專(zhuān)利名稱：N－烷氧羰基－n－氰基乙基氨基酸烷基酯的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及以高產(chǎn)率制備可用作藥物中間體的N-烷氧羰基-N-氰基乙基氨基酸烷基酯和N-氰基乙基氨基酸烷基酯的方法。
N-烷氧羰基-N-氰基乙基氨基酸烷基酯和N-氰基乙基氨基酸烷基酯是極為重要的吡咯烷衍生物的前體化合物，而吡咯烷衍生物則是新的基于喹諾酮合成抗菌素的重要中間體(見(jiàn)EP 0688772A1)。
EP 0688772A1公開(kāi)了將二碳酸二叔丁酯作用于N-氰基乙基氨基酸烷基酯(后者通過(guò)氨基酸烷基酯鹽酸鹽與丙烯腈在氫氧化鉀水溶液中反應(yīng)得到)，制備N(xiāo)-烷氧羰基-N-氰基乙基氨基酸烷基酯的方法。
在上述方法中，用有機(jī)溶劑萃取所形成的N-氰基乙基氨基酸烷基酯，然后經(jīng)過(guò)蒸餾分離。但是，很難說(shuō)該方法是實(shí)用的，因?yàn)槠洚a(chǎn)率只有很低的48％。由于N-烷氧羰基-N-氰基乙基氨基酸烷基酯是通過(guò)由上述反應(yīng)得到的N-氰基乙基氨基酸烷基酯與二碳酸二叔丁酯來(lái)制備的，所以，其產(chǎn)率取決于N-氰基乙基氨基酸烷基酯的產(chǎn)率，因此，絕不會(huì)超過(guò)48％。因此，迫切需要開(kāi)發(fā)高產(chǎn)率獲得N-烷氧羰基-N-氰基乙基氨基酸烷基酯和N-氰基乙基氨基酸烷基酯的方法。
因此，本發(fā)明一個(gè)目的是提供一種高產(chǎn)率制備N(xiāo)-烷氧羰基-N-氰基乙基氨基酸烷基酯的方法。
本發(fā)明另一個(gè)目的是提供一種高產(chǎn)率制備N(xiāo)-氰基乙基氨基酸烷基酯的方法。
從下面的描述中我們將發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的其它目的和優(yōu)點(diǎn)。
首先，根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明上述目的和優(yōu)點(diǎn)是通過(guò)N-烷氧羰基-N-氰基乙基氨基酸烷基酯的制備方法來(lái)實(shí)現(xiàn)的，它包括以下步驟(1)在醇介質(zhì)中及在無(wú)機(jī)堿存在下，氨基酸烷基酯的無(wú)機(jī)酸鹽與丙烯腈反應(yīng)形成N-氰基乙基氨基酸烷基酯；及(2)N-氰基乙基氨基酸烷基酯與二碳酸二烷基酯反應(yīng)，形成N-烷氧羰基-N-氰基乙基氨基酸烷基酯。
其次，根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明上述目的和優(yōu)點(diǎn)是通過(guò)僅進(jìn)行上述步驟(1)反應(yīng)來(lái)制備N(xiāo)-氰基乙基氨基酸烷基酯的方法來(lái)實(shí)現(xiàn)的。
分子中至少有一個(gè)氨基和一個(gè)烷氧羰基的任何已知化合物都可以不加限制地用作本發(fā)明所用的氨基酸烷基酯。這里所用術(shù)語(yǔ)“氨基”指至少有一個(gè)氫原子與氮原子連接的基團(tuán)，如所謂伯氨基(-NH2)，亞氨基(＝NH)，或仲氨基如單取代氨基，其中的取代基是烴基，如烷基或芳烷基，或吡咯烷基。其中，所述氨基優(yōu)選為伯胺基。至于氨基和烷氧羰基的數(shù)量，優(yōu)選分子中含有一個(gè)氨基，并且含有一或兩個(gè)烷氧羰基，優(yōu)選含有一個(gè)烷氧羰基的化合物。
