專利名稱：2－羥基丙酸類消旋物的拆分的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及2-羥基丙酸類消旋物的拆分方法，該方法是將外消旋酸與光學活性堿反應，隨后分離開酸和堿的非對映體鹽。
2-羥基丙酸是合成植物保護劑和藥物的重要中間體。由于此類物質的作用通常僅僅歸因于一種對映體，所以期望制備高光學純度的這些活性組分。因此，合理的做法是安排合成使得外消旋中間體可以分離成它們的對映體以隨后得到純的對映體的最終產品。
WO96/11914描述了在2位被雜環(huán)取代的丙酸作為用于治療心血管疾病的有效內皮素-受體對抗劑。用2-羥基丙酸作為中間體合成這些活性組分。
WO96/11914描述了在實驗室規(guī)模采用L-脯氨酸甲酯(實施例10)和(S)-1-(4-硝基苯基)乙胺(實施例11)通過消旋物的拆分制備(S)-2-羥基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸。在該方法中得到的產率為35％(基于消旋物)、光學純度為99.8％。
然而，已經發(fā)現，當其描述的反應步驟按比例擴大時(從若干kg到100kg)，為了確保高光學純度必須采取另外的操作步驟。(S)-2-羥基丙酸和(S)-1-(4-硝基苯基)乙胺的非對映體鹽結晶困難，因此不易濾出，使得一部分母液與待分離開的對映體一起留在晶體中。只有當晶體與新加入的溶劑一起在釜中另外攪拌時，且當再次濾出的晶體已被多次洗滌后，才能得到所需的光學純度。
因此，本發(fā)明的一個目的是提供消旋物拆分的方法，該方法沒有上述缺點，易于在工業(yè)規(guī)模實施。
我們已經發(fā)現，通過下述用于2-羥基丙酸消旋物拆分的方法可以實現該目的，該方法是將外消旋酸與光學活性堿反應，隨后分離開酸和堿的非對映體鹽，該方法包括使用1-(4-氯苯基)乙胺作為光學活性堿。
2-羥基丙酸的制備對本領域技術人員是非常熟悉的，可見有機合成手冊如描述于WO96/11914中。
本發(fā)明方法尤其適用于在3位被單取代或多取代的2-羥基丙酸，特別是在3位帶1～2個芳基(優(yōu)選苯基)的2-羥基丙酸的消旋物拆分。
本發(fā)明方法的一個特別優(yōu)選的實施方案是2-羥基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸和2-羥基-3-甲基-3,3-二苯基丙酸的消旋物的拆分。
實施本發(fā)明方法的方式通常為將X摩爾外消旋2-羥基丙酸的溶液(必要時加熱)與約0.5-0.6X摩爾的光學活性1-(4-氯苯基)乙胺混合，然后分離出形成的非對映體鹽中的一種。
在一個優(yōu)選的實施方案中，將待分離出的非對映體鹽的晶種加至溶液中，使該溶液慢慢冷卻，從而獲得好的結晶。可以在加入所有的光學活性堿之后或更早一些(如果只有一部分，優(yōu)選約一半的所需堿加入后)加入晶種。
如果希望得到2-羥基丙酸的另一個對映體，還可以隨后從母液中將其分離出來。
用于消旋物分離的優(yōu)選溶劑為醇和醚的混合物，特別是甲醇和甲基叔丁基醚(MTB)的混合物。醇，特別是異丙醇優(yōu)選用于3-羥基-3-甲基-3,3-二苯基丙酸的消旋物的拆分。
本發(fā)明方法的優(yōu)點在于它能夠以很高的產率生產純的對映體的2-羥基丙酸，并且能夠擴大到工業(yè)規(guī)模而沒有任何問題。2-羥基丙酸和1-(4-氯苯基)乙胺的非對映體鹽的晶體在母液中的沉積出人意料地好，因此可以通過過濾分離出來而沒有任何問題。不需要對晶體進行復雜的重復洗滌以得到所需的對映體純度。這是與2-羥基丙酸和1-(4-硝基苯基)乙胺的非對映體鹽相比的主要優(yōu)點。因此，可以省去復雜的轉移操作、攪拌步驟和重復洗滌步驟，從而降低了能耗和溶劑用量，并且顯著提高了給定設備的時空產率。
下面的實施例描述了工業(yè)規(guī)模的本發(fā)明方法。實施例1通過消旋物拆分制備(S)-p-氯苯基乙胺的(S)-2-羥基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸鹽將129.0kg(474摩爾)2-羥基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸于6501MTB和650l甲醇中的溶液加熱到55℃，將該溶液保持在55℃，攪拌下加入37.0kg(237摩爾)(S)-p-氯苯基乙胺。加入一半量的胺后，放入(S)-p-氯苯基乙胺的(S)-2-羥基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸鹽作為晶種，開始結晶。當所有的胺都已加入時，在55℃再攪拌該混合物一小時，然后以10℃/小時的冷卻速度冷卻至3℃。
得到的懸浮體在單層過濾器上濾出并用冷卻到3℃的300l MTB再次洗滌。將產物在氮氣流下于過濾器上干燥(夾套加熱至40℃)。
產率73.9kg(172.7摩爾)，相當于理論產率的36.4％(基于消旋物)HPLC:99.8％手性HPLC:＞99.95％
如果需要，從異丙醇中重結晶出該產品(異丙醇量[L]=相反的對映體(wrong enantiomer)的質量[kg]/0.027kg/L)。
產率21.1kg(51.2摩爾)，純度99.2％相當于38％(基于消旋物)，ee=94％。
權利要求
1.一種用于2-羥基丙酸類消旋物拆分的方法，該方法使外消旋酸與光學活性堿反應，隨后分離開酸和堿的非對映體鹽，該方法包括使用1-(4-氯苯基)乙胺作為光學活性堿。
2.如權利要求1的方法，該方法用于2-羥基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸的消旋物的拆分。
3.如權利要求1的方法，該方法用于2-羥基-3-甲基-3,3-二苯基丙酸的消旋物的拆分。
4.如權利要求1的方法，其中(S)-1-(4-氯苯基)乙胺用作光學活性堿。
5.如權利要求2的方法，其中，將甲醇和甲基叔丁基醚的混合物用作溶劑。
6.如權利要求3的方法，其中異丙醇用作溶劑。
全文摘要
一種用于2－羥基丙酸類消旋物拆分的方法,該方法將外消旋酸與光學活性堿反應,隨后分離開酸和堿的非對映體鹽,該方法包括使用1－(4－氯苯基)乙胺作為光學活性堿。
文檔編號C07C51/43GK1325375SQ99812927
公開日2001年12月5日 申請日期1999年10月16日 優(yōu)先權日1998年10月30日
發(fā)明者H·博納德, H·理查斯 申請人:巴斯福股份公司