專利名稱：新的吡啶衍生物及含有它們的藥用組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的吡啶衍生物、其作為藥物的用途、含有它們的藥用制劑及制備它們的方法。
歐洲專利申請(qǐng)EP-A-0264114和EP-A-0267439公開了某些苯基烷基-和苯基烷氧基吡啶烷醇衍生物和它們作為血小板活化因子(PAF)拮抗劑的用途。
目前已發(fā)現(xiàn)一系列結(jié)構(gòu)上不同的化合物對(duì)于調(diào)節(jié)炎性疾病是有用的。因此，本發(fā)明的第一個(gè)方面提供式I化合物或其鹽或其溶劑化物.
其中X是O、S或CH2；R1和R2獨(dú)立為氫、C1-6烷基或C3-6環(huán)烷基或R1和R2與它們所連接的碳原子一起形成C3-6環(huán)烷基；Ar1為含有一個(gè)或多個(gè)雜原子的稠合雙環(huán)系、任選含有氧原子的稠合三環(huán)系，或Ar1為R3-R4基團(tuán)，這里R3/R4之一為苯環(huán)，而另一個(gè)為含有一個(gè)或多個(gè)雜原子的5-或6-元雜環(huán)，每個(gè)Ar1基團(tuán)任選由下列基團(tuán)取代鹵素、硝基、C1-6烷基(任選由一個(gè)或多個(gè)氟原子取代)、CN、-Y-NR6C(O)NR7-R8、-O-y-C(O)NR7R8、-O-Y-C(S)NR7R8、-Y-C(O)NR7R8、-Y-C(S)NR7R8、-Y-SO2NR7R8、-Y-NR7R8、SO2NR7R8、C(O)NR7R8、C(S)NR7R8、C(O)R9、-OC(O)R9、-Y-OR9、-Y-CO2R9、-Y-NR10C(O)NR11-Z-R12、SO2NR10C(O)NR7R8、-Y-SO2NHNR7R8、-Y-C(O)NR11-Z-R12、-Y-C(S)NR11-Z-R12、N(R10)SO2R11、N(R10)C(O)R11或N(R10)CO2R11，這里Y為鍵、C1-6亞烷基或C2-6亞烯基；R7和R8獨(dú)立為氫或C1-6烷基或與它們所連接的氮原子一起形成任選取代的5-至7-元雜環(huán)，并任選含有選自氮、氧或硫的另外的雜原子；R5、R6、R9、R10和R11獨(dú)立為氫或C1-10烷基(任選由一個(gè)或多個(gè)氟原子取代)；Z為C1-6亞烷基；和R12為基團(tuán)NR10C(O)R11、NR10CO2R11、OR5、NR7R8或CO2R13，這里R5、R7、R8、R10和R11如上所定義，且R13為氫、C1-6烷基、C1-6烷基芳基或任選由羥基取代的芳基。
烷基、亞烷基和亞烯基，無論是單獨(dú)或是另一基團(tuán)的一部分，可以是直鏈或支鏈，并可任選由一個(gè)或多個(gè)氟原子取代和任選由一個(gè)或多個(gè)氧原子間隔。
X適合為O、S或CH2。優(yōu)選X為O。
R1和R2適合獨(dú)立為氫、C1-6烷基或C3-6環(huán)烷基或R1和R2與它們所連接的碳原子一起形成C3-6環(huán)烷基。優(yōu)選R1和R2均為氫或一個(gè)為氫而另一個(gè)為甲基。
Ar1適合為含有一個(gè)或多個(gè)雜原子的稠合雙環(huán)系、任選含有氧原子的稠合三環(huán)系，或Ar1為R3-R4基團(tuán)，這里R3/R4之一為苯環(huán)，而另一個(gè)為含有一個(gè)或多個(gè)雜原子的5-或6-元雜環(huán)，每個(gè)Ar1基團(tuán)任選由下列基團(tuán)取代鹵素、硝基、C1-6烷基(任選由一個(gè)或多個(gè)氟原子取代)、CN、-Y-NR6C(O)NR7-R8、-O-Y-C(O)NR7R8、-O-Y-C(S)NR7R8、-Y-C(O)NR7R8、-Y-C(S)NR7R8、-Y-SO2NR7R8、-Y-NR7R8、SO2NR7R8、C(O)NR7R8、C(S)NR7R8、C(O)R9-OC(O)R9、-Y-OR9、-Y-CO2R9、-Y-NR10C(O)NR11-Z-R12、SO2NR10C(O)NR7R8、-Y-SO2NHNR7R8、-Y-C(O)NR11-Z-R12、-Y-C(S)NR11-Z-R12、N(R10)SO2R11、N(R10)C(O)R11或N(R10)CO2R11，這里Y為鍵、C1-6亞烷基或C2-6亞烯基。可以存在一個(gè)以上的取代基。優(yōu)選的取代基為本文例舉的那些取代基。
當(dāng)Ar1為含有一個(gè)或多個(gè)雜原子的稠合雙環(huán)系時(shí)，這樣的環(huán)可以是6，6或6，5環(huán)系且可以是部分飽和或不飽和的。這樣的環(huán)的實(shí)例包括苯并呋喃、苯并噻吩和苯并-1，4-二噁烷。適合的稠合三環(huán)系的實(shí)例包括6，5，6-環(huán)系，例如芴和二苯并呋喃環(huán)。當(dāng)Ar1為基團(tuán)R3-R4時(shí)，適合的雜環(huán)包括噻吩、吡啶基、嘧啶和吡啶酮環(huán)。優(yōu)選Ar1為基團(tuán)R3-R4，這里R3為苯基而R4為由氰基、鹵代、甲基或亞磺酰氨基。
本發(fā)明特別優(yōu)選的本發(fā)明化合物包括(±)-1-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英(dioxin)-6-基)-5-吡啶-3-基-戊-3-醇，(±)-1-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基氧基)-4-吡啶-3-基-丁-2-醇，(±)-1-([9H]-芴-2-基氧基)-4-吡啶-3-基-丁-2-醇，(±)-1-(二苯并呋喃-3-基氧基)-4-吡啶-3-基-丁-2-醇，(2R)-1-[4-(5-氯代-噻吩-2-基)-苯氧基]-4-吡啶-3-基-丁-2-醇，(±)-1-(苯并呋喃-6-基氧基)-4-吡啶-3-基-丁-2-醇，(2R)-5-[4-(2-羥基-4-吡啶-3-基丁氧基)-苯基]-1，3-二甲基-1H-嘧啶-2，4-二酮，(2R)-1-[4-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-苯氧基]-4-吡啶-3-基-丁-2-醇，(2R)-5-[4-(2-羥基-4-吡啶-3-基-丁氧基)-苯基]-1H-嘧啶-2，4-二酮，(2R)-4-[4-(2-羥基-4-吡啶-3-基-丁氧基)-苯基]-1H-吡啶-2-酮，(2R)-5-[4-(2-羥基-4-吡啶-3-基-丁氧基)-苯基]-1H-吡啶-2-酮，(2R)-4-[4-(2-羥基-4-吡啶-3-基-丁氧基)-苯基]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮，(2R)-5-[4-(2-羥基-4-吡啶-3-基-丁氧基)苯基]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮，(2R)-1-(4-[1，3，4]-噁二唑-2-基苯氧基)-4-吡啶-3-基-丁-2-醇，(2S，3R)-2-[4-(2，4-二甲氧基嘧啶-5-基)苯氧基]-5-吡啶-3-基-戊-3-醇，(1S，2R)-5-[4-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基-丁氧基)-苯基]-1H-吡啶-2-酮，(1S，2R)-5-[4-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)苯基]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮，(3R，4S)-4-[4-(6-二甲基氨基吡啶-2-基)-苯氧基]-1-吡啶-3-基戊-3-醇，(2R)-1-[4-(6-二甲基氨基吡啶-2-基)-苯氧基]-4-吡啶-3-基-丁-2-醇，(2R)-5-[4-(2-羥基-4-吡啶-3-基丁氧基)苯基]噻吩-2-磺酰胺，(1S，2R)-5-[4-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基-丁氧基)-苯基]-噻吩-2-磺酰胺，(3R，4S)-4-[4-(2-甲氧基吡啶-3-基)苯氧基]-1-吡啶-3-基-戊-3-醇，(3R，4S)-4-[4-(2-二甲基氨基吡啶-3-基)苯氧基]-1-吡啶-3-基-戊-3-醇，(3R，4S)-4-[4-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯氧基]-1-吡啶-3-基-戊-3-醇，(1S，2R)-5-[4-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基-丁氧基)苯基]煙腈(nicotinonitrile)，(2R)-5-[4-(2-羥基-4-吡啶-3-基-丁氧基)苯基]煙腈，(3R，4S)-4-[4-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-苯氧基]-1-吡啶-3-基-戊-3-醇，(2R)-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-苯氧基]-4-吡啶-3-基-丁-2-醇，(1S，2R)-4-[4-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基-丁氧基)苯基]-(1H)-吡啶-2-酮，(3R，4S)-4-(4-[1，3，4]噁二唑-2-基苯氧基)-1-吡啶-3-基-戊-3-醇，(2R)-4-[4-(2-羥基-4-吡啶-3-基-丁氧基)苯基]-(1H)-吡啶-2-酮，(1R，2S)-4-[4-