用于本發(fā)明的氨基酸烷基酯的實(shí)例包括具有1-6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基酯，如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，叔丁基的酯，所說(shuō)氨基酸的實(shí)例包括甘氨酸，苯基甘氨酸，N-甲基甘氨酸，N-芐基甘氨酸，羥基苯基甘氨酸，丙氨酸，N-甲基丙氨酸，N-乙基丙氨酸，β-丙氨酸，N-甲基-β-丙氨酸，絲氨酸，高絲氨酸，異絲氨酸，S-乙?；腚装彼?，胱氨酸，蘇氨酸，甲硫氨酸，高甲硫氨酸，纈氨酸，正纈氨酸，亮氨酸，正亮氨酸，異亮氨酸，苯基丙氨酸，羥基苯基丙氨酸，酪氨酸，甲狀腺原氨酸，脯氨酸，羥脯氨酸，色氨酸，天冬氨酸，天冬酰胺，谷氨酸，高谷氨酸，谷氨酰胺，精氨酸，組氨酸，2-哌啶酸，α-氨基丁酸，β-氨基丁酸，γ-氨基丁酸和α-氨基異丁酸。其中有些氨基酸烷基酯有S-構(gòu)型和R-構(gòu)型光學(xué)異構(gòu)體。這些光學(xué)異構(gòu)體或外消旋混合物可以用于本發(fā)明。此外，可以使用不同氨基酸烷基酯的混合物。
常用的無(wú)機(jī)酸，如鹽酸，氫溴酸，硫酸，硝酸或磷酸可以不受任何限制地用作構(gòu)成本發(fā)明氨基酸烷基酯的無(wú)機(jī)酸鹽的無(wú)機(jī)酸。其中特別優(yōu)選鹽酸和硫酸，因?yàn)樗鼈儽阌谥苽浒被嵬榛サ臒o(wú)機(jī)酸鹽。
常用烷基醇可以不受任何限制地被用作本發(fā)明的醇介質(zhì)。所述的醇的優(yōu)選實(shí)例包括具有1-6個(gè)碳原子的直鏈和支鏈低級(jí)烷基醇，如甲醇，乙醇，丙醇，異丙醇，丁醇，異丁醇和叔丁醇。
任何已知的常規(guī)方法都可以不受任何限制地用于本發(fā)明，用來(lái)制備氨基酸烷基酯的無(wú)機(jī)酸鹽的醇懸浮液。這些方法包括，例如，(1)將氨基酸烷基酯的無(wú)機(jī)酸鹽分散在醇中；(2)將氨基酸烷基酯溶解在醇中，然后用與該氨基酸烷基酯等摩爾量的酸中和；(3)將等摩爾或更多量的無(wú)機(jī)酸加到氨基酸的醇懸浮液中進(jìn)行酯化反應(yīng)，然后將所得的醇懸浮液直接用于本發(fā)明；(4)將氨基酸的醇懸浮液與等摩爾或更多量的亞硫酰氯反應(yīng)來(lái)進(jìn)行酯化反應(yīng)，所得醇懸浮液直接用于本發(fā)明等。
在本發(fā)明氨基酸烷基酯的無(wú)機(jī)酸鹽的醇懸浮液中，氨基酸烷基酯的無(wú)機(jī)酸鹽中的烷基可以與醇中的烷基相同或不同。但是，由于在氨基酸烷基酯的無(wú)機(jī)酸鹽與丙烯腈反應(yīng)過(guò)程中可能會(huì)發(fā)生酯交換反應(yīng)，所以本發(fā)明優(yōu)選無(wú)機(jī)酸鹽和醇具有相同類(lèi)型的烷基，以避免這種交換反應(yīng)發(fā)生。
常用無(wú)機(jī)堿可以不受任何限制地被用作本發(fā)明的無(wú)機(jī)堿。無(wú)機(jī)堿的優(yōu)選實(shí)例包括堿金屬氫氧化物，如氫氧化鈉，氫氧化鉀和氫氧化鋰；堿金屬碳酸鹽，如碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸鋰，碳酸氫鈉，碳酸氫鉀和碳酸氫鋰；堿土金屬氫氧化物，如氫氧化鈣和氫氧化鎂；堿土金屬碳酸鹽，如碳酸鈣，碳酸鎂，碳酸氫鈣和碳酸氫鎂。其中，堿金屬氫氧化物，如氫氧化鈉，氫氧化鉀和氫氧化鋰；及堿金屬碳酸鹽，如碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸鋰，碳酸氫鈉，碳酸氫鉀和碳酸氫鋰是特別優(yōu)選的，因?yàn)樗鼈兪沟弥泻头磻?yīng)很容易進(jìn)行。
