專利名稱：一種用于制備α－芳基鏈烷酸的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于制備間位或?qū)ξ蝗〈摩?芳基鏈烷酸的方法。
更具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及一種制備通式(Ⅰ)的化合物的方法 其中R是氫、C1-C6烷基；R1是氫、直鏈或支鏈的C1-C6烷基、苯基、對(duì)硝基苯基、堿金屬或堿土金屬陽(yáng)離子或藥物上可接受的銨鹽的陽(yáng)離子；A是C1-C4烷基、芳基、芳氧基、芳基羰基、2-、3-或4-吡啶并羰基、可以被一個(gè)或多個(gè)烷基、羥基、氨基、氰基、硝基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基所取代或不被它們?nèi)〈姆蓟?；A位于間位或?qū)ξ簧?；其中通?Ⅰ)的化合物由通式(Ⅱ)的化合物制備而成 其中P是直鏈或支鏈的C1-C6烷基、苯基、對(duì)硝基苯基。
目前將以衍生法和隨后通過(guò)還原消除衍生物的方法為基礎(chǔ)的不同策略用于除去芳基鏈烷酸衍生物中的酚羥基，但是在大多數(shù)情況中，這類方法存在諸如高成本試劑或缺乏選擇性這樣的缺陷。
英國(guó)專利2025397(Chinoin)公開了各種酚羥基衍生物諸如苯氨基羰基、1-苯基-5-四唑基、2-苯并噁唑基、-SO2OMe的應(yīng)用和在Pd/C催化劑條件下使用氫還原所述衍生物的方法。
WO98/05632申請(qǐng)(以申請(qǐng)人的名義)公開了應(yīng)用全氟烷磺酸酯、特別是三氟甲磺酸酯、隨后在有乙酸鈀/三苯膦復(fù)合物存在的情況下用甲酸和三乙胺還原的方法。
目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一種使用低廉的試劑并保持存在于起始分子側(cè)鏈上的任何完整的還原基團(tuán)諸如酯類或酮類而從相應(yīng)的α-羥基化衍生物制備芳基丙酸的方法。
根據(jù)本發(fā)明，通過(guò)下列步驟制備通式(Ⅰ)的化合物a)將通式(Ⅱ)的化合物轉(zhuǎn)化成通式(Ⅲ)的化合物； 其中Ra和Rb是C1-C6烷基、優(yōu)選甲基，b)將化合物(Ⅲ)熱重排而得到(Ⅲb)； c)催化氫化(Ⅲb)而得到(Ⅲc)； d)將(Ⅲc)轉(zhuǎn)化成(Ⅰ)。
可以如WO98/05623中所述制備通式(Ⅱ)的化合物。概括地說(shuō)，從通式(Ⅳ)的芳基烯烴開始通過(guò)克萊森重排獲得化合物(Ⅴ)； 其中A和R具有與如上述所定義相同的含義， 隨后可以例如通過(guò)臭氧分解或在相轉(zhuǎn)移條件下使用高錳酸鉀對(duì)化合物(Ⅴ)進(jìn)行氧化裂解，由此生成相應(yīng)的羧酸產(chǎn)物。通過(guò)使用合適的醇進(jìn)行酯化可以將后者轉(zhuǎn)化成化合物(Ⅱ)。
可以按照兩種方式進(jìn)行步驟a)。
在第一種情況中，在有諸如堿金屬或堿土金屬碳酸鹽這樣的無(wú)機(jī)堿或諸如三乙胺或吡啶這樣的有機(jī)堿存在的情況下使化合物(Ⅱ)與下列通式的化合物反應(yīng) 其中Ra和Rb如上述所定義。另一方面，使通式(Ⅱ)化合物首先與硫光氣反應(yīng)， 從而獲得化合物(Ⅲa)， 隨后使化合物(Ⅲa)與NH RaRb反應(yīng)，其中Ra和Rb如上述所定義。