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基-丁氧基)-苯基]吡唑-1-磺酸二甲基酰胺，(2R)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-3-基)苯氧基]-4-吡啶-3-基-丁-2-醇，(2R)-4-吡啶-3-基-1-(4-嘧啶-5-基-苯氧基)丁-2-醇，(3R，4S)-1-吡啶-3-基-4-(4-嘧啶-5-基-苯氧基)戊-3-醇，(1S，2R)-5-[4-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基-丁氧基)-苯基]-1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡啶-2-酮，(2R)-5-[4-(2-羥基-4-吡啶-3-基-丁氧基)-苯基]-1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡啶-2-酮，(3R，4S)-4-[4-(4-氯代-2-甲基氨基-嘧啶-5基)-苯氧基]-1-吡啶-3-基-戊-3-醇，(2S)-5-(4-(2-羥基-4-吡啶-3-基-丁氧基)苯基)噻吩-2-磺酰胺，(1S，2R)-5-氯代-3-[4-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基-丁氧基)-苯基]-1H-吡啶-2-酮，(2R)-5-(4-(2-羥基-4-吡啶-3-基-丁硫基)苯基)噻吩-2-磺酰胺，(1S，2R)-4-[4-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基-丁氧基)-苯基]-噻吩-2-磺酰胺，或其鹽或其溶劑化物。
本發(fā)明化合物也可以形成藥學(xué)上可接受的溶劑化物及鹽。式(I)化合物可與酸如常用的藥學(xué)上可接受的酸形成酸加成鹽，這樣的酸有，例如馬來酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、乙酸、富馬酸、水楊酸、檸檬酸、乳酸、扁桃酸、酒石酸、三氟乙酸和甲磺酸。本發(fā)明化合物也可以形成堿金屬鹽，例如鎂鹽、鈉鹽、鉀鹽和鈣鹽。
某些式(I)化合物可以以立體異構(gòu)體形式包括對(duì)映體存在，本發(fā)明擴(kuò)展至這些立體異構(gòu)體形式的每一種及其混合物包括外消旋體。通過常用方法可以將不同的立體異構(gòu)體形式彼此分離，或通過立體定向合成或不對(duì)稱合成可以獲得任何給定異構(gòu)體。本發(fā)明也擴(kuò)展至任何互變體形式及其混合物。
本發(fā)明也提供制備如前所定義的式(I)化合物的方法，該方法包括(a)還原相應(yīng)的式(II)化合物
其中R1、R2、X和Ar1如式(I)所定義；(b)對(duì)于其中Ar1為基團(tuán)R3-R4的式(I)化合物，通過式(III)化合物
與式(IV)化合物的反應(yīng)R4-R18(IV)形成R3-R4鍵，其中R1、R2、R3和R4均如式(I)中所定義，R16為羥基保護(hù)基團(tuán)，R17/R18之一為三氟甲磺酸酯或鹵代，而另一個(gè)為B(OH)2或ZnHal，或(c)對(duì)于其中R1和R2均為氫的式(I)化合物，可在堿存在下，使(±)-3-(2-環(huán)氧乙烷基乙基)吡啶或α-(氯代甲基)-3-吡啶丙醇或者與式(V)化合物反應(yīng)MYAr1(V)這里Y為O、S或CH2，M為L(zhǎng)i、Na、K、Cs或MgHal，其中Hal為鹵素而Ar1如式(I)中所定義，或者與式(VI)化合物反應(yīng)HYAr1(VI)這里Y如式(V)所定義；或(d)對(duì)于其中R1和R2均為氫，且X表示O或S的式(I)化合物，使如前所定義的式(V)或(VI)化合物與4-(3-吡啶基)-1，2-丁二醇的適當(dāng)保護(hù)的和活化的衍生物反應(yīng)；或(e)通過式(VII)化合物
其中R3、R4和R16如過程(b)所定義，與其中Y表示O的式(VI)化合物反應(yīng)，制備其中X表示O的式(I)化合物，過程(a)至(e)后任選·除去任何保護(hù)基團(tuán)·形成藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。
例如于室溫下，在合適的有機(jī)溶劑(如乙醇)存在下，用適當(dāng)?shù)倪€原劑(如硼氫化鈉)可進(jìn)行式(II)化合物的還原。
在Suzuki反應(yīng)條件下(Synthetic Communications 11(7)，513-519，1981)，例如于100℃，在合適的催化劑和堿(如四(三苯膦)-鈀(0)和碳酸鈉水溶液)存在下，在適當(dāng)?shù)娜軇?如乙醇/甲苯)中，可進(jìn)行式(III)和式(IV)化合物的反應(yīng)。
在堿如氫氧化鈉存在下，在合適的溶劑如含水乙醇中，可進(jìn)行(±)-3-(2-環(huán)氧乙烷基乙基)吡啶或α-(氯代甲基)-3-吡啶丙醇之一與式(VI)化合物的反應(yīng)。
于室溫或稍低的溫度下，在適當(dāng)?shù)娜軇┤缍谆柞０坊蛩臍溥秽?，進(jìn)行過程(c)。
于升高的溫度下，例如在約60℃，在適當(dāng)?shù)膲A(如氫化鈉)，及適宜的有機(jī)溶劑(如二甲基甲酰胺)存在下進(jìn)行過程(d)。4-(3-吡啶基)-1，2-丁二醇的適當(dāng)保護(hù)的和活化的衍生物如式(VIII)化合物
在Mitsonobu反應(yīng)條件下，例如在約0-25℃，在偶氮二甲酸二乙酯和三苯膦存在下，在適宜的溶劑(如甲苯)中進(jìn)行過程(e)。
于低溫(如-78℃)下，在適當(dāng)?shù)娜軇?如四氫呋喃)中，通過，例如用正-丁基鋰和三異丙基硼酸酯處理，可以從其中R17為溴或碘的化合物制備其中R17為B(OH)2的式(III)化合物。
另一種制備式(III)化合物(其中X表示O)的方法是，在如上所述的Mitsonobu反應(yīng)條件下，通過如上定義的式(VII)化合物與式(IX)化合物反應(yīng)
其中R17為三氟甲磺酸酯或鹵素，采用常規(guī)方法，例如在惰性溶劑如乙酸乙酯中，使用鈀催化劑氫化還原式(X)化合物
其中R1、R2和R16如以上所定義，接著用常規(guī)方法，例如在“Protective Groups in Organic Synthesis”(第二版，TW Greene & P.G.M.Wutz，Wiley-Interscience(1991))中所述方法通過脫芐基作用可以制備式(VII)化合物。
任選在添加劑如三氟化硼存在下，通過式(XI)化合物(由Reetz等，Angew.Chem.Suppl.，(1983)，1511.)報(bào)道)
其中R1和R2如上定義，與式(XII)化合物
其中M是鋰、鈉、鉀、MgX或ZnX，這里X是鹵素，可以制備式(X)化合物。
本領(lǐng)域技術(shù)人員將會(huì)理解，在上述方法中，中間體化合物的官能基團(tuán)可能需要通過保護(hù)基團(tuán)進(jìn)行保護(hù)。
需要保護(hù)的官能基團(tuán)包括羥基、氨基和羧酸。用于羥基的適合的保護(hù)基團(tuán)包括有機(jī)硅烷基(如叔-丁基二甲基硅烷基、叔-丁基二苯基硅烷基或三甲基硅烷基)、芐基和四氫吡喃基。用于氨基的適合的保護(hù)基團(tuán)包括叔-丁氧基羰基或芐氧基羰基。用于羧酸的適合的保護(hù)基團(tuán)包括C1-6烷基或芐基酯。官能基團(tuán)的保護(hù)和去保護(hù)可以在反應(yīng)步驟之前或之后發(fā)生。
保護(hù)基團(tuán)的使用在J.W.F.McOmie編輯的“Protective Groups inOrganic Chemistry”(Plenum Press(1973)和“Protective Groups inOrganic Synthesis”(第二版，T W Greene & P.G.M.Wutz，Wiley-Interscience(1991))中有詳盡的描述。
新的中間體形成本發(fā)明的另一個(gè)方面。
采用常規(guī)技術(shù)，例如層析或分級(jí)結(jié)晶可以分離非對(duì)映異構(gòu)體。采用常規(guī)方法，例如分級(jí)結(jié)晶或HPLC技術(shù)，通過分離所述化合物的外消旋體或其它混合物，可以分離各種旋光異構(gòu)體。
本發(fā)明化合物是有用的，因?yàn)樗鼈兙哂兴幚砘钚?，特別是在炎癥和過敏性疾病中的調(diào)節(jié)活性，例如，如下述試驗(yàn)所表明的。本發(fā)明化合物抑制來自造血細(xì)胞譜系的多種細(xì)胞類型包括肥大細(xì)胞、中性白細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞的活化。因此，本發(fā)明的另一個(gè)方面是提供用于治療的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑化物。
本發(fā)明化合物適用于治療或預(yù)防過敏性疾病、炎癥、自身免疫性疾病、增生性疾病和過度增生性疾病。
本發(fā)明化合物也適合于治療和預(yù)防肺部的過敏性疾病、炎癥或自身免疫性疾病，包括可逆性阻塞性氣管疾病(該疾病包括哮喘，如支氣管哮喘、過敏性哮喘、內(nèi)源性哮喘、外源性哮喘及慢性哮喘)、該疾病的有關(guān)臨床表現(xiàn)(遲發(fā)性應(yīng)答、反應(yīng)過強(qiáng))、農(nóng)民肺及有關(guān)疾病、纖維化、自發(fā)性間質(zhì)肺炎、慢性阻塞性氣管疾病(COPD)、支氣管擴(kuò)張、囊性纖維化、嗜酸細(xì)胞性肺炎、成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)、肺氣腫和肺泡炎，例如隱原性纖維化肺泡炎。