如果無(wú)機(jī)堿的量太少，則氨基酸烷基酯的無(wú)機(jī)酸鹽不能完全被中和，氨基酸烷基酯的無(wú)機(jī)酸鹽與丙烯腈的反應(yīng)就受到阻礙。相反，如果無(wú)機(jī)堿的量太大，將會(huì)使?jié){液的粘度增高，使攪拌變得困難。因此，相對(duì)于1mol氨基酸烷基酯的無(wú)機(jī)酸鹽，無(wú)機(jī)堿的用量?jī)?yōu)選為1-6mol，更優(yōu)選為1-4mol。
當(dāng)用于制備氨基酸烷基酯的無(wú)機(jī)酸鹽的方法是通過(guò)將等摩爾或更多量的無(wú)機(jī)酸加到氨基酸的醇懸浮液中進(jìn)行酯化反應(yīng)，然后將所得醇懸浮液直接用于本發(fā)明，或是將氨基酸的醇懸浮液與等摩爾或更多量的亞硫酰氯反應(yīng)來(lái)實(shí)現(xiàn)酯化反應(yīng)，然后所得醇懸浮液直接用于本發(fā)明時(shí)，是將過(guò)量無(wú)機(jī)酸或二氧化硫溶解于醇懸浮液。因此，除了加入上述數(shù)量的無(wú)機(jī)堿外，還要加入能夠中和過(guò)量無(wú)機(jī)酸或二氧化硫的無(wú)機(jī)堿。
用于本發(fā)明的無(wú)機(jī)堿可以是多種形式，例如，粉狀或片狀。為了促進(jìn)氨基酸烷基酯的無(wú)機(jī)酸鹽的中和有效地進(jìn)行，優(yōu)選粉狀無(wú)機(jī)堿。其中，特別優(yōu)選采用由BET法測(cè)量其比表面積大于等于0.8m2/g的無(wú)機(jī)堿，更優(yōu)選1.0-3.0m2/g。當(dāng)使用具有較大比表面積的無(wú)機(jī)堿時(shí)，中和反應(yīng)進(jìn)行的速度幾乎與用無(wú)機(jī)堿水溶液的速度相同。無(wú)機(jī)堿的晶格通常很小，在多數(shù)情況下其比表面積通常約為0.5m2/g或更小。因此，如果使用比表面積不小于0.8m2/g的無(wú)機(jī)堿，就需要磨碎。磨碎可以通過(guò)已知的各種磨機(jī)來(lái)進(jìn)行，如棒磨機(jī)，球磨，振動(dòng)磨，塔式粉碎機(jī)，膠體磨，噴射磨等。相反，即使使用比表面積大于3.0m2/g的無(wú)機(jī)堿，也不再期望有什么技術(shù)優(yōu)點(diǎn)，而且很難說(shuō)用研磨等方法將無(wú)機(jī)堿研磨成粉末是經(jīng)濟(jì)的。
在本發(fā)明中，使氨基酸烷基酯的無(wú)機(jī)酸鹽與無(wú)機(jī)堿接觸的方法沒(méi)有任何限制。這些方法例如包括，(1)將無(wú)機(jī)堿直接加到氨基酸烷基酯的無(wú)機(jī)酸鹽的醇懸浮液中；(2)加入無(wú)機(jī)堿的醇懸浮液；及(3)將氨基酸烷基酯的無(wú)機(jī)酸鹽的醇懸浮液加到無(wú)機(jī)堿的醇懸浮液中等。
而且，如果使用對(duì)堿金屬氫氧化物有高溶解性的醇，如甲醇，則亦可以使用溶于醇中的堿金屬氫氧化物。