在0-芳基二烷基硫代氨基甲酸酯中通過(guò)與RbRaNCSCl反應(yīng)而轉(zhuǎn)化苯酚且隨后對(duì)O-芳基二烷基硫代氨基甲酸酯進(jìn)行熱重排(步驟b)而得到化合物(Ⅲb)，該方法由Newman和Karnes描述在“苯酚的轉(zhuǎn)化”-《有機(jī)化學(xué)雜志》(J.Org.Chemistry)第31卷，1966,3980-3982中。
另一方面，就通過(guò)使苯酚與硫光氣反應(yīng)且隨后使所得產(chǎn)物與胺RbRaNH反應(yīng)來(lái)制備O-芳基二烷基硫代氨基甲酸酯而言，可以使用報(bào)導(dǎo)在《加拿大化學(xué)雜志》(Can.J.Chem.)38,2042-52(1960)中的該方法。
在步驟c)中，可以使用阮內(nèi)鎳催化劑對(duì)S-芳基二烷基硫代氨基甲酸酯(Ⅲb)進(jìn)行催化氫化而得到(Ⅲc)。
通過(guò)水解酯基且隨后可以使羧基再酯化或成鹽的常規(guī)步驟易于將化合物(Ⅲc)轉(zhuǎn)化成(Ⅰ)。
證明當(dāng)一般通式(Ⅰ)中的基團(tuán)A可以被芳?；〈虿槐凰〈鷷r(shí)，本發(fā)明的方法特別有利之處在于在還原硫代氨基甲酰基衍生物的過(guò)程中可以保護(hù)羰基的功能。例如，當(dāng)A是苯甲?；鶗r(shí)，觀察到在所用實(shí)驗(yàn)條件下不能還原酮。此外，如上所述，本發(fā)明方法以使用低成本試劑為基礎(chǔ)、提供了良好的產(chǎn)率、不需純化中間產(chǎn)物且對(duì)環(huán)境的影響較低。
下列實(shí)施例更具體地解釋本發(fā)明。實(shí)施例12-(3’-苯甲酰基-2’-羥基苯基)-丙酸甲酯(2)的制備在2-(3’-苯甲?；?2’-乙酰氧基苯基)-丙酸(1)(6.2g)的甲醇(35ml)溶液中加入濃H2SO4(0.3m1)。在室溫下將該混合物攪拌15小時(shí)，直到(1)和反應(yīng)中間產(chǎn)物消失為止。在真空中蒸發(fā)出溶劑并將殘余物溶于乙酸乙酯(30ml)且用水洗滌。將有機(jī)層用NaOH溶液(100ml)處理并將堿相用4N HCl酸化且用乙酸乙酯(2×25ml)提取。將收集的有機(jī)層用鹽水洗滌、用Na2SO4干燥并在真空中蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物(4.3g)溶于異丙醚(5ml)并濾出淡黃色沉淀。將正己烷(25ml)加入到殘余物中并將該混合物攪拌過(guò)夜。過(guò)濾后，得到3.2g的(2)(0.11mol；從(4)中得到70％產(chǎn)率)、為一種類白色固體(熔點(diǎn)108-111℃)。TLC(CH2Cl2/MeOH 9∶1 Rf=0.45)元素分析，C17H16O3的計(jì)算值為C-71.81,H-5.67。實(shí)測(cè)值C-71.16,H-5.63。1H-NMR(CDCl3)d8.4(s,OH,1H)；7.85-7.3(m,7H)；7.0(d,1H,J=7Hz)；3.95(q,1H,8Hz)；3.8(s,3H)；1.6(d,3H,J=8Hz).