而且，本發(fā)明化合物適合于治療或預(yù)防鼻部的過敏性疾病、炎癥或自身免疫性疾病，包括所有以鼻粘膜炎癥為特征的疾病，例如急性鼻炎、過敏性鼻炎、萎縮性鼻炎、慢性鼻炎包括干酪性鼻炎、肥大性鼻炎、膿性鼻炎和干性鼻炎、藥源性鼻炎、膜性鼻炎包括格魯布性鼻炎、纖維蛋白性鼻炎和假膜性鼻炎、腺病性鼻炎、季節(jié)性鼻炎包括神經(jīng)性鼻炎(枯草熱)和血管舒縮性鼻炎。其中特別重要的為過敏性鼻炎和季節(jié)性鼻炎包括神經(jīng)性鼻炎(枯草熱)。發(fā)明化合物也適合于治療鼻息肉和與前述不同的鼻咽部過敏性表現(xiàn)。
本發(fā)明化合物也適合于治療或預(yù)防眼部的過敏性疾病、炎癥或自身免疫性疾病，例如結(jié)膜炎(過敏性結(jié)膜炎、急性結(jié)膜炎、春季結(jié)膜炎、枯草熱表現(xiàn)的結(jié)膜炎、慢性結(jié)膜炎)、眼瞼、角膜、色素層和視網(wǎng)膜的炎性疾病。
本發(fā)明化合物也適合于治療和預(yù)防胃腸道的過敏性疾病、炎癥和自身免疫性疾病，例如食物過敏和食物耐受不良、潰瘍性結(jié)腸炎、Crohn’s病、過敏性腸道疾病、胃潰瘍及與食物有關(guān)的過敏性疾病，后者具有遠(yuǎn)離胃腸道的全身性臨床表現(xiàn)，例如偏頭痛、鼻炎和濕疹。
本發(fā)明化合物適合于治療或預(yù)防皮膚的過敏性疾病、炎癥或自身免疫性疾病，例如牛皮癬、特應(yīng)性皮炎、接觸性皮炎/皰疹樣皮炎、麻風(fēng)性結(jié)節(jié)性紅斑、蕁麻疹、皮膚嗜酸性粒細(xì)胞增多、痤瘡、斑禿、嗜酸性筋膜炎、皮膚肌炎、光敏性過敏和牙周病。
因此，本發(fā)明化合物適合于治療或預(yù)防關(guān)節(jié)和結(jié)締組織的過敏性疾病、炎癥或自身免疫性疾病，包括骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、脈管炎、Wegener’s肉芽腫病、多關(guān)節(jié)炎性結(jié)節(jié)、滑囊炎、腱炎、痛風(fēng)、Behcet’s綜合征、關(guān)節(jié)強(qiáng)直性脊椎炎、Reiter’s綜合征和牛皮癬性關(guān)節(jié)炎。
本發(fā)明化合物適合于治療和預(yù)防循環(huán)系統(tǒng)的過敏性疾病、炎癥和自身免疫性疾病，包括主動(dòng)脈瘤、再灌注損傷(如血管成形術(shù))、心肌梗塞、血栓形成和由缺血性疾病或損傷引起的血管和組織損害。
本發(fā)明化合物也適合于治療和預(yù)防CNS的過敏性疾病、炎癥或自身免疫性疾病，包括Parkinson’s病、Alzheimers及其它癡呆、中風(fēng)和蛛網(wǎng)膜下出血。本發(fā)明化合物適合于治療和預(yù)防肝的炎性疾病，例如肝炎、肝硬化和腎小球性腎炎。
本發(fā)明化合物也適合于治療和預(yù)防膀胱和尿道-生殖道的過敏性疾病、炎癥或自身免疫性疾病，包括膀胱炎。
本發(fā)明化合物適合于治療和預(yù)防腫瘤和其它增生性疾病。
在上述適應(yīng)癥中，本發(fā)明化合物用途中特別重要的適應(yīng)癥為可逆性阻塞性氣管疾病，特別是用于哮喘，尤其是哮喘和鼻炎的治療和預(yù)防。
根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供如上定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物在治療以上疾病，特別是可逆性阻塞性氣管疾病的藥物制備中的用途。
本發(fā)明化合物可以局部給藥(如通過吸入至肺部)。本發(fā)明化合物可以作為加壓或不加壓的干粉吸入。
在不加壓的干粉組合物中，可以將細(xì)分散形式的活性成分與較大的藥學(xué)上可接受的惰性載體混合使用。
所述組合物也為加壓的并可含有加壓氣體如氮?dú)饣蛞夯瘹鈷伾鋭?。在這種加壓組合物中，活性成分優(yōu)選為細(xì)分散的。加壓組合物也可以含有表面活性劑。加壓組合物可以通過常規(guī)方法制備。本發(fā)明化合物也可以全身性給藥(如經(jīng)口服給藥至胃腸道)。采用常規(guī)技術(shù)，可以將所述活性成分與已知的輔助劑、稀釋劑或載體一起配制，以生產(chǎn)經(jīng)口服給藥至胃腸道的片劑或膠囊。
用于口服給予的片劑、膠囊和糖錠劑的適合的輔助劑、稀釋劑或載體的實(shí)例包括微晶纖維素、磷酸鈣、硅藻土、糖(如乳糖、葡萄糖或甘露醇)、滑石粉、硬脂酸、淀粉、碳酸氫鈉和/或明膠。
根據(jù)本發(fā)明的又一個(gè)方面，提供包含如上定義的式(I)化合物或其鹽或溶劑化物和藥學(xué)上可接受的輔助劑、稀釋劑或載體的藥用組合物。
用于口服給予的適當(dāng)?shù)膭┝繛?.3-30mg/kg/日的范圍。例如3mg/kg/日。
根據(jù)本發(fā)明的再一個(gè)方面，提供治療或預(yù)防可逆性阻塞性氣管疾病，特別是哮喘的方法，該方法包括給予患有所述疾病或?qū)λ黾膊∫赘械娜巳褐委熡行Я康娜缟隙x的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物。
本領(lǐng)域技術(shù)人員將會(huì)理解，采用如前所述的適當(dāng)保護(hù)基團(tuán)以形成本發(fā)明化合物的“保護(hù)的衍生物”，可以保護(hù)本發(fā)明化合物中的某些官能基團(tuán)。同時(shí)還應(yīng)理解，盡管此類保護(hù)的衍生物本身并不具有藥理活性，它們經(jīng)給藥后在體內(nèi)可代謝而形成具有藥理活性的本發(fā)明化合物。因此，這樣的衍生物可以描述為“藥物前體”。所有保護(hù)的衍生物和式(I)化合物的藥物前體都包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
本發(fā)明通過下列實(shí)施例加以說明。實(shí)施例1(±)-1-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基)-5-吡啶-3-基-戊-3-醇
a)(±)-5-(吡啶-3-基)-1-戊-3-醇于0℃、氮?dú)庀?，將乙烯基溴化鎂(1.0M在四氫呋喃中，40ml)滴加到攪拌的3-(吡啶-3-基)-1-丙醛(2.70g；見國際專利申請(qǐng)WO-A-92/19593的實(shí)施例3)的四氫呋喃(50ml)溶液中。一旦加入完畢，即于室溫下攪拌該反應(yīng)物1小時(shí)，然后傾入飽和的氯化銨水溶液中。用二氯甲烷萃取該混合物，用無水硫酸鎂干燥合并的萃取物，過濾并減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，用二氯甲烷∶丙酮(4∶1)洗脫，得到油狀的副標(biāo)題醇(1.80g)。MS(EI)162(M-H)+1H NMR(CDCl3)8.55-8.35(2H，m)；7.53(1H，d)；7.25-7.15(1H，m)；6.0-5.8(1H，m)；5.35-5.05(2H，m)；4.2-4.05(1H，m)；2.85-2.6(2H，m)；2.0-1.65(3H，m)。
b)1-(苯并-1，4-二噁烷-6-基)-5-(吡啶-3-基)-3-戊酮和(±)-反式-1-(苯并-1，4-二噁烷-6-基)-5-(吡啶-3-基)-戊-1-烯-3-醇于80℃，將乙酸鈀(II)(0.112g)、三-鄰-甲苯基膦(0.304g)、3，4-亞乙基二氧基溴代苯(1.075g)和(±)-5-(吡啶-3-基)-戊烯-3-醇(0.815g，實(shí)施例1a)的三乙胺(10ml)的混合物在乙腈(30ml)中加熱3.5小時(shí)。使該混合物冷卻至室溫，通過Celite過濾，減壓濃縮濾液。使殘留物再溶于乙酸乙酯中，用水洗滌該溶液，然后經(jīng)無水硫酸鎂干燥。其后過濾該溶液并減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，用己烷∶丙酮(3∶1，然后2∶1)洗脫，首先得到油狀的1-(苯并-1，4-二噁烷-6-基)-5-(吡啶-3-基)-3-戊酮(0.812g)和然后得到油狀的(±)-反式-1-(苯并-1，4-二噁烷-6-基)-5-(吡啶-3-基)-戊-1-烯-3-醇(0.252g)。酮MS(EI)297(M)+1H NMR(CDCl3)8.43(2H，d)；7.47(1H，d)；7.19(1H，dd)；6.76(1H，d)；6.61(1H，s)；6.61(1H，dd)；4.23(4H，s)；2.88(2H，t)；2.85-2.75(2H，m)；2.75-2.65(4H，m)。醇MS(EI)297(M)+1H NMR(CDCl3)8.48(1H，s)；8.44(1H，d)；7.53(1H，d)；7.21(1H，dd)，6.95-6.75(3H，m)；6.46(1H，d)；6.08(1H，dd)；4.26(5H，m)；2.8-2.7(2H，m)；2.05-1.85(2H，m)。