在本發(fā)明中，由于氨基酸烷基酯的無(wú)機(jī)酸鹽與丙烯腈之間的反應(yīng)是化學(xué)計(jì)量的等摩爾反應(yīng)，所以相對(duì)于氨基酸烷基酯的無(wú)機(jī)酸鹽的1mol氨基，丙烯腈的用量至少為1mol。如果用量太大，就會(huì)發(fā)生如丙烯腈的聚合反應(yīng)的副反應(yīng)。因此，相對(duì)于氨基酸烷基酯的無(wú)機(jī)酸鹽的1mol氨基，丙烯腈的用量通常為1-2mol，優(yōu)選為1-1.6mol。
本發(fā)明對(duì)添加丙烯腈的方法沒(méi)有任何限制。這些方法包括，例如，(1)氨基酸烷基酯的無(wú)機(jī)酸鹽與無(wú)機(jī)堿接觸后加入丙烯腈；及(2)丙烯腈與無(wú)機(jī)堿同時(shí)加入。由于增大反應(yīng)規(guī)模會(huì)使無(wú)機(jī)堿和無(wú)機(jī)酸之間的中和熱增加，因此，優(yōu)選在注入無(wú)機(jī)堿之后，根據(jù)觀察中和反應(yīng)的進(jìn)程情況來(lái)添加丙烯腈。
對(duì)反應(yīng)介質(zhì)中氨基酸烷基酯的無(wú)機(jī)酸鹽的濃度沒(méi)有特殊限制。但是，如果濃度太低，每批的產(chǎn)率就會(huì)降到不經(jīng)濟(jì)的程度；而濃度太高，攪拌等操作就會(huì)受到不利影響。所以，濃度通常為0.1-60wt％，優(yōu)選1-50wt％。
對(duì)上述步驟(1)的反應(yīng)溫度沒(méi)有特殊限制。但是，如果溫度太低，反應(yīng)速率會(huì)顯著降低；而溫度太高，則會(huì)有助于副反應(yīng)的進(jìn)行。因此，優(yōu)選的反應(yīng)溫度是系統(tǒng)的冰點(diǎn)至沸點(diǎn)，更優(yōu)選0-80℃。反應(yīng)時(shí)間不能絕對(duì)化，因?yàn)樗鼘⒏鶕?jù)不同類(lèi)型的氨基酸烷基酯的無(wú)機(jī)酸鹽而有很大差異，例如，1-30小時(shí)。
反應(yīng)可以在減壓、常壓或加壓條件下進(jìn)行。
步驟(1)反應(yīng)生成的N-氰基乙基氨基酸烷基酯不用分離就可在接下來(lái)的步驟(2)中與二碳酸二烷基酯反應(yīng)，生成N-烷氧羰基-N-氰基乙基氨基酸烷基酯。
至于本發(fā)明所用二碳酸二烷基酯的種類(lèi)，任何可用的二碳酸二烷基酯都可以不受限制地用于本發(fā)明。優(yōu)選其中兩個(gè)烷基均有1-5個(gè)碳原子的二碳酸二烷基酯。這兩個(gè)烷基可以相同或不同，可以是直鏈或支鏈烷基。其中，更優(yōu)選兩個(gè)烷基是相同的二碳酸二烷基酯。
二碳酸二烷基酯的實(shí)例包括，例如二碳酸二甲酯，二碳酸二乙酯，二碳酸二異丙酯，二碳酸二叔丁酯，二碳酸二叔戊酯等。其中，特別優(yōu)選對(duì)醇保持穩(wěn)定的二碳酸二叔丁酯和二碳酸二叔戊酯。
本發(fā)明對(duì)二碳酸二烷基酯的用量沒(méi)有特殊限制。但是，如果用量太小，N-烷氧羰基-N-氰基乙基氨基酸烷基酯的產(chǎn)率將會(huì)降低；而用量太大，就需要從反應(yīng)產(chǎn)物中分離未反應(yīng)二碳酸二烷基酯。因此，相對(duì)于1mol N-氰基乙基氨基酸烷基酯來(lái)說(shuō)，二碳酸二烷基酯的用量?jī)?yōu)選為0.9-1.2mol，更優(yōu)選為0.9-1.1mol。
