙環(huán)[2.2.1]庚烷，2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷，1,2,3,4,4a,5,8,8a-八氫萘，這些都包含在稠合雙環(huán)或橋環(huán)的體系之內(nèi)。并且所述稠合雙環(huán)基可以是取代或未取代的，其中取代基可以是，但并不限于，氧代(=O)，羥基，氨基，鹵素，氰基，芳基，雜芳基，烷氧基，烷氨基，烷基，烯基，炔基，雜環(huán)基，巰基，硝基，芳氧基，羥基取代的烷氧基，羥基取代的烷基-C(=O)，烷基-C(=O)，烷基-S(=O)，烷基-S(=O)2-，羥基取代的烷基-S(=O)，羥基取代的烷基-S(=O)2，羧基烷氧基等等。術(shù)語“稠合雜雙環(huán)基”表示飽和或不飽和的并環(huán)體系或橋環(huán)體系，涉及非芳香族的并環(huán)體系或橋環(huán)體系。這樣的體系可以包含獨立的或共軛的不飽和狀態(tài)，但其核心結(jié)構(gòu)不包含芳香環(huán)或芳雜環(huán)(但是芳香族可以作為其上的取代基)。且至少一個環(huán)體系包含一個或多個雜原子，其中每一個環(huán)體系包含3-7元環(huán)，即包含1-6個碳原子和選自N，O，P，S的1-3個雜原子,在此S或P任選地被一個或多個氧原子所取代得到例如SO，SO2，PO，PO2的基團(tuán)，這樣的實例包括，但并不限于六氫-呋喃并[3,2-b]呋喃，6-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷，2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷，2-氮雜雙環(huán)[3,1,0]庚烷，3-氮雜雙環(huán)[3,1,0]庚烷等。并且所述稠合雜雙環(huán)基可以是取代或未取代的，其中取代基可以是，但并不限于，氧代(=O)，羥基，氨基，鹵素，氰基，芳基，雜芳基，烷氧基，烷氨基，烷基，烯基，炔基，雜環(huán)基，巰基，硝基，芳氧基，羥基取代的烷氧基，羥基取代的烷基-C(=O)，烷基-C(=O)，烷基-S(=O)，烷基-S(=O)2-，羥基取代的烷基-S(=O)，羥基取代的烷基-S(=O)2，羧基烷氧基等等。術(shù)語“螺環(huán)基”，“螺環(huán)”，“螺雙環(huán)基”，“螺雙環(huán)”表示一個環(huán)起源于另一個環(huán)上特殊的環(huán)狀碳。例如，像下面所描述的，一個飽和的橋環(huán)體系（環(huán)B和B'）被稱為“稠合雙環(huán)”，反之環(huán)A和環(huán)B在兩個飽和的環(huán)體系中共享一個碳原子，則被稱為“螺環(huán)”。螺環(huán)里面的每一個環(huán)要么是碳環(huán)要么是雜脂環(huán)族。這樣的實例包括，但并不限于2,7-二氮雜螺[4.4]壬烷-2-基，7-氧-2-氮雜螺[4.5]癸烷-2-基，4-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基，4-氧雜螺[2.4]庚烷-5-基，5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基，螺[2.4]庚烷基，螺[4.4]壬烷基，7-羥基-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基等。并且所述螺雙環(huán)基可以是取代或非取代的，其中取代基可以是，但并不限于，氧代，羥基，氨基，鹵素，氰基，芳基，雜芳基，烷氧基，烷氨基，烷基，烯基，炔基，雜環(huán)基，巰基，硝基，芳氧基，羥基取代的烷氧基，羥基取代的烷基-C(=O)，烷基-C(=O)，烷基-S(=O)，烷基-S(=O)2-，羥基取代的烷基-S(=O)，羥基取代的烷基-S(=O)2，羧基烷氧基等等。術(shù)語“亞螺雙環(huán)基”表示螺雙環(huán)基體系具有兩個連接點與分子其余部分相連，其中螺雙環(huán)基具有如本發(fā)明所述的含義。術(shù)語“螺雜雙環(huán)基”或“螺雜雙環(huán)”表示一個環(huán)起源于另一個環(huán)上特殊的環(huán)狀碳。例如，像上面所描述的，一個飽和的橋環(huán)體系（環(huán)B和B'）被稱為“稠合雙環(huán)”，反之環(huán)A和環(huán)B在兩個飽和的環(huán)體系中共享一個碳原子，則被稱為“螺環(huán)”。且至少一個環(huán)體系包含一個或多個雜原子，其中每一個環(huán)體系包含3-7元環(huán)，即包含1-6個碳原子和選自N，O，P，S的1-3個雜原子,在此S或P任選地被一個或多個氧原子所取代得到像SO，SO2，PO，PO2的基團(tuán)，這樣的實例包括，但并不限于4-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基，4-氧雜螺[2.4]庚烷-5-基，5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基，7-羥基-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基，5-氮雜螺[2.4]庚烷-6-基，1,4-二氧-7-氮雜螺[4.4]壬烷-8-基等。并且所述螺雜雙環(huán)基可以是取代或非取代的，其中取代基可以是，但并不限于，氧代，羥基，氨基，鹵素，氰基，芳基，雜芳基，烷氧基，烷氨基，烷基，烯基，炔基，雜環(huán)基，巰基，硝基，芳氧基，羥基取代的烷氧基，羥基取代的烷基-C(=O)，烷基-C(=O)，烷基-S(=O)，烷基-S(=O)2-，羥基取代的烷基-S(=O)，羥基取代的烷基-S(=O)2，羧基烷氧基等等。像本發(fā)明所描述的，取代基畫一個鍵連接到中心的環(huán)上形成的環(huán)體系（如式（a）所示）代表取代基R14可以在環(huán)上任何可取代的位置進(jìn)行取代。例如，式（a）代表W1環(huán)或W2環(huán)上任何可能被取代的位置均可被取代。像本發(fā)明所描述的，環(huán)體系中有兩個連接點與分子其余部分相連，如式（b）所示，表示既可以是E端也可以是E’端與分子其余部分相連，即兩端的連接方式可以互換。像本發(fā)明所描述的，環(huán)體系里面虛線鍵代表一個雙鍵或單鍵。例如，式（c）的結(jié)構(gòu)代表任何一個從式（d）里面選出來的結(jié)構(gòu)。除非其他方面表明，本發(fā)明所描述的結(jié)構(gòu)式包括所有的同分異構(gòu)形式（如對映異構(gòu)，非對映異構(gòu)，和幾何異構(gòu)（或構(gòu)象異構(gòu)））：例如含有不對稱中心的R、Ｓ構(gòu)型，雙鍵的(Z)、(E)異構(gòu)體，和(Z)、(E)的構(gòu)象異構(gòu)體。因此，本發(fā)明的化合物的單個立體化學(xué)異構(gòu)體或其對映異構(gòu)體，非對映異構(gòu)體，或幾何異構(gòu)體（或構(gòu)象異構(gòu)體）的混合物都屬于本發(fā)明的范圍。本發(fā)明所使用的術(shù)語“前藥”，代表一個化合物在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為式(I)所示的化合物。這樣的轉(zhuǎn)化受前體藥物在血液中水解或在血液或組織中經(jīng)酶轉(zhuǎn)化為母體結(jié)構(gòu)的影響。本發(fā)明前體藥物類化合物可以是酯，在現(xiàn)有的發(fā)明中酯可以作為前體藥物的有苯酯類，脂肪族（C1-24）酯類，酰氧基甲基酯類，碳酸酯，氨基甲酸酯類和氨基酸酯類。例如本發(fā)明里的一個化合物包含羥基，即可以將其?；玫角绑w藥物形式的化合物。其他的前體藥物形式包括磷酸酯，如這些磷酸酯類化合物是經(jīng)母體上的羥基磷酸化得到的。關(guān)于前體藥物完整的討論可以參考以下文獻(xiàn)：T.HiguchiandV.Stella,Pro-drugsasNovelDeliverySystems,Vol.14oftheA.C.S.SymposiumSeries,EdwardB.Roche,ed.,BioreversibleCarriersinDrugDesign,AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress,1987,J.Rautioetal,Prodrugs:DesignandClinicalApplications,NatureReviewDrugDiscovery,2008,7,255-270,andS.J.Heckeretal,ProdrugsofPhosphatesandPhosphonates,JournalofMedicinalChemistry,2008,51，2328-2345。除非其他方面表明，本發(fā)明的化合物的所有互變異構(gòu)形式都包含在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。另外，除非其他方面表明，本發(fā)明所描述的化合物的結(jié)構(gòu)式包括一個或多個不同的原子的富集同位素?！按x產(chǎn)物”是指具體的化合物或其鹽在體內(nèi)通過代謝作用所得到的產(chǎn)物。一個化合物的代謝產(chǎn)物可以通過所屬領(lǐng)域公知的技術(shù)來進(jìn)行鑒定，其活性可以通過如本發(fā)明所描述的那樣采用試驗的方法進(jìn)行表征。這樣的產(chǎn)物可以是通過給藥化合物經(jīng)過氧化，還原，水解，酰氨化，脫酰氨作用，酯化，脫脂作用，酶裂解等等方法得到。相應(yīng)地，本發(fā)明包括化合物的代謝產(chǎn)物，包括將本發(fā)明的化合物與哺乳動物充分接觸一段時間所產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物。本發(fā)明中立體化學(xué)的定義和慣例的使用通常參考以下文獻(xiàn)：S.P.Parker,Ed.,McGraw-HillDictionaryofChemicalTerms(1984)McGraw-HillBookCompany,NewYork;andEliel,E.andWilen,S.,"StereochemistryofOrganicCompounds",JohnWiley&Sons,Inc.,NewYork,1994．本發(fā)明的化合物可以包含不對稱中心或手性中心，因此存在不同的立體異構(gòu)體。本發(fā)明的化合物所有的立體異構(gòu)形式，包括但絕不限于，非對映體，對映異構(gòu)體，阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體，和它們的混合物，如外消旋混合物，組成了本發(fā)明的一部分。很多有機化合物都以光學(xué)活性形式存在，即它們有能力旋轉(zhuǎn)平面偏振光的平面。在描述光學(xué)活性化合物時，前綴D、L或R、S用來表示分子手性中心的絕對構(gòu)型。前綴d、l或（+）、（-）用來命名化合物平面偏振光旋轉(zhuǎn)的符號，（-）或l是指化合物是左旋的，前綴（+）或d是指化合物是右旋的。這些立體異構(gòu)體的化學(xué)結(jié)構(gòu)是相同的，但是它們的立體結(jié)構(gòu)不一樣。特定的立體異構(gòu)體可以是對映體，異構(gòu)體的混合物通常稱為對映異構(gòu)體混合物。50：50的對映體混合物被稱為外消旋混合物或外消旋體，這可能導(dǎo)致化學(xué)反應(yīng)過程中沒有立體選擇性或立體定向性。術(shù)語“外消旋混合物”和“外消旋體”是指等摩爾的兩個對映異構(gòu)體的混合物，缺乏光學(xué)活性。術(shù)語“互變異構(gòu)體”或“互變異構(gòu)的形式”是指不同能量的結(jié)構(gòu)的同分異構(gòu)體可以通過低能壘互相轉(zhuǎn)化。例如質(zhì)子互變異構(gòu)體（即質(zhì)子移變的互變異構(gòu)體）包括通過質(zhì)子遷移的互變，如酮式-烯醇式和亞胺-烯胺的同分異構(gòu)化作用。原子價（化合價）互變異構(gòu)體包括重組成鍵電子的互變。本發(fā)明所使用的“藥學(xué)上可接受的鹽”是指本發(fā)明的化合物的有機鹽和無機鹽。藥學(xué)上可接受的鹽在所屬領(lǐng)域是為我們所熟知的，如文獻(xiàn)：S.M.Bergeetal.,describepharmaceuticallyacceptablesaltsindetailinJ.PharmaceuticalSciences,66:1-19,1977.所記載的。藥學(xué)上可接受的無毒的酸形成的鹽包括，但并不限于，與氨基基團(tuán)反應(yīng)形成的無機酸鹽有鹽酸鹽，氫溴酸鹽，磷酸鹽，硫酸鹽，高氯酸鹽，和有機酸鹽如乙酸鹽，草酸鹽，馬來酸鹽，酒石酸鹽，檸檬酸鹽，琥珀酸鹽，丙二酸鹽，或通過書籍文獻(xiàn)上所記載的其他方法如離子交換法來得到這些鹽。其他藥學(xué)上可接受的鹽包括己二酸鹽，藻酸鹽，抗壞血酸鹽，天冬氨酸鹽，苯磺酸鹽，苯甲酸鹽，重硫酸鹽，硼酸鹽，丁酸鹽，樟腦酸鹽，樟腦磺酸鹽，環(huán)戊基丙酸鹽，二葡萄糖酸鹽，十二烷基硫酸鹽，乙磺酸鹽，甲酸鹽，反丁烯二酸鹽，葡庚糖酸鹽，甘油磷酸鹽，葡萄糖酸鹽，半硫酸鹽，庚酸鹽，己酸鹽，氫碘酸鹽，2-羥基-乙磺酸鹽，乳糖醛酸鹽，乳酸鹽，月桂酸鹽，月桂基硫酸鹽，蘋果酸鹽，丙二酸鹽，甲磺酸鹽，2-萘磺酸鹽，煙酸鹽，硝酸鹽，油酸鹽，棕櫚酸鹽，撲酸鹽，果膠酸鹽，過硫酸鹽，3-苯基丙酸鹽，苦味酸鹽，特戊酸鹽，丙酸鹽，硬脂酸鹽，硫氰酸鹽，對甲苯磺酸鹽，十一酸鹽，戊酸鹽，等等。通過適當(dāng)?shù)膲A得到的鹽包括堿金屬，堿土金屬，銨和N+(C1-4烷基)4的鹽。本發(fā)明也擬構(gòu)思了任何所包含N的基團(tuán)的化合物所形成的季銨鹽。水溶性或油溶性或分散產(chǎn)物可以通過季銨化作用得到。堿金屬或堿土金屬鹽包括鈉，鋰，鉀，鈣，鎂，等等。藥學(xué)上可接受的鹽進(jìn)一步包括適當(dāng)?shù)?、無毒的銨，季銨鹽和抗平衡離子形成的胺陽離子，如鹵化物，氫氧化物，羧化物，硫酸化物，磷酸化物，硝酸化物，C1-8磺酸化物和芳香磺酸化物。本發(fā)明的“溶劑化物”是指一個或多個溶劑分子與本發(fā)明的化合物所形成的締合物。形成溶劑化物的溶劑包括，但并不限于，水，異丙醇，乙醇，甲醇，二甲亞砜，乙酸乙酯，乙酸，氨基乙醇。術(shù)語“水合物”是指溶劑分子是水所形成的締合物。術(shù)語“保護(hù)基團(tuán)”或“Pg”是指一個取代基與別的官能團(tuán)起反應(yīng)的時候，通常用來阻斷或保護(hù)特殊的功能性。例如，“氨基的保護(hù)基團(tuán)”是指一個取代基與氨基基團(tuán)相連來阻斷或保護(hù)化合物中氨基的功能性，合適的氨基保護(hù)基團(tuán)包括乙酰基，三氟乙?；?，叔丁氧羰基(BOC)，芐氧羰基（CBZ）和9-芴亞甲氧羰基(Fmoc)。相似地，“羥基保護(hù)基團(tuán)”是指羥基的取代基用來阻斷或保護(hù)羥基的功能性，合適的保護(hù)基團(tuán)包括乙?；图坠柰榛??！棒然Ｗo(hù)基團(tuán)”是指羧基的取代基用來阻斷或保護(hù)羧基的功能性，一般的羧基保護(hù)基包括-CH2CH2SO2Ph，氰基乙基，2-(三甲基硅烷基)乙基，2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基，2-(對甲苯磺?；?乙基，2-(對硝基苯磺?；?乙基，2-(二苯基膦基)乙基，硝基乙基，等等。對于保護(hù)基團(tuán)一般的描述可參考文獻(xiàn)：TW.Greene,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,JohnWiley&Sons,NewYork,1991;andP.J.Kocienski,ProtectingGroups,Thieme,Stuttgart,2005.本發(fā)明化合物的描述本發(fā)明涉及的雜環(huán)化合物及其藥物制劑，能有效抑制HCV感染，尤其能抑制HCVNS5A蛋白的活性。一方面，本發(fā)明涉及一種如式(I)所示的化合物：或其立體異構(gòu)體，幾何異構(gòu)體，互變異構(gòu)體，氮氧化物，水合物，溶劑化物，代謝產(chǎn)物，藥學(xué)上可接受的鹽或前藥，其中：各A和A’獨立地為一個鍵，亞烷基，亞烯基，亞環(huán)烷基，亞雜環(huán)基，-(CR8R8a)n-O-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-C(=O)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-S(=O)k-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-C(=O)-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-N(R5)-C(=O)-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-C(=O)-O-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-N(R5)-S(=O)k-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-N(R5)-C(=O)-O-(CR8R8a)p-，或選自以下的基團(tuán)：各X1和X2獨立地為O，S，NR6，或CR7R7a；各Y1和Y2獨立地為N或CR7；各Z獨立地為-(CH2)a-，-CH=CH-，-N=CH-，-(CH2)a-N(R5)-(CH2)b-，或-(CH2)a-O-(CH2)b-，其中各a和b獨立地為0，1，2或3；各c和d獨立地為1或2；各n可以相同或不同，獨立地為0，1，2或3；各k可以相同或不同，獨立地為0，1或2；各p可以相同或不同，獨立地為0，1，2或3；Q獨立地為一個鍵，或選自以下結(jié)構(gòu)式：Q’獨立地為以下結(jié)構(gòu)式：各X3獨立地為烷氧基，NR6，或CR7R7a；各X4獨立地為O，NR6，或CR7R7a；各Y3獨立地為O，S，或NR5；各W和W1獨立地為-(CH2)r-，-CH=CH-，-C≡C-，-N(R6)-，-C(=O)-，-C(=S)-，-C(=O)-O-，-C(=O)N(R6)-，-OC(=O)N(R6)-，-OC(=O)O-，-N(R6)C(=O)N(R6)-，-N(R6)-S(=O)2-，-S(=O)2-，-OS(=O)2-，-N(R6)-S(=O)-，-S(=O)-，或-O-S(=O)-；各r獨立地為0，1，2，3，或4；或Q和Q’可共同形成以下的子結(jié)構(gòu)式：各X和X’獨立地為N，或CR7；各Y和Y’獨立地為H，烷基，雜烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基，雜芳基，芳烷基，天然存在的α-氨基酸基團(tuán)或其旋光異構(gòu)體，-[U-(CR9R9a)t-N(R10)-(CR9R9a)t]k-U-(CR9R9a)t-N(R11)-(CR9R9a)t-R12，-U-(CR9R9a)t-R12，或-[U-(CR9R9a)t-N(R10)-(CR9R9a)t]k-U-(CR9R9a)t-O-(CR9R9a)t-R12；各U獨立地為-C(=O)-，-C(=S)-，-S(=O)-，或-S(=O)2-；各t可以相同或不同，獨立地為0，1，2，3或4；各R1，R2，R3和R4獨立地為H，烷基，雜烷基，芳烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)基，雜芳基或芳基，或R1，R2和X-CH可以任意形成3-8元雜環(huán)或碳環(huán)，C5-12稠合雙環(huán)，C5-12稠合雜雙環(huán)，C5-12螺雙環(huán)或C5-12螺雜雙環(huán)；R3，R4和X’-CH可以任意形成3-8元雜環(huán)或碳環(huán)，C5-12稠合雙環(huán)，C5-12稠合雜雙環(huán)，C5-12螺雙環(huán)或C5-12螺雜雙環(huán)；各R5獨立地為H，羥基，烷基，雜烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基，雜芳基，芳烷基，烷氧基，烷基-O-C(=O)-，烷基-C(=O)-，氨基甲?；榛?O-S(=O)c-，烷基-S(=O)cO-，烷基-S(=O)c-，或氨基磺?；?；各R6獨立地為氫，R7R7aNC(=O)-，R7OC(=O)-，R7C(=O)-，R7R7aNS(=O)-，R7OS(=O)-，R7S(=O)-，R7R7aNS(=O)2-，R7OS(=O)2-，R7S(=O)2-，脂肪族，鹵代脂肪族，羥基脂肪族，氨基脂肪族，烷氧基脂肪族，烷氨基脂肪族，烷硫基脂肪族，芳基脂肪族，雜芳基脂肪族，雜環(huán)基脂肪族，環(huán)烷基脂肪族，芳氧基脂肪族，雜環(huán)基氧基脂肪族，環(huán)烷基氧基脂肪族，芳氨基脂肪族，雜環(huán)基氨基脂肪族，環(huán)烷基氨基脂肪族，芳基，雜芳基，雜環(huán)基或碳環(huán)基；各R7和R7a獨立地為H，脂肪族，雜烷基，鹵代脂肪族，羥基脂肪族，氨基脂肪族，烷氧基脂肪族，烷氨基脂肪族，烷硫基脂肪族，芳基脂肪族，雜環(huán)基脂肪族，環(huán)烷基脂肪族，芳氧基脂肪族，雜環(huán)基氧基脂肪族，環(huán)烷基氧基脂肪族，芳氨基脂肪族，雜環(huán)基氨基脂肪族，環(huán)烷基氨基脂肪族，芳基，雜芳基，雜環(huán)基或碳環(huán)基；當(dāng)R7和R7a連在同一個氮原子上，R7，R7a和氮原子可以任意地形成取代或非取代的3-8元環(huán)，包括螺雙環(huán)和稠合雙環(huán)；各R8和R8a獨立地為H，羥基，氰基，硝基，F(xiàn)，Cl，Br，I，烷基，雜烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基，雜芳基，芳烷基，烷氧基，烷基-OC(=O)-，烷基-C(=O)-，氨基甲?；?，烷基-OS(=O)c-，烷基-S(=O)cO-，烷基-S(=O)c-，或氨基磺?；?；各R9，R9a，R10和R11獨立地為H，烷基，雜烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基，雜芳基或芳烷基；各R12獨立地為R13aR13N-，-C(=O)R13，-C(=S)R13，-C(=O)-O-R13，-C(=O)NR13R13a，-OC(=O)NR13R13a，-OC(=O)OR13，-N(R13)C(=O)NR13R13a，-N(R13)C(=O)OR13a，-N(R13)C(=O)-R13a，R13R13aN-S(=O)2-，R13-S(=O)2-，R13-S(=O)2-(R13a)N-，R13OS(=O)2-，烷基，雜烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基，雜芳基，或芳烷基；或R11和R12可形成4-7元環(huán)；各R13和R13a獨立地為H，烷基，雜烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基，雜芳基，或芳烷基；各R6a和R14獨立地為H，氧代，羥基，氨基，巰基，硝基，F(xiàn)，Cl，Br，I，氰基，R7aR7N-，-C(=O)NR7R7a，-C(=O)R7，-OC(=O)NR7R7a，-OC(=O)R7，-OC(=O)OR7，-C(=O)OR7，-N(R7)C(=O)NR7R7a，-N(R7)C(=O)OR7a，-N(R7)C(=O)-R7a，R7R7aN-S(=O)2-，R7S(=O)2-，R7-O-S(=O)2-，R7S(=O)2(R7a)N-，R7aR7N-烷基，R7S(=O)-烷基，R7S(=O)-，R7R7aN-C(=O)-烷基，R7aR7N-烷氧基，R7S(=O)2-O-，R7S(=O)-烷氧基，R7S(=O)-O-，R7R7aN-C(=O)-烷氧基，芳基，雜芳基，烷氧基，烷氨基，烷基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，烯基，炔基，雜環(huán)基，環(huán)烷基，巰基，硝基，芳烷基，芳氨基，芳氧基，雜芳基氨基，芳基烷氨基，雜芳基烷氨基，雜芳基氧基，雜芳基烷基，芳基烷氧基，雜芳基烷氧基，雜環(huán)基氧基，雜環(huán)基烷氧基，雜環(huán)基氨基，雜環(huán)基烷氨基或芳氧基；其中每一個取代基，亞烷基，亞烯基，亞環(huán)烷基，亞雜環(huán)烷基，-(CR8R8a)n-O-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-S(=O)k-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-C(=O)-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-N(R5)-C(=O)-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-C(=O)-O-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-N(R5)-S(=O)k-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-N(R5)-C(=O)-O-(CR8R8a)p-，-[U-(CR9R9a)t-N(R10)-(CR9R9a)t]k-U-(CR9R9a)t-N(R11)-(CR9R9a)t-R12，-U-(CR9R9a)t-R12，-[U-(CR9R9a)t-N(R10)-(CR9R9a)t]k-U-(CR9R9a)t-O-(CR9R9a)t-R12，NR6，CR7R7a，CR7，-(CH2)a-，-CH=CH-，-N=CH-，-(CH2)a-N(R5)-(CH2)b-，-(CH2)a-O-(CH2)b-，R13aR13N-，-C(=O)R13，-C(=S)R13，-C(=O)-O-R13，-C(=O)NR13R13a，-OC(=O)NR13R13a，-OC(=O)OR13，-N(R13)C(=O)NR13R13a，-N(R13)C(=O)OR13a，-N(R13)C(=O)-R13a，R13R13aN-S(=O)2-，R13S(=O)2-，R13S(=O)2(R13a)N-，R13OS(=O)2-，R7aR7N-，-C(=O)NR7R7a，-OC(=O)NR7R7a，-OC(=O)OR7，-N(R7)C(=O)NR7R7a，-N(R7)C(=O)OR7a，-N(R7)C(=O)-R7a，R7R7aN-S(=O)2-，R7S(=O)2-，R7S(=O)2(R7a)N-，烷基-OC(=O)-，烷基-C(=O)-，烷基-OS(=O)c-，烷基-S(=O)cO-，烷基-S(=O)c-，R7R7aNC(=O)-，R7OC(=O)-，R7C(=O)-，R7R7aNS(=O)-，R7OS(=O)-，R7S(=O)-，R7R7aNS(=O)2-，R7OS(=O)2-，R7S(=O)2-，R7aR7N-烷基，R7S(=O)-烷基，R7R7aN-C(=O)-烷基，R7aR7N-烷氧基，R7S(=O)-烷氧基，R7R7aN-C(=O)-烷氨基，烷基，雜烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基，雜芳基，芳烷基，α-氨基酸，C5-12稠合雙環(huán)，C5-12稠合雜雙環(huán)，C5-12螺雙環(huán)或C5-12螺雜雙環(huán)，烷氧基，脂肪族，鹵代脂肪族，羥基脂肪族，氨基脂肪族，烷氧基脂肪族，烷氨基脂肪族，烷硫基脂肪族，芳基脂肪族，雜芳基脂肪族，雜環(huán)基脂肪族，環(huán)烷基脂肪族，芳氧基脂肪族，雜環(huán)基氧基脂肪族，環(huán)烷基氧基脂肪族，芳氨基脂肪族，雜環(huán)基氨基脂肪族，環(huán)烷基氨基脂肪族，碳環(huán)基，鹵代烷基，烯基，炔基，芳氨基，雜芳基氨基，芳基烷氨基，雜芳基烷氨基，雜芳基氧基，雜芳基烷基，芳基烷氧基，雜芳基烷氧基，雜環(huán)基氧基，雜環(huán)基烷氧基，雜環(huán)基氨基，雜環(huán)基烷氨基或芳氧基都可以任選地被一個或多個選自羥基，氨基，鹵素，氰基，芳基，雜芳基，烷氧基，烷氨基，烷硫基，烷基，烯基，炔基，雜環(huán)基，巰基，硝基，芳氧基，雜芳氧基，氧代，羧基，羥基取代的烷氧基，羥基取代的烷基-C(=O)，烷基-C(=O)，烷基-S(=O)，烷基-S(=O)2-，羥基取代的烷基-S(=O)，羥基取代的烷基-S(=O)2，或羧基烷氧基的取代基所取代。在其中一些實施方案，Q和Q’可共同形成以下子結(jié)構(gòu)式：其中，各R6獨立地為氫，R7R7aNC(=O)-，R7OC(=O)-，R7C(=O)-，R7R7aNS(=O)-，R7OS(=O)-，R7S(=O)-，R7R7aNS(=O)2-，R7OS(=O)2-，R7S(=O)2-，C1-6脂肪族，C1-6烷氧基C1-6脂肪族，C1-6烷氨基C1-6脂肪族，C6-10芳基C1-6脂肪族，C1-9雜芳基C1-6脂肪族，C2-10雜環(huán)基C1-6脂肪族，C3-10環(huán)烷基C1-6脂肪族，C1-6芳基，C1-9雜芳基，C2-10雜環(huán)基或C3-10碳環(huán)基；各R7和R7a獨立地為H，C1-6脂肪族，C1-6雜烷基，C1-6烷氧基C1-6脂肪族，C1-6烷氨基C1-6脂肪族，C1-6芳基C1-6脂肪族，C2-10雜環(huán)基C1-6脂肪族，C3-10環(huán)烷基C1-6脂肪族，C6-10芳基，C1-9雜芳基，C2-10雜環(huán)基或C3-10碳環(huán)基；當(dāng)R7和R7a連在同一個氮原子上，R7，R7a和氮原子可以任意地形成取代或非取代的3-8元環(huán)，包括螺雙環(huán)和稠合雙環(huán)；各R14可以相同或不同，獨立地為H，氧代，羥基，氨基，巰基，硝基，F(xiàn)，Cl，Br，I，氰基，R7aR7N-，-C(=O)NR7R7a，-C(=O)R7，-OC(=O)NR7R7a，-OC(=O)R7，-OC(=O)OR7，-C(=O)OR7，-N(R7)C(=O)NR7R7a，-N(R7)C(=O)OR7a，-N(R7)C(=O)-R7a，R7R7aN-S(=O)2-，R7S(=O)2-，R7-O-S(=O)2-，R7S(=O)2(R7a)N-，R7aR7N-C1-6烷基，R7S(=O)-C1-6烷基，R7S(=O)-，R7R7aN-C(=O)-C1-6烷基，R7aR7N-C1-6烷氧基，R7S(=O)2-O-，R7S(=O)-C1-6烷氧基，R7S(=O)-O-，R7R7aN-C(=O)-C1-6烷氧基，C6-10芳基，C1-9雜芳基，C1-6烷氧基，C1-6烷氨基，C1-6烷基，C1-6鹵代烷基，C1-6烯基，C1-6炔基，C2-10雜環(huán)基，C3-10環(huán)烷基，巰基，硝基，C6-10芳基C1-6烷基，C6-10芳氨基，C1-9雜芳基氨基，C6-10芳基C1-6烷氨基，C1-9雜芳基C1-6烷氨基，C1-9雜芳基氧基，C1-9雜芳基C1-6烷基，C6-10芳基C1-6烷氧基，C1-9雜芳基C1-6烷氧基，C2-10雜環(huán)基氧基，C2-10雜環(huán)基C1-6烷氧基，C2-10雜環(huán)基氨基，C2-10雜環(huán)基C1-6烷氨基或C6-10芳氧基；各r獨立地為0，1，2，3或4。