逐滴加入(4)(3.45g)于丙酮(4ml)中的溶液并將該混合物回流過(guò)夜。在室溫下冷卻后，過(guò)濾出催化劑并用丙酮(10ml)洗滌。在真空下蒸發(fā)濾液而得到2.4g(5)、為一種淺棕色油。TLC(正己烷/乙酸乙酯 9∶1 Rf=0.7)元素分析，C17H16O3的計(jì)算值為C-76.10,H-6.01。實(shí)測(cè)值C-75.99,H-6.03。1H-NMR(CDCl3)d7.9-7.4(m,8H)；3.8(q,1H,J=8Hz)；3.65(s,3H)；1.6(d,3H,J=8Hz)
權(quán)利要求
1．一種用于制備通式(Ⅰ)的間位或?qū)ξ蝗〈摩?芳基鏈烷酸的方法 其中R是氫、C1-C6烷基；R1是氫、直鏈或支鏈的C1-C6烷基、苯基、對(duì)硝基苯基、堿金屬或堿土金屬陽(yáng)離子或藥物上可接受的銨鹽的陽(yáng)離子；A是C1-C4烷基、芳基、芳氧基、芳基羰基、2-、3-或4-吡啶并羰基、可以被一個(gè)或多個(gè)烷基、羥基、氨基、氰基、硝基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基所取代或不被它們?nèi)〈姆蓟?；A位于間位或?qū)ξ簧希辉摲椒òㄏ铝胁襟Ea)將通式(Ⅱ)的化合物轉(zhuǎn)化成通式(Ⅲ)的化合物； 其中P是直鏈或支鏈的C1-C6烷基、苯基、對(duì)硝基苯基， 其中Ra和Rb是C1-C6烷基、優(yōu)選甲基；b)將化合物(Ⅲ)熱重排而得到(Ⅲb)； c)催化氫化(Ⅲb)而得到(Ⅲc)； d)將(Ⅲc)轉(zhuǎn)化成(Ⅰ)。
2．一種根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中在有有機(jī)或無(wú)機(jī)堿存在的情況下通過(guò)使化合物(Ⅱ)與下列通式反應(yīng)來(lái)進(jìn)行轉(zhuǎn)化步驟a) 其中Ra和Rb如權(quán)利要求1所定義。
3．一種如權(quán)利要求2所述的方法，其中所述的有機(jī)堿選自三乙胺和吡啶且所述的無(wú)機(jī)堿選自堿金屬或堿土金屬碳酸鹽。
4．一種如權(quán)利要求1所述的方法，其中通過(guò)使化合物(Ⅱ)與硫光氣 反應(yīng)且隨后使所得產(chǎn)物與HN RaRb反應(yīng)來(lái)進(jìn)行轉(zhuǎn)化步驟a)，其中Ra和Rb如權(quán)利要求1所定義。
5．一種如權(quán)利要求1所述的方法，其中使用阮內(nèi)鎳進(jìn)行氫化步驟c)。
6．一種根據(jù)上述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)所述的方法，其中通式(Ⅰ)的基團(tuán)A是間位苯甲?；襌是甲基。
7．作為反應(yīng)中間產(chǎn)物的化合物 其中R是氫、C1-C6烷基；A是C1-C4烷基、芳基、芳氧基、可以被一個(gè)或多個(gè)烷基、羥基、氨基、氰基、硝基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基所取代或不被它們?nèi)〈姆蓟籄位于間位或?qū)ξ簧?；P是直鏈或支鏈的C1-C6烷基、苯基、對(duì)硝基苯基；Ra和Rb是C1-C6烷基。
8．作為反應(yīng)中間產(chǎn)物的化合物 其中A、R、P、Ra和Rb如權(quán)利要求7所定義。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于制備通式(Ⅰ)的間位或?qū)ξ蝗〈摩粒蓟溚樗岬姆椒?其中R和R
文檔編號(hào)C07C59/84GK1324342SQ99812744
公開日2001年11月28日 申請(qǐng)日期1999年10月18日 優(yōu)先權(quán)日1998年10月30日
發(fā)明者M·阿勒格里蒂, M·C·塞斯塔, M·曼托范尼, L·尼科利尼 申請(qǐng)人:導(dǎo)博公司