至于本發(fā)明中N-氰基乙基氨基酸烷基酯與二碳酸二烷基酯之間反應(yīng)的溫度，如果溫度太低，反應(yīng)速率會(huì)降低；而溫度太高，則會(huì)發(fā)生二碳酸二烷基酯的分解反應(yīng)。因此，優(yōu)選的反應(yīng)溫度是體系的冰點(diǎn)至60℃，更優(yōu)選是0-50℃。對(duì)反應(yīng)時(shí)間無(wú)特殊限制，但優(yōu)選反應(yīng)時(shí)間為0.1-10小時(shí)。反應(yīng)可以在減壓、常壓或加壓條件下進(jìn)行。
在本發(fā)明中所得到的N-烷氧羰基-N-氰基乙基氨基酸烷基酯可用以下方法分離。即，先盡可能多地蒸餾掉醇懸浮液中的醇，加入水使無(wú)機(jī)鹽完全溶解，然后用有機(jī)溶劑從所得水溶液中萃取出所需的酯，最后蒸餾掉有機(jī)溶劑以分離出酯。任何不溶于水的有機(jī)溶劑都可以不受限制地用于此目的。
所述有機(jī)溶劑的實(shí)例包括酯，如乙酸乙酯和乙酸丙酯；醚，如乙醚和異丙醚；脂肪烴鹵化物，如二氯甲烷，氯仿和四氯化碳；芳香烴，如苯，甲苯和二甲苯；芳香烴鹵化物，如氯苯；脂肪烴，如己烷和庚烷；酮，如甲基異丁基酮；以及碳酸酯，如碳酸二甲酯。
為了除去未反應(yīng)的N-氰基乙基氨基酸烷基酯和其它雜質(zhì)，有機(jī)溶劑萃取液可以用酸性水溶液和堿性水溶液洗滌。用于此目的的酸優(yōu)選無(wú)機(jī)酸，如鹽酸，硫酸，硝酸或磷酸，或有機(jī)酸，如乙酸或檸檬酸；堿優(yōu)選是堿金屬氫氧化物，如氫氧化鈉或氫氧化鉀，或堿金屬碳酸鹽，如碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸氫鈉或碳酸氫鉀。對(duì)酸性水溶液和堿性水溶液的濃度沒(méi)有特殊限制，但優(yōu)選0.1-10wt％。
如此得到的N-烷氧羰基-N-氰基乙基氨基酸烷基酯可以直接或純化后用于下步反應(yīng)。任何已知純化方法的使用不受限制。例如，如果化合物是液體，可以用蒸餾等方法純化；而化合物是固體時(shí)，則可用重結(jié)晶，再沉淀等方法純化。
在本發(fā)明中，為了能僅經(jīng)過(guò)步驟(1)就制備出N-氰基乙基氨基酸烷基酯，可以將由上述步驟(1)得到的N-氰基乙基氨基酸烷基酯以高產(chǎn)率和高純度從該化合物的醇懸浮液中分離得到。
雖然所有方法都可以不受限制地用于分離和純化N-氰基乙基氨基酸烷基酯，但下述方法是很有效的。即，在氨基酸烷基酯的無(wú)機(jī)酸鹽與丙烯腈反應(yīng)結(jié)束之后用固-液分離法將沉積的無(wú)機(jī)鹽分離出來(lái)，并通過(guò)蒸餾掉所得醇懸浮液中的醇分離出所需化合物，然后，如果化合物是液體，就用蒸餾等方法進(jìn)行純化；如果化合物是固體，就用重結(jié)晶，再沉淀等方法純化。
根據(jù)本發(fā)明，通過(guò)氨基酸烷基酯的無(wú)機(jī)酸鹽與丙烯腈在醇介質(zhì)中和無(wú)機(jī)堿存在下反應(yīng)，生成N-氰基乙基氨基酸烷基酯，然后將所得N-氰基乙基氨基酸烷基酯與二碳酸二烷基酯反應(yīng)，可以高產(chǎn)率制備N(xiāo)-烷氧羰基-N-氰基乙基氨基酸烷基酯。亦可高產(chǎn)率地制備N(xiāo)-氰基乙基氨基酸烷基酯。因此，本發(fā)明方法極利于工業(yè)化生產(chǎn)N-烷氧羰基-N-氰基乙基氨基酸烷基酯和N-氰基乙基氨基酸烷基酯。