c)(±)-1-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基)-5-吡啶-3-基-戊-3-醇將1-(苯并-1，4-二噁烷-6-基)-5-(吡啶-3-基)-3-戊酮(0.81g，得自部分b)和(±)-反式-1-(苯并-1，4-二噁烷-6-基)-5-(吡啶-3-基)-戊-1-烯-3-醇(0.25g，得自實(shí)施例1b)和硼氫化鈉(0.156g)的混合物溶于乙醇(20ml)中并于室溫下攪拌2小時(shí)。減壓濃縮該溶液，然后加入2M鹽酸(2ml)。加水至該溶液中，通過加入飽和碳酸氫鈉水溶液中和該混合物。用乙酸乙酯萃取有機(jī)成分，用無水硫酸鎂干燥合并的萃取物，過濾并減壓濃縮。使殘留物溶于乙醇(20ml)中，用10％鈀炭(0.1g)作為催化劑，在1個(gè)大氣壓下氫化4小時(shí)。通過Celite過濾該反應(yīng)混合物，減壓濃縮濾液。殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，用己烷∶丙酮(2∶1)洗脫，得到油狀的標(biāo)題化合物(0.63g)。MS(EI)299(M)+1H NMR(CDCl3)8.5-8.4(2H，m)；7.50(1H，d)；7.20(1H，dd)，6.77(1H，d)；6.69(1H，d)；6.65(1H，dd)；4.24(4H，s)；3.7-3.6(1H，m)；2.85-2.5(4H，m)；1.85-1.7(4H，m)。
實(shí)施例2(±)-1-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基氧基)-4-吡啶-3-基-丁-2-醇
a)(±)-(α)-(氯代甲基)-3-吡啶丙醇于-10℃、氮?dú)庀?，?-甲基吡啶(19.4ml)的無水四氫呋喃溶液加入二異丙基氨化鋰的四氫呋喃溶液中(通過將正-丁基鋰(2.5M在己烷中，80ml)加入二異丙胺(28ml)的無水四氫呋喃(80ml)溶液中制備)。于-10℃攪拌生成的亮黃色懸浮液1小時(shí)，然后于-10℃、氮?dú)庀?，通過一兩頭針筒(double ended needle)移入到(±)-表氯醇(15.6ml)的四氫呋喃(80ml)溶液中。加入后，攪拌該混合物并用1小時(shí)溫?zé)嶂潦覝?。通過加入飽和氯化銨水溶液(200ml)猝滅該反應(yīng)，然后加入鹽酸(2M)使之酸化，同時(shí)保持溫度低于20℃。于室溫下攪拌該混合物1小時(shí)，然后通過加入固體碳酸氫鈉再堿化。用乙酸乙酯萃取該產(chǎn)物，用鹽水洗滌合并的萃取物，用無水硫酸鎂干燥，過濾并減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，用二氯甲烷∶乙醇(95∶5)洗脫，得到油狀的副標(biāo)題化合物(9.66g)。MS(EI)185(M)+1H NMR(DMSO)8.43(1H，d)；8.4(1H，dd)，7.63(1H，dd)；7.35-7.27(1H，m)；5.22(1H，d)；3.65-3.5(3H，m)；2.8-2.55(2H，m)；1.85-1.6(2H，m)。
b)(±)-1-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基氧基)-4-吡啶-3-基-丁-2-醇于室溫下，用氫氧化鈉(0.044g)水溶液(5ml)處理苯并-1，4-二噁烷-6-醇(0.15g；Tetrahedron，1995，3197)的乙醇(20ml)溶液，然后于回流下加熱。將(±)-(α)-(氯代甲基)-3-吡啶丙醇(1.0g)的乙醇(5ml)溶液滴加到后者中，于回流下加熱生成的混合物1小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物，再加水。用二氯甲烷萃取有機(jī)成分，用無水硫酸鎂干燥合并的萃取物，過濾并減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，用乙酸乙酯洗脫，得到油狀物(0.100g)。MS(EI)301(M)+1H NMR(CDCl3)8.55-8.45(2H，m)；7.6-7.55(1H，m)；7.3-7.2(1H，m)，6.8-6.75(1H，m)；7.5-7.35(2H，m)；4.3-4.2(4H，bs)；4.0-3.7(3H，m)；3.0-2.7(2H，m)；2.45(1H，bs)；1.95-1.8(2H，m)。
實(shí)施例3(±)-1-([9H]-芴-2-基氧基)-4-吡啶-3-基-丁-2-醇
根據(jù)實(shí)施例2b)所述方法，由2-羥基芴(1.96g)、乙醇(30ml)、氫氧化鈉(0.43g)、水(10ml)和(±)-(α)-(氟代甲基)-3-吡啶丙醇(1.0g，得自實(shí)施例2a)制備得到標(biāo)題化合物，為米色固體(0.406g)。m.p.115-117℃MS(EI)331(M)+1H NMR(DMSO)8.45(1H，s)；8.40(1H，d)；7.77(2H，d)，7.65(1H，d)；7.53(1H，d)；7.37-7.29(2H，m)；7.25-7.15(2H，m)；6.95(1H，d)；5.08(1H，d)；3.95(2H，d)；3.85(2H，s)；3.83-3.75(1H，m)；2.88-2.64(2H，m)；1.93-1.67(2H，m)。
實(shí)施例4(±)-1-(雙苯并呋喃-3-基氧基)-4-吡啶-3-基-丁-2-醇
根據(jù)實(shí)施例2b)所述方法，由2-羥基苯并呋喃(0.80g)、乙醇(15ml)、氫氧化鈉(0.21g)、水(2.5ml)和(±)-(α)-(氯代甲基)-3-吡啶丙醇(0.70g，得自實(shí)施例2a)制備得到粗產(chǎn)物。將其經(jīng)硅膠柱層析純化，用乙酸乙酯洗脫，得到物質(zhì)，使其經(jīng)正相HPLC進(jìn)一步純化，用二氯甲烷∶四氫呋喃(4∶1)洗脫，得到為固體的標(biāo)題化合物(0.46g)。m.p.119-120℃MS(APCI)334(M+H)+1H NMR(DMSO)8.48(1H，d)；8.40(1H，dd)，8.13(1H，d)；7.72(1H，d)；7.70-7.65(2H，m)；7.59(1H，d)；7.51(1H，td)；7.41-7.29(2H，m)；7.10(1H，dd)；5.10(1H，d)；4.00(2H，d)；3.9-3.75(1H，m)；2.92-2.65(2H，m)；1.95-1.65(2H，m)。
實(shí)施例5(2R)-1-[4-(5-氯代-噻吩-2-基)-苯氧基]-4-吡啶-3-基-丁-2-醇，三氟乙酸鹽。
a)(2R，3E/Z)-4-(吡啶-3-基)-1，2-O-亞異丙基丁-3-烯-1，2-二醇于-40℃，將正-丁基鋰(2.5M在己烷中；100.8ml)溶液滴加到氯化吡啶-3-基甲基三苯鏻鹽酸鹽(53.39g，J.Med Chem.1986，29，1461)的四氫呋喃(50ml)的攪拌懸浮液中。于室溫下攪拌生成的混合物30分鐘，然后冷卻至-70℃。加入2，3-O-(S)-亞異丙基-L-甘油醛(15.2g)(通過Organic Synthesis(1995)72，1中的方法制備)的四氫呋喃(10ml)溶液。攪拌生成的混合物，并用3小時(shí)冷卻至室溫。將該混合物傾入鹽水(500ml)中并萃取到乙酸乙酯中。用無水硫酸鎂干燥合并的萃取物，過濾并減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，用乙醚洗脫，得到油狀的副標(biāo)題化合物(21.2g)。MS(EI)205(M)+1H NMR(CDCl3)主要的Z-非對(duì)映體8.53(2H，d)；7.61(1H，dt)；7.29(1H3dd)，6.67(1H，d)；5.85(1H，dd)；4.83(1H，q)；4.16(1H，t)；3.71(H，t)；1.49(3H，s)；1.39(3H，s)。
b)(2R)-4-(吡啶-3-基)-1，2-O-亞異丙基丁-1，2-二醇用10％鈀炭(0.5g)作為催化劑，在3個(gè)大氣壓下使(2R，3E/Z)-4-(吡啶-3-基)-1，2-O-亞異丙基丁-3-烯-1，2-二醇(21.2g，實(shí)施例5a)的乙酸乙酯(200ml)溶液氫化2小時(shí)。通過Celite過濾該反應(yīng)物，殘留物用乙酸乙酯洗滌。減壓濃縮合并的濾液和洗液。殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，用乙醚洗脫，得到油狀的副標(biāo)題化合物(20.5g)。MS(ESI)208(M+H)+1H NMR(CDCl3)8.48-8.45(2H，m)；7.52(1H，dt)；7.23(1H，dd)，4.10(1H，五重峰)；4.04(1H，t)；3.55(1H，t)；2.84-2.64(2H，m)；1.94-1.80(2H，m)；1.44(3H，s)；1.36(3H，s)。
c)(2R)-4-(吡啶-3-基)-1，2-丁二醇將(2R)-4-(吡啶-3-基)-1，2-O-亞異丙基丁-1，2-二醇(20.4g，實(shí)施例5b)溶于2M鹽酸(100ml)中并攪拌40分鐘。用飽和碳酸氫鈉水溶液中和該混合物并減壓濃縮。用乙酸乙酯研磨獲得的殘留物并過濾。用乙酸乙酯洗滌殘留物，用無水硫酸鎂干燥合并的有機(jī)萃取物，過濾并減壓濃縮。獲得的殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，用乙酸乙酯∶甲醇(9∶1)洗脫，得到油狀的副標(biāo)題化合物(16.4g)。MS(APCI)168(M+H)+1H NMR(CDCl3)8.44-8.40(2H，m)；7.54(1H，d)；7.22(1H，dd)，3.73-3.67(1H，m)；3.65(1H，dd)；3.48(1H，dd)；2.90-2.70(2H，m)；2.87-2.68(2H，m)；1.84-1.67(2H，m)。