在另外一些實施方案，各R14可以相同或不同，獨立地為H，氧代，羥基，氨基，F(xiàn)，Cl，Br，I，氰基，C1-6烷基?；?，C1-6烷基酰氧基，C1-6烷氧基?；?，C1-6烷基磺?；?，C1-6烷氧基磺酰基，C1-6烷基亞磺酰基，C1-6烷基磺酰基氧基，C1-6烷基亞磺酰基氧基，C1-6烷氧基，C1-6烷基，C6-10芳基，-CF3，-OCF3，巰基，硝基，C1-6烷氨基，C3-10環(huán)烷基或C6-10芳氧基。在其中一些實施方案，各A和A’獨立地為一個鍵，C1-6亞烷基，C2-6亞烯基，C3-8亞環(huán)烷基，C2-10亞雜環(huán)烷基，-(CR8R8a)n-O-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-C(=O)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-C(=O)-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-S(=O)k-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-N(R5)-C(=O)-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-C(=O)-O-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-N(R5)-S(=O)k-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-N(R5)-C(=O)-O-(CR8R8a)p-，或選自以下的基團(tuán)：其中，各R6a，R8和R8a獨立地為H，羥基，氰基，硝基，F(xiàn)，Cl，Br，I，C1-6烷基，C1-6雜烷基，C3-10環(huán)烷基，C2-10雜環(huán)基，C6-10芳基，C1-9雜芳基，C6-10芳基C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基-OC(=O)-，C1-6烷基-C(=O)-，氨基甲?；珻1-6烷基-OS(=O)c-，C1-6烷基-S(=O)cO-，C1-6烷基-S(=O)c-，或氨基磺?；?。在另外一些實施方案，其中各A和A’獨立地為一個鍵，-CH2-，-C2H5-，-CH=CH-，-CH=CH-CH2-，-O-，-N(R5)-，-C(=O)-，-C(=O)-O-，-C(=O)N(R5)-，-OC(=O)N(R5)-，-N(R5)C(=O)N(R5)-，-(R5)N-S(=O)2-，-(R5)N-S(=O)-，或選自以下的基團(tuán)：在其中一些實施方案，各R1，R2，R3和R4獨立地為H，C1-8烷基，C1-8雜烷基，C6-10芳基C1-6烷基，C3-10環(huán)烷基，C2-10雜環(huán)基，C1-9雜芳基或C6-10芳基，或R1，R2和X-CH可以任意形成3-8元雜環(huán)或碳環(huán)，C5-12稠合雙環(huán)，C5-12稠合雜雙環(huán)，C5-12螺雙環(huán)或C5-12螺雜雙環(huán)；R3，R4和X’-CH可以任意形成3-8元雜環(huán)或碳環(huán)，C5-12稠合雙環(huán)，C5-12稠合雜雙環(huán)，C5-12螺雙環(huán)或C5-12螺雜雙環(huán)。在另外一些實施方案，R1，R2和X-CH，或R3，R4和X’-CH可以任意形成3-8元雜環(huán)，C5-12稠合雙環(huán)，C5-12稠合雜雙環(huán)，C5-12螺雙環(huán)或C5-12螺雜雙環(huán)。在另外一些實施方案，R1，R2和X-CH所形成的雜環(huán)或稠環(huán)或螺環(huán)體系選自以下子結(jié)構(gòu)式：其中，各R15獨立地為H，F(xiàn)，Cl，Br，I，氰基，羥基，C1-3烷基，C1-3鹵代烷基，C1-3烷氧基，C1-3烷氨基，C1-3烷硫基，C6-10芳氨基，C6-10芳氧基，C1-9雜芳基，C1-9雜芳氧基，C1-9雜芳基C1-3烷基或C2-10雜環(huán)基；各R6獨立地為氫，C1-3烷基，C1-3鹵代烷基，C1-3羥基烷基，C1-3氨基烷基，C1-3烷氧基C1-3烷基，C1-3烷氨基C1-3烷基，C1-3烷硫基C1-3烷基，C6-10芳基C1-3烷基，C1-9雜芳基，C6-10芳基，C2-10雜環(huán)基或C3-8碳環(huán)基；和各n1和n2獨立地為1，2，3或4。在另外一些實施方案，R3，R4和X’-CH所形成的雜環(huán)或稠環(huán)或螺環(huán)體系選自以下子結(jié)構(gòu)式：其中，各R15獨立地為H，F(xiàn)，Cl，Br，I，氰基，羥基，C1-3烷基，C1-3鹵代烷基，C1-3烷氧基，C1-3烷氨基，C1-3烷硫基，C6-10芳氨基，C6-10芳氧基，C1-9雜芳基，C1-9雜芳氧基，C1-9雜芳基C1-3烷基或C2-10雜環(huán)基；各R6獨立地為氫，C1-3烷基，C1-3鹵代烷基，C1-3羥基烷基，C1-3氨基烷基，C1-3烷氧基C1-3烷基，C1-3烷氨基C1-3烷基，C1-3烷硫基C1-3烷基，C6-10芳基C1-3烷基，C1-9雜芳基，C6-10芳基，C2-10雜環(huán)基或C3-8碳環(huán)基；和各n1和n2獨立地為1，2，3或4。在其中一些實施方案，本發(fā)明具有如式（II）所示的化合物：其中，Q’獨立地選自以下子結(jié)構(gòu)式：各A和A’獨立地為一個鍵，-(CR8R8a)n-C(=O)-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-C(=O)-O-(CR8R8a)p-，-C(=O)-，或選自以下的基團(tuán)：各X1獨立地為O，S，NR6或CR7R7a；各Y1獨立地為N或CR7；各R5獨立地為H，羥基，C1-6烷基，C1-6雜烷基，C3-10環(huán)烷基，C2-10雜環(huán)基，C6-10芳基，C1-9雜芳基，C6-10芳基C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基-OC(=O)-，C1-6烷基-C(=O)-，氨基甲酰基，C1-6烷基-OS(=O)c-，C1-6烷基-S(=O)cO-，烷基-S(=O)c-，或氨基磺?；?；各R6獨立地為氫，R7R7aNC(=O)-，R7OC(=O)-，R7C(=O)-，R7R7aNS(=O)-，R7OS(=O)-，R7S(=O)-，R7R7aNS(=O)2-，R7OS(=O)2-，R7S(=O)2-，C1-6脂肪族，C1-6烷氧基C1-6脂肪族，C1-6烷氨基C1-6脂肪族，C6-10芳基C1-6脂肪族，C1-9雜芳基C1-6脂肪族，C2-10雜環(huán)基C1-6脂肪族，C3-10環(huán)烷基C1-6脂肪族，C1-6芳基，C1-9雜芳基，C2-10雜環(huán)基或C3-10碳環(huán)基；各R7和R7a獨立地為H，C1-6脂肪族，C1-6雜烷基，C1-6烷氧基C1-6脂肪族，C1-6烷氨基C1-6脂肪族，C1-6芳基C1-6脂肪族，C2-10雜環(huán)基C1-6脂肪族，C3-10環(huán)烷基C1-6脂肪族，C6-10芳基，C1-9雜芳基，C2-10雜環(huán)基或C3-10碳環(huán)基；當(dāng)R7和R7a連在同一個氮原子上，R7，R7a和氮原子可以任意地形成取代或非取代的3-8元環(huán)，包括螺雙環(huán)和稠合雙環(huán)；各R8和R8a獨立地為H，羥基，氰基，硝基，F(xiàn)，Cl，Br，I，C1-6烷基，C1-6雜烷基，C3-10環(huán)烷基，C2-10雜環(huán)基，C6-10芳基，C1-10雜芳基，C6-10芳基C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基-OC(=O)-，C1-6烷基-C(=O)-，氨基甲?；?，C1-6烷基-OS(=O)c-，C1-6烷基-S(=O)cO-，C1-6烷基-S(=O)c-，或氨基磺?；?；各R6a和R14獨立地為H，氧代，羥基，氨基，F(xiàn)，Cl，Br，I，氰基，C1-6烷基?；珻1-6烷基酰氧基，C1-6烷氧基?；?，C1-6烷基磺?；?，C1-6烷氧基磺酰基，C1-6烷基亞磺?；珻1-6烷基磺?；趸珻1-6烷基亞磺?；趸珻1-6烷氧基，C1-6烷基，C6-10芳基，-CF3，-OCF3，巰基，硝基，C1-6烷氨基，C3-10環(huán)烷基或C6-10芳氧基；各r獨立地為0，1，2，3或4；各n可以相同或不同，獨立地為0，1，2或3；各p可以相同或不同，獨立地為0，1，2或3；各k可以相同或不同，獨立地為0，1或2；各t可以相同或不同，獨立地為0，1，2，3或4；各c獨立地為1或2；各Y4和Y4’獨立地為一個鍵，O，S，-(CH2)n-，-CH=CH-，-S(=O)c-，-CH2O-，-CH2S-，-CH2S(=O)c-，或-CH2N(R6)-。在另外一些實施方案，本發(fā)明具有如式（III）所示的化合物：在其中一些實施方案，本發(fā)明具有如式（IV）所示的化合物：其中Q和Q’可共同形成以下子結(jié)構(gòu)式：各A和A’獨立地為一個鍵，-(CR8R8a)n-O-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-C(=O)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-S(=O)k-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-C(=O)-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-N(R5)-C(=O)-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-C(=O)-O-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-N(R5)-S(=O)k-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-N(R5)-C(=O)-O-(CR8R8a)p-，或選自以下的基團(tuán)：各X1獨立地為O，S，NR6或CR7R7a；各Y1獨立地為N或CR7；各R5獨立地為H，羥基，C1-6烷基，C1-6雜烷基，C3-10環(huán)烷基，C2-10雜環(huán)基，C6-10芳基，C1-9雜芳基，C6-10芳基C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基-OC(=O)-，C1-6烷基-C(=O)-，氨基甲?；?，C1-6烷基-OS(=O)c-，C1-6烷基-S(=O)cO-，烷基-S(=O)c-，或氨基磺酰基；各R6獨立地為氫，R7R7aNC(=O)-，R7OC(=O)-，R7C(=O)-，R7R7aNS(=O)-，R7OS(=O)-，R7S(=O)-，R7R7aNS(=O)2-，R7OS(=O)2-，R7S(=O)2-，C1-6脂肪族，C1-6烷氧基C1-6脂肪族，C1-6烷氨基C1-6脂肪族，C6-10芳基C1-6脂肪族，C1-9雜芳基C1-6脂肪族，C2-10雜環(huán)基C1-6脂肪族，C3-10環(huán)烷基C1-6脂肪族，C1-6芳基，C1-9雜芳基，C2-10雜環(huán)基或C3-10碳環(huán)基；各R7和R7a獨立地為H，C1-6脂肪族，C1-6雜烷基，C1-6烷氧基C1-6脂肪族，C1-6烷氨基C1-6脂肪族，C1-6芳基C1-6脂肪族，C2-10雜環(huán)基C1-6脂肪族，C3-10環(huán)烷基C1-6脂肪族，C6-10芳基，C1-9雜芳基，C2-10雜環(huán)基或C3-10碳環(huán)基；當(dāng)R7和R7a連在同一個氮原子上，R7，R7a和氮原子可以任意地形成取代或非取代的3-8元環(huán)，包括螺雙環(huán)和稠合雙環(huán)；各R8和R8a獨立地為H，羥基，氰基，硝基，F(xiàn)，Cl，Br，I，C1-6烷基，C1-6雜烷基，C3-10環(huán)烷基，C2-10雜環(huán)基，C6-10芳基，C1-10雜芳基，C6-10芳基C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基-OC(=O)-，C1-6烷基-C(=O)-，氨基甲酰基，C1-6烷基-OS(=O)c-，C1-6烷基-S(=O)cO-，C1-6烷基-S(=O)c-，或氨基磺?；?；各R6a和R14獨立地為H，氧代，羥基，氨基，F(xiàn)，Cl，Br，I，氰基，C1-6烷基?；?，C1-6烷基酰氧基，C1-6烷氧基?；?，C1-6烷基磺?；?，C1-6烷氧基磺酰基，C1-6烷基亞磺酰基，C1-6烷基磺酰基氧基，C1-6烷基亞磺?；趸珻1-6烷氧基，C1-6烷基，C6-10芳基，-CF3，-OCF3，巰基，硝基，C1-6烷氨基，C3-10環(huán)烷基或C6-10芳氧基；各r獨立地為0，1，2，3或4；各n可以相同或不同，獨立地為0，1，2或3；各p可以相同或不同，獨立地為0，1，2或3；各k可以相同或不同，獨立地為0，1或2；各t可以相同或不同，獨立地為0，1，2，3或4；各c獨立地為1或2；各Y4和Y4’獨立地為一個鍵，O，S，-(CH2)n-，-CH=CH-，-S(=O)c-，-CH2O-，-CH2S-，-CH2S(=O)c，或-CH2N(R6)-。在另外一些實施方案，本發(fā)明具有如式（V）所示的化合物：在其中一些實施方案，各Y和Y’可以相同或不同，獨立地為α-氨基酸。在另外一些實施方案，天然存在的α-氨基酸基團(tuán)選自異亮氨酸，亮氨酸，賴氨酸，蛋氨酸，苯丙氨酸，蘇氨酸，色氨酸，纈氨酸，丙氨酸，天冬酰胺，天冬氨酸，谷氨酸，谷酰胺，脯氨酸，絲氨酸，對酪氨酸，精氨酸，組氨酸，半胱氨酸，甘氨酸，肌氨酸，N,N-二甲基甘氨酸，高絲氨酸，正纈氨酸，正亮氨酸，鳥氨酸，高半胱氨酸，高苯丙氨酸，苯基甘氨酸，鄰酪氨酸，間酪氨酸或羥基脯氨酸所形成的基團(tuán)。在另外一些實施方案，α-氨基酸是異亮氨酸，纈氨酸，甘氨酸，或苯基甘氨酸。在另外一些實施方案，所述氨基酸為D構(gòu)型。在另外一些實施方案，各Y和Y’可以相同或不同，獨立地為-[U-(CR9R9a)t-N(R10)-(CR9R9a)t]k-U-(CR9R9a)t-N(R11)-(CR9R9a)t-R12，-U-(CR9R9a)t-R12，或-[U-(CR9R9a)t-N(R10)-(CR9R9a)t]k-U-(CR9R9a)t-O-(CR9R9a)t-R12。在另外一些實施方案，各Y和Y’可以相同或不同，獨立地為-[U-(CR9R9a)t-N(R10)-(CR9R9a)t]k-U-(CR9R9a)t-N(R11)-(CR9R9a)t-R12。在另外一些實施方案，各Y和Y’可以相同或不同，獨立地為-U-(CR9R9a)t-N(R10)-(CR9R9a)t-U-(CR9R9a)t-N(R11)-(CR9R9a)t-R12。在另外一些實施方案，各Y和Y’可以相同或不同，獨立地為-U-(CR9R9a)t-N(R11)-(CR9R9a)t-R12。在另外一些實施方案，各Y和Y’可以相同或不同，獨立地為-[C(=O)-(CR9R9a)t-N(R10)-(CR9R9a)t]k-U-(CR9R9a)t-N(R11)-(CR9R9a)t-R12。在另外一些實施方案，各Y和Y’可以相同或不同，獨立地為-C(=O)-(CR9R9a)t-N(R10)-(CR9R9a)t-U-(CR9R9a)t-N(R11)-(CR9R9a)t-R12。在另外一些實施方案，各Y和Y’可以相同或不同，獨立地為-[C(=O)-(CR9R9a)t-N(R10)-(CR9R9a)t]k-C(=O)-(CR9R9a)t-N(R11)-(CR9R9a)t-R12。在另外一些實施方案，各Y和Y’可以相同或不同，獨立地為-C(=O)-(CR9R9a)t-N(R10)-(CR9R9a)t-C(=O)-(CR9R9a)t-N(R11)-(CR9R9a)t-R12。在另外一些實施方案，各Y和Y’可以相同或不同，獨立地為-C(=O)-(CR9R9a)t-N(R11)-(CR9R9a)t-R12。在另外一些實施方案，各Y和Y’可以相同或不同，獨立地為-C(=O)-(CR9R9a)n-N(R11)-(CR9R9a)n-C(=O)-R13。在另外一些實施方案，各Y和Y’可以相同或不同，獨立地為-C(=O)-(CR9R9a)n-N(R11)-C(=O)-R13。在另外一些實施方案，各Y和Y’可以相同或不同，獨立地為-C(=O)-(CR9R9a)n-N(R11)-(CR9R9a)n-C(=O)-O-R13。在另外一些實施方案，各Y和Y’可以相同或不同，獨立地為-C(=O)-(CR9R9a)n-N(R11)-C(=O)-O-R13。在另外一些實施方案，各Y和Y’可以相同或不同，獨立地為-U-(CR9R9a)t-R12。在另外一些實施方案，各Y和Y’可以相同或不同，獨立地為-C(=O)-(CR9R9a)t-R12。在另外一些實施方案，各Y和Y’可以相同或不同，獨立地為-[U-(CR9R9a)t-N(R10)-(CR9R9a)t]k-U-(CR9R9a)t-O-(CR9R9a)t-R12。在另外一些實施方案，各Y和Y’可以相同或不同，獨立地為-U-(CR9R9a)t-N(R10)-(CR9R9a)t-U-(CR9R9a)t-O-(CR9R9a)t-R12。在另外一些實施方案，各Y和Y’可以相同或不同，獨立地為-C(=O)-(CR9R9a)t-N(R10)-(CR9R9a)t-C(=O)-(CR9R9a)t-O-(CR9R9a)t-R12。在另外一些實施方案，各Y和Y’可以相同或不同，獨立地為-U-(CR9R9a)t-O-(CR9R9a)t-R12。在另外一些實施方案，各Y和Y’可以相同或不同，獨立地為-C(=O)-(CR9R9a)t-O-(CR9R9a)t-R12。在另外一些實施方案，各Y和Y’可以相同或不同，獨立地為-C(=O)-(CR9R9a)n-N(R11)-R12，其中R11，R12和與之相連的原子可形成4-7元環(huán)。在另外一些實施方案，各R9，R9a，R10和R11獨立地為H，C1-6烷基，C1-6雜烷基，C3-10環(huán)烷基，C2-10雜環(huán)基，C6-10芳基，C1-9雜芳基或C6-10芳基C1-6烷基；各R12獨立地為R13aR13N-，-C(=O)R13，-C(=S)R13，-C(=O)-O-R13，-C(=O)NR13R13a，-OC(=O)NR13R13a，-OC(=O)OR13，-N(R13)C(=O)NR13R13a，-N(R13)C(=O)OR13a，-N(R13)C(=O)-R13a，R13R13aN-S(=O)2-，R13S(=O)2-，R13S(=O)2N(R13a)-，R13OS(=O)2-，C1-6烷基，C1-6雜烷基，C3-10環(huán)烷基，C2-10雜環(huán)基，C6-10芳基，C1-9雜芳基，或C6-10芳基C1-6烷基；或R11和R12可形成4-7元環(huán)；各R13和R13a獨立地為H，C1-6烷基，C1-6雜烷基，C3-10環(huán)烷基，C2-10雜環(huán)基，C6-10芳基，C1-9雜芳基，或C6-10芳基C1-6烷基。在其中一些實施方案，本發(fā)明具有如式（VI）所示的化合物其中各A和A’獨立地為一個鍵，或獨立地選自以下結(jié)構(gòu)：或-C(=O)-；Q和Q’可共同形成以下子結(jié)構(gòu)：環(huán)體系里面虛線鍵代表一個雙鍵或單鍵；各R6獨立地為H，甲基或乙基;各R15和R15’獨立地為甲基，乙基，丙基，異丙基，正丁基，叔丁基，苯基或芐基；各R16和R16’獨立地為甲基，乙基，丙基，異丙基，正丁基，叔丁基，苯基或芐基。其中一些實施方案是，本發(fā)明包含以下其中之一的結(jié)構(gòu)：或它的立體異構(gòu)體，幾何異構(gòu)體，互變異構(gòu)體，氮氧化物，水合物，溶劑化物，或藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明還包含本發(fā)明的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽的應(yīng)用，用于生產(chǎn)醫(yī)藥產(chǎn)品治療急慢性HCV感染，包括那些本發(fā)明所描述的。本發(fā)明的化合物在生產(chǎn)抗HCV中的應(yīng)用。本發(fā)明的化合物同樣用于生產(chǎn)一種醫(yī)藥品用來減輕，阻止，控制或治療HCV所介導(dǎo)的病癥，特別是HCVNS5A蛋白介導(dǎo)的疾病。本發(fā)明包含藥物組合物，該藥物組合物包括式(I)所代表的化合物與至少一種藥學(xué)上可接受的載體，輔劑或稀釋劑的結(jié)合所需的有效治療用量。除非其他方面表明，本發(fā)明的化合物所有的立體異構(gòu)體，幾何異構(gòu)體，互變異構(gòu)體，氮氧化物，水合物，溶劑化物，代謝產(chǎn)物，鹽和藥學(xué)上可接受的前藥都屬于本發(fā)明的范圍。具體地說，鹽是藥學(xué)上可接受的鹽。術(shù)語“藥學(xué)上可接受的”包括物質(zhì)或組合物必須是適合化學(xué)或毒理學(xué)地，與組成制劑的其他組分和用于治療的哺乳動物有關(guān)。本發(fā)明的化合物的鹽還包括用于制備或純化式(I)所示化合物的中間體或式(I)所示化合物分離的對映異構(gòu)體的鹽，但不一定是藥學(xué)上可接受的鹽。如果本發(fā)明的化合物是堿性的，則想得到的鹽可以通過文獻(xiàn)上提供的任何合適的方法制備得到，例如，使用無機酸，如鹽酸，氫溴酸，硫酸，硝酸和磷酸等等?；蛘呤褂糜袡C酸，如乙酸，馬來酸，琥珀酸，扁桃酸，富馬酸，丙二酸，丙酮酸，草酸，羥乙酸和水楊酸；吡喃糖酸，如葡萄糖醛酸和半乳糖醛酸；α-羥酸，如檸檬酸和酒石酸；氨基酸，如天門冬氨酸和谷氨酸；芳香族酸，如苯甲酸和肉桂酸；磺酸，如對甲苯磺酸，乙磺酸，等等。如果本發(fā)明的化合物是酸性的，則想得到的鹽可以通過合適的方法制備得到，如，使用無機堿或有機堿，如氨（伯氨，仲氨，叔氨），堿金屬氫氧化物或堿土金屬氫氧化物，等等。合適的鹽包括，但并不限于，從氨基酸得到的有機鹽，如甘氨酸和精氨酸，氨，如伯氨、仲氨和叔氨，和環(huán)狀氨，如哌啶，嗎啉和哌嗪等，和從鈉，鈣，鉀，鎂，錳，鐵，銅，鋅，鋁和鋰得到無機鹽。本發(fā)明化合物的組合物，制劑和給藥當(dāng)可用于治療時，治療有效量的式（I）化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽可作為未加工的化學(xué)藥品給予，還可作為藥物組合物的活性成分提供。因此，本公開內(nèi)容還提供藥物組合物，該藥物組合物包括治療有效量的式（I）化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。本文所使用的術(shù)語“治療有效量”是指足以顯示出有意義的患者益處（例如病毒負(fù)荷減少）的各活性組分的總量。當(dāng)使用單獨的活性成分單獨給藥時，該術(shù)語僅指該成分。當(dāng)組合應(yīng)用時，該術(shù)語則是指不論組合、依次或同時給藥時，都引起治療效果的活性成分的組合量。式（I）化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽如上所述。從與制劑其他成分相容以及對其接受者無害的意義上來講，載體、稀釋劑或賦形劑必須是可接受的。根據(jù)本公開內(nèi)容的另一方面，還提供用于制備藥物制劑的方法，該方法包括將式（I）化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑混勻。本發(fā)明所使用的術(shù)語“藥學(xué)上可接受的”是指這樣的化合物、原料、組合物和/或劑型，它們在合理醫(yī)學(xué)判斷的范圍內(nèi)，適用于與患者組織接觸而無過度毒性、刺激性、變態(tài)反應(yīng)或與合理的利益/風(fēng)險比相對稱的其他問題和并發(fā)癥，并有效用于既定用途。藥物制劑可呈單位劑型，每個單位劑量含有預(yù)定量的活性成分。本公開內(nèi)容的化合物的劑量水平介于約0.01毫克/千克（mg/kg）體重/天和約250毫克/千克體重/天之間，優(yōu)選介于約0.05mg/kg體重/天和約100mg/kg體重/天之間，常常以單一療法用于預(yù)防或治療HCV介導(dǎo)的疾病。通?？砂疵刻旒s1至約5次或者作為連續(xù)輸注給予本公開內(nèi)容的藥物組合物。這類給藥法可用作長期或短期療法。與載體材料混合以制備單一劑型的活性成分的量將根據(jù)待治療的疾病、疾病的嚴(yán)重程度、給藥時間、給藥途徑、所用化合物的排泄速率、治療時間和患者年齡、性別、體重和情況而改變。優(yōu)選的單位劑型是含有本文上述活性成分的日劑量或分劑量或其適宜分?jǐn)?shù)的單位劑型?？捎蔑@然低于化合物最佳劑量的小劑量開始治療。此后，以較小的增量來加大劑量直到在這種情況下達(dá)到最佳效果。一般而言，最理想地給予化合物的濃度水平是通常可在抗病毒方面提供有效結(jié)果而又不至于引起任何有害或有毒的副作用。當(dāng)本公開內(nèi)容的組合物包含本公開內(nèi)容的化合物和一種或多種其他治療藥物或預(yù)防藥物的組合時，化合物和另外的藥物的劑量水平通常在單一療法方案中，占正常給藥劑量的約10-15%，更優(yōu)選占正常給藥劑量的約10%至80%。藥物制劑適于通過任何合適的途徑給藥，例如通過口服（包括口腔或舌下）、直腸、鼻、局部（包括口腔、舌下或經(jīng)皮）、陰道或胃腸外（包括皮下、皮內(nèi)、肌內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、滑膜內(nèi)、胸骨內(nèi)、鞘內(nèi)、病灶內(nèi)、靜脈內(nèi)或者真皮下注射或輸注）途徑?？砂此巹W(xué)領(lǐng)域的任何已知方法制備這類制劑，例如通過將活性成分與載體或賦形劑混合。優(yōu)選口服給藥或注射給藥。適于口服給藥的藥物制劑按獨立的單位提供，例如膠囊劑或片劑；散劑或顆粒劑；水性或非水性液體中的溶液劑或混懸劑；可食用泡沫制劑或起泡制劑（whip）；或水包油乳液劑或油包水乳液劑。舉例來說，對于以片劑或膠囊劑形式的口服給藥，活性藥物組分可與藥學(xué)上可接受的口服無毒惰性載體（例如乙醇、甘油、水等）相混合。通過將化合物粉碎成合適的微細(xì)尺寸，并與被同樣粉碎的藥用載體（例如淀粉或甘露醇等可食用的糖類）混勻來制備散劑。還可存在矯味劑、防腐劑、分散劑和著色劑。通過制備如上所述的粉狀混合物，并裝填到成形的明膠殼內(nèi)，來制備膠囊劑。在裝填操作之前，可將助流劑和潤滑劑（例如膠態(tài)二氧化硅、滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或固態(tài)聚乙二醇）加到粉狀混合物中。還可加入當(dāng)服下膠囊劑時將改進(jìn)藥物可利用性的崩解劑或增溶劑（例如瓊脂、碳酸鈣或碳酸鈉）。此外需要或必需時，也可將合適的粘合劑、潤滑劑、崩解劑和著色劑摻到混合物中。合適的粘合劑包括淀粉、明膠、天然糖（例如葡萄糖或β-乳糖）、玉米甜味劑、天然和合成樹膠（例如阿拉伯樹膠、西黃蓍膠或藻酸鈉）、羧甲基纖維素、聚乙二醇等。用于這些劑型的潤滑劑包括油酸鈉、氯化鈉等。崩解劑包括但并不限于淀粉、甲基纖維素、瓊脂、皂土、黃原膠等。例如，通過制成粉狀混合物，制?；蝾A(yù)壓片，加入潤滑劑和崩解劑，壓制成片，從而制成片劑。將適當(dāng)粉碎的化合物與如上述所述的稀釋劑或基料、任選與粘合劑（例如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠或聚乙烯吡咯烷酮）、溶解阻止劑（例如石蠟）、吸收加速劑（季鹽）和/或吸收劑（例如皂土、高嶺土或磷酸二鈣）混合，來制備粉狀混合物。可用粘合劑（例如糖漿、淀粉漿、阿拉伯膠漿（acadiamucilage）或纖維素材料或聚合材料溶液）潤濕后加壓過篩，將粉狀混合物制粒。制粒的一個替代方法是，可將粉狀混合物通過壓片機，結(jié)果是將形成不佳的團(tuán)塊再擊碎制成顆粒?？赏ㄟ^加入硬脂酸、硬脂酸鹽，滑石粉或礦物油使顆粒潤滑以防止粘到壓片機的沖模上。然后將經(jīng)潤滑的混合物壓制成片。本公開內(nèi)容的化合物還可與自由流動的惰性載體混合，無需通過制?；蝾A(yù)壓片步驟便可壓制成片。可提供透明或不透明的由蟲膠密封衣、糖衣或聚合材料衣和蠟質(zhì)拋光衣（polishcoatingofwax）組成的保護(hù)性包衣材料。可將染料加到這些包衣材料中以區(qū)分不同的單位劑量?？诜后w制劑例如溶液劑、糖漿劑和酏劑可以劑量單位形式制備，從而給定量含有預(yù)定量的化合物。糖漿劑可通過將化合物溶于適當(dāng)調(diào)味的水溶液中來制備，而酏劑可通過使用無毒溶媒來制備。還可加入增溶劑和乳化劑（例如乙氧基化異硬脂醇和聚氧乙烯山梨醇醚）、防腐劑、矯味添加劑（例如薄荷油或天然甜味劑或糖精或其他人造甜味劑）等。如果適當(dāng)?shù)脑?，可將用于口服給藥的劑量單位制劑微膠囊化。也可將制劑制成延時或持續(xù)釋放，例如通過包衣或包埋在聚合物、蠟等微粒材料中。式（I）化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽還可以脂質(zhì)體遞藥系統(tǒng)給予，例如小單層脂質(zhì)體、大單層脂質(zhì)體和多層脂質(zhì)體。脂質(zhì)體可由多種磷脂（例如膽固醇、十八烷基胺或磷脂酰膽堿）構(gòu)成。式（I）化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽也可通過使用單克隆抗體作為單獨的載體（化合物分子與之偶聯(lián)）遞藥?；衔镆部膳c作為可靶向藥物載體的可溶性聚合物偶聯(lián)。這類聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羥丙基甲基丙烯酰胺苯酚、聚羥乙基天冬酰胺苯酚或被棕櫚酰殘基取代的聚氧化乙烯聚賴氨酸。此外，化合物可與一類生物可降解的聚合物偶聯(lián)，用于達(dá)到藥物的控釋，這類聚合物例如聚乳酸、聚ε-己內(nèi)酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚二氫吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝膠的交聯(lián)共聚物或兩親性嵌段共聚物。