專利名稱:N-甲基-11-氮雜-10-脫氧-10-二氫紅霉素a和11-氮雜-10-脫氧-10-二氫紅霉素a的金屬 ...的制作方法
本發(fā)明涉及一種帶有兩價金屬的半合成15節(jié)大環(huán)內酯抗菌素N-甲基-11-氮雜-10-脫氧-10-二氫紅霉素A和11-氮雜-10-脫氧-10-二氫紅霉素A的新的生物活性化合物的制備方法。
通過紅霉素A的C-9-酮基化學轉化得到在糖苷配基環(huán)上有一個氮原子的15節(jié)大環(huán)內酯，尤其是11-氮雜-10-脫氧-10-二氫紅霉素A(US-PS4328334)和N-甲基-11-氮雜-10-脫氧-10-二氫紅霉素A(BE-PS892357及GB-PS2094293)，后者是一種對格蘭氏陽性和格蘭氏陰性微生物起作用的有效抗菌劑，它在預試體內試驗中具有顯著的活性(EP-A-0101186)。
已知金屬的存在或金屬絡合物的形成會影響藥物尤其是抗菌素的穩(wěn)定性、分布、生物轉化、消除及其它的性能。據文獻(J.Pharm.Pharmac.18期，1966年，729頁)介紹，從理論上講，紅霉素A可能與Co+2生成一種弱絡合物，但不與Cu+2、Ca+2、Mg+2、Ni+2和Zn+2離子生成絡合物。
在已知和檢索過的已有技術中，至今沒有文獻描述過N-甲基-11-氮雜-10-脫氧-10-二氫紅霉素A和11-氮雜-10-脫氧-10-二氫紅霉素A的金屬絡合物。
按照本發(fā)明現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，按下述方法可以簡單的方式和高的產率制備具有二價金屬(Cu+2、Zn+2、Co+2、Ni+2、Ca+2)的上述大環(huán)內酯抗菌素的2∶1-絡合物。
本發(fā)明的方法在于，使式Ⅰa的N-甲基-11-氮雜-10-脫氧-10-二氫紅霉素A或式Ⅰb的11-氮雜-10-脫氧-10-二氫紅霉素A或其鹽類與二價金屬鹽(Cu+2、Zn+2、Co+2、Ni+2、Ca+2)在室溫下以2∶1的摩爾比進行反應。
Ⅰa R＝CH3Ⅰb R＝H如從式Ⅰa和Ⅰb的鹽類化合物出發(fā)，則先用合適的酸使式Ⅰa或Ⅰb的游離堿轉化成其水溶性鹽，例如氯化氫，再向水溶液中加入金屬鹽并用苛性堿溶液(PH-穩(wěn)定)將PH值調到8～11使之反應，過濾分離出產品(方法A)。
如加入游離堿形式的式Ⅰa或Ⅰb的反應物，則反應在一種醇-水溶液中進行，通過加入金屬鹽，用苛性堿溶液調整PH值至8～11，在減壓下蒸發(fā)出醇并過濾得到產品(方法B)。
抗菌活性由試驗生物體黃體八疊球菌屬ATCC9341確定。
用下屬實施例進一步詳述本發(fā)明的方法。
實施例1(方法A)在一個100ml的燒杯中稱出0.749gN-甲基-11-氮雜-10-脫氧-10-二氫紅霉素A，加入50ml含1當量(mol/l)HCl的水(0.02mol/l的溶液)，攪拌使其溶解(PH值約為6)。然后加入0.086gCuCl2×2H2O(0.01mol/l的溶液，以Cu+2為基準)，邊攪拌邊分批用0.1當量濃度(mol/l)的NaOH將PH值調整到8.5。在保持PH值恒定的條件下(PH-穩(wěn)定)攪拌該反應混合物2小時，吸濾出紫色沉淀物，每次用水10ml洗滌三次并干燥，即得到0.64g產物(81.8%)。
Cu分析(極譜法，0.1當量(mol/l)HCl，E1/2＝-0.25V，據SCE/飽和甘汞電極1)計算值4.07%測定值4.1%活性834E/mg黃體八疊球菌屬ATCC9341。
實施例2(方法B)使0.086gCuCl2×2H2O(0.01克分子濃度的溶液，以Cu+2為基準)溶解于50ml由N-甲基-11-氮雜-10-脫氧-10-二氫紅霉素A和60%的甲醇配制的0.02克分子濃度的溶液中，用0.1當量濃度(mol/l)的NaOH將PH值調到8.5后在室溫下攪拌2小時。將該反應混合物在減壓下濃縮至約原體積的一半，吸濾出紫色沉淀物，用每次10ml水洗滌三次，干燥得到0.62g產物(79.3%)。
產物的分析與實施例1一致。
實施例3方法如實施例1所述，唯一區(qū)別是用0.068gZnCl2代替CuCl2和將保持PH值為8.6，得到0.61g白色產物(77.9%)。
Zn分析(原子吸收分光光度法)計算值4.18%測定值4.5%活性852E/mg黃體八疊球菌屬ATCC9341。