d)(2R)-2-(叔-丁基二甲基硅烷基氧基)-4-(吡啶-3-基)-1-丁基對(duì)-甲苯磺酸酯將(2R)-4-(吡啶-3-基)-1，2-丁二醇(10.00g，實(shí)施例5c)溶于吡啶(60ml)和二氯甲烷(60ml)中，于0℃加入固體對(duì)-甲苯磺酰氯(17.2g)。于室溫下攪拌生成的混合物8小時(shí)，然后減壓濃縮。使殘留物在乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配。用無水硫酸鎂干燥有機(jī)萃取物，過濾并減壓濃縮。使生成的油狀物溶于二甲基甲酰胺(50ml)和咪唑(10.5g)中，接著加入叔-丁基二甲基硅烷基氯(6.8g)。攪拌該混合物20小時(shí)，然后將其傾入水(200ml)中。用乙酸乙酯萃取該混合物。用無水硫酸鎂干燥合并的有機(jī)萃取物，過濾并減壓濃縮。獲得的殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，用乙醚洗脫，得到油狀的副標(biāo)題化合物(14.08g)。MS(APCI)436(M+H)+1H NMR(CDCl3)8.40(1H，d)；8.35(1H，s)；7.73(2H，d)，7.40(1H，d)；7.29(2H，d)；7.16(1H，dd)；3.90-3.83(1H，m)；3.86(2H，s)；2.64-2.48(2H，m)；2.40(3H，s)；1.82-1.65(2H，m)；0.82(9H，s)；0.01(3H，s)；-0.19(3H，s)。
e)(2R)-1-(4-溴代苯氧基)-4-(吡啶-3-基)-2-丁醇將固體4-溴代苯酚(2.08g)加入氫化鈉(60％，0.48g)的二甲基甲酰胺(30ml)的攪拌懸浮液中并攪拌生成的溶液30分鐘。加入(2R)-2-(叔-丁基二甲基硅烷基氧基)-4-(吡啶-3-基)-1-丁基對(duì)-甲苯磺酸酯(4.35g，實(shí)施例5d)，于60℃攪拌該混合物2小時(shí)。冷卻后，將該混合物傾入水(50ml)中并用乙酸乙酯萃取。用無水硫酸鎂干燥合并的有機(jī)萃取物，過濾并減壓濃縮。獲得的殘留物溶于乙腈(20ml)中，加入氫氟酸(40％在水中；5ml，小心)。攪拌該混合物1小時(shí)，然后將其傾入飽和碳酸氫鈉水溶液中。用乙酸乙酯萃取該混合物。用無水硫酸鎂干燥合并的有機(jī)萃取物，過濾并減壓濃縮。獲得的殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，用丙酮∶己烷(1∶1)洗脫，得到為固體的副標(biāo)題化合物(2.65g)。m.p.65-66℃MS(APCI)323(M+H)+1H NMR(CDCl3)8.53(1H，d)；8.4(1H，d)；7.58(1H，dt)，7.38(2H，d)；7.24(1H，dd)；6.80(2H，d)；4.2-3.94(1H，m)；3.92(1H，dd)；3.82(1H，dd)；2.9-2.84(1H，m)；2.82-2.72(1H，m)；2.46(1H，br)；1.96-1.80(2H，m)。
f)(2R)-1-[4-(5-氯代-噻吩-2-基)-苯氧基]-4-吡啶-3-基-丁-2-醇，三氟乙酸鹽。
將碳酸鈉水溶液(2M，0.7ml)加入(2R)-1-(4-溴代苯氧基)-4-(吡啶-3-基)-2-丁醇(0.197g，實(shí)施例5e)、5-氯代噻吩-2-硼酸(0.126g)和四(三苯膦)鈀(0)(0.018g)的乙醇(0.8ml)和甲苯(3ml)的溶液中。在氮?dú)庀拢亓骷訜嵩摶旌衔?小時(shí)，然后冷卻至室溫，用水稀釋，用乙酸乙酯萃取。用無水硫酸鎂干燥合并的有機(jī)萃取物，過濾并減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，用二氯甲烷∶甲醇(19∶1)洗脫，得到為固體的標(biāo)題化合物的游離堿(0.18g)。將該產(chǎn)物在μBondapak柱上經(jīng)制備性反相HPLC進(jìn)一步純化，用三氟乙酸水溶液(0.1％)和甲醇洗脫。減壓濃縮該溶液以除去甲醇，加入飽和碳酸氫鈉水溶液。用乙酸乙酯萃取該混合物，用無水硫酸鎂干燥合并的萃取物，過濾并減壓濃縮。殘留物經(jīng)乙醚研磨，得到為固體的標(biāo)題化合物(0.048g)。m.p.94-98℃MS(APCI)360.2/362.2(M+H)+1H NMR(DMSO)8.49(1H，d)；8.42(1H，dd)；7.57(1H，dt)，741(2H，d)；7.23(1H，dd)；6.98(1H，d)；6.92(2H，d)；6.87(1H，d)；4.58(1H，br)；3.98-3.92(3H，m)；2.98-2.84(1H，m)；2.81-2.71(1H，m)；1.97-1.84(2H，m)。
實(shí)施例6(±)-1-(苯并呋喃-6-基氧基)-4-吡啶-3-基-丁-2-醇
將(±)-(α)-(氯代甲基)-3-吡啶丙醇(0.339g，實(shí)施例2a)溶于無水N，N-二甲基甲酰胺(5ml)中并加入6-羥基苯并呋喃(0.245g，Bull.Soc.Chim.Fr.，1973，2355)和碳酸銫(0.596g)在無水N，N-二甲基甲酰胺(5ml)的懸浮液中，該懸浮液已于120℃預(yù)熱1小時(shí)。然后于120℃加熱該混合物7小時(shí)，再冷卻至室溫。然后將該混合物傾入水中，用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌合并的有機(jī)萃取物，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，過濾并減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，用二氯甲烷∶乙醇(19∶1)洗脫，從乙酸乙酯∶己烷中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(0.129g)。m.p.102-103℃MS(APCI)284(M+H)+1H NMR(DMSO)8.46(1H，d)；8.40(1H，d)；7.85(1H，d)，7.60(1H，d)；7.48(1H，d)；7.30(1H，m)；7.10(1H，d)；6.90(2H，m)；5.00(1H，d)；3.90(2H，d)；3.79(1H，m)；2.73(2H，m)；1.74(2H，m)。
實(shí)施例7(2R)-5-[4-(2-羥基-4-吡啶-3-基丁氧基)-苯基]-1，3-二甲基-1H-嘧啶-2，4-二酮，草酸鹽
a)(2R)-2-(4-溴代苯氧基)-3-叔-丁基二甲基硅烷基氧基-4-吡啶-3-基丁烷在惰性氣體下，將叔-丁基二甲基硅烷基氯(17.73g)和咪唑(7.99g)依次加入(2R)-1-(4-溴代苯氧基)-4-吡啶-3-基丁-2-醇(18.91g，實(shí)施例5e)的無水二氯甲烷(500ml)溶液中。于室溫下攪拌該混合物過夜。過濾除去沉淀并減壓濃縮濾液。獲得的殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，用二氯甲烷∶乙酸乙酯(5∶1)洗脫，得到油狀的副標(biāo)題化合物(25.55g)。MS(APCI)438(M+2)+1H NMR(DMSO)8.48(1H，d)；8.44(1H，dd)；7.67(1H，d)，7.49(2H，d)；7.36(1H，dd)；6.94(2H，d)；4.08-4.01(2H，m)；3.93-3.89(1H，m)；2.77-2.73(2H，m)；2.02-1.85(2H，m)；0.91(9H，s)；0.13(3H，s)；0.9(3H，s)。
b)(2R)-4-[2-(叔-丁基二甲基硅烷基氧基)-4-吡啶-3-基-丁氧基]苯硼酸于-78℃，用1小時(shí)將叔-丁基鋰(9.7ml，1.7M在戊烷中)溶液加到(2R)-2-(4-溴代苯氧基)-3-叔-丁基二甲基硅烷基氧基-4-(吡啶-3-基)丁烷(6.0g，實(shí)施例7a)和三異丙基硼酸酯(4.9ml)的四氫呋喃(150ml)的溶液中。于-78℃攪拌生成的溶液2小時(shí)，然后通過加入飽和氯化銨水溶液(50ml)猝滅。將該混合物傾入水(50ml)中并用乙酸乙酯(2×50ml)萃取。經(jīng)無水硫酸鎂干燥合并的萃取物，過濾并濃縮。殘留物經(jīng)硅膠層析純化，用乙酸乙酯，然后用乙酸乙酯∶甲醇(5∶1)依次洗脫，得到泡沫狀的副標(biāo)題化合物(3.88g)。MS(APCI)402(M+H)+1H NMR(CDCl3)8.62-8.57(2H，m)；7.96(2H，d)；7.62-7.59(1H，m)，7.31-7.27(1H，m)；6.88(2H，d)；4.16-4.08(1H，m)；3.96-3.81(2H，m)；2.85-2.71(2H，m)；1.99-1.85(2H，m)；0.91(9H，s)；0.10(6H，s)。
c)(2R)-5-[4-(2-羥基-4-吡啶-3-基丁氧基)-苯基]-1，3-二甲基-1H-嘧啶-2，4-二酮，草酸鹽。
將甲苯(10ml)、2M碳酸鈉水溶液(1ml)、(2R)-4-[2-(叔-丁基二甲基硅烷基氧基)-4-吡啶-3-基-丁氧基]苯硼酸(實(shí)施例7b，0.526g)和四(三苯膦)鈀(0)(0.03g)加入5-溴代-1，3-二甲基尿嘧啶(0.438g)的乙醇(4ml)溶液中。于110℃加熱該混合物4小時(shí)。然后使該混合物冷卻至室溫，通過加入2M鹽酸水溶液(5ml)使呈酸性。用乙醚(20ml)萃取該混合物。通過加入氫氧化鈉(2M)水溶液堿化水層，用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。用無水硫酸鎂干燥合并的萃取物，過濾并減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，用二氯甲烷∶丙酮(1∶2)洗脫，得到油狀物，經(jīng)用草酸(過量)在乙醚中處理使該油狀物轉(zhuǎn)化為草酸鹽，得到為固體的標(biāo)題化合物(0.407g)。m.p.152-154℃MS(APCI)382((M-草酸)+H)+1H NMR(DMSO)8.50(1H，d)；8.44(1H，dd)；7.95(1H，s)，7.71-7.67(1H，m)；7.52(2H，d)；7.37-7.33(1H，m)；6.98(2H，d)；4.07(2H，q)；3.90-3.81(1H，m)；3.42(3H，s)；3.28(3H，s)；2.92-2.65(2H，m)；1.95-1.67(2H，m)。