本發(fā)明化合物和藥物組合物的用途本發(fā)明的藥物組合物的特征包括式（I）所示的化合物或本發(fā)明所列出的化合物，以及藥學(xué)上可接受的載體，輔劑或賦形劑。本發(fā)明的組合物中化合物的量可以有效地可探測地抑制選自以下靶標(biāo)的功能以治療HCV感染，如HCV金屬蛋白酶，HCV絲氨酸蛋白酶，HCV聚合酶，HCV螺旋酶，HCVNS4B蛋白，HCV進(jìn)入，HCV聚集，HCV釋放，HCVNS5A蛋白，或IMPDH。包含本發(fā)明化合物或藥物組合物給藥的治療方法，進(jìn)一步包括對患者進(jìn)行其他抗HCV藥物（聯(lián)合治療）的給藥，其中其他抗HCV藥物選自干擾素，利巴韋林，白介素2，白介素6，白介素12，促進(jìn)產(chǎn)生1型輔助性T細(xì)胞應(yīng)答的化合物，干擾RNA，反義RNA，咪喹莫德，肌苷5’-單磷酸脫氫酶抑制劑，金剛烷胺，金剛乙胺，Boceprevir，Telaprevir，Daclatasvir，或其組合。其中，干擾素為干擾素α-2b，聚乙二醇化的干擾素α，干擾素α-2a，聚乙二醇化的干擾素α-2a，復(fù)合α干擾素，或干擾素γ。并且包含本發(fā)明化合物或藥物組合物給藥的治療方法，進(jìn)一步包含其他抗HCV藥物的給藥，其中，其他抗HCV藥物可以和本發(fā)明化合物或其藥物組合物聯(lián)合給藥，本發(fā)明化合物或藥物組合物作為單個劑型，或分開的化合物或藥物組合物作為多劑型的一部分。其他抗HCV藥物可以與本發(fā)明化合物同時給藥或不同時給藥。后者的情況，給藥可以錯開進(jìn)行如6小時，12小時，1天，2天，3天，1周，2周，3周，1個月或2個月進(jìn)行。本發(fā)明的化合物或藥學(xué)上可接受的組合物的“有效量”或“有效劑量”是指處理或減輕一個或多個本發(fā)明所提到病癥的嚴(yán)重度的有效量。根據(jù)本發(fā)明的方法，化合物和組合物可以是任何給藥量和任何給藥途徑來有效地用于處理或減輕疾病的嚴(yán)重程度。必需的準(zhǔn)確的量將根據(jù)患者的情況而改變，這取決于種族，年齡，患者的一般條件，感染的嚴(yán)重程度，特殊的因素，給藥方式，等等。化合物或組合物可以和一個或多個其他治療劑聯(lián)合給藥，如本發(fā)明所討論的。一般合成過程一般地，本發(fā)明的化合物可以通過本發(fā)明所描述的方法制備得到，除非有進(jìn)一步的說明，其中取代基的定義如式(I)所示。下面的反應(yīng)方案和實施例用于進(jìn)一步舉例說明本發(fā)明的內(nèi)容。所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員將認(rèn)識到：本發(fā)明所描述的化學(xué)反應(yīng)可以用來合適地制備許多本發(fā)明的其他化合物，且用于制備本發(fā)明的化合物的其它方法都被認(rèn)為是在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。例如，根據(jù)本發(fā)明那些非例證的化合物的合成可以成功地被所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員通過修飾方法完成，如適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)干擾基團(tuán)，通過利用其他已知的試劑除了本發(fā)明所描述的，或?qū)⒎磻?yīng)條件做一些常規(guī)的修改。另外，本發(fā)明所公開的反應(yīng)或已知的反應(yīng)條件也公認(rèn)地適用于本發(fā)明其他化合物的制備。下面所描述的實施例，除非其他方面表明所有的溫度定為攝氏度。試劑購買于商品供應(yīng)商如AldrichChemicalCompany,ArcoChemicalCompanyandAlfaChemicalCompany，使用時都沒有經(jīng)過進(jìn)一步純化，除非其他方面表明。一般的試劑從汕頭西隴化工廠，廣東光華化學(xué)試劑廠，廣州化學(xué)試劑廠，天津好寓宇化學(xué)品有限公司，青島騰龍化學(xué)試劑有限公司，和青島海洋化工廠購買得到。無水四氫呋喃，二氧六環(huán)，甲苯，乙醚是經(jīng)過金屬鈉回流干燥得到。無水二氯甲烷和氯仿是經(jīng)過氫化鈣回流干燥得到。乙酸乙酯，石油醚，正己烷，N，N-二甲基乙酰胺和N，N-二甲基甲酰胺是經(jīng)無水硫酸鈉事先干燥使用。以下反應(yīng)一般是在氮氣或氬氣正壓下或在無水溶劑上套一干燥管（除非其他方面表明），反應(yīng)瓶都塞上合適的橡皮塞，底物通過注射器打入。玻璃器皿都是干燥過的。色譜柱是使用硅膠柱。硅膠（300-400目）購于青島海洋化工廠。核磁共振光譜以CDC13,d6-DMSO,CD3OD或d6-丙酮為溶劑（報導(dǎo)以ppm為單位），用TMS(0ppm)或氯仿(7.25ppm)作為參照標(biāo)準(zhǔn)。當(dāng)出現(xiàn)多重峰的時候，將使用下面的縮寫：s(singlet，單峰),d(doublet，雙峰),t(triplet，三重峰),m(multiplet，多重峰),br(broadened，寬峰),dd(doubletofdoublets，四重峰),dt(doubletoftriplets，雙三重峰)。偶合常數(shù)，用赫茲(Hz)表示。低分辨率質(zhì)譜（MS）數(shù)據(jù)通過配備G1312A二元泵和aG1316ATCC(柱溫保持在30oC)的Agilent6320系列LC-MS的光譜儀來測定的，G1329A自動采樣器和G1315BDAD檢測器應(yīng)用于分析，ESI源應(yīng)用于LC-MS光譜儀。低分辨率質(zhì)譜（MS）數(shù)據(jù)通過配備G1311A四元泵和G1316ATCC(柱溫保持在30℃)的Agilent6120系列LC-MS的光譜儀來測定的，G1329A自動采樣器和G1315DDAD檢測器應(yīng)用于分析，ESI源應(yīng)用于LC-MS光譜儀。以上兩種光譜儀都配備了AgilentZorbaxSB-C18柱，規(guī)格為2.1×30mm，5μm。注射體積是通過樣品濃度來確定；流速為0.6mL/min；HPLC的峰值是通過在210nm和254nm處的UV-Vis波長來記錄讀取的。流動相為0.1%的甲酸乙腈溶液（相A）和0.1%的甲酸超純水溶液（相B）。梯度洗脫條件如表1所示：表1時間(min)A(CH3CN，0.1％HCOOH)B(H2O，0.1％HCOOH)0-35-10095-03-610006-6.1100-50-956.1-8595化合物純化是通過Agilent1100系列高效液相色譜（HPLC）來評價的，其中UV檢測在210nm和254nm處，ZorbaxSB-C18柱，規(guī)格為2.1×30mm，4μm，10分鐘，流速為0.6mL/min，5-95%的（0.1%甲酸乙腈溶液）的（0.1%甲酸水溶液），柱溫保持在40℃。下面簡寫詞的使用貫穿本發(fā)明：HOAc乙酸MeCN,CH3CN乙腈NH3氨BBr3三溴化硼B(yǎng)SA牛血清白蛋白Br2溴BOC,Boc叔丁氧基羰基Cs2CO3碳酸銫CHCl3氯仿CDC13氘代氯仿CH2Cl2,DCM二氯甲烷Cu銅CuI碘化亞銅DMFN,N-二甲基甲酰胺DMAP4-二甲氨基吡啶DMSO二甲基亞砜Dppa疊氮磷酸二苯酯DIPEA二異丙基乙基胺DME乙二醇二甲醚DCM二氯甲烷EDC,EDCI1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽Et2O乙醚EtOAc，EA乙酸乙酯Fe鐵HBr氫溴酸HCl鹽酸HOAt，HOAT1-羥基-7-氮雜苯并三唑HOBT1-羥基苯并三氮唑H2氫氣H2O2過氧化氫H2O水HCl.EA氯化氫的乙酸乙酯溶液HATU2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯HPLC高效液相色譜LDA二異丙基胺基鋰MCPBA間氯過氧苯甲酸MgSO4硫酸鎂MeOH,CH3OH甲醇MeI碘甲烷mL,m毫升MTBE甲基叔丁基醚Meldrum'sacid(麥?zhǔn)纤?丙二酸環(huán)(亞)異丙酯N2氮氣NMPN-甲基吡咯烷酮P(t-bu)3三(叔丁基)膦Pd/C鈀/碳PE石油醚(60–90℃)PBS磷酸鹽緩沖鹽水POC13三氯氧磷Pd(PPh3)4四三苯基磷鈀Pd(dppf)Cl21,1'-雙(二苯基磷)二茂鐵]二氯化鈀Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡(luò)合物PPA多聚磷酸K2CO3碳酸鉀KOH氫氧化鉀KOAc醋酸鉀RT，rt室溫Rt保留時間NaHCO3碳酸氫鈉NaBH4硼氫化鈉NaBH3CN氰基硼氫化鈉NaOtBu叔丁醇鈉NaOH氫氧化鈉NaClO2亞氯酸鈉NaCl氯化鈉NaH2PO4磷酸二氫鈉NaH氫化鈉NaI碘化鈉Na2SO4硫酸鈉NH4C1氯化氨NBSN-溴丁二酰亞胺NISN-碘代丁二酰亞胺TBTUO-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯THF四氫呋喃TBAI四丁基碘化銨TEA,Et3N三乙胺TFA三氟乙酸TEAF三乙胺甲酸Tf2O三氟甲磺酸酐TFAA三氟乙酸酐Dess-Martin(戴斯-馬丁氧化劑)(1,1,1-三乙酰氧基)-1,1-二氫-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮TsOH對甲苯磺酸TMSA三甲基硅基乙炔BAST雙(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫SbCl3三氯化銻SEMCl2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯SmCl3氯化釤LiHMDS六甲基二硅基胺基鋰TMSCl三甲基氯硅烷PhNTf2N-苯基雙(三氟甲烷磺酰)亞胺TBDMSOTf叔丁基二甲基對甲苯磺酸基硅烷Et2NSF3二乙基胺三氟化硫LiN(SiMe3)2二(三甲基硅)氨基鋰PPh3MeBr溴甲基三苯基膦Lawesson’sReagent(勞斯試劑)2,4-雙(4-甲氧基苯基)-1,3-二硫-2,4-膦烷-2,4-二硫化物TEBAC芐基三乙基氯化銨I2碘合成方法1化合物8可以通過合成方法1制備得到，其中各A1，A2和A3獨立地為N或CR7，各X5和X6獨立地為F，Cl，Br，I等離去基團(tuán)，R7和R15具有本發(fā)明所述的含義，Pg為氨基保護(hù)基，如BOC，F(xiàn)moc，CBZ等。化合物1和化合物2在碘化亞銅及堿的作用下反應(yīng)生成化合物3，化合物3經(jīng)還原反應(yīng)生成化合物4，化合物4脫保護(hù)后得到化合物5,化合物5和氨基保護(hù)的脯氨酸在縮合劑的作用下發(fā)生縮合反應(yīng)得到化合物6,把化合物6進(jìn)行脫保護(hù)反應(yīng)得到化合物7,化合物7和氨基酸片斷在縮合劑的條件下進(jìn)行反應(yīng)得到目標(biāo)化合物化合物8。合成方法2目標(biāo)化合物16可以通過合成方法2制備得到，其中各A1，A2和A3獨立地為N或CR7，X5為F，Cl，Br，I等離去基團(tuán)，R7和R15具有本發(fā)明所述的含義，Pg為氨基保護(hù)基，如BOC，F(xiàn)moc，CBZ等。化合物1脫氨基保護(hù)后得到化合物9,化合物9和取代的氟代硝基苯在堿的作用下發(fā)生取代反應(yīng)得到化合物10,對化合物10中的硝基進(jìn)行還原后得到氨化產(chǎn)物化合物11,化合物11和氨基保護(hù)的脯氨酸在縮合劑的作用下得到化合物12,化合物12和化合物13在碘化亞銅的催化下反應(yīng)得到化合物14,對化合物14進(jìn)行脫保護(hù)后得到化合物15,化合物15和氨基酸片斷在縮合劑的條件下進(jìn)行縮合反應(yīng)得到化合物16。合成方法3目標(biāo)化合物26可以通過合成方法3制備得到，其中A1為N或CR7，R7，R14和R15具有本發(fā)明所述的含義，Pg為氨基保護(hù)基，如BOC，F(xiàn)moc，CBZ等?；衔?7在堿的條件下乙?；玫交衔?8,化合物18在路易斯酸的作用下發(fā)生重排得到化合物19,化合物19和化合物20在堿的作用下加熱環(huán)合得到化合物21,化合物21通過加入還原劑后還原得到化合物22,化合物22脫保護(hù)得到化合物23,化合物23和氨基保護(hù)的脯氨酸在縮合劑的作用下縮合得到化合物24,化合物24脫保護(hù)后得到化合物25,化合物25和氨基酸在縮合劑的作用下得到化合物26。合成方法4目標(biāo)化合物37可以通過合成方法4制備得到，其中各A1、A2、A3、A4獨立地為N或CR7，n和R15具有本發(fā)明所述的含義，Pg為氨基保護(hù)基，如BOC，F(xiàn)moc，CBZ等，m-CPBA是間氯過氧苯甲酸?；衔?7和環(huán)烷烴的甲醛在酸性溶液中加熱反應(yīng)得到化合物28,化合物28被間氯過氧苯甲酸氧化后得到化合物29,化合物29在路易斯酸的作用下跟氯乙酰氯發(fā)生傅克反應(yīng)得到化合物30,化合物30和氨基保護(hù)的脯氨酸在堿的作用下成酯得到化合物31,化合物31和醋酸銨在加熱的條件下關(guān)咪唑環(huán)得到化合物32,化合物32上保護(hù)得到化合物33,化合物33和化合物34在碘化亞銅的催化下發(fā)生反應(yīng)得到化合物35,化合物35去保護(hù)得到化合物36,化合物36和氨基酸在縮合劑的作用下得到化合物37。合成方法5目標(biāo)化合物45可以通過合成方法5制備得到，其中Y4、Y4'、R14、R15、R16和r具有本發(fā)明所述的含義，Pg為氨基保護(hù)基，如BOC，F(xiàn)moc，CBZ等。鄰苯二胺類化合物與鹵代乙酰亞氨酸乙酯在極性溶劑（如H2O）中，酸（如HCl）催化下得到化合物化合物38；化合物38和哌嗪衍生物在堿（如碳酸鉀）催化下反應(yīng)得到化合物39；化合物39和聯(lián)硼酸頻那醇酯在鈀催化劑和堿催化下，反應(yīng)得到化合物化合物40；化合物40與化合物41在鈀催化劑催化下，偶聯(lián)得化合物化合物42；化合物42脫保護(hù)后，與化合物化合物44在堿作用下，反應(yīng)得化合物化合物45。合成方法6目標(biāo)化合物56可以通過合成方法6制備得到，其中Y4、Y4’、R14、R15、R16和r具有本發(fā)明所述的含義，Pg為氨基保護(hù)基，如BOC，F(xiàn)moc，CBZ等?；衔?6上保護(hù)基團(tuán)后，經(jīng)氧化反應(yīng)得到化合物化合物48；化合物48與疊氮化鈉反應(yīng)得化合物49；化合物49與對甲基苯磺酰氯在堿作用下反應(yīng)得到化合物50；化合物50在三苯基磷的催化下，反應(yīng)得到化合物51；化合物51和化合物52在堿的催化下反應(yīng)得到化合物53；化合物53脫保護(hù)后，和化合物55在堿的催化下反應(yīng)得到化合物56。合成方法7目標(biāo)化合物65可以通過合成方法7制備得到，其中Y4、Y4’、R14、R15、R16和r具有本發(fā)明所述的含義，Pg為氨基保護(hù)基，如BOC，F(xiàn)moc，CBZ等。化合物57和對甲苯磺酰氯TsCl在堿作用下反應(yīng)得化合物化合物58；化合物58與芐胺反應(yīng)得到化合物59；化合物59在酸性條件下脫對甲基苯磺?；笈c化合物61在堿作用下，下反應(yīng)得到化合物62；化合物62在鈀碳?xì)錃鈼l件下脫芐基后與化合物64在堿作用下，反應(yīng)得到化合物65。實施例實施例1合成路線：步驟1:化合物1-2的合成在一個干燥的25mL的兩口瓶中，將0.5g化合物1-1、1.5g3,4-二氟硝基苯、2.7g碳酸鉀溶于8mL乙腈中，在氮氣保護(hù)下回流過夜，通過TLC鑒定反應(yīng)完全，抽濾，旋干溶劑，得到粗產(chǎn)物，柱層析純化（乙酸乙酯：石油醚=1:4）得到0.6g化合物1-2，產(chǎn)率78%。LC-MS(ESI)m/z:396[M+H]+;步驟2:化合物1-3的合成在一個100mL干燥的茄型瓶中，將0.2g化合物S2溶于60mL甲醇中，然后加入0.05g鈀炭加入，在氫氣條件下攪拌5小時，通過LC-MS鑒定反應(yīng)完全，抽濾，旋干溶劑，得到014g化合物1-3，產(chǎn)率70%。步驟3:化合物1-4的合成在一個干燥的100mL茄型瓶中，將1g化合物1-3溶于5mL二氯甲烷中，然后將10mL2mol/L的氯化氫乙酸乙酯溶液中，攪拌5小時，通過LC-MS鑒定反應(yīng)完全，抽濾，抽干溶劑得到0.93g化合物1-4，產(chǎn)率0.93%。LC-MS(ESI)m/z:531[M+1]+.步驟4:化合物1-6的合成在一個干燥的100mL茄型瓶中，將0.93g化合物1-4、2.1g化合物1-5，2.1g1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽溶于15mL二氯甲烷中，在冰浴下，慢慢滴加3.6gN,N-二異丙基乙胺，滴完以后，轉(zhuǎn)到常溫攪拌，攪拌過夜，通過TLC鑒定反應(yīng)完全，旋干二氯甲烷，得到粗產(chǎn)物柱層析純化，得到1.3g化合物1-6，產(chǎn)率65%。LC-MS(ESI)m/z:728[M+1]+RT=3.428min.步驟5:化合物1-7的合成在一個干燥的250mL的茄型瓶中，將1.1g化合物1-6溶于125mL的甲醇中，將0.05g鈀炭加入溶液中，在氫氣條件下，攪拌5小時，通過LC-MS鑒定反應(yīng)完全，抽濾濾掉鈀炭，旋干溶劑，得到0.65g化合物1-7，產(chǎn)率93%。步驟6:化合物1-9的合成在100mL的干燥茄型瓶中，將0.7g化合物1-7、0.96g化合物1-8、1.17g1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽溶于5mL的二氯甲烷，在冰浴條件下，慢慢滴入1.58gN,N-二異丙基乙胺，滴完轉(zhuǎn)到常溫攪拌，攪拌過夜，旋干二氯甲烷，得到粗產(chǎn)品層析柱純化（乙酸乙酯），得到0.2g化合物1-9，產(chǎn)率16%，純度93.586%。LC-MS(ESI)m/z:842[M+1]+,RT=3.255min;1HNMR(400MHz,CDCl3):δ9.24-9.34(s,1H),7.72-7.85(d,1H),7.25-7.55(m,12H),5.38-5.49(m,2H),4.83-4.90(m,1H),4.72-4.78(m,1H),3.65-3.98(m,8H),3.64-3.69(m,3H),3.55-3.3.62(m,3H),3.08-3.28(m,3H),1.69-2.30(m,10H)ppm.實施例2合成路線：步驟1:化合物2-1的合成在一個干燥的100mL兩口瓶中，將2.15g的氫氧化鈉溶于26.8mL水中，慢慢地加入對硝基苯酚，然后加熱到回流，直到溶液澄清，在十分鐘內(nèi)，加完乙酸酐，降至室溫產(chǎn)物析出來，抽濾，烘干得到2.4g化合物2-1，產(chǎn)率88.9%。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.28(d,J=9.1Hz,2H),7.29(d,J=9.1Hz,2H),2.36(s,3H)ppm.步驟2:化合物2-2的合成在一個干燥的100mL三口瓶中，將3g化合物2-1溶于18mL硝基苯，在N2保護(hù)下慢慢加入2.7g三氯化鋁的硝基苯溶液，加完升溫至140℃，攪拌過夜。用水淬滅反應(yīng)，旋干大部分溶劑，柱層析純化（洗脫劑：石油醚），得到2.5g化合物2-2，產(chǎn)率83.3%。步驟3:化合物2-3的合成在一個干燥的50mL的三口瓶中，將1.5g化合物2-2溶于25mL甲苯，在冰浴下慢慢滴入吡咯烷，加完之后，轉(zhuǎn)到油浴鍋加熱到回流6小時。通過TLC鑒定反應(yīng)結(jié)束，旋干甲苯，柱層析純化(洗脫劑：石油醚：二氯甲烷=4:1)，得到1.2g化合物2-3，產(chǎn)率41.4%。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.14(d,J=2.8Hz,1H),6.90(dd,J=2.9Hz,J=8.7Hz,1H),6.82(d,J=8.7Hz),3.95-3.75(m,2H),3.25-3.10(m,2H),2.03-1.99(m,2H),1.60-1.56(m,2H),1.46(s,9H)ppm.步驟4:化合物2-4的合成將0.6g化合物2-3及0.3g鈀炭溶解在100mL甲醇中，在氫氣下于室溫攪拌過夜，通過LC-MS檢測原料反應(yīng)結(jié)束，過濾掉鈀炭蒸，旋干溶劑得到0.5g化合物2-4，產(chǎn)率90.9%。步驟5:化合物2-5的合成將1.4g化合物2-4溶于10mL二氯甲烷，加入20mL2mol/L的氯化氫乙酸乙酯溶液，在室溫攪拌過夜，通過LC-MS鑒定反應(yīng)完畢，抽濾，得到白色固體，抽干溶劑，得到1.1g化合物2-5，產(chǎn)率97.4%。步驟6:化合物2-7的合成將1g化合物2-5、3.35g化合物2-6、3.43g1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽溶于15mL二氯甲烷中，在冰浴下，慢慢滴加7.5mLN,N-二異丙基乙胺，滴完以后，轉(zhuǎn)到常溫攪拌，攪拌過夜。通過TLC鑒定反應(yīng)完畢，旋干二氯甲烷，得到粗產(chǎn)品，粗產(chǎn)品經(jīng)柱層析純化（石油醚：乙酸乙酯=2：1）得到1.6g化合物2-7，產(chǎn)率51.6%。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ9.15(s,1H),7.91-7.70(m,2H),7.45-7.26(m,10H),6.99-6.87(m,1H),5.28-4.95(m,4H),4.56-4.22(m,2H),3.84-2.86(m,8H),2.73(s,2H),2.26-1.80(m,12H)ppm.步驟7:化合物2-8的合成在100mL干燥的茄型瓶中，將0.8g化合物2-7及0.4g鈀炭溶解于60mL甲醇中，在氫氣下于室溫攪拌過夜，LC-MS檢測原料反應(yīng)完畢，濾掉鈀炭，旋蒸去溶劑得到0.48g化合物2-8，產(chǎn)率98%。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ9.78(s,1H),8.10(dd,J=8.9Hz,J=15.0Hz,1H),7.74(d,J=13.0Hz,1H),7.00(d,J=8.9Hz,1H),4.46-4.26(m,2H),3.95-3.45(m,4H),3.21-2.64(m,4H),2.71(s,2H),2.44-1.53(m,14H)ppm.步驟8:化合物2-10的合成在100mL的干燥茄型瓶中，將0.4g化合物2-8、0.49g化合物2-9、0.72g1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽溶于5mL的二氯甲烷，在冰浴條件下，慢慢滴入1gN,N-二異丙基乙胺，滴完轉(zhuǎn)到常溫攪拌，攪拌過夜，旋干二氯甲烷，得到粗產(chǎn)品層析柱純化（乙酸乙酯），得到0.1g化合物2-10,產(chǎn)率14.4%，純度1HNMR(400MHz,CDCl3):δ9.34(d,J=12.7Hz,1H),7.81-7.74(m,2H),6.93(d,J=9.1Hz,1H),4.40-4.04(m,4H),3.75-3.66(m,6H),3.56-3.00(m,8H),2.70(s,2H),2.59-2.25(m,2H),2.22-1.50(m,12H),1.00-0.85(m,12H)ppm.實施例3合成路線：步驟1:化合物3-2的合成在500ML圓底燒瓶中,將環(huán)己烷甲醛（5.1g，45.5mmol）溶解在冰醋酸（200mL）中，冷卻至0℃，緩慢加入苯肼（5g，46.3mmol），升溫至60℃,在此溫度下攪拌8小時。反應(yīng)完全后,冷卻至室溫,加入500mL水萃滅反應(yīng)，用乙酸乙酯（100mLx3）萃取。用飽和食鹽水沖洗有機相，無水硫酸鈉干燥，旋干，粗產(chǎn)品用柱層析分離提純得到化合物3-2（8.2g，44.3mmol，產(chǎn)率：96%）。1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ1.617-1.913(m,10H),7.221-7.260(m,1H),7.314-7.396(m,2H),7.640(d,1H,J=3.6Hz),8.340(s,1H)ppm.LC-MS:186.1[M+H]+.步驟2:化合物3-3的合成在500ML圓底燒瓶中,將化合物3-2（8.2g，44.3mmol）溶解在二氯甲烷（300mL）中，冷卻至0℃，緩慢加入m-CPBA（11.0g，63.7mmol），室溫攪拌0.5小時。反應(yīng)完全后,加入100mL飽和亞硫酸氫鈉溶液萃滅反應(yīng)，分離后所得有機相用飽和NaHCO3調(diào)節(jié)PH至堿性，用二氯甲烷（100mLx3）萃取。用飽和食鹽水沖洗有機相，無水硫酸鈉干燥，旋干，粗產(chǎn)品用柱層析分離提純得到化合物3-3（3.0g，14.9mmol，產(chǎn)率：34%）。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ1.589-1.977(m,10H),6.912-6.999(m,1H),7.001-7.039(m,1H),7.187-7.209(m,1H),7.225-7.258(m,1H),7.445(d,1H,J=3.6Hz),8.301-8.785(m,1H)ppm.LC-MS:202.2[M+H]+.步驟3:化合物3-4的合成在100ML圓底燒瓶中,將化合物3-3（2.8g，14.1mmol）溶解在二氯甲烷（60mL）中，冷卻至0℃，氮氣保護(hù)下加入三氯化鋁（5.6g，42.3mmol），然后緩慢加入氯乙酰氯（1.3mL，16.9mmol），升至室溫，攪拌過夜。反應(yīng)完全后,加入10mL萃滅反應(yīng)，用二氯甲烷（50mLx3）萃取。用飽和食鹽水沖洗有機相，無水硫酸鈉干燥，旋干，粗產(chǎn)品用柱層析分離提純得到化合物3-4（2.4g，8.7mmol，產(chǎn)率：62%）。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ1.65-1,69(m,3H),1.76-1.79(m,3H),1.85-1.88(m,2H),1.97-2.04(m,2H),4.66(1H),7.02(d,1H,J=8.0Hz)7.88(q,1H,J=3.26Hz,4.98),8.07(d,1H,J=0.76Hz)ppm;MS(ESI):278.1[M+H]+.步驟4:化合物3-5的合成在100mL圓底燒瓶中，將化合物3-4（2.4g，8.8mmol）以及化合物1-5（2.4g，9.65mmol）溶解在DMF（25mL）中，冷卻至0℃，氮氣保護(hù)下緩慢加入DIPA（2.5mL，17.4mmol），升至室溫，攪拌過夜，反應(yīng)完全后，加入5mL萃滅反應(yīng)，用乙酸乙酯（20mLx3）萃取。用飽和食鹽水沖洗有機相，無水硫酸鈉干燥，旋干，粗產(chǎn)品用柱層析分離提純得到化合物3-5（3.5g，7.1mmol，產(chǎn)率：81%）。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ1.24-1.27(m,3H),1.30-1.60(m,3H),1.70-1.76(m,4H),1.95-2.04(m,2H),2.22-2.36(m,2H),3.48-3.60(m,2H),3.61-3.75(m,2H),4.48-4.63(m,1H),5.08-5.24(m,3H),5.22-5.53(m,1H),6.94-6.96(m,1H),7.30-7.36(m,5H,)7.76-7.82(m,1H,),7.98(d,1H,J=10Hz),8.21(d,1H,J=2.36Hz)ppm;MS(ESI):491.2[M+H]+.步驟5:化合物3-6的合成在100mL封管中，將化合物3-5（3.5g，7.14mmol）以及醋酸胺（16.5g，214mmol）溶解在二甲苯（70mL）中，升溫至140℃，反應(yīng)24小時。反應(yīng)完全后,冷卻至室溫，加入100mL水萃滅反應(yīng)，用乙酸乙酯（50mLx3）萃取。用飽和食鹽水沖洗有機相，無水硫酸鈉干燥，旋干，粗產(chǎn)品用柱層析分離提純得到化合物3-6（2.2g，4.7mmol，產(chǎn)率：66%）。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ1.67-1.69(m,3H),1.70-1.82(m,3H),1.83-1.86(m,4H),1.98-1.99(m,2H),2.11-2.31(m,2H),3.50-3.52(m,2H),5.02-5.05(m,1H),4.48-4.63(m,1H),5.14-5.22(m,2H),6.87(d,1H,J=4Hz),7.13(s,1H),7.26-7.37(m,5H)7.59-7.65(m,2H),8.18-8.21(m,1H)ppm;MS-ESI:471.2[M+H]+.步驟6:化合物3-7的合成在50mL圓底燒瓶中,將化合物3-6（3.4g，7.2mmol）以及化合物對甲苯磺酰氯（1.5g，7.9mmol）溶解在二氯甲烷（25mL）中，冷卻至0℃，氮氣保護(hù)下緩慢加入三乙胺（1.5mL，10.8mmol），升至室溫，攪拌過夜。反應(yīng)完全后，加入10mL飽和碳酸氫鈉溶液萃滅反應(yīng)，用乙酸乙酯（20mLx3）萃取。用飽和食鹽水沖洗有機相，無水硫酸鈉干燥，旋干，粗產(chǎn)品用柱層析分離提純得到化合物3-7（3.1g，5.0mmol，產(chǎn)率：69%）。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ1.581-1.792(m,10H),1.831-2.43(m,4H),2.321(s,1H),3.590-3.616(m,1H),3.813-3.903(m,1H),5.034-5.098(m,2H),5.376-5.402(m,1H),1.82-2.10(m,4H),1.83-1.86(m,4H),1.98-1.99(m,2H),2.11-2.31(m,2H),3.50-3.5(m,2H),5.02-5.05(m,1H),6.765-6.783(m,2H),6.856-6.883(m,1H)，6.954-7.023（m,2H）,7.1049(m,J=4.16Hz,2H),7.266-7.7.382(m,5H),7.519(s,1H)ppm;MS-ESI:625.2[M+H]+.