專利名稱：4－[2′,5′－二氨基－6′－鹵代嘧啶－4′－基)氨基]－環(huán)戊－2－烯基甲醇的制備方法
說明本發(fā)明涉及通式Ⅰ的4-[(2’,5’-二氨基-6’-鹵代嘧啶-4’-基)氨基]-環(huán)戊-2-烯基甲醇的新制備方法 4-[(2’,5’-二氨基-6’-鹵代嘧啶-4’-基)氨基]-環(huán)戊-2-烯基甲醇是制備抗病毒核苷酸衍生物的重要中間體(WO91/01310)。
以4-乙酰氨基環(huán)戊-2-烯基甲醇為原料，將二異丙基乙基胺用作堿，通過在丁醇中與2-氨基-4,6-二氯嘧啶反應(yīng)合成4-[(2’,5’-二氨基-6’-鹵代嘧啶-4’-基)氨基]-環(huán)戊-2-烯基甲醇的三步法是已知的。在該方法中，先形成[(2’-氨基-6’-氯嘧啶-4’-基)氨基]-環(huán)戊-2-烯基甲醇，然后在一個后續(xù)步驟中通過重氮化轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的胺，再水解成最終產(chǎn)物(J.Chem.Soc.Perkin.Trans.,1,1992)。該方法的缺點(diǎn)是成本太高，而所需最終產(chǎn)物的收率僅為一般。
本發(fā)明的任務(wù)是提供一種4-[(2’,5’-二氨基-6’-鹵代嘧啶-4’-基)氨基]-環(huán)戊-2-烯基甲醇的一步制備方法。該方法的成本較低，且能高收率地得到所需的最終產(chǎn)物。
這個任務(wù)由權(quán)利要求1所述的方法加以解決。
令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，當(dāng)用通式Ⅱ的2,5-二氨基-4,6-二鹵代嘧啶代替2-氨基-4,6-二氯嘧啶用作原料， 且在堿的存在下和在極性質(zhì)子溶劑中使其與式Ⅲ的4-氨基環(huán)戊-2-烯基甲醇 或其鹽反應(yīng)時(shí)，可以低幾倍的成本和高收率地得到所需的通式Ⅰ最終產(chǎn)物。 取代基X是指鹵原子，如F、Cl、Br或I。
2,5-二氨基-4,6-二鹵代嘧啶，如2,5-二氨基-4,6-二氯嘧啶可根據(jù)EP-A-0684326所述的方法進(jìn)行制備。
外消旋的和光學(xué)活性的化合物如(1R,4S)-、(1S,4R)-、(1R,4R)-或(1S,4S)-4-氨基環(huán)戊-2-烯基甲醇可用作4-氨基環(huán)戊-2-烯基甲醇。其合適的鹽是酸加成鹽，特別是氫鹵酸鹽，如鹽酸鹽或氫溴酸鹽。4-氨基環(huán)戊-2-烯基甲醇，特別是(1R,4S)-或(1S,4R)-對映體可按WO97/45529所述的方法制備。
該反應(yīng)宜在堿金屬或堿土金屬碳酸鹽、堿金屬或堿土金屬碳酸氫鹽或氮堿(如叔胺)(均用作堿)的存在下進(jìn)行。碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉或碳酸氫鉀可用作堿金屬碳酸鹽或堿金屬碳酸氫鹽。碳酸鈣、碳酸鎂、碳酸氫鈣可用作堿金屬碳酸鹽或堿金屬碳酸氫鹽。三乙胺和二異丙基乙基胺可適用作叔胺。該反應(yīng)較好地在堿金屬碳酸氫鹽(如碳酸氫鈉)或叔胺(二異丙基乙基胺)的存在下進(jìn)行。
相對于2,5-二氨基-4,6-二鹵代嘧啶，上述的堿宜過量使用，較好每摩爾2,5-二氨基-4,6-二鹵代嘧啶使用1-4摩爾的堿。
適用作極性質(zhì)子溶劑的特別是C1-4烷醇，如甲醇、乙醇、丙醇及其異構(gòu)體和丁醇及其異構(gòu)體。
該反應(yīng)宜在20℃至相應(yīng)溶劑的回流溫度之間的一個溫度進(jìn)行，較好在50℃至回流溫度之間的一個溫度進(jìn)行。宜等摩爾地使用4-氨基環(huán)戊-2-烯基甲醇和2,5-二氨基-4,6-二鹵代嘧啶。
在2-20小時(shí)的常規(guī)反應(yīng)時(shí)間后，可以用常規(guī)的后處理方法得到式Ⅰ的最終產(chǎn)物，較好是(1S,4R)-4-[(2’,5’-二氨基-6’-鹵代嘧啶-4’-基)氨基]-環(huán)戊-2-烯基甲醇。