實(shí)施例8(2R)-1-[4-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-苯氧基]-4-吡啶-3-基-丁-2-醇，草酸鹽。
根據(jù)實(shí)施例7c)所述方法，由5-溴代-2，4-二甲氧基嘧啶(0.438g)、乙醇(4ml)、甲苯(10ml)、2M碳酸鈉水溶液(1ml)、(2R)-4-[2-(叔-丁基二甲基硅烷基氧基)-1-甲基-4-吡啶-3-基-丁氧基]苯硼酸(實(shí)施例7b，0.526g)和四(三苯膦)鈀(0)(0.03g)制備。處理后，殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，用乙酸乙酯洗脫，得到油狀物，經(jīng)用草酸(過量)在乙醚中處理使該油狀物轉(zhuǎn)化為草酸鹽，得到為固體的標(biāo)題化合物(0.526g)。m.p.150-153℃MS(APCI)382((M-草酸)+H)+1H NMR(DMSO)8.48(1H，d)；8.42(1H，d)；8.32(1H，s)，7.70(1H，d)；7.43(2H，d)；7.37-7.33(1H，m)；6.99(2H，d)；3.93(6H，s)；3.92(2H，d)；3.81-3.75(1H，m)；2.85-2.64(2H，m)；1.88-1.70(2H，m)。實(shí)施例9(2R)-5-[4-(2-羥基-4-吡啶-3-基丁氧基)-苯基]-1H-嘧啶-2，4-二酮
將鹽酸水溶液(5M，3ml)加入溶于甲醇(3ml)的(2R)-1-(5-[2，4-二甲氧基嘧啶基]苯-4-基氧基)-4-(吡啶-3-基)-2-丁醇(實(shí)施例8，0.237g)中。于回流下加入該混合物22小時(shí)。使該混合物冷卻至室溫，通過加入2M氫氧化鈉水溶液中和。用乙酸乙酯(3×10ml)萃取，用無水硫酸鎂干燥合并的萃取物，過濾并減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，用二氯甲烷∶甲醇(95∶5)洗脫，得到固體，經(jīng)在甲醇∶異己烷混合物中重結(jié)晶，得到為固體的標(biāo)題化合物(0.033g)。m.p.245-246℃MS(APCI)354(M+H)+1H NMR(DMSO)11.18(1H，bs)；11.02(1H，bs)；8.45(1H，d)，8.39(1H，dd)；7.65(1H，d)；7.52(1H，s)；7.44(2H，d)；7.33-7.28(1H，m)；6.91(2H，d)；5.05(1H，d)；3.88(2H，d)；3.79-3.75(1H，m)；2.78-2.66(2H，m)；1.85-1.68(2H，m)。
實(shí)施例10(2R)-4-[4-(2-羥基-4-吡啶-3-基-丁氧基)苯基]-1H-吡啶-2-酮
根據(jù)實(shí)施例7c)所述方法，由4-溴代-吡啶-2-酮(0.125g)、乙醇(4ml)、甲苯(10ml)、2M碳酸鈉水溶液(0.36ml)、(1S，2R)-4-[2-(叔-丁基二甲基硅烷基氧基)-1-甲基-4-吡啶-3-基-丁氧基]苯硼酸(實(shí)施例7b，0.292g)和四(三苯膦)鈀(0)(0.03g)制備。處理后，殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，用二氯甲烷∶甲醇(95∶5)洗脫，得到白色固體，經(jīng)在乙酸乙酯∶異己烷混合物中重結(jié)晶，得到為固體的標(biāo)題化合物(0.058g)。m.p.138-141℃MS(APCI)337(M+H)+1H NMR(DMSO)8.5(1H，d)；8.44(1H，dd)；7.58(1H，d)；7.53(2H，d)，7.31(1H，d)；7.23(2H，dd)；6.98(2H，d)；6.68(1H，d)；6.45(1H，dd)；3.98(2H，bs)；3.83(1H，bs)；2.97-2.72(2H，m)；1.91(2H，q)。
實(shí)施例11(2R)-5-[4-(2-羥基-4-吡啶-3-基-丁氧基)-苯基]-1H-吡啶-2-酮，草酸鹽。
根據(jù)實(shí)施例7c)所述方法，由5-碘代-吡啶-2-酮(0.250g)、乙醇(4ml)、甲苯(10ml)、2M碳酸鈉水溶液(0.6ml)、(2R)-4-[2-(叔-丁基二甲基硅烷基氧基)-4-吡啶-3-基-丁氧基]苯硼酸(實(shí)施例7b，0.378g)和四(三苯膦)鈀(0)(0.03g)制備。處理后，殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，用二氯甲烷∶甲醇(95∶5)洗脫，得到油狀物，經(jīng)用草酸(過量)在乙醚中處理使該油狀物轉(zhuǎn)化為草酸鹽，得到為固體的標(biāo)題化合物(0.094g)。m.p.98-101℃MS(APCI)337((M-草酸)+H)+1H NMR(DMSO)8.49(1H，s)；8.43(1H，d)；7.79-7.72(2H，m)，7.59(1H，d)；7.45(2H，d)；7.40-7.35(1H，m)；6.96(2H，d)；6.40(1H，d)；3.89(2H，d)；3.82-3.70(1H，m)；3.92-3.65(2H，m)；2.93-2.64(2H，m)。
實(shí)施例12(2R)-4-[4-(2-羥基-4-吡啶-3-基-丁氧基)-苯基]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮
a)4-溴代-1-甲基吡啶-2-酮將一些新切的金屬鈉屑(0.016g)加入無水乙醇(42ml)中。于室溫下攪拌該溶液30分鐘，然后加入4-溴代吡啶-2-酮(0.125g)。攪拌過夜后，減壓蒸發(fā)溶劑。使該混合物再溶于二甲基甲酰胺(25ml)中，加入甲基碘(0.09ml)至該溶液中。于室溫下攪拌該溶液過夜。加入水(10ml)，用乙酸乙酯(3×50ml)萃取反應(yīng)混合物。用無水硫酸鎂干燥合并的萃取物，過濾并減壓濃縮，得到為棕色固體的副標(biāo)題化合物(0.128g)。m.p.73-75℃MS(APCI)188(M+H)+1H NMR(DMSO)7.68(1H，d)；6.70(1H，d)；6.44(1H，dd)，3.37(3H，s)。
b)(2R)-4-[4-(2-羥基-4-吡啶-3-基丁氧基)-苯基]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮根據(jù)實(shí)施例7c)所述方法，由4-溴代-N-甲基吡啶-2-酮(實(shí)施例12a，0.128g)、乙醇(4ml)、甲苯(10ml)、2M碳酸鈉水溶液(0.34ml)、(2R)-4-[2-(叔-丁基二甲基硅烷基氧基)-4-吡啶-3-基丁氧基]苯硼酸(實(shí)施例7c，0.273g)和四(三苯膦)鈀(0)(0.03g)制備。處理后，殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，用二氯甲烷∶甲醇(95∶5)洗脫，得到為固體的標(biāo)題化合物(0.116g)。m.p.114-115℃MS(APCI)351(M+H)+1H NMR(DMSO)8.46(1H，s)；8.40(1H，d)；7.72(1H，d)，7.68-7.64(3H，m)；7.31(1H，dd)；7.02(2H，d)；6.61(1H，d)；6.55(1H，dd)；5.07(1H，bs)；3.94(2H，d)；3.78(1H，bs)；3.42(3H，s)；2.86-2.62(2H，m)；1.92-1.67(2H，m)。
實(shí)施例13(2R)-5-[4-(2-羥基-4-吡啶-3-基丁氧基)苯基]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮。
a)5-碘代-1-甲基吡啶-2-酮根據(jù)實(shí)施例12a)所述方法，由金屬鈉(0.026g)、乙醇(66ml)、5-碘代吡啶-2-酮(0.250g)、二甲基甲酰胺(25ml)和甲基碘(0.141ml)制備，經(jīng)處理后得到油狀的副標(biāo)題化合物(0.252g)。MS(APCI)236(M+H)+1H NMR(DMSO)8.02(1H，d)；7.54(1H，dd)；6.24(1H，d)；3.38(1H，s)。
b)(2R)-5-[4-(2-羥基-4-吡啶-3-基-丁氧基)苯基]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮。
根據(jù)實(shí)施例7c)所述方法，由5-碘代-N-甲基吡啶-2-酮(實(shí)施例13a，0.276g)、乙醇(4ml)、甲苯(10ml)、2M碳酸鈉水溶液(0.58ml)、(2R)-4-[2-(叔-丁基二甲基硅烷基氧基)-4-吡啶-3-基丁氧基]苯硼酸(實(shí)施例7b，0.471g)和四(三苯膦)鈀(0)(0.03g)制備。處理后，殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，用二氯甲烷∶甲醇(95∶5)洗脫，得到泡沫狀的標(biāo)題化合物(0.191g)。MS(APCI)351(M+H)+1H NMR(DMSO)8.48(1H，s)；8.41(1H，d)；8.02(1H，d)，7.76(1H，dd)；7.69(1H，d)；7.47(2H，d)；7.34(1H，dd)；6.98(2H，d)；6.45(1H，d)；3.90(2H，d)；3.80-3.75(1H，m)；3.49(3H，s)；2.84-2.63(2H，m)；1.86-1.65(2H，m)。