步驟7:化合物3-9的合成在25mL圓底燒瓶中，將化合物3-7(1.0g，1.6mmol)，化合物3-8(1.07g，1.92mmol)以及CuI(150mg，0.8mmol)，K2CO3(663mg)加入到無水甲苯3mL中，用氮氣保護(hù)，加入N,N-二甲基二乙胺（0.176mL，1.6mmol）。升溫至115℃，在此溫度下攪拌過夜。反應(yīng)完全后，加入10mL水萃滅反應(yīng)，用乙酸乙酯（10mLx3）萃取。用飽和食鹽水沖洗有機相，無水硫酸鈉干燥，旋干，粗產(chǎn)品用柱層析分離提純得到化合物3-9（1.6g，1.45mmol，產(chǎn)率：91%）。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ0.007(m,9H),0.782-1.014(m,2H),1.611-1.852(m,8H),1.912-2.012(m,10H),2.32(s,3H),3.311-3.482(m,1H),3.502-3.683(m,3H),3.684-3.925(m,3H),4.481-4.623(m,1H),4.852-5.256(m,4H),5.191-5.283(m,1H),6.771-6.921(m,3H),7.049-7.107(m,4H),7.210-7.498(m,9H),7.510-7.692(m,2H),7.711-7.812(m,2H),7.852-7.913(m,2H),8.002-8.093(m,1H)ppm;MS-ESI:550.8[M+H]+.步驟8:化合物3-10的合成在25mL圓底燒瓶中，將化合物3-9(1.6g，1.45mmol)溶解在10mL甲醇中，然后加入NaOH（116mg，2.91mmol），2mL水，在室溫下攪拌4小時，反應(yīng)完全后，旋掉甲醇，加入10mL水，用乙酸乙酯（10mLx3）萃取。用飽和食鹽水沖洗有機相，無水硫酸鈉干燥，旋干，粗產(chǎn)品用柱層析分離提純得到化合物14（1.0g，1.06mmol，產(chǎn)率：73%）。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ0.001-0.009(m,9H),0.751-1.014(m,2H),1.708-1.902(m,8H),1.912-2.312(m,10H),3.311-3.482(m,1H),3.502-3.683(m,4H),3.676-3.865(m,1H),4.851-5.214(m,6H),6.782-6.911(m,1H),7.145-7.173(m,1H),7.210-7.498(m,13H),7.510-7.692(m,1H),7.888-7.932(m,3H)ppm;MS-ESI:947.3[M+H]+.步驟9:化合物3-11的合成在50mL圓底燒瓶中，將化合物3-10(500mg，0.53mmol)溶解在15mL甲醇中，然后加入Pd/C催化劑，用氫氣置換空氣三次，在室溫下攪拌過夜，反應(yīng)完全后，除掉Pd/C催化劑，減壓蒸餾除掉MeOH，所得產(chǎn)物無需進(jìn)一步純化，進(jìn)行下一步反應(yīng)。步驟10:化合物3-12的合成將化合物3-11加入到50mL圓底燒瓶中，加入10mLHCl/EA溶液，在室溫下攪拌8小時，反應(yīng)完全后，除掉HCl/EA。得到化合物3-12的鹽酸鹽（200mg，0.36mmol，產(chǎn)率：68%）。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ1.482-1.613(m,1H),1.683-1.1.914(m,9H),2.162-2.214(m,2H),2.335-2.352(m,2H),2.443-2.501(m,2H),2.670-2.704(m,2H),3.525-3.578(m,4H),6.974-6.994(m,1H),7.523-7.527(m,2H),7.544-7.548(m,1H),7.543-7.573(m,1H),7.342-7.895(m,3H),7.966(s,1H)ppm;MS-ESI:548.38[M+H]+.步驟11:化合物3-14的合成在10mL圓底燒瓶中，將化合物3-12（100mg，0.14mmol）以及化合物3-13(95mg，0.43mmol)溶解在1.5mLDCM中,然后加入EDC鹽酸鹽(110mg，0.58mmol)以及0.3mLDIPEA，氮氣保護(hù)，室溫下攪拌過夜，反應(yīng)完全后，加入NaHCO3淬滅反應(yīng)，用乙酸乙酯（10mLx3）萃取，用飽和食鹽水沖洗有機相，無水硫酸鈉干燥，旋干，粗產(chǎn)品用柱層析分離提純得到化合物3-14（25mg，0.03mmol，產(chǎn)率：21%）。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ0.884(d,J=3.2Hz,12H),1.210-1.1.256(m,10H),1.945-2.043(m,8H),2.130-2.434(m,4H),3.697(s,6H),3.681-3.913(m,4H),5.251-5.271(m,2H),5.586-5.607(m,2H),6.803(d,J=4.02Hz,1H),7.121(s,1H),7.222(s,1H),7.349-7.397(m,3H),7.718-7.749(m,3H)ppm;MS-ESI:863.3[M+H]+;HPLC純度:98.5%。實施例4合成路線：步驟1：化合物4-1-2的合成把L-纈氨酸（24.9g,0.213mol）溶于THF（645mL）中，加入NaHCO3（53.7g,0.64mol）水溶液（645mL）。把氯甲酸甲酯（22.2g,0.235mol）滴加到反應(yīng)液中室溫攪拌過夜，加入1NHCl（50mL）調(diào)pH值到3，后用EtOAc萃?。?00mL×3），無水硫酸鈉干燥，濃縮，得到目標(biāo)化合物4-1-2為白色固體（33g,產(chǎn)率：90%）。MS(ESI,pos.ion)m/z:176[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ0.93(d,J=7.00Hz,3H),1.00(d,J=7.00Hz,3H),2.23(m,1H),3.70(s,3H),4.33(m,1H),5.26(br,1H),8.50(br,1H)ppm。步驟2：化合物4-2的合成將L-脯氨酸化合物4-1（1.15g,10mmol），化合物4-1-2（1.84g,10.5mmol）與EDCI（2.11g,11mmol）置于50mL三口燒瓶中，加入CH2Cl2（30.0mL）溶解，N2保護(hù)。冰浴下，將化合物DIPEA（8.75mL,50mmol）緩慢滴入上述體系，滴畢，升至室溫（25℃）反應(yīng)1.5小時。反應(yīng)完全后，向反應(yīng)液中加入水（20mL），用DCM（50mL×3）萃取，合并DCM相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮，柱層析分離（洗脫劑為：PE/EtOAc=1/2）得到白色固體（化合物4-2）2.31g，產(chǎn)率：85%。MS(ESI,pos.ion)m/z:273.3[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ5.57(br,1H),4.34-4.31(m,1H),4.19-4.17(m,1H),3.65(s,3H),3.62-3.60(m,1H),3.45-3.42(m,1H),2.26-2.18(m,1H),2.11-2.02(m,1H),1.91-1.75(m,2H),1.00-0.92(m,6H)ppm。步驟3：化合物4-4的合成室溫下，將化合物4-3（1.68g,10mmol）溶于DMF（20.0mL）中，后加入鄰苯二甲酸酐（1.55g,10.5mmol），緩慢滴入三乙胺（1.4mL,10mmol），滴畢，升至40℃反應(yīng)8.0小時后，繼續(xù)升溫至95℃反應(yīng)3.0小時。反應(yīng)完全后，減壓蒸去DMF，加入1.8%稀鹽酸（20.0mL），攪拌至黃色固體完全析出，過濾得到產(chǎn)品（2.53g，產(chǎn)率85%）。MS(ESI,pos.ion)m/z:299.3[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.71-7.63(m,4H),5.77-5.73(br,1H),4.15-4.09(m,1H),3.24-3.12(m,2H),2.30-2.14(m,6H),1.80-1.72(m,6H)ppm。步驟4：化合物4-5的合成將化合物4-4-2（1.59g,10mmol）與碳酸鉀（1.66g,12mmol）加入到MeCN（20.0mL）中，后加入化合物4-4（2.98g,10mmol），回流反應(yīng)3小時，反應(yīng)完全后，向反應(yīng)液中加入水（20.0mL），用DCM（50mL×3）萃取，合并DCM相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮后經(jīng)柱層析分離（洗脫劑為：PE/EtOAc=2/1）得到淡黃色固體（化合物4-5）3.54g，產(chǎn)率：81%。MS(ESI,pos.ion)m/z:438.3[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.03-8.01(m,1H),7.93-7.89(m,1H),7.70-7.63(m,4H),7.48-7.45(m,1H),4.13-4.07(m,1H),3.87-3.83(m,1H),3.77-3.75(m,1H),2.54-2.39(m,2H),2.31-2.15(m,4H),1.42-1.34(m,4H)ppm。步驟5：化合物4-6的合成將Pd/C（0.46g）加入到化合物4-5（3.54g,8.1mmol）的甲醇（60mL）溶液中，在20個大氣壓H2氛下，室溫（25℃）反應(yīng)24小時。反應(yīng)完全后，過濾除去Pd/C，濃縮后得到目標(biāo)化合物4-6為黃色固體3.17g，產(chǎn)率：96%。MS(ESI,pos.ion)m/z:408.5[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.70-7.63(m,4H),7.09-7.05(m,1H),6.43-6.39(m,1H),6.27-6.25(m,1H),4.13-4.07(m,1H),4.00(br,2H),3.85-3.81(m,1H),3.76-3.73(m,1H),2.54-2.39(m,2H),2.31-2.17(m,4H),1.42-1.31(m,4H)ppm。步驟6：化合物4-7的合成冰浴下，將Et3N（1.13mL,8.09mmol）與ClCOOEt（0.77mL,8.09mmol）分別加入到化合物4-6(3.17g,7.7mmol)，化合物4-2（2.20g,8.09mmol）的DCM溶液中，滴畢，恒溫反應(yīng)0.5小時，后室溫（25℃）反應(yīng)3小時。反應(yīng)完全后，加入水（30mL），用CH2Cl2萃取（50mL×3），合并有機相，無水Na2SO4干燥，濃縮后經(jīng)柱層析分離（洗脫劑：PE/EtOAc=1/2)得到淡黃色固體3.86g，產(chǎn)率：75%。MS(ESI,pos.ion)m/z:662.3[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.93(br,1H),7.70-7.68(m,1H),7.65-7.63(m,2H),7.31-7.28(m,1H),7.20-7.17(m,1H),5.33-5.31(br,1H),4.29-4.25(m,2H),4.11-4.07(m,1H),3.74-3.71(m,1H),3.65-3.64(m,1H),3.63(s,3H),3.55-3.50(m,1H),3.47-3.37(m,1H),2.53-2.40(m,2H),2.30-2.03(m,6H),1.79-1.66(m,4H),1.41-1.34(m,4H),0.97-0.88(m,6H)ppm。步驟7：化合物4-8的合成將化合物4-7（3.86g,5.84mmol）溶于DCM（25mL）中。冰浴下，緩慢滴入水合肼（5.7mL,116.79mmol），滴畢，室溫（25℃）反應(yīng)過夜。反應(yīng)完全后，加入水（30mL），用CH2Cl2萃?。?0mL×3），合并有機相，無水Na2SO4干燥，濃縮后得到黃色泡沫狀物2.95g，產(chǎn)率：95%。MS(ESI,pos.ion)m/z:532.5[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.93(br,1H),7.29-7.27(m,2H),7.20-7.17(m,1H),5.57-5.54(br,1H),4.33-4.24(m,2H),3.67(s,3H),3.65-3.62(m,2H),3.55-3.51(m,1H),3.47-3.37(m,1H),2.63-2.42(m,3H),2.21-2.15(m,1H),2.09-2.01(m,2H),1.82-1.63(m,6H),1.41-1.34(m,4H),1.10(br,2H),1.02-0.91(m,6H)ppm。步驟8：化合物4-9的合成冰浴下，將Et3N（1.13mL,8.09mmol）與ClCOOEt（0.77mL,8.09mmol）分別加入到化合物4-8（4.09g,7.7mmol）與化合物4-2（2.20g,8.09mmol）的DCM液中，恒溫反應(yīng)0.5小時，后移至室溫（25℃）反應(yīng)3.0小時。反應(yīng)完全后，加入水（30mL），用CH2Cl2萃取（50mL×3），合并有機相，無水Na2SO4干燥，濃縮后柱層析分離（洗脫劑：PE/EtOAc=1/2）得到淡黃色固體3.93g，產(chǎn)率：65%。MS(ESI,pos.ion)m/z:786.5[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.93(br,1H),7.32-7.27(m,2H),7.20-7.17(m,1H),6.06-6.03(br,1H),5.57-5.54(br,2H),4.37-4.24(m,4H),3.79-3.69(m,3H),3.67(s,3H),3.59-3.52(m,6H),2.55-2.43(m,2H),2.21-2.18(m,2H),2.11-2.01(m,6H),1.94-1.87(m,4H),1.76-1.52(m,4H),1.01-0.92(br,12H)ppm。實施例5合成路線：步驟1：化合物5-2的合成將化合物5-1（1.54g,10mmol）懸浮在15mL四氫呋喃中，冷至0℃后，加入15.6mL氫氧化鈉（1M），待混合液澄清后，慢慢滴加（2.4mL,10.5mmol）Boc2O（二碳酸二叔丁酯），滴畢，室溫反應(yīng)（25℃）過夜。反應(yīng)完全后，減壓蒸去大部分四氫呋喃，稀鹽酸調(diào)節(jié)pH值至2后用EtOAc（30mL×3）萃取，收集有機層，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮得到化合物5-2為白色固體2.49g，產(chǎn)率：98%。MS(ESI,pos.ion)m/z:255.3[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ5.75-5.73(br,1H),3.98-3.94(m,4H),3.17-3.08(m,2H),2.34-2.22(m,2H),1.88-1.67(m,4H),1.48(s,9H)ppm。步驟2：化合物5-3的合成將化合物4-2-2（1.56g,9.8mmol）與碳酸鉀（1.63g,11.76mmol）溶于MeCN（30.0mL）中，加入化合物5-2（2.49g,9.8mmol），回流反應(yīng)3小時。反應(yīng)完全后，向反應(yīng)液中加入水（20mL），用DCM（50mL×3）萃取，合并DCM相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮后柱層析分離（洗脫劑：PE/EtOAc=2/1）得到淡黃色固體3.16g，產(chǎn)率：82%。MS(ESI,pos.ion)m/z:394.3[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.03-8.01(m,1H),7.93-7.90(m,1H),7.48-7.47(m,1H),4.00-3.99(m,2H),3.77-3.70(m,2H),3.17-3.10(m,2H),2.54-2.40(m,2H),1.79-1.72(m,2H),1.48（s,9H),1.33-1.30(m,2H)ppm。步驟3：化合物5-4的合成將Pd/C（0.41g）加入到化合物5-3（3.16g,8.03mmol）的甲醇（60mL）溶液中，在20個大氣壓H2氛下，室溫（25℃）反應(yīng)24h。反應(yīng)完全后，過濾除去Pd/C，濃縮后得到目標(biāo)化合物5-4為黃色固體2.80g，產(chǎn)率:96%。MS(ESI,pos.ion)m/z:364.3[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.09-7.05(m,1H),6.43-6.39(m,1H),6.27-6.24(m,1H),4.00-3.96(m,2H),3.74-3.65(m,2H),3.17-3.10(m,2H),2.54-2.40(m,2H),1.79-1.72(m,2H),1.48(s,9H),1.33-1.30(m,2H)ppm。步驟4：化合物5-5的合成冰浴下，將Et3N（1.13mL,8.09mmol）與ClCOOEt（0.77mL,8.09mmol）分別加入到化合物5-4(2.8g,7.7mmol），化合物4-2（2.20g,8.09mmol）的DCM溶液中，恒溫反應(yīng)0.5小時，后移至室溫（25℃）反應(yīng)3小時。反應(yīng)完全后，加入水（30mL），用CH2Cl2萃?。?0mL×3），合并有機相，用無水Na2SO4干燥，濃縮后經(jīng)柱層析分離（淋洗劑：PE/EtOAc=1/2）得到黃色固體4.04g，產(chǎn)率：85%。MS(ESI,pos.ion)m/z:618.3[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.93(br,1H),7.31-7.29(m,2H),7.20-7.17(m,1H),5.33-5.31(br,1H),4.30-4.24(m,2H),4.00-3.95(m,2H),3.68-3.65(m,2H),3.63(s,3H),3.56-3.50(m,2H),3.42-3.37(m,2H),3.18-3.10(m,2H),2.54-2.40(m,2H),2.13-2.04(m,3H),1.75-1.70(m,2H),1.48(s,9H),1.33-1.30(m,2H),0.97-0.89(m,6H)ppm。步驟5：化合物5-6的合成將化合物5-5（4.04g,6.54mmol）溶于EtOAc（15.0mL）中，再加入氯化氫乙酸乙酯溶液（15mL,4M/L）后，室溫（25℃）反應(yīng)4小時后，過濾，用EtOAc（50mL）反復(fù)淋洗濾渣后得到黃色固體，后用氨水游離得到產(chǎn)物3.22g，產(chǎn)率：95%。MS(ESI,pos.ion)m/z:518.5[M+H]+。步驟6：化合物5-7的合成冰浴下，將Et3N（1.13mL,8.09mmol）與ClCOOEt（0.77mL,8.09mmol）分別加入到化合物5-6（3.98g,7.7mmol），化合物4-2（2.20g,8.09mmol）的DCM溶液中，恒溫反應(yīng)0.5小時，后移至室溫（25℃）反應(yīng)3小時。反應(yīng)完全后，加入水（30mL），用CH2Cl2萃?。?0mL×3），合并有機相，用無水Na2SO4干燥，濃縮后經(jīng)柱層析分離（洗脫劑：PE/EtOAc=1/2）得到淡黃色固體3.86g，產(chǎn)率：65%。MS(ESI,pos.ion)m/z:772.5[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.93(br,1H),7.32-7.27(m,2H),7.20-7.19(m,1H),5.57-5.54(br,2H),4.61-4.57(m,2H),4.33-4.22(m,2H),3.97-3.92(m,2H),3.71-3.69(m,2H),3.67(s,6H),3.59-3.52(m,6H),2.55-2.43(m,2H),2.21-2.18(m,2H),2.11-2.01(m,6H),1.94-1.87(m,4H),1.76-1.52(m,4H),1.01-0.92(br,12H)ppm。實施例6合成路線：步驟1：化合物6-2的合成將化合物6-1（1.56g,10mmol）懸浮在15mL四氫呋喃中，冷至0℃后，加入15.6mL氫氧化鈉（1M），待混合液澄清后，慢慢滴加（2.4mL,10.5mmol）Boc2O（二碳酸二叔丁酯），室溫（25℃）反應(yīng)過夜。反應(yīng)完全后，減壓蒸去大部分四氫呋喃，稀鹽酸調(diào)節(jié)pH值至2后用EtOAc（30mL×3）萃取，收集有機層，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮得白色固體2.51g，產(chǎn)率為98%。MS(ESI,pos.ion)m/z:257.3[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ5.92-5.88(br,1H),3.81-3.76(m,1H),3.54-3.42(m,2H),3.29(br,2H),3.25-3.14(m,1H),2.11-1.96(m,4H),1.47(s,9H)ppm。步驟2：化合物6-3的合成將化合物4-2-2（1.56g,9.8mmol）與碳酸鉀（1.63g,11.76mmol）溶于MeCN（30.0mL）中，加入化合物6-2（2.51g,9.8mmol），回流反應(yīng)3小時。反應(yīng)完全后，向反應(yīng)液中加入水（20mL），用DCM（50mL×3）萃取，合并DCM相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮后經(jīng)柱層析分離（洗脫劑：PE/EtOAc=2/1）得到淡黃色固體3.18g，產(chǎn)率：82%。MS(ESI,pos.ion)m/z:396.5[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.06-8.04(m,1H),7.96-7.93(m,1H),7.55-7.52(m,1H),4.06-4.03(m,1H),3.82-3.79(m,1H),3.77-3.73(m,1H),3.59-3.47(m,2H),3.30-3.14(m,1H),2.01-1.85(m,4H),1.47(s,9H)ppm。步驟3：化合物6-4的合成將Pd/C（0.41g）加入到化合物6-3（3.17g,8.03mmol）的甲醇（60mL）溶液中，在20個大氣壓H2氛下，室溫（25℃）反應(yīng)24小時。過濾，除去Pd/C，濃縮后，得到黃色固體2.81g，產(chǎn)率:96%。MS(ESI,pos.ion)m/z:366.3[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.22-7.19(m,1H),6.52-6.49(m,1H),6.36-6.33(m,1H),4.01-3.98(m,3H),3.82-3.79(m,1H),3.72-3.69(m,1H),3.59-3.47(m,2H),3.30-3.14(m,1H),2.01-1.85(m,4H),1.47(s,9H)ppm。步驟4：化合物6-5的合成冰浴下，將Et3N（1.13mL,8.09mmol）與ClCOOEt（0.77mL,8.09mmol）分別加入化合物6-4(2.81g,7.7mmol)與化合物4-2（2.20g,8.09mmol）的DCM溶液中，恒溫反應(yīng)0.5小時，后移至室溫（25℃）反應(yīng)3小時。反應(yīng)完全后，加入水（30mL），用CH2Cl2萃?。?0mL×3），合并有機相，無水Na2SO4干燥，濃縮后經(jīng)柱層析分離（洗脫劑：PE/EtOAc=1/2）得到淡黃色固體4.05g，產(chǎn)率：85%。MS(ESI,pos.ion)m/z:366.3[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.93(br,1H),7.35-7.29(m,3H),5.33-5.31(br,1H),4.30-4.25(m,2H),4.06-4.01(m,2H),3.82-3.73(m,2H),3.63(s,3H),3.53-3.50(m,2H),3.41-3.37(m,2H),3.23-3.20(m,2H),2.13-2.11(m,1H),2.10-2.04(m,2H),2.01-1.85(m,2H),1.81-1.73(m,2H),1.47(s,9H),0.97-0.90(m,6H)ppm。步驟5：化合物6的合成將化合物6-5（4.05g,6.54mmol）溶于EtOAc(15.0mL)，加入氯化氫乙酸乙酯溶液（15mL,4M/L），室溫（25℃）反應(yīng)4小時，過濾，用乙酸乙酯（50mL）反復(fù)淋洗后得到黃色固體，后用氨水游離得到產(chǎn)物3.23g，產(chǎn)率：95%。MS(ESI,pos.ion)m/z:520.5[M+H]+。步驟6：化合物6-7的合成冰浴下，將Et3N（1.13mL,8.09mmol）與ClCOOEt（0.77mL,8.09mmol）分別加入到化合物6-6(3.99g,7.7mmol）與化合物4-2（2.20g,8.09mmol）的DCM溶液中，恒溫反應(yīng)0.5小時，后移至室溫反應(yīng)3小時。反應(yīng)完全后，加入水（30mL），用CH2Cl2萃?。?0mL×3），合并有機相，用無水Na2SO4干燥，濃縮，柱層析分離（洗脫劑：PE/EtOAc=1/2）得到目標(biāo)化合物6-7為淡黃色固體3.87g，產(chǎn)率：65%。MS(ESI,pos.ion)m/z:774.5[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.93(br,1H),7.36-7.29(m,3H),5.57-5.54(br,2H),4.63-4.59(m,2H),4.33-4.23(m,2H),4.06-4.03(m,2H),3.76-3.73(m,2H),3.67(s,6H),3.57-3.54(m,4H),3.34-3.30(m,3H),2.25-2.20(m,2H),2.06-2.00(m,3H),1.91-1.87(m,4H),1.71-1.64(m,3H),1.68-1.57(m,1H),1.01-0.91(m,12H)ppm。實施例7合成路線：步驟1：化合物7-2的合成將化合物7-1（1.56g,10mmol）懸浮在15mL四氫呋喃中，冷至0℃后，加入15.6mL氫氧化鈉（1M），待混合液澄清后，慢慢滴加（2.4mL,10.5mmol）Boc2O（二碳酸二叔丁酯），室溫反應(yīng)過夜。反應(yīng)完全后旋掉大部分四氫呋喃，稀鹽酸調(diào)pH值至2，用EtOAc（30mL×3）萃取，收集有機層，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮后得到化合物7-2為白色固體2.51g，產(chǎn)率為98%。MS(ESI,pos.ion)m/z:257.3[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ5.92-5.88(br,1H),3.81-3.76(m,1H),3.54-3.42(m,2H),3.29(br,2H),3.25-3.14(m,1H),2.11-1.96(m,4H),1.47(s,9H)ppm。步驟2：化合物7-3的合成將化合物7-2-2（1.38g,9.8mmol）與碳酸鉀（1.63g,11.76mmol）溶于MeCN（30.0mL），后加入化合物7-2（2.51g,9.8mmol），回流反應(yīng)3小時。反應(yīng)完全后，向反應(yīng)液中加入水（20mL），用DCM（50mL×3）萃取，合并DCM相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮后經(jīng)柱層析分離（洗脫劑：PE/EtOAc=2/1）得到淡黃色固體3.03g，產(chǎn)率：82%。MS(ESI,pos.ion)m/z:378.5[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.15-8.13(m,1H),7.59-7.57(m,2H),4.03-4.00(m,1H),3.82-3.78(m,1H),3.74-3.70(m,1H),3.60-3.48(m,2H),3.29-3.15(m,1H),2.05-1.96(m,4H),1.47(s,9H)ppm。步驟3：化合物7-4的合成將Pd/C（0.41g）加入到化合物7-3（3.03g,8.03mmol）的甲醇（60mL）溶液中，在20個大氣壓H2氛下，室溫反應(yīng)24小時。反應(yīng)完全后，過濾，除去Pd/C，濃縮得到黃色固體2.68g，產(chǎn)率：96%。MS(ESI,pos.ion)m/z:345.3[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.28-7.25(m,2H),6.72-6.69(m,2H),3.98-3.95(m,1H),3.82-3.78(m,1H),3.77-3.75(br,2H),3.60-3.48(m,2H),3.29-3.15(m,1H),2.05-1.96(m,4H),1.47(s,9H)ppm。步驟4：化合物7-5的合成冰浴下，將Et3N（1.13mL,8.09mmol）與ClCOOEt（0.77mL,8.09mmol）分別加入到化合物7-4（2.67g,7.7mmol）與化合物4-2（2.20g,8.09mmol）的DCM溶液中，恒溫反應(yīng)0.5小時，后升至室溫反應(yīng)3小時。反應(yīng)完全后，加入水（30mL），用CH2Cl2萃?。?0mL×3），合并有機相，用無水Na2SO4干燥，過濾，濃縮后經(jīng)柱層析分離（洗脫劑：PE/EtOAc=1/2）得到淡黃色固體3.93g，產(chǎn)率：85%。