下列實(shí)施例是為進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明目的而提供的，而不是對(duì)本發(fā)明的限制。實(shí)施例1將100ml乙醇和27.92g(0.2mol)甘氨酸乙酯鹽酸鹽注入一個(gè)裝有攪拌器和溫度計(jì)的300ml四頸燒瓶中，攪拌混合物的同時(shí)在室溫下再加入11.66g(0.11mol)碳酸鈉。將所得混合物攪拌30分鐘。加入12.74g(0.24mol)丙烯腈，混合物在50-60℃下反應(yīng)6小時(shí)，形成N-氰基乙基甘氨酸乙酯。冷卻后，向反應(yīng)懸浮液中滴加41.47g(1.9mol)二碳酸二叔丁酯，并在室溫?cái)嚢?小時(shí)。
反應(yīng)結(jié)束后，將所得反應(yīng)懸浮液減壓濃縮，然后向殘余物中加入100ml水，用100ml乙酸乙酯萃取所需物質(zhì)。依次用50ml 0.1N鹽酸、50ml 0.1N碳酸氫鈉水溶液和50ml飽和鹽水洗滌有機(jī)相，然后減壓濃縮，得到48g N-叔丁氧羰基-N-氰基乙基甘氨酸乙酯，產(chǎn)率為93.8％。實(shí)施例2-12使用表1中所列的氨基酸烷基酯的無(wú)機(jī)酸鹽、醇和無(wú)機(jī)堿，重復(fù)實(shí)施例1的操作。結(jié)果示于表1。表1
實(shí)施例13將100ml乙醇注入一個(gè)裝有攪拌器、溫度計(jì)和氣體導(dǎo)管的300ml四頸燒瓶中。在10℃或低于10℃及氮?dú)夥障?，向該燒瓶中吹?4.6g(0.4mol)氯化氫，然后加入15.01g(0.2mol)甘氨酸。將所得混合物在40℃下攪拌6小時(shí)，形成甘氨酸乙酯鹽酸鹽。反應(yīng)結(jié)束后，在10℃或低于10℃下加入22.26g(0.21mol)碳酸鈉，并將所得混合物攪拌30分鐘。之后，加入12.74g(0.24mol)丙烯腈，所得混合物在50-60℃下反應(yīng)6小時(shí)，生成N-氰基乙基甘氨酸乙酯。冷卻后，向該反應(yīng)懸浮液中滴加41.47g(1.9mol)二碳酸二叔丁酯，然后在室溫下攪拌4小時(shí)。
反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)懸浮液減壓濃縮，向殘余物中加入100ml水，用100ml乙酸乙酯萃取所需物質(zhì)。依次用50ml 0.1N鹽酸、50ml 0.1N碳酸氫鈉水溶液和50ml飽和鹽水洗滌有機(jī)相，然后減壓濃縮，得到48.23g N-叔丁氧羰基-N-氰基乙基甘氨酸乙酯，產(chǎn)率為94.2％。實(shí)施例14-20采用表2中所列氨基酸、醇和無(wú)機(jī)堿，重復(fù)實(shí)施例13的操作。結(jié)果示于表2。表2
實(shí)施例21將100ml乙醇和27.92g(0.2mol)甘氨酸乙酯鹽酸鹽注入一個(gè)裝有攪拌器和溫度計(jì)的300ml四頸燒瓶中。攪拌混合物的同時(shí)在室溫下再加入11.66g(0.11mol)碳酸鈉。將所得混合物攪拌30分鐘。加入12.74g(0.24mol)丙烯腈，所得混合物在50-60℃下反應(yīng)6小時(shí)。
反應(yīng)結(jié)束后，過(guò)濾反應(yīng)懸浮液，將濾液減壓濃縮。然后減壓蒸餾所得殘余物，得到43.3g N-氰基乙基甘氨酸乙酯，產(chǎn)率為84.6％。實(shí)施例22-30采用表3中所列氨基酸烷基酯的無(wú)機(jī)酸鹽、醇和無(wú)機(jī)堿，重復(fù)實(shí)施例21的操作。結(jié)果示于表3。表3