實(shí)施例14(2R)-1-(4-[I，3，4]-噁二唑-2-基苯氧基)-4-吡啶-3-基-丁-2-醇
a)(4R)-4-[2-(吡啶-3-基)乙基]-1，3-二噁英-2-酮于回流下，將(2R)-4-(吡啶-3-基)-1，2-丁二醇(0.42g，實(shí)施例5c)和1，1’-羰基二-咪唑(0.49g)的氯仿(15ml)溶液加熱20分鐘。冷卻該反應(yīng)物并減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，用甲醇∶二氯甲烷(1∶19)洗脫，得到油狀的副標(biāo)題化合物(0.35g)。MS(APCI)194(M+H)+1H NMR(CDCl3)8.52-8.49(2H，m)；7.53(1H，d)；7.26(1H，dd)，4.73-4.66(1H，m)；4.54(1H，dd)；4.09(1H，dd)；2.94-2.88(1H，m)；2.86-2.72(1H，m)；2.17-2.09(1H，m)；2.02-1.97(1H，m)。
b)(2R)-1-(4-[1，3，4]-噁二唑-2-基苯氧基)-4-吡啶-3-基-丁-2-醇將碳酸銫(0.72g)和4-(1，3，4)-噁二唑-2-基苯酚(0.54g)加入(4R)-4-[2-(吡啶-3-基)乙基]-1，3-二噁英-2-酮(1.20g，實(shí)施例14a)的無水二甲基甲酰胺(75ml)溶液中，并于90℃加熱14小時(shí)。冷卻后，將該反應(yīng)混合物傾入水(50ml)中，用乙酸乙酯萃取3次。用2M鹽酸萃取合并的有機(jī)相兩次。通過滴加2M氫氧化鈉水溶液堿化合并的含水層，然后用乙酸乙酯萃取水溶液3次。合并有機(jī)萃取物并經(jīng)無水硫酸鎂干燥，過濾并減壓濃縮。殘留物經(jīng)正相HPLC純化，用在二氯甲烷中的0-25％乙醇洗脫，得到為固體的標(biāo)題化合物(0.19g)。m.p.130-133℃MS(APCI)312(M+H)+1H NMR(DMSO)9.27(1H，s)；8.47(1H，m)；8.40(1H，dd)，7.95(2H，m)；7.66(1H，m)；7.32(1H，dd)；7.13(2H，m)；5.10(1H，d)；3.99(2H，m)；3.81(1H，m)；2.75(2H，m)；1.79(2H，m)。
實(shí)施例15(2S，3R)-2-(4-(2，4-二甲氧基嘧啶-5-基)苯氧基)-5-吡啶-3-基-戊-3-醇
a)(2S)-2-(4-溴代苯氧基)丙酸乙酯用30分鐘將在無水四氫呋喃(25ml)中的偶氮二甲酸二乙酯(6.74ml)滴加到三苯膦(13.11g)、(R)-(+)-乳酸乙酯(5.67ml)和4-溴代苯酚(8.65g)的無水四氫呋喃(125ml)的攪拌溶液中。于室溫下攪拌生成的溶液18小時(shí)，然后減壓濃縮。將異己烷∶乙醚(9∶1)(200ml)的混合物加入殘留物中，于室溫下攪拌該混合物30分鐘。過濾該溶液并減壓濃縮濾液。殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，用異己烷∶二氯甲烷(2∶3)洗脫，得到油狀的副標(biāo)題化合物(12.2g)。1H NMR(CDCl3)7.36(2H，d)；6.75(2H，d)，4.69(1H，q)；4.20(2H，q)；1.16(3H，d)；1.25(3H，t)。
b)(2S)-2-(4-溴代苯氧基)-1-丙醇于5℃，將硼氫化鈉(1.15g)加入(2S)-2-(4-溴代苯氧基)丙酸乙酯(7.5g，實(shí)施例15a)的乙醇(20ml)溶液中。使生成的溶液溫?zé)嶂潦覝夭嚢?0小時(shí)，然后減壓濃縮。使殘留物在乙酸乙酯(100ml)和2N鹽酸(50ml)之間分配。將該混合物萃取到乙酸乙酯中，用無水硫酸鎂干燥合并的萃取物，過濾并減壓濃縮。產(chǎn)物(6.32g)無需進(jìn)一步純化而直接用于下一步驟MS(EI)230，232(M)+1H NMR(CDCl3)7.39(2H，d)；6.83(2H，d)，4.50-4.41(1H，m)；3.77-3.70(2H，m)；1.93(1H，br)；1.26(3H，d)。
c)(2S，3RS)-2-(4-溴代苯氧基)-5-吡啶-3-基-戊-4-炔-3-醇于-60℃，將草酰氯(4.38ml)滴加到二甲亞砜(4.4ml)的無水二氯甲烷(250ml)溶液中。攪拌生成的溶液20分鐘，然后滴加(2S)-2-(4-溴代苯氧基)-1-丙醇(9.24g，實(shí)施例15b)的無水二氯甲烷(75ml)溶液。再攪拌該混合物30分鐘，然后滴加三乙胺(22.4ml)。攪拌下，用1小時(shí)使該混合物達(dá)到室溫。用無水乙醚(100ml)稀釋該混合物，過濾并減壓濃縮。使殘留物溶于無水四氫呋喃(20ml)中并加入到1-鋰(lithio)-2-(吡啶-3-基)乙炔溶液中(于-60℃，通過將正-丁基鋰(2.5M在己烷中，24ml)加入(吡啶-3-基)乙炔(6.3g)(J.Amer.Chem.Soc.1935，57，1284)的四氫呋喃(40ml)溶液中并攪拌20分鐘生成)。于-60℃攪拌加該混合物1小時(shí)，然后用2小時(shí)使該混合物溫?zé)嶂潦覝?。將該混合物傾入飽和氯化銨溶液(100ml)中，用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。用無水硫酸鎂干燥合并的有機(jī)萃取物，過濾并減壓濃縮。獲得的殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，用乙酸乙酯∶己烷(1∶4)和乙酸乙酯依次洗脫，得到油狀的副標(biāo)題化合物，為非對(duì)映體的4∶1混合物(8.31g)。MS(APCI)332，334(M+H)+1H NMR(CDCl3，主要的非對(duì)映體)8.73(1H，d)；8.53(1H，dd)；7.74-7.70(1H，m)，7.39(2H，d)；7.29-7.24(1H，m)；8.67(2H，d)；4.82-4.78(1H，m)；4.57-4.53(1H，m)；3.43(1H，br)；1.45(3H，d)。
d)(2S，3RS)-2-(4-溴代苯氧基)-5-吡啶-3-基-戊-3-醇將(2S，3RS)-2-(4-溴代苯氧基)-5-吡啶-3-基-戊-4-炔-3-醇(5.93g，實(shí)施例15c)溶于乙酸乙酯(100ml)中，并用5％銠炭(2.0g)作為催化劑，于5個(gè)大氣壓下氫化。通過Celite過濾該混合物，減壓濃縮濾液，得到油狀的副標(biāo)題化合物，為非對(duì)映體的4∶1混合物(5.6g)。用正相HPLC分離所述非對(duì)映體，用在二氯甲烷中的3％異丙醇洗脫，得到為主要非對(duì)映體的(2S，3R)-2-(4-溴代苯氧基)-5-(吡啶-3-基)-3-戊醇(3.21g)和作為次要非對(duì)映體的(2S，3S)-2-(4-溴代苯氧基)-5-(吡啶-3-基)-3-戊醇(0.71g)。MS(APCI)336/338(M+H)+1H NMR(CDCl3，主要的非對(duì)映體)8.50(1H，d)；8.45(1H，dd)；7.54(1H，dt)，7.37(2H，d)；7.22(1H，dd)；6.76(2H，d)；4.30-4.27(1H，m)；3.82(1H，p)；2.94-2.89(1H，m)；2.77-2.70(1H，m)；2.18(1H，br)；1.86-1.78(2H，m)；1.26(3H，d)。
e)(3R，4S)-3-[4-(4-溴代-苯氧基)-3-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-戊基]-吡啶向(2S，3R)-2-(4-溴代苯氧基)-5-吡啶-3-基戊-3-醇(2.01g，實(shí)施例15d)的無水二氯甲烷(50ml)溶液中加入叔-丁基二甲基硅烷基氯(1.81g)和咪唑(0.814g)，攪拌生成的溶液24小時(shí)，濃縮，殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，用二氯甲烷∶乙醚(1∶1)洗脫，得到油狀的副標(biāo)題化合物(2.52g)。MS(APCI)450.1/452.1(M+H)+1H NMR(CDCl3)8.45-8.42(2H，m)；7.4(1H，dt)；7.35(2H，d)，7.22-7.18(1H，m)；6.73(2H，d)；4.23-4.20(1H，m)；3.82-3.78(1H，m)；2.84-2.62(2H，m)；1.96-1.88(1H，m)；1.82-1.78(1H，m)；1.27(3H，d)；0.94(9H，s)；0.12(3H，s)；0.09(3H，s)。
f)(1S，2R)-4-[2-(叔-丁基二甲基硅烷基氧基)-1-甲基-4-吡啶-3-基-丁氧基]苯硼酸于-78℃，用1小時(shí)將叔丁基鋰(3.95ml，1.7M在己烷中)加入(2S，3R)-2-(4-溴代苯氧基)-3-叔-丁基二甲基硅烷基氧基-5-吡啶-3-基戊烷(2.518g，實(shí)施例15e)和三-異丙基硼酸酯(1.68ml)的四氫呋喃(20ml)的溶液中。于-78℃攪拌生成的溶液2小時(shí)，然后通過加入飽和氯化銨水溶液(50ml)猝滅。將該混合物傾入水(50ml)中并用乙酸乙酯(2×50ml)萃取。經(jīng)無水硫酸鎂干燥合并的萃取物，過濾并蒸發(fā)。殘留物經(jīng)硅膠層析純化，用乙酸乙酯，然后用乙酸乙酯∶甲醇(4∶1)依次洗脫，得到泡沫狀的副標(biāo)題化合物(1.22g)。MS(APCI)416(M+H)+1H NMR(CDCl3)8.60-8.53(2H，m)；7.95(2H，d)；7.6-7.54(1H，m)，7.26-7.22(1H，m)；6.86(2H，d)；4.33-4.27(1H，m)；3.93-3.86(1H，m)；2.82-2.62(2H，m)；1.98-1.75(2H，m)；1.28(3H，d)；0.94(9H，s)；0.08(6H，s)。