MS(ESI,pos.ion)m/z:602.3[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.93(br,1H),7.44-7.41(m,2H),7.33-7.31(m,2H),5.33-5.31(br,1H),4.57-4.56(m,1H),4.31-4.26(m,1H),4.02-4.00(m,1H),3.82-3.78(m,1H),3.72-3.69(m,1H),3.63(s,3H),3.60-3.47(m,2H),3.54-3.50(m,2H),3.29-3.15(m,1H),2.12-2.01(m,1H),2.09-2.06(m,2H),1.82-1.76(m,1H),1.71-1.61(m,1H),1.47(s,9H),0.97-0.90(m,6H)ppm。步驟5：化合物7-6的合成將化合物7-5（3.93g,6.54mmol）溶于EtOAc（15.0mL），加入氯化氫乙酸乙酯溶液（15mL,4M/L），室溫反應(yīng)4小時，過濾，用EtOAc（50mL）反復(fù)淋洗濾渣后得到黃色固體，后用氨水游離得到目標(biāo)化合物3.11g，產(chǎn)率：95%。MS(ESI,pos.ion)m/z:502.5[M+H]+。步驟6：化合物7-7的合成冰浴下，將Et3N（1.13mL,8.09mmol）與ClCOOEt（0.77mL,8.09mmol）加到化合物7-6（3.86g,7.7mmol）與化合物4-2（2.20g,8.09mmol）的DCM液中，恒溫反應(yīng)0.5小時后，室溫反應(yīng)3小時。反應(yīng)完全后，加入水（30mL），用CH2Cl2萃?。?0mL×3），合并有機相，用無水Na2SO4干燥，濃縮后經(jīng)柱層析分離（洗脫劑：PE/EtOAc=1/2）得到淡黃色固體3.78g，產(chǎn)率：65%。MS(ESI,pos.ion)m/z:756.5[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.93(br,1H),7.44-7.41(m,2H),7.33-7.31(m,2H),5.57-5.54(br,2H),4.61-4.55(m,2H),4.30-4.26(m,4H),4.02-4.00(m,2H),3.73-3.70(m,2H),3.67(s,6H),3.57-3.54(m,2H),3.43-3.41(m,2H),3.34-3.26(m,2H),2.28-2.18(m,2H),2.09-2.05(m,3H),1.82-1.74(m,3H),1.21-1.16(m,4H),1.01-0.92(m,12H)ppm。實施例8合成路線：步驟1：化合物8-2的合成將化合物8-1-2（30g,107.9mmol）以及化合物8-1（25.6g,118.7mmol）溶于250mLMeCN中，冷至0℃，緩慢滴入DIPEA（21.4mL,129.5mmol），滴畢，室溫反應(yīng)3.0小時。反應(yīng)完全后，用冰水淬滅反應(yīng)，EtOAc（100mL×3）萃取，合并有機相，無水Na2SO4干燥，濃縮后經(jīng)柱層析分離（洗脫劑：PE/EtOAc=5/1）得到白色固體40g，產(chǎn)率91%。MS(ESI,pos.ion)m/z:412.7[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.78-7.75(m,2H),7.65-7.63(m,2H),5.53-5.15(m,2H),4.49-4.39(m,1H),3.59-3.54(m,1H),3.48-3.38(m,1H),2.31-2.21(m,2H),2.12-2.01(m,1H),1.98-1.85(m,1H),1.45(m,9H)ppm。步驟2：化合物8-3的合成將化合物8-2（15g,36.4mmol）以及化合物醋酸胺（42g,54.6mmol）溶于150mL二甲苯中，后移至350mL封管中，升溫至130℃反應(yīng)過夜。反應(yīng)完全后，冷至室溫，加水淬滅反應(yīng)，EtOAc（100mL×3）萃取，合并有機相，無水Na2SO4干燥，濃縮，柱層析分離（洗脫劑：PE/EtOAc=4/1）得產(chǎn)物淡黃色固體12.16g，產(chǎn)率85%。MS(ESI,pos.ion)m/z:392.2[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.78-7.75(m,2H),7.65-7.63(m,2H),7.21-7.20(m,1H),5.53-5.15(m,2H),4.49-4.39(m,1H),3.59-3.54(m,1H),3.48-3.38(m,1H),2.31-2.21(m,2H),2.12-2.01(m,1H),1.98-1.85(m,1H),1.45(m,9H)ppm。步驟3：化合物8-4的合成將化合物8-3（10.0g,25.5mmol）溶于EtOAc（50mL），滴入氯化氫乙酸乙酯溶液（60mL）后，室溫反應(yīng)過夜。過濾，用乙酸乙酯反復(fù)淋洗濾渣得到8.0g淡黃色的固體，產(chǎn)率：86%。MS(ESI,pos.ion)m/z:292.2[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.76-7.73(m,2H),7.66-7.63(m,2H),7.21-7.20(m,1H),5.50-5.22(m,2H),4.49-4.39(m,1H),3.61-3.56(m,1H),3.49-3.39(m,1H),2.31-2.21(m,2H),2.12-2.01(m,1H),1.98-1.85(m,1H)ppm。步驟4：化合物8-5的合成將化合物8-4（7.03g,19.26mmol），4-1-2（5.06g,28.88mmol）和EDCI（5.56g,28.88mmol）溶于DCM（100.0mL），冰浴下，緩慢滴加DIPEA（21.0mL），室溫反應(yīng)3小時。反應(yīng)完全后，加入100mL水，用CH2Cl2萃?。?50mL×3），合并有機相，無水Na2SO4干燥，濃縮進(jìn)行柱層析分離（洗脫劑：PE/EtOAc=1/2）得到7.6g淡黃色固體，產(chǎn)率：87.8%。MS(ESI,pos.ion)m/z:449.3[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.65-7.60(m,2H),7.47-7.43(m,2H),7.22-7.20(m,1H),5.67-5.65(m,1H),5.24-5.22(m,1H),4.34-4.30(m,1H),3.5-3.81(m,1H),3.72(s,3H),3.71-3.64(m,1H),3.00(s,1H),2.34-2.11(m,1H),2.21-1.95(m,5H),1.04-1.02(m,1H),0.88-0.86(m,6H)ppm。步驟5：化合物8-7的合成將化合物8-6（1.56g,10mmol）懸浮在15mL四氫呋喃中，冷至0℃，加入15.6mL氫氧化鈉（1M），待混合液澄清后，慢慢滴加（2.4mL,10.5mmol）Boc2O（二碳酸二叔丁酯），室溫反應(yīng)過夜。反應(yīng)完全后，旋掉大部分四氫呋喃，稀鹽酸調(diào)pH值至2，用EtOAc（30mL×3）萃取，合并有機相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮后得到白色固體2.51g，產(chǎn)率98%。MS(ESI,pos.ion)m/z:257.3[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ5.92-5.88(br,1H),3.81-3.76(m,1H),3.54-3.42(m,2H),3.29(br,2H),3.25-3.14(m,1H),2.11-1.96(m,4H),1.47(s,9H)ppm。步驟6：化合物8-8的合成將化合物8-7（4.39g,9.8mmol），化合物8-5（2.51g,9.8mmol），碳酸鉀（1.63g,11.76mmol），CuI（93.32mg,0.49mmol）與N，N-dimethylglycine（101mg,0.98mmol）加入到MeCN（50.0mL）中，回流反應(yīng)20小時，反應(yīng)完全后，將MeCN旋干，向反應(yīng)液中加入水（20mL），用DCM（100mL×3）萃取，合并DCM相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮后經(jīng)柱層析分離（洗脫劑：PE/EtOAc=2/1）得到淡黃色固體5.26g，產(chǎn)率：86%。MS(ESI,pos.ion)m/z:262.5[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.15-8.12(m,2H),7.70-7.68(m,2H),7.34(s,1H),5.33-5.31(br,1H),5.26-5.24(m,1H),4.46-4.42(m,1H),4.02-3.98(m,1H),3.82-3.78(m,2H),3.70-3.67(m,2H),3.63(s,3H),3.60-3.48(m,2H),3.29-3.15(m,1H),2.21-2.19(m,2H),2.15-2.12(m,1H),2.07-2.01(m,2H),2.02-1.94(m,4H),1.47(s,9H),0.97-0.89(m,6H)ppm。步驟7：化合物8-9的合成將化合物8-8（4.08g,6.54mmol）溶于EtOAc（15.0mL），再加入氯化氫乙酸乙酯溶液（15mL,4M/L）后，室溫反應(yīng)4小時后，過濾，用EtOAc（50mL）反復(fù)淋洗得到黃色固體，后用氨水游離得到目標(biāo)化合物3.25g，產(chǎn)率：95%。MS(ESI,pos.ion)m/z:525.5[M+H]+。步驟8：化合物8-10的合成冰浴下，將Et3N（1.13mL,8.09mmol）與ClCOOEt（0.77mL,8.09mmol）分別加入到化合物8-9（4.03g,7.7mmol），化合物4-2（2.20g,8.09mmol）的DCM溶液中，恒溫攪拌0.5小時后，移至室溫反應(yīng)3小時。反應(yīng)完全后，加入水（30mL），CH2Cl2萃取（50mL×3），合并有機相，無水Na2SO4干燥，濃縮后經(jīng)柱層析分離（洗脫劑：PE/EtOAc=1/2）得淡黃色固體3.78g，產(chǎn)率：65%。MS(ESI,pos.ion)m/z:756.5[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.15-8.12(m,2H),7.70-7.68(m,2H),7.34(s,1H),5.57-5.54(br,2H),5.28-5.23(m,1H),4.63-4.61(m,1H),4.35-4.22(m,4H),4.02-3.99(m,1H),3.81-3.69(m,3H),3.67(s,6H),3.57-3.52(m,1H),3.44-3.40(m,1H),3.32-3.29(m,2H),2.26-2.15(m,4H),2.12-1.90(m,8H),1.68-1.57(m,1H),1.26-1.12(m,2H),1.01-0.92(m,12H)ppm。實施例9合成路線：步驟1：化合物9-2的合成將化合物Boc-L-脯氨酸（29.0g,134.7mmol）與HATU（53.93g,141.46mmol）加入THF（300mL）混合，N2保護(hù)。冰浴下，將DIPEA（28.2mL,161.6mmol）緩慢滴入上述體系中，滴畢，移至室溫反應(yīng)0.5h后，冰浴冷卻，將4-溴鄰苯二胺（27.71g,148.2mmol）溶于THF（140mL）中，緩慢加入上述體系，加完后，升至室溫反應(yīng)2.0小時。反應(yīng)完全后，向反應(yīng)液中加入水（20mL），減壓蒸去大部分THF，剩余物加入水（200mL），用EtOAc（250mL×3）萃取，合并有機相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮得到棕色油狀液體60.1g，無需進(jìn)一步純化，直接進(jìn)行下一步反應(yīng)。步驟2：化合物9-3的合成將化合物9-2（60.1g,156.5mmol）置于500mL三口燒瓶中，加入冰乙酸（140mL）混合，升溫至50℃反應(yīng)過夜。冷卻，將冰乙酸旋干，加入水（200mL），用EtOAc（250mL×3）萃取，合并有機相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮柱層析分離（洗脫劑：PE/EtOAc=1/1）分離提純得到棕色固體40g，產(chǎn)率：70%。MS(ESI,pos.ion)m/z:267.3[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.68(s,1H),7.42-7.40(m,1H),7.30-7.28(m,1H),5.11-5.09(m,1H),3.45-3.43(m,2H),2.94-2.93(m,1H),2.21-2.18(m,2H),2.01-1.91(m,1H),1.49(s,9H)ppm。步驟3：化合物9-4的合成將化合物9-3（366mg,1.0mmol）溶于EtOAc（3.0mL）中，加入氯化氫乙酸乙酯溶液（15mL,4M/L）后，室溫反應(yīng)過夜。過濾，用乙酸乙酯（30mL）反復(fù)淋洗后得到米黃色固體260mg，產(chǎn)率：97.8%。MS(ESI,pos.ion)m/z:313.2[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.01(s,1H),7.70-7.76(m,2H),5.25-5.27(m,1H),3.30-3.31(m,2H),2.74-2.77(m,1H),2.54-2.52(m,1H),2.40-2.37(m,1H),2.30-2.10(m,1H)ppm。步驟4：化合物9-5的合成將化合物9-4（771mg,2.274mmol），化合物4-1-2（597.4mg,3.41mmol）和EDCI（654mg,3.412mmol）溶于DCM（15.0mL），冰浴下，緩慢滴入DIPEA（0.7mL,13.65mmol）后，室溫反應(yīng)過夜。反應(yīng)完全后，加入水（20mL），用CH2Cl2萃?。?0mL×3），合并有機相，用無水Na2SO4干燥，濃縮后柱層析分離（洗脫劑：PE/EtOAc=1/2）得到淡黃色固體421mg，產(chǎn)率：73.7%。MS(ESI,pos.ion)m/z:438.3[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.57-7.59(m,1H),7.52(s,1H),7.31-7.33(m,1H),5.33-5.40(m,2H),4.30-4.34(t,J=8.72Hz,1H),4.11-4.13(m,1H),3.70(s,3H),3.66-3.62(m,1H),3.04-3.05(m,1H),2.80-3.04(m,1H),2.17-2.23(m,1H),2.04-2.16(m,2H),1.70(br,1H),0.88-0.84(m,6H)ppm。步驟5：化合物9-6的合成將化合物9-5（4.14g,9.8mmol），化合物8-7（2.51g,9.8mmol），碳酸鉀（1.63g,11.76mmol），CuI（93.32mg,0.49mmol）與N，N-dimethylglycine（101mg,0.98mmol）加入到MeCN（50mL）中，回流反應(yīng)20小時。反應(yīng)完全后，將MeCN旋干，向反應(yīng)液中加入水（20mL），用DCM（100mL×3）萃取，合并DCM相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮后柱層析分離（洗脫劑：PE/EtOAc=2/1）得到淡黃色固體5.04g，產(chǎn)率：86%。MS(ESI,pos.ion)m/z:599.5[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.53-7.51(m,1H),7.36(m,1H),7.29-7.31(m,1H),5.57-5.54(br,1H),5.15-5.13(m,1H),4.35-4.32(m,1H),4.07-4.03(m,1H),3.81-3.71(m,4H),3.67(s,3H),3.53-3.51(m,2H),3.25-3.15(m,1H),2.38-1.97(m,9H),1.47(s,9H),1.02-1.00(m,3H),0.93-0.91(m,3H)ppm。步驟6：化合物9-7的合成將化合物9-6（3.91g,6.54mmol）溶于EtOAc（15.0mL），再加入氯化氫乙酸乙酯溶液（15mL,4M/L），室溫反應(yīng)4小時，過濾，用EtOAc（50mL）反復(fù)淋洗得到黃色固體，后用氨水游離得到目標(biāo)化合物3.09g，產(chǎn)率：95%。MS(ESI,pos.ion)m/z:499.5[M+H]+。步驟7：化合物9-8的合成冰浴下，將Et3N（1.13mL,8.09mmol）與ClCOOEt（0.77mL,8.09mmol）分別加到化合物9-7（3.84g,7.7mmol）與化合物4-2（2.20g,8.09mmol）的DCM溶液中，恒溫反應(yīng)0.5小時后，升至室溫反應(yīng)3小時。反應(yīng)完全后，加入水（30mL），用CH2Cl2萃?。?0mL×3），合并有機相，無水Na2SO4干燥，濃縮后柱層析分離（洗脫劑：PE/EtOAc=1/2）得到淡黃色固體3.77g，產(chǎn)率：65%。MS(ESI,pos.ion)m/z:753.5[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.53-7.51(m,1H),7.36(m,1H),7.31-7.29(m,1H),5.57-5.54(br,2H),5.17-5.13(m,1H),4.63-4.59(m,1H),4.34-4.22(m,4H),4.07-4.04(m,1H),3.82-3.72(m,3H),3.67(s,6H),3.58-3.3.29(m,4H),2.38-1.97(m,12H),1.68-1.57(m,1H),1.26-1.12(m,2H),1.02-1.00(m,6H),0.93-0.91(m,6H)ppm。實施例10合成路線:步驟1：化合物10-2的合成將化合物10-1（1.68g,10mmol）懸浮在15mL四氫呋喃中，冷至0℃，加入15.6mL氫氧化鈉（1M），待混合液澄清后，慢慢滴加（2.4mL,10.5mmol）Boc2O（二碳酸二叔丁酯），移至室溫反應(yīng)過夜。反應(yīng)完全后，減壓蒸去大部分四氫呋喃后，稀鹽酸調(diào)節(jié)pH值至2后用乙酸乙酯（30mL×3）萃取，收集有機層，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮后得到白色固體2.63g，產(chǎn)率為98%。MS(ESI,pos.ion)m/z:269.3[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ6.06(br,1H),4.01-3.96(m,2H),3.36-3.32(m,2H),3.13-3.06(m,2H),2.37-2.24(m,2H),1.74-1.51(m,6H),1.48(s,9H)ppm。步驟2：化合物10-3的合成將化合物4-2-2（1.56g,9.8mmol）與碳酸鉀（1.63g,11.76mmol）加入到MeCN（30.0mL）中，后加入化合物10-2（2.63g,9.8mmol），回流反應(yīng)3小時。反應(yīng)完全后，向反應(yīng)液中加入水（20mL），用DCM（50mL×3）萃取，合并DCM相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮后經(jīng)柱層析分離（洗脫劑：PE/EtOAc=2/1）得到淡黃色固體3.66g，產(chǎn)率：82%。MS(ESI,pos.ion)m/z:408.3[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.05-8.02(m,1H),7.94-7.91(m,1H),7.56-7.53(m,1H),3.99-3.95(m,2H),3.87-3.82(m,2H),3.13-3.09(m,2H),2.38-2.35(m,2H),1.94-1.87(m,2H),1.62-1.54(m,4H),1.48(s,9H)ppm。步驟3：化合物10-4的合成將Pd/C（0.41g）加入到化合物10-3（3.03g,8.03mmol）的甲醇（60mL）溶液中，在20個大氣壓H2氛下，室溫反應(yīng)24小時。反應(yīng)完全后，過濾，除去Pd/C，濃縮，得到黃色固體2.69g，產(chǎn)率:96%。MS(ESI,pos.ion)m/z:372.3[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.20-7.17(m,1H),6.47-6.44(m,1H),6.30-6.28(m,1H),4.00(br,2H),3.98-3.95(m,2H),3.73-3.68(m,2H),3.13-3.09(m,2H),2.38-2.33(m,2H),1.93-1.89(m,2H),1.64-1.51(m,4H),1.48(s,9H)ppm。步驟4：化合物10-5的合成冰浴下，將Et3N（1.13mL,8.09mmol）與ClCOOEt（0.77mL,8.09mmol）分別加入到化合物10-4（2.9g,7.7mmol），化合物4-2（2.20g,8.09mmol）的DCM溶液中，恒溫反應(yīng)0.5小時，后升至室溫反應(yīng)3小時。反應(yīng)完全后，加入水（30mL），CH2Cl2萃?。?0mL×3），合并有機相，無水Na2SO4干燥，濃縮后柱層析分離純化（洗脫劑：PE/EtOAc=1/2）得到淡黃色固體4.13g，產(chǎn)率：85%。MS(ESI,pos.ion)m/z:632.3[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.93(br,1H),7.32-7.28(m,3H),5.33-5.31(br,1H),4.30-4.26(m,2H),4.00-3.98(m,2H),3.79-3.75(m,2H),3.63(s,3H),3.52-3.38(m,2H),3.13-3.09(m,2H),2.37-2.35(m,2H),2.18-2.02(m,5H),1.91-1.89(m,2H),1.62-1.54(m,4H),1.48(s,9H),0.97-0.95(m,3H),0.90-0.88(m,3H)ppm。步驟5：化合物10-6的合成將化合物10-5（4.13g,6.54mmol）溶于EtOAc(15.0mL)，加入氯化氫乙酸乙酯溶液（15mL,4M/L），室溫反應(yīng)4小時。過濾，用乙酸乙酯（50mL）反復(fù)淋洗后得到黃色固體，后用氨水游離得到淡黃色固體3.3g，產(chǎn)率：95%。MS(ESI,pos.ion)m/z:532.5[M+H]+。步驟6：化合物10-7的合成冰浴下，將Et3N（1.13mL,8.09mmol）與ClCOOEt（0.77mL,8.09mmol）分別加入到化合物10-6（4.09g,7.7mmol）與化合物4-2（2.2g,8.09mmol）的DCM溶液中，恒溫反應(yīng)0.5小時，后升至室溫反應(yīng)3小時。反應(yīng)完全后，加入30mL水，用CH2Cl2萃取（50mL×3），合并有機相，無水Na2SO4干燥，濃縮后柱層析分離（洗脫劑：PE/EtOAc=1/2）得到淡黃色固體3.93g，產(chǎn)率：65%。MS(ESI,pos.ion)m/z:786.5[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.93(br,1H),7.32-7.28(m,3H),5.57-5.54(br,2H),4.61-4.57(m,1H),4.33-4.22(m,3H),4.05-4.02(m,2H),3.80-3.75(m,2H),3.67(s,6H),3.58-3.54(m,2H),3.43-3.36(m,4H),2.39-2.35(m,2H),2.28-2.16(m,2H),2.08-2.06(m,4H),1.93-1.88(m,4H),1.71-1.65(m,4H),1.61-1.55(m,3H),1.21-1.16(m,2H),1.02-1.01(m,6H),0.93-0.91(m,6H)ppm。實施例11合成路線：步驟1：化合物11-2的合成將化合物11-1（1.26g,10mmol）懸浮在15mL四氫呋喃中，冷至0℃后，加入15.6mL氫氧化鈉（1M），待混合液澄清后，慢慢滴加（2.4mL,10.5mmol）Boc2O（二碳酸二叔丁酯），室溫反應(yīng)過夜。反應(yīng)完全后，旋掉大部分四氫呋喃后，稀鹽酸調(diào)節(jié)pH值至2后用乙酸乙酯（30mL×3）萃取，收集有機層，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮后得白色固體2.21g，產(chǎn)率：98%。MS(ESI,pos.ion)m/z:227.3[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ3.82-3.78(m,2H),3.36-3.30(m,2H),3.06-3.03(m,2H),2.94-2.88(m,2H),1.59-1.52(m,4H),1.48(s,9H)ppm。步驟2：化合物11-3的合成將化合物4-2-2（1.56g,9.8mmol）與碳酸鉀（1.63g,11.76mmol）與MeCN（30.0mL）混合，后加入化合物11-4（2.21g,9.8mmol），回流反應(yīng)3h，反應(yīng)完全后，向反應(yīng)液中加入水（20mL），用DCM（50mL×3）萃取，合并DCM相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮后經(jīng)柱層析分離（洗脫劑：PE/EtOAc=2/1）得到淡黃色固體2.92g，產(chǎn)率：82%。MS(ESI,pos.ion)m/z:366.5[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.96-7.93(m,1H),7.85-7.82(m,1H),6.86-6.81(m,1H),3.96-3.86(m,2H),3.62-3.57(m,2H),3.32-3.27(m,2H),3.10-3.04(m,2H),1.62-1.57(m,4H),1.48(s,9H)ppm。步驟3：化合物11-4的合成將Pd/C（0.41g）加入到化合物11-3（2.93g,8.03mmol）的甲醇（60mL）溶液中，在20個大氣壓H2氛下，室溫反應(yīng)24h。過濾，除去Pd/C，濃縮后得到黃色固體2.58g，產(chǎn)率：96%。MS(ESI,pos.ion)m/z:336.3[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ6.53-6.48(m,1H),6.37-6.33(m,1H),6.19-6.16(m,1H),4.00-3.96(br,2H),3.93-3.89(m,2H),3.47-3.41(m,2H),3.17-3.13(m,2H),3.12-3.08(m,2H),1.62-1.54(m,4H),1.48(s,9H)ppm。步驟4：化合物11-5的合成冰浴下，將Et3N（1.13mL,8.09mmol）與ClCOOEt（0.77mL,8.09mmol）分別加入化合物11-4（2.58g,7.7mmol）與化合物4-2（2.20g,8.09mmol）的DCM液中，恒溫反應(yīng)0.5小時，后升至室溫反應(yīng)3小時。反應(yīng)完全后，加入30mL水，用CH2Cl2萃?。?0mL×3），合并有機相，無水Na2SO4干燥，濃縮后柱層析分離（洗脫劑：PE/EtOAc=1/2）得到淡黃色固體3.86g，產(chǎn)率：85%。MS(ESI,pos.ion)m/z:590.3[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.93(br,1H),7.25-7.19(m,2H),6.90-6.86(m,1H),5.33-5.31(br,1H),4.30-4.24(m,2H),4.09-4.03(m,2H),3.97-3.93(m,2H),3.80-3.73(m,2H),3.63(s,3H),3.54-3.42(m,2H),3.10-3.04(m,4H),2.15-2.13(m,1H),2.10-2.01(m,2H),1.71-1.65(m,4H),1.48(s,9H),0.97-0.95(m,3H),0.90-0.88(m,3H)ppm。步驟5：化合物11-6的合成將化合物11-5（3.85g,6.54mmol）溶于EtOAc（15.0mL），再加入氯化氫乙酸乙酯溶液（15mL,4M/L）后，室溫反應(yīng)4小時，過濾，用乙酸乙酯（50mL）反復(fù)淋洗后得到黃色固體，后用氨水游離得到目標(biāo)化合物3.04g，產(chǎn)率：95%。MS(ESI,pos.ion)m/z:490.3[M+H]+。步驟6：化合物11-7的合成冰浴下，將Et3N（1.13mL,8.09mmol）與ClCOOEt（0.77mL,8.09mmol）分別加入到化合物11-6（3.78g,7.7mmol）與化合物4-2（2.20g,8.09mmol）的DCM液中，恒溫反應(yīng)0.5小時，后升至室溫反應(yīng)3小時。反應(yīng)完全后，加入30mL水，用CH2Cl2萃?。?0mL×3），合并有機相，用無水Na2SO4干燥，濃縮后柱層析分離純化（洗脫劑：PE/EtOAc=1/2）得到淡黃色固體3.73g，產(chǎn)率：65%。MS(ESI,pos.ion)m/z:772.5[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.93(br,1H),7.25-7.20(m,2H),6.90-6.86(m,1H),5.57-5.54(br,2H),4.61-4.57(m,1H),4.33-4.22(m,3H),3.99-3.95(m,2H),3.67(s,6H),3.57-3.43(m,6H),3.22-3.16(m,4H),2.30-2.16(m,2H),2.09-2.01(m,4H),1.83-1.54(m,6H),1.26-1.12(m,2H),1.02-1.01(m,6H),0.93-0.91(m,6H)ppm。實施例12合成路線：步驟1：化合物12-1的合成將化合物L(fēng)-Boc脯氨酸（10.0g,46.6mmol）溶于100mL四氫呋喃中，冷至0℃，氮氣保護(hù)下將100mL硼烷四氫呋喃溶液（1M）慢慢滴加到反應(yīng)瓶中，滴畢，恒溫反應(yīng)3小時。