實(shí)施例實(shí)施例1在碳酸氫鈉的存在下制備4-[(2’,5’-二氨基-6’-氯嘧啶-4’-基)氨基]-環(huán)戊-2-烯基甲醇在一個干燥的反應(yīng)器中加入(1S,4R)-4-氨基環(huán)戊-2-烯基甲醇鹽酸鹽(0.14摩爾，23.25克)、乙醇(3摩爾，138.12克、176毫升)、2,5-二氨基-4,6-二氯嘧啶(0.14摩爾，25克)和碳酸氫鈉(0.34摩爾，28.68克)。在回流溫度(約80℃)將該混合物加熱16小時(shí)。然后用薄層色譜法(TLC)檢測轉(zhuǎn)化率。13/1二氯甲烷∶甲醇用作展開劑。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，攪拌45分鐘。過濾除去鹽，用乙醇(0.86摩爾，39.5克，50毫升)將濾餅洗滌兩次。
通過真空蒸餾除去2/3有機(jī)相后，滴加己烷(150毫升)。將該懸浮液冷卻至10℃以下。過濾后在50℃真空干燥。
得到21.5克(0.08摩爾)產(chǎn)物，相當(dāng)于60％的收率。
實(shí)施例2在二異丙基乙基胺的存在下制備4-[(2’,5’-二氨基-6’-氯嘧啶-4’-基)氨基]-環(huán)戊-2-烯基甲醇在一個干燥的反應(yīng)器中加入(1S,4R)-4-氨基環(huán)戊-2-烯基甲醇鹽酸鹽(0.14摩爾，23.18克)、丁醇(1.26摩爾，93.39克、115.3毫升)、2,5-二氨基-4,6-二氯嘧啶(0.14摩爾，25.67克)和二異丙基乙基胺(0.29摩爾，37.09克，49.99毫升)。在回流溫度(約115℃)將該混合物加熱過夜。然后用薄層色譜法(TLC)檢測轉(zhuǎn)化率。13/1二氯甲烷∶甲醇用作展開劑。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫。然后加入水，最后用乙酸乙酯萃取兩次。
有機(jī)相用水洗滌兩次，然后用C鹽(Celite)過濾有機(jī)相。通過真空蒸餾除去2/3有機(jī)相后，滴加己烷。將該懸浮液冷卻至10℃以下。過濾后在50℃真空干燥。
得到21.47克(0.08摩爾)產(chǎn)物，相當(dāng)于60％的收率。
權(quán)利要求
1．通式Ⅰ表示的4-[(2’,5’-二氨基-6’-鹵代嘧啶-4’-基)氨基]-環(huán)戊-2-烯基甲醇的制備方法， 式中X表示鹵原子，其特征在于在堿的存在下和在極性質(zhì)子溶劑中使通式Ⅱ的2,5-二氨基-4,6-鹵代嘧啶 式中X的定義同上，與式Ⅲ的4-氨基環(huán)戊-2-烯基甲醇 或其鹽反應(yīng)，產(chǎn)生通式Ⅰ的最終產(chǎn)物。
2．如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于堿金屬或堿土金屬碳酸氫鹽、堿金屬或堿土金屬碳酸鹽或氮堿用作所述的堿。
3．如權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于C1-4鏈烷醇用作極性質(zhì)子溶劑。
4．如權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于反應(yīng)在20℃至相應(yīng)溶劑的回流溫度之間的一個溫度下進(jìn)行。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(Ⅰ)表示的4－[(2’,5’－二氨基－6’－鹵代嘧啶－4’－基)氨基]－環(huán)戊－2－烯基甲醇的新穎制備方法,式中X表示鹵原子。按照本發(fā)明方法,在堿的存在下和在極性質(zhì)子溶劑中使通式(Ⅱ)的2,5－二氨基－4,6－鹵代嘧啶(式中X的定義同上)與式(Ⅲ)的4－氨基環(huán)戊－2－烯基甲醇或其鹽反應(yīng)。
文檔編號C07D239/50GK1325386SQ99812845
公開日2001年12月5日 申請日期1999年10月29日 優(yōu)先權(quán)日1998年10月30日
發(fā)明者W·布里登, E·塞卡利 申請人:隆薩股份公司