對(duì)比實(shí)施例1用甲苯代替乙醇，重復(fù)實(shí)施例21操作，所得N-氰基乙基甘氨酸乙酯的產(chǎn)率為36.5％。對(duì)比實(shí)施例2用四氫呋喃代替乙醇，重復(fù)實(shí)施例21操作，所得N-氰基乙基甘氨酸乙酯的產(chǎn)率為6.2％。對(duì)比實(shí)施例3用乙腈代替乙醇，重復(fù)實(shí)施例21操作，所得N-氰基乙基甘氨酸乙酯的產(chǎn)率為29.5％。
權(quán)利要求
1.一種制備N(xiāo)-烷氧羰基-N-氰基乙基氨基酸烷基酯的方法，該方法包括以下步驟(1)在醇介質(zhì)中及在無(wú)機(jī)堿存在下，使氨基酸烷基酯的無(wú)機(jī)酸鹽與丙烯腈反應(yīng)，形成N-氰基乙基氨基酸烷基酯；及(2)使N-氰基乙基氨基酸烷基酯與二碳酸二烷基酯反應(yīng)，形成N-烷氧羰基-N-氰基乙基氨基酸烷基酯。
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述氨基酸烷基酯的氨基是伯氨基。
3.權(quán)利要求1的方法，其中所述醇介質(zhì)是具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈低級(jí)醇。
4.權(quán)利要求1的方法，其中所述無(wú)機(jī)堿是堿金屬氫氧化物、堿金屬碳酸鹽、堿土金屬氫氧化物或堿土金屬碳酸鹽。
5.權(quán)利要求4的方法，其中所述無(wú)機(jī)堿是通過(guò)BET法測(cè)量其比表面積等于或大于0.8m2/g的固體。
6.權(quán)利要求1的方法，其中相對(duì)于氨基酸烷基酯的無(wú)機(jī)酸鹽的1mol氨基，所述丙烯腈的用量為1-2mol。
7.權(quán)利要求1的方法，其中步驟(1)的反應(yīng)溫度為0-80℃。
8.權(quán)利要求1的方法，其中先進(jìn)行步驟(1)，然后無(wú)需從步驟(1)所形成的混合物中分離N-氰基乙基氨基酸烷基酯，就進(jìn)行步驟(2)。
9.權(quán)利要求1的方法，其中所述二碳酸二烷基酯中的兩個(gè)烷基均具有1-5個(gè)碳原子。
10.權(quán)利要求1的方法，其中相對(duì)于1mol N-氰基乙基氨基酸烷基酯，所述二碳酸二烷基酯的用量為0.9-1.2mol。
11.權(quán)利要求1的方法，其中步驟(2)的反應(yīng)溫度為0-50℃。
12.在醇介質(zhì)中及在無(wú)機(jī)堿存在下，通過(guò)氨基酸烷基酯的無(wú)機(jī)酸鹽與丙烯腈反應(yīng)制備N(xiāo)-氰基乙基氨基酸烷基酯的方法。
全文摘要
在醇介質(zhì)中及在無(wú)機(jī)堿存在下,通過(guò)氨基酸烷基酯的無(wú)機(jī)酸鹽與丙烯腈反應(yīng)形成N－氰基乙基氨基酸烷基酯,然后使該N－氰基乙基氨基酸烷基酯與二碳酸二烷基酯反應(yīng),高產(chǎn)率制備N(xiāo)－烷氧羰基－N－氰基乙基氨基酸烷基酯的方法。
文檔編號(hào)C07C269/04GK1255492SQ9912348
公開(kāi)日2000年6月7日 申請(qǐng)日期1999年11月12日 優(yōu)先權(quán)日1998年11月13日
發(fā)明者平野直樹(shù), 巖崎史哲 申請(qǐng)人:德山株式會(huì)社