反應(yīng)完全后，用甲醇淬滅反應(yīng)，濃縮后柱層析分離（洗脫劑：PE/EtOAc=3/2）得到無色油狀物7.0g，產(chǎn)率為75.2%。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ3.87-3.99(br,1H),3.51-3.68(m,2H),3.39-3.48(m,1H),3.25-3.34(m,1H),1.92-2.05(m,2H),1.71-1.88(m,2H),1.45(s,9H)ppm。步驟2：化合物12-2的合成將化合物12-1（7.0g,34.8mmol）溶于250mL無水二氯甲烷中，冷至0℃后，將戴斯-馬?。?0.7g,48.8mmol）氧化劑分批加入反應(yīng)瓶中，加完后，移至室溫反應(yīng)2小時。反應(yīng)完全后，向反應(yīng)液中加入250mL水，過濾。分出有機層，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮后柱層析分離（洗脫劑：PE/EtOAc=4/1），得到無色油狀物3.5g，產(chǎn)率為50.7%。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ9.46(d,J=2.8Hz,1H),4.03-4.08(m,1H),3.42-3.51(m,2H),1.84-1.91(m,2H),1.93-2.01(m,2H),1.43(s,9H)ppm。步驟3：化合物12-3的合成將化合物12-2（3.5g,17.6mmol）和13mL氨水溶于30mL甲醇中，冷至0℃，將8mL乙二醛（40%）慢慢滴加入反應(yīng)瓶中，滴完后移至室溫反應(yīng)過夜。反應(yīng)完全后，直接濃縮后經(jīng)柱層析分離（洗脫劑：PE/EtOAc=3/1）得到白色固體2.0g，產(chǎn)率為47.6%。MS(ESI,pos.ion)m/z:238.2[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ6.96(s,1H),4.94(dd,J=7.68,2.40Hz,1H),3.38(t,J=6.24Hz,2H),2.03-2.17(m,2H),1.91-1.99(m,2H),1.48(s,9H)ppm。步驟4：化合物12-4的合成將化合物12-3（2.0g,8.4mmol）溶于60mL二氯甲烷，冷至0℃后，將N-碘代丁二酰亞胺（3.8g,16.8mmol）分批加入反應(yīng)瓶中，恒溫反應(yīng)1.5小時。反應(yīng)完全后，飽和食鹽水洗滌反應(yīng)液，無水硫酸鈉干燥，濃縮后經(jīng)柱層析分離（洗脫液：PE/EtOAc=3/2）得到白色固體2.6g，產(chǎn)率為63.1%。MS(ESI,pos.ion)m/z:490.0[M+H]+；MS(ESI,neg.ion)m/z487.4[M-2H]-；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ4.89(dd,J=7.64,2.52Hz,1H),3.36(t,2H),2.02-2.14(m,2H),1.85-1.97(m,2H),1.49(s,9H)ppm。步驟5：化合物12-5的合成將化合物12-4（1.6g,3.27mmol）懸浮于50mL乙醇和水（3:7）的混合液中，再將亞硫酸鈉（3.7g,29mmol）加入混合液中回流17小時。反應(yīng)完全后，減壓蒸去大部分乙醇后加入20mL水，乙酸乙酯（30mL×3）萃取水相，收集有機層，無水硫酸鈉干燥，濃縮后經(jīng)柱層析分離（洗脫劑：PE/EtOAc=3/1）得到白色固體1.0g，產(chǎn)率為84%。MS(ESI,pos.ion)m/z:364.1[M+H]+；MS(ESI,neg.ion)m/z362.1[M-H]-；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.04(d,J=1.84Hz,1H),4.89(dd,J=7.72,2.56Hz,1H),3.36(t,2H),2.03-2.18(m,2H),1.82-1.97(m,2H),1.47(s,9H)ppm。步驟6：化合物12-6的合成將化合物12-5（9.26g,25.5mmol）溶于EtOAc（50.0mL），再加入氯化氫乙酸乙酯溶液（60.0mL）后，室溫反應(yīng)過夜，過濾，用乙酸乙酯反復(fù)淋洗后得到5.77g淡黃色的固體，產(chǎn)率：86%。MS(ESI,pos.ion)m/z:264.1[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.37(s,1H),6.19(br,2H),4.44-4.40(m,1H),3.06-3.05(m,2H),2.8-2.72(m,2H),2.21-2.06(m,1H),1.96-1.87(m,1H)ppm。步驟7：化合物12-7的合成將化合物12-6（5.06g,19.26mmol），化合物4-1-2（5.06g,28.88mmol）和EDCI（5.56g,28.88mmol）溶于DCM（100mL），冰浴下，緩慢滴加DIPEA（21.0mL）后，室溫反應(yīng)過夜。反應(yīng)完全后，加入100mL水，用CH2Cl2萃?。?50mL×3），合并有機相，無水Na2SO4干燥，濃縮后經(jīng)柱層析分離（洗脫劑：PE/EtOAc=1/2）得到7.09g固體，產(chǎn)率：87.8%。MS(ESI,pos.ion)m/z:421.5[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.12(s,1H),5.57-5.54(br,1H),4.98-4.94(m,1H),4.34-4.30(m,1H),3.84-3.78(m,2H),3.67(s,3H),2.23-2.19(m,2H),2.08-2.04(m,4H),1.02-1.01(m,3H),0.93-0.91(m,6H)ppm。步驟8：化合物12-9的合成將化合物12-8（1.12g,10mmol）懸浮在15mL四氫呋喃中，冷至0℃后，加入15.6mL氫氧化鈉（1M），待混合液澄清后，慢慢滴加（2.4mL,10.5mmol）Boc2O（二碳酸二叔丁酯），移至室溫反應(yīng)過夜。反應(yīng)完全后，減壓蒸去大部分四氫呋喃，稀鹽酸調(diào)節(jié)pH值至2后用乙酸乙酯（30mL×3）萃取，收集有機層，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮后得到白色固體2.07g，產(chǎn)率：98%。MS(ESI,pos.ion)m/z:213.3[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.35-7.32(br,1H),4.72-4.71(m,1H),3.59-3.54(m,2H),3.29-3.25(m,1H),2.43-2.40(m,1H),2.07-2.04(m,1H),1.48(s,9H)ppm。步驟9：化合物12-10的合成將化合物12-9（2.08g,9.8mmol），化合物8-5（2.51g,9.8mmol），碳酸鉀（1.63g,11.76mmol），CuI（93.32mg,0.49mmol）與N，N-dimethylglycine（101mg,0.98mmol）加入到MeCN（50mL）中，回流反應(yīng)20小時，反應(yīng)完全后，將MeCN旋干，向反應(yīng)液中加入水（20mL），用DCM（100mL×3）萃取，合并DCM相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮后經(jīng)柱層析分離（洗脫劑：PE/EtOAc=2/1）得到淡黃色固體4.89g，產(chǎn)率：86%。MS(ESI,pos.ion)m/z:581.3[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.15-8.13(m,2H),7.34(m,1H),7.23-7.21(m,2H),5.57-5.54(m,1H),5.29-5.26(br,1H),4.90-4.89(m,1H),4.52-4.49(m,1H),4.35-4.32(m,1H),3.82-3.71(m,3H),3.67(s,3H),3.48-3.44(m,2H),2.54-2.50(m,2H),2.23-2.00(m,5H),1.48(s,9H),0.97-0.89(m,6H)ppm。步驟10：化合物12-11的合成將化合物12-10（3.79g,6.54mmol）溶于EtOAc（15mL），再加入氯化氫乙酸乙酯溶液（15mL,4M/L）后，室溫反應(yīng)4小時，過濾，用乙酸乙酯（50mL）反復(fù)淋洗后得到黃色固體，后用氨水游離得到目標(biāo)化合物2.98g，產(chǎn)率：95%。MS(ESI,pos.ion)m/z:481.5[M+H]+。步驟11：化合物12-12的合成將化合物12-11（4.7g,9.8mmol），化合物12-7（2.74g,6.53mmol），碳酸鉀（1.8g,13.06mmol），CuI（124mg,0.65mmol）與(s)-Proline（101mg,1.31mmol）加入到DMSO（10.0mL）中，升溫至90℃反應(yīng)40小時，反應(yīng)完全后，向反應(yīng)液中加入水（40mL），用EtOAc(100mL×3）萃取，合并EtOAc相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮后經(jīng)柱層析分離（洗脫劑：DCM/MeOH=80/1）得到淡黃色固體4.91g，產(chǎn)率：65%。MS(ESI,pos.ion)m/z:773.5[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.16-8.13(m,2H),7.23-7.21(m,2H),6.92-6.91(br,1H),6.82(br,1H),5.71-5.68(m,1H),5.57-5.55(br,2H),5.22-5.18(m,1H),4.52-4.48(m,2H),3.82-3.70(m,6H),3.67(s,6H),3.33-3.29(m,2H),2.65-2.62(m,6H),2.30-1.95(m,8H),1.01-0.92(m,12H)ppm。實施例13合成路線：步驟1：化合物13-2的合成將化合物AlCl3（1.14g,8.5mmol）懸浮在35mL二氯甲烷中，冷至0℃后，加入乙酰氯（0.85mL，11mmol），恒溫反應(yīng)20分鐘，后慢慢滴加化合物13-1（1.72g,10mmol），滴畢，移至室溫反應(yīng)1.0小時。反應(yīng)完全后，加冰水（50mL）淬滅反應(yīng)，用乙酸乙酯（50mL×3）萃取，收集有機層，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮后經(jīng)柱層析分離（淋洗劑：PE/EtOAc=10/1）得到白色固體1.82g，產(chǎn)率為85%。MS(ESI,pos.ion)m/z:215.3[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.48(d,2H),6.98(d,2H),2.28(s,3H)ppm。步驟2：化合物13-3的合成將化合物13-2（2.14g,10mmol）與AlCl3（2.67g,20mmol）混合于反應(yīng)瓶中，升溫至140℃反應(yīng)20分鐘，反應(yīng)完全后，冷卻至80℃，將反應(yīng)液倒入冰水中，用EtOAc（50mL×3）萃取，合并EtOAc相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮，柱層析分離（洗脫劑為：PE/EtOAc=2/1）得到褐色固體2.10g，產(chǎn)率：98%。MS(ESI,pos.ion)m/z:215.3[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ12.12(s,1H),7.81(s,1H),7.53(dd,1H),6.87(d,1H),2.60(s,3H)ppm。步驟3：化合物13-4的合成將化合物13-3（2.14g,10mmol），化合物13-3-2（3.98g,20mmol）和四氫吡咯（1.35g,19mmol）溶于甲醇（50.0mL）中，室溫反應(yīng)過夜，旋干溶劑，加入50mL水，用EtOAc萃?。?0mL×3），合并有機相，用無水Na2SO4干燥，濃縮后經(jīng)柱層析分離（洗脫劑：PE/EtOAc=1/2）得到3.56g固體，產(chǎn)率：90%。MS(ESI,pos.ion)m/z:396.3[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.65-7.63(m,1H),7.32-7.29(m,1H),7.13(d,1H),4.46-4.41(m,1H),4.17-4.15(m,1H),3.98-3.93(m,2H),3.13-3.05(m,2H),2.06-1.94(m,4H),1.48(s,9H)ppm。步驟4：化合物13-5的合成將化合物13-4（3.95g,10mmol）、化合物13-4-2（2.67g,10.5mmol）、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2（0.41g,0.5mmol）和KOAc（2.45g,25mmol）置于50mL兩口瓶中，N2保護(hù)，注入DMF（20.0mL），升溫至90℃反應(yīng)。反應(yīng)完全后，停止加熱，自然冷卻，加入水（60.0mL），用EtOAc（50.0mL×3）萃取，合并EtOAc相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮后經(jīng)柱層析分離（洗脫劑：PE/EtOAc=1/2）得到米黃色固體3.55g，產(chǎn)率：80%。MS(ESI,pos.ion)m/z:445.3[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.01-7.99(m,1H),7.81-7.78(m,1H),7.34(br,1H),4.46-4.41(m,1H),4.18-4.15(m,1H),3.98-3.93(m,2H),3.13-3.05(m,2H),2.05-1.84(m,4H),1.48(s,9H),1.36-1.33(m,12H)ppm。步驟5：化合物13-6的合成將化合物13-5（4.62g,11mmol），化合物12-7（4.43g,10mmol）、Pd(PPh3)4（578mg,0.5mmol）和碳酸鉀（3.45g,25mmol）置于100mL兩口瓶中，N2保護(hù)，分別注入EtOH（60.0mL）和純水（15mL），升溫至90℃反應(yīng)，反應(yīng)完全后，停止加熱，冷至室溫。加乙酸乙酯稀釋，后加水（50mL），用EtOAc（60mL×3）萃取，合并有機相，飽和食鹽水洗滌，無水Na2SO4干燥，濃縮得到深黃色固體，柱層析分離（洗脫劑：DCM/EtOH=100/1）得到淡黃色固體4.56g，產(chǎn)率75%。MS(ESI,pos.ion)m/z:610.3[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.68-7.66(m,2H),7.56-7.54(m,1H),7.05(m,1H),5.57-5.54(m,1H),5.34-5.30(m,1H),4.41-4.30(m,2H),4.12-4.09(m,1H),3.97-3.94(m,1H),3.83-3.78(m,1H),3.71-3.68(m,1H),3.67(s,3H),3.13-3.05(m,1H),2.29-1.85(m,7H),1.48(s,9H),1.02-1.00(m,3H),0.93-0.91(m,3H)ppm。步驟6：化合物13-7的合成將化合物13-6（4.56g,7.5mmol）溶于EtOAc（50.0mL），加入氯化氫乙酸乙酯溶液（60.0mL）后，室溫反應(yīng)過夜。過濾，用乙酸乙酯反復(fù)淋洗后得到3.66g淡黃色固體，產(chǎn)率：96%。MS(ESI,pos.ion)m/z:510.3[M+H]+。步驟7：化合物13-8的合成冰浴下，將Et3N（1.13mL,8.09mmol）與ClCOOEt（0.77mL,8.09mmol）分別加入到化合物13-7（3.92g,7.7mmol），化合物4-2（2.20g,8.09mmol）的DCM液中，恒溫反應(yīng)0.5小時，后升至室溫反應(yīng)3小時。反應(yīng)完全后，加入30mL水，用CH2Cl2萃?。?0mL×3），合并有機相，用無水Na2SO4干燥，濃縮后經(jīng)柱層析分離（洗脫劑：PE/EtOAc=1/2）得到淡黃色固體3.82g，產(chǎn)率：65%。MS(ESI,pos.ion)m/z:764.5[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.68-7.66(m,2H),7.56-7.54(m,1H),7.05(s,1H),5.57-5.54(br,2H),5.33-5.30(m,1H),4.65-4.62(m,1H),4.35-4.22(m,3H),4.08-4.03(m,1H),3.84-3.78(m,3H),3.72-3.70(m,2H),3.67(s,6H),3.58-3.52(m,2H),3.45-3.38(m,2H),3.25-3.20(m,2H),2.28-1.87(m,9H),1.63-1.59(m,1H),1.26-1.10(m,2H),1.02-1.01(m,6H),0.93-0.91(m,6H)ppm。實施例14合成路線：步驟1：化合物14-2的合成將化合物14-1（1.39g,10mmol）懸浮在50mL二氯甲烷中，冷至0℃后，滴入三乙胺（1.18mL,8.5mmol）和4-DMAP（12.22mg,0.1mmol），滴畢，恒溫反應(yīng)30分鐘，后滴入乙酰氯（0.85mL,11mmmol），恒溫反應(yīng)20分鐘，移至室溫反應(yīng)5小時。反應(yīng)完全后，加冰水（50mL）淬滅反應(yīng)，用乙酸乙酯（50mL×3）萃取，收集有機層，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮后經(jīng)柱層析分離（洗脫劑：PE/EA=10/1）得到黃色固體1.54g，產(chǎn)率為85%。MS(ESI,pos.ion)m/z:182.3[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.28-8.25(m,2H),7.30-7.27(m,2H),2.35(s,3H)ppm。步驟2：化合物14-3的合成將化合物14-2（1.81g,10mmol）溶于30mL硝基苯中，冰浴下，滴入AlCl3（2.67g,20mmol）的硝基苯（30mL）溶液，滴畢，升溫至140℃反應(yīng)6小時。反應(yīng)完全后，冷卻至室溫，將反應(yīng)液倒入冰水和濃鹽酸的混合液，收集有機相，分別用清水、10%氫氧化鈉液洗滌，后用濃鹽酸調(diào)pH值至5，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮后用正己烷重結(jié)晶（10mL/g）得到褐色固體1.77g，產(chǎn)率：98%。MS(ESI,pos.ion)m/z:182.3[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.71-8.70(m,1H),8.14-8.12(m,1H),7.11-7.09(m,1H),2.66(s,3H)ppm。步驟3：化合物14-4的合成將化合物14-3（1.81g,10mmol），化合物13-3-2（3.98g,20mmol）和四氫吡咯（1.35g,19mmol）溶于甲醇（50.0mL）中，室溫反應(yīng)過夜，旋干溶劑，加入50mL水，用乙酸乙酯萃?。?0mL×3），合并有機相后，用無水Na2SO4干燥，濃縮后經(jīng)柱層析分離（洗脫劑：PE/EtOAc=1/2）得到3.26g固體，產(chǎn)率：90%。MS(ESI,pos.ion)m/z:363.3[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.02-8.00(m,1H),7.83-7.80(m,2H),4.52-4.47(m,1H),4.23-4.19(m,1H),3.97-3.94(m,2H),3.13-3.05(m,2H),2.06-1.87(m,4H),1.48(s,9H)ppm。步驟4：化合物14-5的合成將Pd/C（0.38g）加入到化合物14-4（2.9g,8.03mmol）的甲醇（60mL）溶液中，在20個大氣壓H2氛下，室溫反應(yīng)24小時。過濾，除去Pd/C，濃縮后得到固體2.55g，產(chǎn)率:96%。MS(ESI,pos.ion)m/z:333.3[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.57-7.55(m,1H),6.42-6.39(m,1H),6.35(m,1H),4.50-4.45(m,1H),4.22-4.17(m,1H),3.97-3.92(m,2H),3.42(br,2H),3.05-3.13(m,2H),2.05-1.85(m,4H),1.48(s,9H)ppm。步驟5：化合物14-6的合成冰浴下，將Et3N（1.13mL,8.09mmol）與ClCOOEt（0.77mL,8.09mmol）分別加入到化合物14-5（2.56g,7.7mmol）與化合物4-2（2.20g,8.09mmol）的DCM液中，恒溫反應(yīng)0.5小時，后升至室溫反應(yīng)3小時。反應(yīng)完全后，加入30mL水，用CH2Cl2萃?。?0mL×3），合并有機相，用無水Na2SO4干燥，濃縮后經(jīng)柱層析分離（洗脫劑：PE/EtOAc=1/2）得到淡黃色固體2.71g，產(chǎn)率：60%。MS(ESI,pos.ion)m/z:587.3[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.93(br,1H),7.67-7.65(m,1H),7.34-7.32(m,1H),7.30-7.29(m,1H),5.57-5.54(m,1H),4.60-4.56(m,2H),4.48-4.43(m,2H),4.20-4.16(m,2H),3.97-3.94(m,2H),3.55-3.42(m,2H),3.13-3.05(m,2H),2.06-1.89(m,8H),1.48(s,9H),1.02-1.01(m,3H),0.93-0.91(m,3H)ppm。步驟6：化合物14-7的合成將化合物14-6（5.86g,10mmol）溶于EtOAc（60.0mL），加入氯化氫乙酸乙酯溶液（60.0mL）后，室溫反應(yīng)過夜，過濾，用乙酸乙酯反復(fù)淋洗后得到4.66g淡黃色的固體，產(chǎn)率：96%。MS(ESI,pos.ion)m/z:487.3[M+H]+。步驟7：化合物14-8的合成冰浴下，將Et3N（1.13mL,8.09mmol）與ClCOOEt（0.77mL,8.09mmol）分別加入到化合物14-7（3.74g,7.7mmol），化合物4-2（2.20g,8.09mmol）的DCM液中，恒溫反應(yīng)0.5小時，后升至室溫反應(yīng)3小時。反應(yīng)完全后，加入30mL水，用CH2Cl2萃取（50mL×3），合并有機相，用無水Na2SO4干燥，濃縮后經(jīng)柱層析分離純化（洗脫劑：PE/EtOAc=1/2）得到淡黃色固體3.42g，產(chǎn)率：61%。MS(ESI,pos.ion)m/z:741.5[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.93(br,1H),7.67-7.65(m,1H),7.34-7.29(m,2H),5.57-5.54(m,2H),4.66-4.55(m,2H),4.43-4.38(m,2H),4.33-4.22(m,2H),4.15-4.10(m,2H),3.83-3.78(m,2H),3.67(s,6H),3.58-3.50(m,2H),3.45-3.36(m,2H),3.23-3.17(m,4H),2.26-2.16(m,2H),2.09-1.60(m,4H),1.26-1.12(m,4H),1.02-1.00(m,6H),0.93-0.92(m,6H)ppm。實施例15合成路線：步驟1：化合物15-2的合成將化合物15-1（2.68g,10mmol）與Pd(OAc)2（0.45g,0.2mmol）置于100mL封管中，加入35mL環(huán)己烷，升溫至140℃反應(yīng)24小時，反應(yīng)完全后，硅藻土過濾，加水（50mL），用乙酸乙酯（50mL×3）萃取，收集有機層，飽和食鹽水洗滌后，用無水硫酸鈉干燥，濃縮后經(jīng)柱層析分離（洗脫劑：PE/EtOAc=10/1）得到紅褐色固體1.9g，產(chǎn)率：80%。MS(ESI,pos.ion)m/z:241.3[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.31(br,1H),8.24(s,1H),7.91-7.89(m,1H),7.78-7.75(m,1H),6.83-6.82(br,1H)ppm。步驟2：化合物15-3的合成將化合物15-2（1.9g,7.9mmol）溶于DCM（20mL）中，冰浴下分批加入NaH（285mg,11.88mmol），恒溫反應(yīng)半小時，后緩慢滴入化合物15-2-2（1.02mL,8.69mmol），滴畢，移至室溫反應(yīng)。反應(yīng)完全后，將反應(yīng)液緩慢倒入冰水中，用EtOAc（50mL×3）萃取，合并EtOAc相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮后經(jīng)柱層析分離（洗脫劑：PE/EtOAc=8/1）得到固體2.2g，產(chǎn)率：85%。MS(ESI,pos.ion)m/z:329.3[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.23-8.22(m,1H),8.10-8.08(m,1H),7.76-7.74(m,1H),6.81(br,1H),4.80(s,2H),4.18-4.16(m,2H),3.31(s,3H)ppm。步驟3：化合物15-5的合成將化合物15-4（1.47g,10mmol）溶于20mL二氯甲烷，冷卻至0℃后，將N-溴代丁二酰亞胺（1.96g,11mmol）分批加入反應(yīng)瓶中，繼續(xù)反應(yīng)1.5小時。反應(yīng)完全后，用飽和食鹽水洗滌，分出有機相，無水硫酸鈉干燥，濃縮后經(jīng)柱層析分離（洗脫劑：PE/EtOAc=6/1），得到淡黃色固體1.46g，產(chǎn)率為65%。MS(ESI,pos.ion)m/z:226.3[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.27(br,1H),7.23-7.21(m,1H),7.16(s,1H),6.71-6.70(m,1H),6.36-6.34(m,1H),3.93(s,3H)ppm。步驟4：化合物15-6的合成將化合物15-5（2.25g,10mmol）、化合物13-4-2（2.67g,10.5mmol）、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2（0.41g,0.5mmol）和KOAc（2.45g,25mmol）置于50mL兩口燒瓶中，N2保護(hù)，注入DMF（20.0mL），升溫至90℃反應(yīng)。反應(yīng)完全后，停止加熱，自然冷卻，加入水（60.0mL），用EtOAc（50.0mL×3）萃取，合并EtOAc相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮后經(jīng)柱層析分離（洗脫劑：PE/EtOAc=5/1）得到米黃色固體2.18g，產(chǎn)率：80%。MS(ESI,pos.ion)m/z:274.3[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.33(br,1H),7.57-7.55(m,1H),6.99(s,1H),6.91-6.89(m,1H),6.64-6.63(m,1H),3.98(s,3H),1.32-1.29(m,12H)ppm。步驟5：化合物15-7的合成將化合物15-6（2.73g,10mmol），化合物15-3（3.61g,11mmol）、Pd(PPh3)4（578mg,0.5mmol）和碳酸鉀（3.45g,25mmol）置于100mL兩口燒瓶中，N2保護(hù)，分別注入DME（60.0mL）和純水（15mL），升溫至90℃反應(yīng)，反應(yīng)完全后，停止加熱，冷卻至室溫。加乙酸乙酯稀釋，后加水（50mL），用EtOAc（100mL×3）萃取，合并有機相，飽和食鹽水洗滌，無水Na2SO4干燥，濃縮后得到深黃色固體，柱層析分離（洗脫劑：DCM/EtOH=200/1）得到淡黃色固體2.96g，產(chǎn)率75%。MS(ESI,pos.ion)m/z:396.5[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.33(s,1H),8.10-8.07(m,1H),7.74-7.72(m,1H),7.31-7.28(m,1H),7.21(s,1H),6.89-6.88(m,1H),6.56-6.54(m,1H),6.48(s,1H),4.79(s,2H),4.29-4.26(m,2H),4.09-4.06(m,3H),3.96(s,3H),3.31(s,3H)ppm。步驟6：化合物15-8的合成將化合物15-7（2.96g,8.89mmol）溶于TFA（30.0mL）中，室溫攪拌一夜，反應(yīng)完全后，將TFA旋干，加入水100mL，用EtOAc（100mL×3）萃取，合并有機相，飽和食鹽水洗滌，無水Na2SO4干燥，濃縮后經(jīng)柱層析分離（洗脫劑：PE/EtOAc=12/1）得到固體1.87g，產(chǎn)率75%。MS(ESI,pos.ion)m/z:334.5[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.42-8.41(br,1H),8.10-8.07(m,1H),7.75-7.72(m,1H),7.54-7.53(m,1H),7.31-7.29(m,1H),6.80-6.78(m,1H),6.74-6.70(m,2H),5.56-5.43(m,2H),4.68-4.54(m,2H),3.96(s,3H)ppm。