實施例4方法如實施例1所述，唯一區(qū)別是用CoCl2×6H2O代替CuCl2和保持PH值為8.6。獲得0.63g淺綠色產物(80.7%)。
Co分析(極譜法，0.1當量濃度(mol/l)的HCl-0.1當量濃度(mol/l)的KCl(1∶25)，E1/2＝-1.60V(據SCE)計算值3.79%測定值4.1%活性849E/mg黃體八疊球菌屬ATCC9341。
實施例5方法如實施例1所述，唯一區(qū)別是0.119gNiCl2×6H2O代替CuCl2和保持PH值為8.6。得到0.62g(79.6%)淺綠色產物。
Ni分析(極譜法，0.1當量濃度(mol/l)HCl(-0.1當量濃度(mol/l)KCl(1∶25)，E1/2＝1.55V，據SCE(飽和甘汞電極))計算值3.77%
測定值4.3%活性852E/mg黃體八疊球菌屬ATCC9341。
實施例6方法如實施例1所述，唯一區(qū)別是用0.074gCaCl2×2H2O代替CaCl2和保持PH值為8.6。得到0.60g(77.9%)白色產物。
Ca分析(原子吸收分光光度法)計算值2.60%測定值3.3%活性856E/mg黃體八疊球菌屬ATCC9341。
實施例7方法如實施例1，區(qū)別是用0.735g11-氮雜-10-脫氧-10-二氫紅霉素A代替N-甲基-11-氮雜-10-脫氧-10-二氫紅霉素A和保持PH值為9.0。分離得到0.62g紫色產物(80.8%)。
Cu分析(極譜法，0.1當量濃度(mol/l)HCl)計算值4.14%測定值4.4%活性495E/mg黃體八疊球菌屬ATCC9341。
實施例8方法如實施例2所述，區(qū)別是用0.735g11-氮雜-10-脫氧-10-二氫紅霉素A代替N-甲基-11-氮雜-10-脫氧-10-二氫紅霉素A，用0.068gZnCl2代替CuCl2，并在3小時期間保持PH值為10。分離得出0.53g(69.0%)白色產物。
Zn分析(原子吸收分光光度法)計算值4.10%測定值4.6%活性530E/mg黃體八疊球菌屬ATCC9341。
實施例9方法如實施例4所述，區(qū)別是用0.735g11-氮雜-10-脫氧-10-二氫紅霉素A代替N-甲基-11-氮雜-10-脫氧-10-二氫紅霉素A和保持PH值為10。分離得到0.54g(70.6%)淺綠色產物。
Co分析(極譜法，0.1當量濃度(mol/l)HCl-0.1當量濃度(mol/l)KCl)計算值3.72%測定值4.1%活性435E/mg黃體八疊球菌屬ATCC9341。
實施例10方法如實施例9所述，唯一區(qū)別是用0.118gNiCl2×6H2O代替CoCl2。分離得到0.56g(73.2%)淺綠色產物。
Ni分析(極譜法，0.1當量濃度(mol/l)HCl-0.1當量濃度(mol/l)KCl)計算值3.70%測定值4.1%活性500E/mg黃體八疊球菌屬ATCC9341。
實施例11方法如實施例9所述，唯一區(qū)別是用0.074gCaCl2×2H2O代替CoCl2。分離得到0.52g(68.9%)白色產物。
Ca分析(原子吸收分光光度法)計算值2.55%測定值3.0%活性517E/mg黃體八疊球菌屬ATCC9341。
權利要求
由式Ⅰa的N-甲基-11-氮雜-10-脫氧-10-二氫紅霉素A或式Ⅰb的11-氮雜-10-脫氧-10-二氫紅霉素A與二價金屬Cu+2、Zn+2、Co+2、Ni+2和Ca+2以2∶1的比率制備金屬絡合物的方法，
本發(fā)明的特征在于，使式Ⅰa或Ⅰb的化合物以水溶解性鹽的形式(較好的為氫氯化物形式)與上述二價金屬以2∶1的摩爾比在水溶液、室溫和保持PH值為8-11的條件下反應，并過濾分離出產物，或者使式Ⅰa或Ⅰb的化合物與上述二價金屬鹽以2∶1的摩爾比在醇一水溶液、室溫和用苛性溶液保持PH值為8～11的條件下反應，減壓蒸發(fā)出醇并過濾分離出產物。
專利摘要
本發(fā)明涉及一種由半合成15節(jié)大環(huán)內酯抗菌素N-甲基-11-氮雜-10-脫氧-10-二氫紅霉素A和11-氮雜-10-脫氧-10-二氫紅霉素A與二價金屬Cu
文檔編號C07F1/00GK87106924SQ87106924
公開日1988年6月1日 申請日期1987年9月11日
發(fā)明者茨拉特科·瓦特納, 尼文卡·洛波塔爾, 斯洛波丹·約基克 申請人:普利瓦藥物、化學、食品、化妝工業(yè)勞聯(lián)公司導出引文BiBTeX, EndNote, RefMan