步驟7：化合物15-9的合成將化合物15-8（1.87g,5.6mmol）溶于CH2Cl2（20.0mL），在-78℃下，向此溶液中緩慢滴加三溴化硼（2.17mL,22.4mmol），滴畢，恒溫反應(yīng)10分鐘，后移至室溫反應(yīng)1小時，反應(yīng)完全后，反應(yīng)液滴入25mL冰水中淬滅，用CH2Cl2萃?。?0mL×3），合并有機相后，用無水Na2SO4干燥，濃縮后進(jìn)行柱層析分離（洗脫劑：PE/EtOAc=10/1）得到1.61g油狀液，產(chǎn)率：90%。MS(ESI,pos.ion)m/z:320.5[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ9.2(br,1H),8.41(s,1H),8.10-8.07(m,1H),7.74-7.72(m,1H),7.35(br,1H),7.07-7.05(m,1H),6.81-6.79(m,1H),6.70-6.67(m,2H),.58-5.44(m,2H),4.74-4.60(m,2H)ppm。步驟8：化合物15-10的合成將吡啶（0.85mL,10.58mmol）與化合物15-9（1.35g,4.24mmol）溶于CH2Cl2（10.0mL），在冰浴下，向此溶液中緩慢滴加三氟乙酸酐（1.07mL,6.36mmol），繼續(xù)反應(yīng)1小時后，加入25mL冰水淬滅反應(yīng)，用CH2Cl2萃?。?0mL×3），合并有機相，用無水Na2SO4干燥，濃縮后進(jìn)行柱層析分離（洗脫劑：PE/EtOAc=40/1）得到1.81g白色油狀液，收率：95%。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.41(br,1H),8.10-8.07(m,1H),7.75-7.72(m,1H),7.50-7.49(br,1H),7.42-7.40(br,1H),7.15-7.13(m,1H),6.81-6.80(m,1H),6.70(s,1H),5.48-5.35(m,2H),4.68-4.54(m,2H)ppm。步驟9：化合物15-11的合成將化合物15-10（4.51g,10mmol）、化合物13-4-2（2.67g,10.5mmol）、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2（0.41g,0.5mmol）和KOAc（2.45g,25mmol）置于50mL兩口燒瓶中，N2保護(hù)，注入DMF（20.0mL），升至90℃反應(yīng)。反應(yīng)完全后，停止加熱，自然冷卻，加入水（60.0mL），用EtOAc（50.0mL×3）萃取，合并EtOAc相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮后經(jīng)柱層析分離（洗脫劑：PE/EtOAc=5/1）得到米黃色固體3.21g，產(chǎn)率：75%。MS(ESI,pos.ion)m/z:430.5[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.41(br,1H),8.10-8.07(m,1H),7.77-7.72(m,2H),7.59-7.57(m,1H),7.43-7.42(br,1H),6.93(br,1H),6.75(s,1H),5.54-5.40(m,2H),4.58-4.48(m,2H),1.57-1.53(m,12H)ppm。步驟10：化合物15-12的合成將化合物15-11（3.94g,9.19mmol），化合物12-7（4.04g,9.19mmol）、Pd(PPh3)4（849mg,0.08mmol）和碳酸鉀（3.17g,22.97mmol）置于50mL兩口燒瓶中，N2保護(hù)，分別注入EtOH（20.0mL）和純水（4.0mL），將上述反應(yīng)體系升溫至90℃反應(yīng)3小時，反應(yīng)完全后，停止加熱，冷卻至室溫。加水（50.0mL），用EtOAc（60mL×3）萃取，合并有機相，飽和食鹽水洗滌，無水Na2SO4干燥，濃縮后經(jīng)柱層析純化（洗脫劑：PE/EtOAc=2:1）得到淡黃色固體2.73g，產(chǎn)率50%。MS(ESI,pos.ion)m/z:596.3[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ10.23(br,1H),8.42(br,1H),8.10-8.07(m,1H),7.77-7.72(m,2H),7.44-7.42(m,1H),7.30-7.28(m,1H),7.17-7.16(m,1H),6.88-6.87(br,1H),6.75-6.74(br,1H),5.57-5.46(m,3H),5.28-5.26(br,1H),4.67-4.53(m,2H),4.34-4.30(m,1H),3.83-3.77(m,1H),3.73-3.68(m,1H),3.67(s,3H),2.30-2.16(m,3H),2.11-1.99(m,2H),1.02-1.01(m,3H),0.93-0.91(m,3H)ppm。步驟11：化合物15-13的合成將Pd/C（0.38g）加入到化合物15-12（4.78g,8.03mmol）的甲醇（60mL）溶液中，在20個大氣壓H2氛下，室溫反應(yīng)24小時。過濾，除去Pd/C，濃縮后得到固體4.36g，產(chǎn)率:96%。MS(ESI,pos.ion)m/z:566.3[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.77(s,1H),7.44-7.42(m,1H),7.34-7.28(m,2H),7.17-7.16(br,1H),7.10-7.09(br,1H),6.88-6.87(br,1H),6.55-6.50(m,2H),6.23(br,1H),5.58-5.44(m,3H),5.30-5.26(m,1H),4.50-4.30(m,3H),3.84-3.78(m,1H),3.73-3.67(m,1H),3.67(s,3H),2.28-2.15(m,3H),2.11-2.01(m,2H),1.02-1.01(m,3H),0.93-0.91(m,3H)ppm。步驟12：化合物15-14的合成冰浴下，將Et3N（1.13mL,8.09mmol）與ClCOOEt（0.77mL,8.09mmol）分別加入到化合物15-13（4.35g,7.7mmol），化合物4-2（2.20g,8.09mmol）的DCM液中，恒溫反應(yīng)0.5小時，后升至室溫反應(yīng)3小時。反應(yīng)完全后，加入30mL水，用CH2Cl2萃取（50mL×3），合并有機相，用無水Na2SO4干燥，過濾，濃縮后經(jīng)柱層析分離（洗脫劑：PE/EtOAc=1/2）得到淡黃色固體3.78g，產(chǎn)率：60%。MS(ESI,pos.ion)m/z:820.3[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ10.23(br,1H),7.84(s,1H),7.77(s,1H),7.46-7.42(m,2H),7.29-7.27(m,1H),7.17-7.16(m,1H),6.88-6.87(br,1H),6.77-6.75(m,1H),6.69-6.68(m,1H),5.58-5.48(m,4H),5.30-5.26(m,1H),4.69-4.67(m,1H),4.61-4.48(m,2H),4.34-4.29(m,2H),3.84-3.78(m,1H),3.72-3.69(m,1H),3.67(s,6H),3.55-3.50(m,1H),3.43-3.36(m,1H),2.28-2.15(m,4H),2.10-2.01(m,2H),1.79-1.62(m,4H),1.02-1.01(m,6H),0.93-0.91(m,6H)ppm。實施例16合成路線：步驟1：化合物16-2的合成將化合物16-1（1.62g,10mmol）溶于THF（20mL）中，冰浴下緩慢滴加化合物16-1-2（3.38g,11mmol）的四氫呋喃液，滴畢，移至室溫反應(yīng)。反應(yīng)完全后，將反應(yīng)液緩慢倒入冰水中，將大部分四氫呋喃旋干，用乙酸乙酯（50mL×3）萃取，收集有機層，飽和食鹽水洗滌，后用無水硫酸鈉干燥，濃縮得到粗產(chǎn)品。無需進(jìn)一步純化，直接進(jìn)行下一步反應(yīng)。將上述得到的粗產(chǎn)品溶于1,4-二氧六環(huán)（100mL）中，加入6M的硫酸溶液50mL，回流反應(yīng)6.0小時。反應(yīng)完全后，將反應(yīng)液濃縮，剩余物中分別加入乙酸乙酯（100mL），正己烷（50mL）與水（50mL），分出有機層，飽和食鹽水洗滌，后用無水硫酸鈉干燥，濃縮得到產(chǎn)物。無需進(jìn)一步純化，直接進(jìn)行下一步反應(yīng)。將上述得到的粗產(chǎn)品溶于冰乙酸（50mL）中，加入20%Pd(OH)2-C（2g），氫氣保護(hù)，室溫反應(yīng)12小時。反應(yīng)完全后，硅藻土過濾，將冰乙酸旋干，濃縮得到白色固體1.35g，產(chǎn)率：45.2%。MS(ESI,pos.ion)m/z:299.3[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.49(d,J=2.4Hz,1H),7.00-6.92(m,2H),6.85-6.81(m,2H),6.68(dd,J=8.3,2.2Hz,1H),5.20(t,J=7.7Hz,1H),3.81(s,3H),3.78(s,3H),2.8-3.0(m,2H),2.70(m,1H),1.93(m,1H)ppm。步驟2：化合物16-3的合成冰浴下，將草酰氯（0.52mL,6.16mmol）和DMF（2D）緩慢滴入化合物16-2（1.35g,4.5mmol）的甲苯液中，滴畢，移至室溫反應(yīng)4.0小時。反應(yīng)完全后，將反應(yīng)液濃縮，后溶于10mL四氫呋喃中備用。-78℃下，將乙酸乙酯（1.1mL）緩慢滴入KHMDS（12.8mL）的新蒸四氫呋喃（10mL）液中，滴畢，恒溫反應(yīng)1.0小時。將新制得的酰氯緩慢滴入上述反應(yīng)體系中。滴完后，恒溫反應(yīng)2.0小時。反應(yīng)完全后，用飽和氯化銨溶液（50mL）淬滅反應(yīng)，用乙酸乙酯（50mL×3）萃取，合并有機相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮得到粗品，無需進(jìn)一步純化，直接進(jìn)行下一步反應(yīng)。將上述得到的粗品溶于10mL乙腈中，冰浴下，緩慢滴入化合物16-2-2（1.29g,5.4mmol）和三乙胺（1.48mL），滴畢，移至室溫反應(yīng)2.0小時，反應(yīng)完全后，過濾，濾液濃縮，柱層析分離（洗脫劑：PE/EtOAc=1/2）得到淡黃色固體1.51g，產(chǎn)率：85%。MS(ESI,pos.ion)m/z:395.3[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ6.98(d,J=8.6Hz,1H),6.90-6.78(m,3H),6.72(d,J=2.6Hz,1H),6.65(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),4.31(m,1H),4.17(q,J=7.1Hz,2H),3.77(s,3H),3.76(s,3H),2.7-3.0(m,2H),2.50(m,1H),1.95(m,1H),1.17(t,J=7.1Hz,3H)ppm。步驟3：化合物16-4的合成將Rh2(OAc)4（9mg,0.02mmol）溶于20mL三氟甲苯中，冷至0℃后，將化合物16-3（1.51g,3.83mmol）的三氟甲苯液緩慢滴入反應(yīng)瓶中，滴畢，移至室溫反應(yīng)2.0小時，后升溫至60℃反應(yīng)半小時。反應(yīng)完全后，濃縮，柱層析分離（洗脫劑：PE/EtOAc=3/1）得到淡黃色固體1.15g，產(chǎn)率為82%。MS(ESI,pos.ion)m/z:367.3[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.82-7.80(m,1H),7.21-7.20(br,1H),6.94-6.92(br,1H),6.78-6.76(br,1H),6.70-6.68(m,1H),6.60-6.58(m,1H),4.17-4.12(m,2H),3.92(br,1H),3.78(s,6H),3.08-3.06(m,2H),2.98-2.91(m,1H),2.63-2.56(m,1H),0.98-0.94(m,3H)ppm。步驟4：化合物16-5的合成將化合物16-4（3.66g,10mmol）溶于90%DMSO（30mL）水溶液中，升溫至150℃反應(yīng)1.0小時，反應(yīng)完全后，冷卻，將反應(yīng)液倒入100mL冰水中，乙酸乙酯（50mL×3）萃取水相，收集有機層，無水硫酸鈉干燥，濃縮，柱層析分離（洗脫液：PE/EtOAc=5/2），得到白色固體2.35g，產(chǎn)率80%。MS(ESI,pos.ion)m/z:295.3[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.17-7.10(m,3H),6.82(s,1H),6.66(m,2H),3.83(s,3H),3.77(s,3H),3.03-3.09(m,2H),2.96(d,J=18.8Hz,1H),2.79(d,J=18.8Hz,1H),2.46(m,1H),2.31(m,1H)ppm。步驟5：化合物16-6的合成將化合物16-5（1.65g,5.6mmol）溶于CH2Cl2（20.0mL），在-78℃下，向此溶液中緩慢滴加三溴化硼（4.34mL,44.8mmol），滴畢，恒溫反應(yīng)10分鐘，后移至室溫反應(yīng)1小時，反應(yīng)完全后，反應(yīng)液滴入25mL冰水中淬滅，用CH2Cl2萃?。?0mL×3），合并有機相后，用無水Na2SO4干燥，濃縮后進(jìn)行柱層析分離（洗脫劑：PE/EA=10/1）得到1.34g油狀液，產(chǎn)率：90%。MS(ESI,pos.ion)m/z:267.3[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.50-7.48(m,1H),7.39-7.38(br,1H),7.08-7.07(m,1H),6.98-6.96(m,1H),6.83-6.81(br,1H),6.60-6.58(m,1H),5.69(br,2H),3.09-3.00(m,3H),2.81-2.70(m,2H),2.48-2.40(m,1H)ppm。步驟6：化合物16-7的合成將吡啶（1.7mL,21.26mmol）與化合物16-6（1.13g,4.24mmol）溶于CH2Cl2(10.0mL)，冰浴下，向此溶液中緩慢滴加三氟乙酸酐（2.14mL,12.72mmol），繼續(xù)反應(yīng)1小時后，加入25mL冰水淬滅反應(yīng)，用CH2Cl2萃取（30mL×3），合并有機相，用無水Na2SO4干燥，濃縮后進(jìn)行柱層析分離（洗脫劑：PE/EtOAc=40/1）得到2.13g白色油狀液，產(chǎn)率：95%。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.77-7.74(m,2H),7.26-7.24(m,1H),7.18-7.16(m,2H),6.81-6.79(m,1H),3.13-3.09(m,2H),3.03-2.99(m,1H),2.78-2.68(m,2H),2.43-2.36(m,1H)ppm。步驟7：化合物16-8的合成將化合物16-7（5.29g,10mmol）、化合物13-4-2（5.34g,21mmol）、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2（0.82g,1.0mmol）和KOAc（4.9g,50mmol）置于100mL兩口瓶中，N2保護(hù)，注入DMF（40.0mL），升溫至90℃反應(yīng)。反應(yīng)完全后，停止加熱，自然冷卻，加入水（100mL），用EtOAc（60.0mL×3）萃取，合并EtOAc相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮后經(jīng)柱層析分離（洗脫劑為：PE/EtOAc=5/1）得到米黃色固體3.89g，產(chǎn)率：80%。MS(ESI,pos.ion)m/z:487.3[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.28-8.27(m,1H),8.00-7.98(m,1H),7.79-7.77(m,1H),7.58-7.55(m,2H),7.24-7.22(m,1H),3.13-3.01(m,3H),2.82-2.72(m,2H),2.45-2.38(m,1H),1.28-1.21(m,24H)ppm。步驟8：化合物16-9的合成將化合物16-8（4.86g,10mmol），化合物12-7（6.32g,22mmol）、Pd(PPh3)4（1.16g,1.0mmol）和碳酸鉀（6.9g,50mmol）置于100mL兩口燒瓶中，N2保護(hù)，分別注入DME（60.0mL）和純水（15mL），升溫至90℃反應(yīng)，反應(yīng)完全后，停止加熱，冷卻至室溫。加乙酸乙酯稀釋，后加水（50mL），用EtOAc（100mL×3）萃取，合并有機相，飽和食鹽水洗滌，無水Na2SO4干燥，濃縮后經(jīng)柱層析分離（洗脫劑：DCM/EtOH=200/1）得到淡黃色固體5.31g，產(chǎn)率50%。MS(ESI,pos.ion)m/z:819.5[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.05-8.04(m,1H),7.87-7.85(m,1H),7.69(s,1H),7.62(s,1H),7.57-7.54(m,1H),7.37-7.34(m,1H),7.29-7.27(m,1H),7.08-7.06(m,1H),5.57-5.54(m,2H),5.34-5.30(m,2H),4.34-4.30(m,2H),3.84-3.78(m,2H),3.73-3.68(m,2H),3.67(s,6H),3.29-3.28(br,1H),3.24-3.23(br,1H),3.15-3.11(m,2H),2.98-2.97(br,1H),2.93(br,1H),2.81-2.75(m,1H),2.48-2.44(m,1H),2.30-2.14(m,5H),2.09-1.99(m,3H),1.02-1.01(m,6H),0.93-0.91(m,6H)ppm。實施例17合成路線：步驟1：化合物17-1的合成-5.0℃下，將Et3SiH（4.8mL,30mmol）緩慢滴入化合物16-5（2.94g,10mmol），與CF3COOH（8.9mL,120mmol）的懸濁液中，滴加完后移至50℃下反應(yīng)15小時，反應(yīng)完全后，將三氟乙酸旋干，得到白色物，白色物加入水和PE溶解，硅藻土過濾，分出PE相，水相用PE（100mL×2）萃取兩次，合并PE相，用碳酸鈉液洗滌3次，飽和氯化鈉液洗滌，無水硫酸鈉干燥，旋干得到白色固體2.52g，產(chǎn)率:90%。MS(ESI,pos.ion)m/z:281.3[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.04-7.01(m,2H),6.89-6.87(m,2H),6.71-6.68(m,2H),3.77(s,6H),3.07-3.02(m,4H),2.64-2.56(m,2H),2.31-2.24(m,2H)ppm。步驟2：化合物17-2的合成將化合物17-1（1.57g,5.6mmol）溶于CH2Cl2（20mL），-78℃下，向此溶液中緩慢滴加三溴化硼（4.34mL,44.8mmol），滴畢，恒溫反應(yīng)10分鐘，后移至室溫反應(yīng)1小時，反應(yīng)完全后，用25mL冰水淬滅反應(yīng)，用CH2Cl2萃?。?0mL×3），合并有機相，用無水Na2SO4干燥，濃縮后進(jìn)行柱層析分離（洗脫劑：PE/EtOAc=10/1)得到1.27g油狀液，產(chǎn)率：90%。MS(ESI,pos.ion)m/z:253.3[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ6.95-6.92(m,2H),6.88-6.87(m,2H),6.75-6.72(m,2H),4.99(br,2H),3.04-3.01(m,4H),2.70-2.63(m,2H),2.36-2.28(m,2H)ppm。步驟3：化合物17-3的合成將吡啶（1.7mL,21.26mmol）與化合物17-2（1.07g,4.24mmol）溶于CH2Cl2（10.0mL），冰浴下，向溶液中緩慢滴加三氟乙酸酐（2.14mL,12.7mmol），繼續(xù)反應(yīng)1小時。反應(yīng)完全后，加入25mL冰水淬滅反應(yīng)，用CH2Cl2萃取（30mL×3），合并有機相后，用無水Na2SO4干燥，除去溶劑，濃縮后進(jìn)行柱層析分離（洗脫劑：PE/EtOAc=40/1）得到2.08g白色油狀液，產(chǎn)率：95%。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.22-7.20(m,2H),7.16-7.13(m,2H),6.88-6.86(m,2H),3.05-3.01(m,4H),2.65-2.58(m,2H),2.32-2.24(m,2H)ppm。步驟4：化合物17-4的合成將化合物17-3（5.16g,10mmol)、化合物13-4-2（5.34g,21mmol）、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2（0.82g,1.0mmol）和KOAc（4.9g,50mmol）置于100mL兩口燒瓶中，N2保護(hù)，注入DMF（40.0mL），升溫至90℃反應(yīng)。反應(yīng)完全后，停止加熱，自然冷卻，加入水（100mL），用EtOAc（60.0mL×3）萃取，合并EtOAc相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮后經(jīng)柱層析分離（洗脫劑：PE/EtOAc=5/1）得到米黃色固體3.78g，產(chǎn)率：80%。MS(ESI,pos.ion)m/z:473.3[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.81-7.79(m,2H),7.61-7.60(m,2H),7.15-7.13(m,2H),3.00-2.97(m,4H),2.68-2.60(m,2H),2.33-2.25(m,2H),1.25-1.21(m,24H)ppm。步驟5：化合物17-5的合成將化合物17-4（4.72g,10mmol），化合物12-7（6.32g,22mmol）、Pd(PPh3)4（1.16g,1.0mmol）和碳酸鉀（6.9g,50mmol）置于100mL兩口燒瓶中，N2保護(hù)，分別注入DME（60.0mL）和純水（15mL），升溫至90℃反應(yīng)，反應(yīng)完全后，停止加熱，冷卻至室溫。加乙酸乙酯稀釋，后加水（50mL），用EtOAc（100mL×3）萃取，合并有機相，飽和食鹽水洗滌，無水Na2SO4干燥，濃縮后經(jīng)柱層析分離（洗脫劑：DCM/EtOH=200/1）得到淡黃色固體4.02g，產(chǎn)率50%。MS(ESI,pos.ion)m/z:805.5[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.62(s,2H),7.38-7.15(m,2H),7.27-7.25(m,2H),6.81-6.79(m,2H),5.57-5.54(br,2H),5.34-5.30(br,2H),4.34-4.30(m,2H),3.83-3.78(m,2H),3.71-3.69(m,2H),3.67(s,6H),3.15-3.11(m,4H),2.70-2.63(m,2H),2.33-2.16(m,10H),2.09-1.99(m,4H),1.02-1.01(m,6H),0.92-0.91(m,6H)ppm。實施例18合成路線：步驟1：化合物18-1的合成將化合物8-5（5.0g,11.13mmol）、頻那醇聯(lián)硼酯（13-4-2）（4.3g,16.7mmol）、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2（0.91g,1.11mmol)和KOAc（3.3g,33.4mmol）置于50mL兩口瓶中，N2保護(hù)，注入DMF（50.0mL），將上述反應(yīng)體系升溫至90℃反應(yīng)3.0小時。反應(yīng)完全后，停止加熱，自然冷卻，加入水（80.0mL），用EtOAc（40.0mL×3）萃取，合并EtOAc相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮后進(jìn)行柱層析分離（洗脫劑：PE/EtOAc=1/2）得到米黃色固體4.43g，產(chǎn)率：80%。MS(ESI,pos.ion)m/z:497.3[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.91-7.88(m,1H),7.77-7.75(m,1H),7.45-7.42(m,1H),7.38(s,1H),7.35-7.31(m,1H),5.57-5.54(br,1H),5.35-5.30(m,1H),4.34-4.30(m,1H),3.84-3.78(m,1H),3.73-3.68(m,1H),3.67(s,3H),2.30-1.99(m,5H),1.32-1.28(m,12H),1.02-1.01(m,3H),0.94-0.91(m,3H)ppm。步驟2：化合物18-2的合成將化合物18-1（10.42g,21mmol）、化合物18-1-2（2.23g,10mmol）、Pd(PPh3)4（578mg,0.5mmol）和碳酸鉀（3.45g,2.07mmol）置于100mL兩口瓶中，N2保護(hù)，分別注入DME（20.0mL）和純水（5mL），將上述反應(yīng)體系升溫至90℃反應(yīng)5小時。反應(yīng)完全后，停止加熱，自然冷卻。減壓蒸去溶劑，剩余物加入水（30.0mL），用EtOAc（30.0mL×3）萃取，合并EtOAc相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。濃縮后經(jīng)柱層析分離（洗脫劑：PE/EtOAc=1/1）分離提純得到淡黃色固體4.66g，產(chǎn)率58%。MS(ESI,pos.ion)m/z:805.5[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.01-8.00(br,2H),7.92(s,2H),7.66(s,2H),7.33-7.24(m,6H),5.57-5.54(m,2H),5.35-5.30(m,2H),4.34-4.30(m,2H),3.84-3.78(m,2H),3.73-3.68(m,2H),3.67(s,6H),2.30-1.99(m,10H),1.02-1.01(m,6H),0.94-0.91(m,6H)ppm。實施例19合成路線：步驟1：化合物19-2的合成將化合物1-5（7.5g,30mmol）與DIPEA（5.5g,54mmol）溶于THF中，加入HATU（11.5g,30.0mmol），攪拌20分鐘后，加入化合物9-1（5.1g,27mmol），室溫下反應(yīng)2小時。反應(yīng)完全后，除掉THF，加入200mL水，用乙酸乙酯（100mL×3）萃取，飽和食鹽水洗滌有機相，無水硫酸鈉干燥，濃縮后直接進(jìn)行下一步反應(yīng)。將上述所得化合物溶于100mL冰醋酸中，40℃反應(yīng)12小時。反應(yīng)完全后，將冰醋酸旋干，加入水（50mL）后，用乙酸乙酯（100mL×3）萃取，飽和食鹽水洗滌有機相，無水硫酸鈉干燥，濃縮后經(jīng)柱層析分離純化得到化合物19-2（5.6g，產(chǎn)率：70%）。MS(ESI,pos.ion)m/z:400.3[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ1.98-2.11(m,2H),2.15-2.31(m,2H),2.98-3.01(m,1H),3.54-3.57(m,2H),5.15-5.27(m,3H),7.28-7.39(m,7H),7.69(s,1H)ppm。步驟2：化合物19-3的合成將氫化鈉（736mg,60%純度,18.4mmol）加入到50mLDMF中，化合物19-2（4.9g,12.3mmol）溶于5mLDMF中，緩慢加入，反應(yīng)0.5小時后，將SEMCl加入，室溫反應(yīng)6小時。反應(yīng)完全后，加入100mL水淬滅反應(yīng)，用乙酸乙酯（30mL×3）萃取，飽和食鹽水洗滌有機相，無水硫酸鈉干燥，濃縮后經(jīng)柱層析分離純化得到化合物19-3（5.0g，產(chǎn)率77%）。MS(ESI,pos.ion)m/z:530.5[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ0.00-0.03(m,9H),0.78-0.98(m,2H),2.04-2.37(m,4H),3.35(t,J=8.0Hz,1H),3.62-3.75(m,2H),6.77(d,J=3.6Hz,1H),7.01-7.05(m,1H),7.26-7.38(m,5H),7.89(d,J=0.8Hz,1H)ppm。步驟3：化合物19-4的合成將化合物3-7（329mg,0.53mmol），化合物19-3（336mg,0.63mmol）及CuI（50mg,0.27mmol），K2CO3（220mg,1.59mmol）溶于甲苯（3mL）中，氮氣保護(hù)，加入N，N-二甲基二乙胺（0.058mL,0.53mmol），115℃反應(yīng)過夜。反應(yīng)完全后，加入水（10mL）淬滅反應(yīng)，用乙酸乙酯（10mL×3）萃取。飽和食鹽水洗滌有機相，無水硫酸鈉干燥，濃縮后經(jīng)柱層析分離提純得到化合物19-4（388mg，產(chǎn)率68%）。MS(ESI,pos.ion)m/z:537.9[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ0.01-0.05(m,9H),0.90-0.97(m,2H),1.66-1.98(m,10H),2.03-2.08(m,8H),2.06(s,3H),3.61-3.65(m,1H),3.87-3.89(m,3H),4.14-4.15(m,2H),5.03-5.08(m,2H),5.28-6.01(m,2H),6.80-6.87(m,3H),7.03-7.11(m,4H),7.28-7.36(m,7H),7.55-7.58(m,2H),7.76-7.82(m,4H),8.00-8.02(m,1H)ppm。步驟4：化合物19-5的合成將化合物19-4（386mg,0.36mmol）溶于2mL甲醇及1mL二氯甲烷中，后加入NaOH（29mg,0.72mmol）水溶液（1mL），室溫反應(yīng)4小時。反應(yīng)完全后，加入5mL水，乙酸乙酯（10mL×3）萃取，飽和食鹽水洗滌有機相，無水硫酸鈉干燥，濃縮后經(jīng)柱層析分離純化得到化合物19-5（300mg，產(chǎn)率：91%）。MS(ESI,pos.ion)m/z:920.7[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ0.01-0.03(m,9H),0.90-0.97(m,2H),1.66-1.98(m,10H),2.03-2.08(m,8H),3.61-3.65(m,1H),3.87-3.89(m,3H),4.14-4.15(m,2H),5.03-5.07(m,2H),5.28-6.01(m,2H),6.80-6.86(m,2H),7.07-7.20(m,3H),7.26-7.36(m,10H),7.76(s,1H)ppm。步驟5：化合物19-7的合成將化合物19-5（300mg,0.32mmol）溶于8mL甲醇中，后加入Pd/C，用氫氣置換空氣三次，室溫反應(yīng)過夜。反應(yīng)完全后，濾掉Pd/C，濃縮后所得產(chǎn)物無需進(jìn)一步純化，進(jìn)行下一步反應(yīng)。將上述所得產(chǎn)物溶于EtOAc中，加入氯化氫的乙酸乙酯溶液，室溫反應(yīng)4小時。反應(yīng)完全后，濃縮后得到化合物19-7的鹽酸鹽（170mg，產(chǎn)率：80%）。MS(ESI,pos.ion)m/z:522.4[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ1.97-2.00(m,10H),2.07-2.08(m,8H),2.35-2.61(m,4H),2.86-3.00(m,2H),7.13-7.15(m,2H),7.61-7.64(m,1H),7.79-7.81(m,1H),7.97-7.99(m,1H),8.08-8.10(m,1H),8.22-8.23(m,1H)ppm。步驟6：化合物19-8的合成將化合物19-7（104mg,0.16mmol）以及化合物2-8（82mg,0.47mmol）溶于DCM中，后加入EDCI（120mg,0.63mmol）以及0.33mLDIPEA，氮氣保護(hù)，室溫反應(yīng)過夜。反應(yīng)完全后，加入水（10mL），乙酸乙酯（10mL×3）萃取，飽和食鹽水洗滌有機相，無水硫酸鈉干燥，濃縮后經(jīng)柱層析分離純化得到化合物19-8（54mg，產(chǎn)率39%）。MS(ESI,pos.ion)m/z:836.7[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ0.88(m,12H),1.21-1.26(m,10H),1.94-2.04(m,8H),2.13-2.44(m,4H),3.70(s,6H),3.68-3.91(m,4H),5.25-5.27(m,2H),5.59-5.61(m,2H),6.76-6.78(m,1H),7.12(s,1H),7.11(s,1H),7.19-7.25(m,1H),7.52-7.54(m,2H),7.69-7.72(m,2H)ppm。實施例20合成路線：步驟1：化合物20-1的合成將化合物19-8（110mg,0.16mmol），化合物1-8（103mg,0.49mmol）溶于DCM中，后加入EDCI（127mg,0.66mmol）以及0.34mLDIPEA，氮氣保護(hù)，室溫反應(yīng)過夜。反應(yīng)完全后，加入水（10mL），乙酸乙酯（10mL×3）萃取。用飽和食鹽水洗滌有機相，無水硫酸鈉干燥，濃縮后經(jīng)柱層析分離提純得到化合物20-1（10mg，產(chǎn)率6%）。MS(ESI,pos.ion)m/z:901.5[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ1.25-1.35(m,10H),1.99-2.24(m,8H),2.84-2.94(m,2H),3.19-3.21(m,2H),3.63(s,6H),3.72-3.73(m,2H),5.21-5.27(m,2H),5.40-5.41(m,2H),7.16(s,1H),7.25(s,1H),7.37-7.39(m,7H),7.40-7.47(m,4H),7.49-7.51(m,2H),7.71-7.74(m,3H)ppm。實施例21合成路線：步驟1:化合物21-1的合成將化合物19-8（110mg,0.16mmol），化合物1-8（100.35mg,0.48mmol）溶于DCM中，后加入EDCI（123mg,0.64mmol）以及0.34mLDIPEA，氮氣保護(hù)，室溫反應(yīng)過夜。反應(yīng)完全后，加入水（10mL），乙酸乙酯（10mL×3）萃取。用飽和食鹽水洗滌有機相，無水硫酸鈉干燥，濃縮后經(jīng)柱層析分離提純得到化合物21-1（20mg，產(chǎn)率13%）。MS(ESI,pos.ion)m/z:931.3[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ1.79-1.98(m,10H),1.99-2.05(m,8H),2.84-2.94(m,2H),3.19-3.21(m,2H),3.63(s,6H),3.72-3.74(m,2H),5.21-5.27(m,2H),5.40-5.42(m,2H),6.84-6.86(m,1H),7.16(s,1H),7.25(s,1H),7.37-7.39(m,7H),7.40-7.47(m,4H),7.49-7.51(m,2H),7.71-7.73(m,3H)ppm。實施例22合成路線：步驟1：化合物22-1的合成將化合物2（0.6g,1.5mmol）溶于二氯甲烷（3mL）中，加入氯化氫的乙酸乙酯溶液（5mL,2mol/L），室溫反應(yīng)過夜。反應(yīng)完全后，過濾得到0.44g固體，產(chǎn)率98%。步驟2：化合物22-2的合成將化合物22-1（0.41g,1.39mmol），3,4-二氟硝基苯（1g,6.29mmol）與N,N-二異丙基乙胺（1.27g,9.82mmol）溶于8mL的乙腈中，氮氣保護(hù)下回流過夜。反應(yīng)完全后，濃縮反應(yīng)液經(jīng)柱層析分離純化（洗脫劑：EtOAc/PE=1/4）得到0.45g化合物22-2，產(chǎn)率84.9%。MS(ESI,pos.ion)m/z:435[M+1]+；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.12-7.91(m,5H),2.09(t,J=8.8Hz,1H),3.99(s,2H),3.59-3.37(m,4H),2.24-2.04(m,4H)ppm。步驟3：化合物22-3的合成將化合物22-2（0.6g,1.38mmol）及鈀炭（0.3g,10%）溶于100mL甲醇中，氫氣保護(hù)下室溫反應(yīng)過夜。反應(yīng)完全后，濾掉鈀炭，濃縮后得到0.5g化合物22-3，產(chǎn)率98%。MS(ESI,pos.ion)m/z:375.5[M+1]+；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.22-7.19(q,J=4.0Hz,1H),6.59-6.55(t,J=8.0Hz,1H),6.52-6.51,6.49-6.48(d,d,J=4.0Hz,1H),6.36-6.35,6.34-6.33(m,m,1H),6.27-6.26,6.25-6.24(m,m,1H),6.16-6.15,6.13-6.12(m,m,1H),4.0(br,4H),3.99-3.96(m,1H),3.70-3.66(m,1H),3.40-3.28(m,4H),1.87-1.75(m,4H)ppm。步驟4：化合物22-4的合成將化合物22-3（0.2g,0.53mmol），化合物1-5（0.5g,2.0mmol），EDCI（0.41g,2.14mmol）溶于二氯甲烷（15mL）中，0℃下，緩慢滴加N,N-二異丙基乙胺（0.7g,5.41mmol），滴畢，室溫反應(yīng)過夜。反應(yīng)完全后，濃縮反應(yīng)液經(jīng)柱層析分離純化（洗脫劑：PE/EtOAc=2/1）得到0.3g化合物22-4，產(chǎn)率67.1%。MS(ESI,pos.ion)m/z:837.5[M+1]+；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.96(br,2H),7.36-7.29(m,5H),7.28-7.24(m,5H),7.23-7.19(m,4H),7.06-7.05,7.03-7.01(m,m,2H),5.19-5.08(m,4H),4.54-4.50(m,1H),4.40-4.35(m,1H),4.03-3.96(m,4H),3.61-3.32(m,8H),2.39-2.04(m,6H),1.99-1.76(m,4H)ppm。步驟5：化合物22-5的合成將化合物22-4（0.6g,0.72mmol）及鈀炭（0.4g,10%）溶于甲醇（100mL）中，在氫氣保護(hù)下室溫反應(yīng)過夜。反應(yīng)完全后，濾掉鈀炭，濃縮后得到0.4g化合物22-5，產(chǎn)率98%。MS(ESI,pos.ion)m/z:569.5[M+1]+；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.96(br,2H),7.40-7.36(m,1H),7.33-7.32(m,1H),7.31-7.29(m,1H),7.23-7.18(m,2H),6.74-6.69(m,1H),4.03-4.02,4.00-3.99(m,m,1H),3.84-3.79(m,2H),3.74-3.69(m,1H),3.42-3.32(m,4H),3.12-2.98(m,4H),2.54-2.28(m,4H),2.15(br,2H),1.90-1.72(m,2H)ppm。步驟6：化合物22-6的合成將化合物22-5（0.4g,0.70mmol），化合物2-8（0.37g,2.11mmol）、EDCI（0.54g,2.81mmol）溶于二氯甲烷（5mL），0℃下，緩慢滴入N,N-二異丙基乙胺（0.73g,5.65mmol），滴畢，室溫反應(yīng)過夜。反應(yīng)完全后，直接濃縮反應(yīng)液經(jīng)柱層析分離純化（洗脫劑：EtOAc），得到0.15g化合物22-6，產(chǎn)率19.3%。MS(ESI,pos.ion)m/z:843[M+1]+；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.96(br,1H),8.90(br,1H),7.36-7.29(m,3H),7.26-7.20(m,2H),6.73-6.68(m,1H),5.56,5.55(s,s,1H),5.32,5.29(s,s,1H),4.32(m,1H),4.31-4.28(m,1H),4.28-4.24(m,2H),4.03-3.99(m,1H),3.74-3.69(m,1H),3.66(s,3H),3.63(s,3H),3.61-3.55(m,2H),3.44-3.35(m,2H),2.25-2.13(m,2H),2.12-2.01(m,4H),1.81-1.75(m,4H),1.74-1.60(m,8H),1.02-1.01(m,3H),0.97-0.95(m,3H),0.93-0.92(m,3H),0.91-0.89(m,3H)ppm。實施例23合成路線：步驟1：化合物23-1的合成將化合物22-5（0.4g,0.70mmol）、化合物1-8（0.44g,2.1mmol）、EDCI（0.54g,2.81mmol）溶于二氯甲烷（5mL），0℃下，慢慢滴入DIPEA（0.73g,5.65mmol），滴畢，室溫反應(yīng)過夜。反應(yīng)完全后，直接濃縮反應(yīng)液經(jīng)柱層析分離純化（洗脫劑：EtOAc）得到0.15g化合物23-1，產(chǎn)率17.2%。MS(ESI,pos.ion)m/z:951[M+1]+；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.96(br,1H),8.90(br,1H),7.49-7.46(m,2H),7.38-7.27(m,9H),7.26-7.15(m,4H),6.73-6.68(m,1H),6.23,6.21(s,s,1H),5.91,5.89(s,s,1H),5.27-5.22(m,2H),4.62-4.57(m,2H),4.03-3.69(m,2H),3.68-3.65(m,2H),3.64(s,3H),3.62(s,3H),3.50-3.42(m,2H),3.39-3.35(m,4H),2.16-2.05(m,4H),1.85-1.65(m,8H)ppm。實施例24合成路線：步驟1：化合物24-1的合成將化合物3-3（2.2g,10.94mmol）溶于濃硫酸（30mL）中，0℃下，緩慢加入68%的硝酸（1.01g），反應(yīng)10分鐘后，反應(yīng)結(jié)束。將濃硫酸溶液倒入120mL冰水中，用乙酸乙酯（50mL×3）萃取產(chǎn)物，濃縮后經(jīng)柱層析分離純化（洗脫劑：PE/EtOAc=6/1）得到1.5g黃色固體，產(chǎn)率：57.7%。MS(ESI,pos.ion)m/z:247[M+1]+；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.86(s,1H),8.31(s,1H),8.22(d,J=8.6Hz,1H),7.03(d,J=8.6Hz,1H),1.70-2.05(m,10H)ppm。步驟2：化合物24-2的合成將化合物24-1（1.4g,5.69mmol）溶于DMF（20mL）中，0℃下，將氫化鈉（0.3g,12.5mmol）慢慢加入溶液中，后將3,4-二氟硝基苯（1.8g,11.32mmol）慢慢滴入溶液中，常溫反應(yīng)5小時。反應(yīng)完全后，把反應(yīng)液倒入乙酸乙酯（200mL）中，多次用少量的水洗去DMF，濃縮后經(jīng)柱層析分離純化（洗脫劑：EtOAc/PE=1/6）得到1.9g黃色固體，產(chǎn)率90%。MS(ESI,pos.ion)m/z:386[M+1]+；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.38(s,1H),8.20-8.27(m,3H),7.67(d,J=8.5Hz,1H),6.75(d,J=8.7Hz,1H),1.76-2.04(m,10H)ppm。步驟3：化合物24-3的合成將化合物24-2（1.9g,4.93mmol）溶于乙酸乙酯（150mL）中，加入適量的鈀炭，在氫氣保護(hù)下，反應(yīng)三小時。反應(yīng)完全后，濾去鈀炭，濃縮后得到1.5g白色固體，產(chǎn)率93.7%。MS(ESI,pos.ion)m/z:326[M+1]+；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.06-7.11(m,1H),6.90(d,J=2.2Hz,1H),6.53(dd,J=8.2,2.2Hz,1H),6.51(s,1H),6.48-6.50(m,1H),6.43(dd,J=8.2,1.2Hz,1H),3.84(s,4H),1.64-1.97(m,10H)ppm。步驟4：化合物24-4的合成將化合物24-3（500mg,1.54mmol），化合物1-5（1.5g,6.02mmol），EDCI（1.2g,6.26mmol）溶于干燥的二氯甲烷中，0oC下，將DIPEA（1.9g,14.7mmol）緩慢滴入，滴畢，常溫反應(yīng)過夜。反應(yīng)完全后，直接濃縮反應(yīng)液經(jīng)柱層析分離純化（洗脫劑：EtOAc/PE=1/1）得到1.2g白色化合物24-4，產(chǎn)率91%。MS(ESI,pos.ion)m/z:787[M+1]+；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ9.37-9.73(m,2H),6.40-7.70(m,16H),5.10-5.40(m,4H),4.49-4.54(m,2H),3.50-3.62(m,4H),1.24-2.04(m,18H)ppm。步驟5：化合物24-5的合成將化合物24-4（1.1g,1.4mmol）溶于甲醇（150mL）中，加入適量的鈀炭，氫氣保護(hù)下，常溫反應(yīng)3小時。反應(yīng)完全后，濾去鈀炭，濃縮后得到0.7g白色固體，產(chǎn)率97%。MS(ESI,pos.ion)m/z:520[M+1]+；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ9.96(s,1H),9.69(s,1H),7.93(d,J=8.4Hz,1H),7.76-7.86(m,1H),7.28-7.38(m,3H),6.56(d,J=8.4Hz,1H),3.85-3.90(m,2H),3.06-3.11(m,2H),2.97-3.02(m,2H),1.70-2.26(m,18H)ppm。步驟6：化合物24-6的合成將化合物24-5（0.3g,0.58mmol），化合物2-8（0.4g,2.28mmol），EDCI（0.44g,2.3mmol）溶于二氯甲烷（6mL）中，0℃下，將DIPEA（0.44g,3.4mmol）滴入，常溫反應(yīng)過夜。反應(yīng)完全后，直接濃縮反應(yīng)液后經(jīng)柱層析分離純化（洗脫劑：EtOAc）得到0.1g白色固體，產(chǎn)率20%，純度95.1%。MS(ESI,pos.ion)m/z:834[M+1]+；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ9.90-9.96(m,1H),9.61-9.73(m,1H),7.50-7.76(m,2H),6.95-6.70(m,2H),6.63-6.65(m,1H),6.31-6.38(m,1H),5.32-5.38(m,2H),4.73-4.75(m,2H),3.74-3.89(m,4H),3.71(s,3H),3.70(s,3H),1.40-2.35(m,18H),0.98-1.20(m,12H)ppm。實施例25合成路線：步驟1：化合物25-1的合成將化合物24-5（0.4g,0.77mmol），化合物2-8（0.6g,2.87mmol）與EDCI（0.59g,3.08mmol）溶于二氯甲烷（6mL）中，0℃下，將DIPEA（0.8g,6.19mmol）滴入溶液，常溫反應(yīng)過夜。反應(yīng)完全后，直接濃縮反應(yīng)液經(jīng)柱層析分離純化（洗脫劑：EtOAc）得到0.15g白色固體，產(chǎn)率21.5%，純度93.5%。MS(ESI,pos.ion)m/z:902[M+1]+；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ9.44-9.54(m,1H),9.19-9.29(m,1H),7.83(d,J=11.9Hz,1H),7.57(d,J=7.6Hz,1H),7.38-7.45(m,12H),7.18-7.26(m,1H),6.49(d,J=8.2Hz,1H),5.85-6.02(m,2H),5.45-5.48(m,2H),4.69-4.80(m,2H),3.80-3.94(m,2H),3.30-3.42(m,2H),1.70-2.50(m,18H)ppm。實施例26合成路線：步驟1：化合物26-2的合成將化合物24-1（0.82g,3.33mmol）溶于甲苯（25mL），分別加入化合物26-1（2.22g,4.26mmol），碘化亞銅（0.27g,1.42mmol），碳酸鉀（0.73g,5.29mmol）和N,N-二甲基乙二胺（0.31g,3.52mmol），氮氣保護(hù)下115℃反應(yīng)過夜。反應(yīng)完全后，過濾，濃縮濾液后經(jīng)柱層析分離純化（洗脫劑：PE/EtOAc=6/1）得到黃色固體2.0g，產(chǎn)率83%。MS(ESI,pos.ion)m/z:688.2[M+1]+；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.36(s,1H),8.17(d,J=8.7Hz,1H),8.92(d,J=8.5Hz,2H),7.33(d,J=8.2Hz,2H),7.22(s,1H),6.88(d,J=8.5Hz,1H),4.93-5.89(m,3H),3.55-3.80(m,4H),1.75-2.24(m,14H),1.23-1.42(m,9H),0.90-1.00(m,2H),0.01(s,9H)ppm。步驟2：化合物26-3的合成將化合物26-2（2.2g,3.2mmol）溶于甲醇（20mL），加入催化量Pd/C后，向反應(yīng)瓶中通入氫氣反應(yīng)過夜。反應(yīng)完全后，過濾，濃縮濾液后得到白色固體2.0g，產(chǎn)率95.2%。MS(ESI,pos.ion)m/z:659.2[M+1]+；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.86(d,J=8.6Hz,2H),7.37(d,J=8.1Hz,2H),7.18(s,1H),6.91(s,1H),6.67(d,J=7.7Hz,1H),6.53(d,J=8.3Hz,1H),4.91-5.88(m,3H),3.50-3.72(m,6H),1.63-1.97(m,14H),1.22-1.42(m,9H),0.90-0.96(m,2H),0.01(s,9H)ppm。步驟3：化合物26-4的合成將化合物26-3（1.0g,1.52mmol），EDCI（0.58g,3.03mmol）和化合物8-1（0.49g,2.28mmol）溶于二氯甲烷（15mL），0℃下，將DIPEA（0.78g,6.04mmol）慢慢滴加入反應(yīng)瓶中，滴畢，移至室溫反應(yīng)過夜。反應(yīng)完全后，用水洗滌反應(yīng)液，無水硫酸鈉干燥，濃縮后經(jīng)柱層析分離純化（洗脫劑：PE/EtOAc=3/1）得到白色固體1.16g，產(chǎn)率89.2%。MS(ESI,pos.ion)m/z:855.3[M+1]+；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ9.49(s,1H),7.88-7.90(m,3H),7.35(d,J=7.9Hz,2H),7.20(m,2H),6.78(d,J=8.1Hz,1H),4.91-5.88(m,3H),4.48(s,1H),3.25-3.80(m,6H),1.50-1.97(m,18H),1.22-1.42(m,9H),0.84-1.02(m,2H),0.01(s,9H)ppm。步驟4：化合物26-5的合成將化合物26-4（1.1g,1.29mmol）溶于二氯甲烷（5mL），將氯化氫的乙酸乙酯溶液（5mL,5.5M）滴入，室溫反應(yīng)2.5小時。反應(yīng)完全后，直接濃縮反應(yīng)液后得到0.9g白色固體，產(chǎn)率90.1%。MS(ESI,pos.ion)m/z:525.2[M+1]+；1HNMR(400MHz,CD3OD):δ8.12(s,1H),8.03(d,J=8.6Hz,2H),7.97(s,1H),7.61(d,J=8.6Hz,2H),7.46(d,J=8.5Hz,1H),6.88(d,J=8.5Hz,1H),5.19-5.25(m,1H),4.40-4.45(m,1H),3.38-3.62(m,4H),1.65-2.80(m,18H)ppm。步驟5：化合物26-6的合成將化合物26-5（1.5g,2.86mmol）、EDCI（1.5g，7.82mmol）和化合物2-8（1.08g,6.17mmol）溶于二氯甲烷（20mL）中，0℃下，將DIPEA（2.02g,15.63mmol）慢慢滴入反應(yīng)瓶中，滴畢，室溫反應(yīng)過夜。反應(yīng)完全后，用水洗滌反應(yīng)液，無水硫酸鈉干燥有機層，濃縮后經(jīng)柱層析分離純化（洗脫劑：EtOAc/EtOH=10/1）得到白色固體0.58g，產(chǎn)率35.5%。MS(ESI,pos.ion)m/z:839.3[M+1]+；1HNMR(400MHz,DMSO):δ11.83(s,1H),9.98(s,1H),7.86(d,J=8.5Hz,2H),7.84(s,1H),7.54(s,1H),7.45(d,J=8.4Hz,1H),7.26-7.34(m,4H),6.71(d,J=8.5Hz,1H),5.07-5.09(m,1H),4.42-4.43(m,1H),4.05-4.07(m,2H),3.60-3.85(m,6H),3.49-3.55(m,6H),1.18-2.20(m,18H),0.86-0.91(m,12H)ppm。實施例27合成路線：步驟1：化合物27-1的合成將化合物26-5（1.20g,2.29mmol）、EDCI（1.20g,6.26mmol）和化合物1-8（0.99g,4.73mmol）溶于二氯甲烷（20mL），0℃下，將DIPEA（1.62g,12.53mmol）慢慢滴加入反應(yīng)瓶中，滴畢，移至室溫反應(yīng)過夜。反應(yīng)完全后，用水洗滌反應(yīng)液，無水硫酸鈉干燥有機層，濃縮后經(jīng)柱層析分離純化（洗脫劑：EtOAc）得到白色固體0.85g，產(chǎn)率60.0%。MS(ESI,pos.ion)m/z:907.3[M+1]+；1HNMR(400MHz,DMSO):δ11.79(s,1H),9.86(s,1H),7.96(s,1H),7.90(d,J=8.4Hz,2H),7.69(d,J=7.9Hz,1H),7.58-7.62(m,1H),7.31-7.44(m,14H),6.74(d,J=8.4Hz,1H),5.48-5.50(m,2H),5.05-5.51(m,1H),4.38-4.42(m,1H),3.55-3.91(m,4H),3.53(s,6H),1.55-2.10(m,18H)ppm。生物學(xué)活性本公開內(nèi)容中應(yīng)用了HCV復(fù)制子實驗，并按Science.1999Jul2;285(5424)：110-3，以及J.Virol.2003Mar;77(5):3007-19中所述方法準(zhǔn)備、進(jìn)行和驗證。用HCV基因型GT1a、GT1b和GT2a復(fù)制子細(xì)胞來測試本文所述的系列化合物，以及HCV1b野生型細(xì)胞和Y93H、L31F、P32L、I302V抗性細(xì)胞測試化合物。GT1a和GT1b是分別轉(zhuǎn)染有HCV1a、1b、2a基因型的丙肝的復(fù)制子系統(tǒng)(HCVRepliconSystem)，該系統(tǒng)含有G418抗性基因NEO和熒光素酶報告基因，通過實時定量聚合酶鏈反應(yīng)(qPCR)檢測NEO的含量和化學(xué)發(fā)光法檢測熒光素酶基因的表達(dá)高低，可以用來確定丙肝的復(fù)制水平的高低，評估化合物對HCV病毒復(fù)制的作用效果。操作過程簡介：1.檢測熒光素酶測定化合物EC50：接種1a和1b細(xì)胞到96孔板，125μl體系，8000細(xì)胞每孔；用POD810全動微孔板預(yù)處理系統(tǒng)加不同濃度化合物至細(xì)胞；每個化合物做雙副孔，5倍稀釋10個濃度，DMSO終濃度0.5﹪；二氧化碳培養(yǎng)箱培養(yǎng)細(xì)胞72小時；加40μl熒光素酶發(fā)光底物PromegaBright-Glo，等5分鐘用化學(xué)發(fā)光檢測系統(tǒng)Topcount微孔板液閃發(fā)光計數(shù)儀檢測；數(shù)據(jù)分析。2.qPCR檢測抗生素G418抗性基因NEO基因測定化合物EC50：接種1a和1b細(xì)胞到96孔板，125μl體系，8000細(xì)胞每孔；用POD810系統(tǒng)加不同濃度化合物至細(xì)胞；每個化合物做雙副孔，5倍稀釋10個濃度，DMSO終濃度0.5﹪；CO2培養(yǎng)箱培養(yǎng)細(xì)胞72小時；定量PCR；－樣品準(zhǔn)備：去細(xì)胞培養(yǎng)上清；加入100μl緩沖液FCW至細(xì)胞洗殘余上清，棄去FCW緩沖液；加入50μl裂解液FCP裂解細(xì)胞得到定量PCR模板；用DEPC水稀釋PCR模板得到樣品模板。－定量PCR：按照PCR體系配置反應(yīng)混合液；將混合液加入384孔PCR反應(yīng)板(定量專用)；加入按比例稀釋好的標(biāo)準(zhǔn)品模板；加入樣本模板；用封板膜將384孔板封上；按照程序運行定量PCR儀；數(shù)據(jù)分析。3.數(shù)據(jù)處理：GraphPadPrism軟件計算化合物的EC50。經(jīng)測定，所測化合物對可有效地針對HCV1b基因型，不同基團(tuán)針對HCV1b的EC50范圍為1-999pM、1-99nM；本公開內(nèi)容的化合物還具有抑制多種HCV基因型如1a、2a等的活性。表2表示本公開內(nèi)容代表性化合物針對HCV1a和HCV1b基因型的EC50值。在一個實施方案中，本公開內(nèi)容的化合物針對基因型1a、1b、2a、2b、3a、3b、4a和5a具有活性。有野生型和抗性細(xì)胞的實驗結(jié)果和分子建模、對接的計算機輔助設(shè)計模擬結(jié)果顯示，本公開內(nèi)容的化合物通過抑制HCVNS5A蛋白的機制，發(fā)揮了優(yōu)越的抗丙肝病毒作用。表2對于本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的是，本公開內(nèi)容并不限于前述說明性實施例，而且可以體現(xiàn)在其它具體形式中而又不偏離其實質(zhì)特性。因此，預(yù)期各實施例在所有方面都被視作說明性的且非限制性的，應(yīng)參照所附權(quán)利要求書，而不是前這實施例，因此，在所附權(quán)利要求書等同內(nèi)容的含義和范圍內(nèi)的所有變化都包括在本文中。本公開內(nèi)容的化合物可通過除NS5A抑制以外或不同于NS5A抑制的機制來抑制HCV。在一個實施方案中，本公開內(nèi)容的化合物抑制HCV復(fù)制子，在另一個實施方案中，本公開內(nèi)容的化合物抑制NS5A。本公開內(nèi)容的化合物可抑制HCV的多種基因型。當(dāng)前第1頁1 2 3 當(dāng)前第1頁1 2 3