g)4-[4-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-苯氧基]-1-吡啶-3-基-戊-3-醇將甲苯(4ml)、2M碳酸鈉水溶液(0.5ml)、(1S，2R)-4-[2-(叔-丁基二甲基硅烷基氧基)-1-甲基-4-吡啶-3-基-丁氧基]苯硼酸(0.200g，實(shí)施例15f)和四(三苯膦)鈀(0)(0.020g)加入5-溴代-2，4-二甲氧基嘧啶(0.209g)的乙醇(1ml)溶液中。于120℃加熱該混合物4小時(shí)。冷卻后，減壓濃縮該溶液。將濃鹽酸(1ml)加入該殘留物的甲醇(4ml)溶液中，于室溫下攪拌該懸浮液1.5小時(shí)。減壓濃縮該混合物，使殘留物在乙醚和水中分配。用飽和碳酸氫鈉水溶液堿化水層，用乙酸乙酯萃取含水溶液。用無水硫酸鎂干燥合并的有機(jī)萃取物，過濾并減壓濃縮。殘留物經(jīng)正相HPLC純化，用在二氯甲烷中的0-25％乙醇梯度液洗脫，得到為油狀物的標(biāo)題化合物(0.168g)。MS(APCI)396(M+H)+1H NMR(DMSO)8.44(1H，d)；8.38(1H，d)；8.31(1H，s)，7.62(1H，d)；7.41(2H，d)；7.32-7.27(1H，m)；7.96(2H，d)；5.00(1H，d)；4.35-4.28(1H，m)；3.92(6H，s)；3.59-3.32(1H，m)；2.85-2.75(1H，m)；2.69-2.60(1H，m)；1.91-1.80(1H，m)；1.69-1.57(1H，m)；1.23(3H，d)。
實(shí)施例16(1S，2R)-5-[4-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基-丁氧基)-苯基]-1H-吡啶-2-酮。
根據(jù)實(shí)施例15g)所述方法，由甲苯(4ml)、2M碳酸鈉水溶液(0.5ml)、(1S，2R)-4-[2-(叔-丁基二甲基硅烷基氧基)-1-甲基-4-吡啶-3-基-丁氧基]苯硼酸(0.200g，實(shí)施例15f)、乙醇(1ml)、5-溴代-吡啶-2-酮(0.221g)和四(三苯膦)鈀(0)(0.020g)于120℃加熱8小時(shí)制備。產(chǎn)物經(jīng)正相HPLC純化，用在二氯甲烷中的0-25％乙醇梯度液洗脫，得到泡沫狀的標(biāo)題化合物(0.041g)。m.p.70-73℃MS(APCI)351(M+H)+1H NMR(DMSO)11.73(1H，bs)；8.43(1H，d)；8.38(1H，d)；7.75(1H，dd)，7.62(1H，d)；7.58(1H，d)；7.42(2H，d)；7.31-7.28(1H，m)；6.93(2H，d)；6.40(1H，d)；4.98(1H，d)；4.30-4.27(1H，m)；3.58-3.48(1H，m)；2.85-2.75(1H，m)；2.69-2.59(1H，m)；1.92-1.78(1H，m)；1.71-1.56(1H，m)；1.21(3H，d)。
實(shí)施例17(1S，2R)-5-[4-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)-苯基]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮。
根據(jù)實(shí)施例15g)所述方法，由甲苯(4ml)、2M碳酸鈉水溶液(0.5ml)、(1S，2R)-4-[2-(叔-丁基二甲基硅烷基氧基)-1-甲基-4-吡啶-3-基-丁氧基]苯硼酸(0.200g，實(shí)施例15f)、乙醇(1ml)、5-溴代-1-甲基吡啶-2-酮(0.235g，實(shí)施例13a)和四(三苯膦)鈀(0)(0.020g)于120℃加熱8小時(shí)制備。產(chǎn)物經(jīng)正相HPLC純化，用在二氯甲烷中的0-25％乙醇梯度液洗脫，得到標(biāo)題化合物，為吸濕泡沫物(0.173g)。MS(APCI)365(M+H)+1H NMR(DMSO)8.43(1H，s)；8.38(1H，d)；8.01(1H，d)；7.74(1H，d)，7.63(1H，d)；7.44(2H，d)；7.32-7.27(1H，m)；6.95(2H，d)；6.44(1H，d)；4.98(1H，d)；4.33-4.25(1H，m)；3.58-3.48(1H，m)；3.46(3H，s)；2.83-2.73(1H，m)；2.69-2.59(1H，m)；1.91-1.77(1H，m)；1.70-1.55(1H，m)；1.22(3H，d)。
實(shí)施例18(3R，4S)-4-[4-(6-二甲基氨基吡啶-2-基)-苯氧基]-1-吡啶-3-基戊-3-醇
a)6-溴代-2-N，N-二甲基氨基吡啶將2，6-二溴代吡啶(20g)溶于乙醇(250ml)中。加入二甲胺(40％水溶液，21.2ml)，于回流下將該反應(yīng)混合物加熱24小時(shí)。冷卻后，減壓濃縮該溶液。加水(50ml)，用乙酸乙酯萃取反應(yīng)混合物。用無水硫酸鎂干燥合并的有機(jī)萃取物，過濾并減壓濃縮，得到油狀的副標(biāo)題化合物(16.1g)。MS(APCI)201(M+H)+1H NMR(DMSO)7.39(1H，t)；6.70(1H，d)；6.59(1H，d)；2.99(6H，s)。
b)(3R，4S)-4-[4-(6-二甲基氨基吡啶-2-基)苯氧基]-1-吡啶-3-基戊-3-醇根據(jù)實(shí)施例15g)所述方法，由甲苯(4ml)、2M碳酸鈉水溶液(0.5ml)、(1S，2R)-4-[2-(叔-丁基二甲基硅烷基氧基)-1-甲基-4-吡啶-3-基-丁氧基]苯硼酸(0.200g，實(shí)施例15f)、乙醇(1ml)、6-溴代-2-N，N-二甲基氨基吡啶(0.201g，實(shí)施例18a)和四(三苯膦)鈀(0)(0.020g)于120℃加熱4小時(shí)制備。產(chǎn)物經(jīng)正相HPLC純化，用在二氯甲烷中的0-25％乙醇梯度液洗脫，得到油狀的標(biāo)題化合物(0.091g)。MS(APCI)378(M+H)+1H NMR(DMSO)8.43(1H，s)；8.38(1H，d)；7.95(2H，d)，7.63(1H，d)；7.52(1H，t)；7.32-7.27(1H，m)；7.04(1H，d)；6.95(2H，d)；6.52(1H，d)；4.98(1H，d)；4.37-4.29(1H，m)；3.60-3.5 1(1H，m)；3.08(6H，s)；2.84-2.76(1H，m)；2.69-2.61(1H，m)；1.91-1.81(1H，m)；1.69-1.58(1H，m)；1.24(3H，d)。
實(shí)施例19(2R)-1-[4-(6-二甲基氨基吡啶-2-基)-苯氧基]-4-吡啶-3-基丁-2-醇
根據(jù)實(shí)施例7c)所述方法，由6-溴代-2-N，N-二甲基氨基吡啶(實(shí)施例18a，0.201g)、乙醇(1ml)、甲苯(4ml)、2M碳酸鈉水溶液(0.5ml)、(2R)-4-[2-(叔-丁基二甲基硅烷基氧基)-4-吡啶-3-基丁氧基]苯硼酸(實(shí)施例7b，0.200g)和四(三苯膦)鈀(0)(0.02g)于120℃加熱4小時(shí)制備。處理后，產(chǎn)物經(jīng)正相HPLC純化，用在二氯甲烷中的0-25％乙醇梯度液洗脫，得到油狀的標(biāo)題化合物(0.091g)。MS(APCI)364(M+H)+1H NMR(DMSO)8.46(1H，d)；8.40(1H，d)；7.98(2H，d)，7.65(1H，d)；7.53(1H，t)；7.33-7.29(1H，m)；7.07(1H，d)；6.99(2H，d)；6.54(1H，d)；5.07(1H，d)；3.93(2H，d)；3.82-3.76(1H，m)；3.08(6H，s)；2.83-2.63(2H，m)；1.88-1.70(2H，m)。
實(shí)施例20(2R)-5-[4-(2-羥基-4-吡啶-3-基丁氧基)苯基]噻吩-2-磺酰胺
將2M碳酸鈉水溶液(2.5ml)、(2R)-4-[2-(叔-丁基二甲基硅烷基氧基)-4-吡啶-3-基丁氧基]苯硼酸(實(shí)施例7b，1.0g)和四(三苯膦)鈀(0)(0.1g)加入5-溴代-噻吩-2-磺酰胺(1.21g)的乙醇(25ml)溶液中。于90℃加熱該混合物4小時(shí)。使該混合物冷卻至室溫后，減壓蒸發(fā)溶劑。用丙酮(10ml)研磨反應(yīng)混合物并通過短的硅膠柱過濾。用另外10ml丙酮洗柱。濃縮濾液，然后經(jīng)正相HPLC純化，用在二氯甲烷中的0-10％乙醇梯度液洗脫。使獲得的油狀物溶于甲醇(25ml)中，加入2M鹽酸(10ml)，于室溫下攪拌該溶液過夜。濾除固體，用甲醇、水、乙醚順序洗滌。通過在2M碳酸氫鈉中攪拌30分鐘，從其鹽酸鹽釋放該產(chǎn)物。過濾收集生成的固體，用水和乙醚順序洗滌，提供為固體的標(biāo)題化合物(0.56g)。m.p.197-198℃MS(APCI)405(M+H)+1H NMR(DMSO)8.46(1H，s)；8.40(1H，d)；7.66-7.61(5H，m)；7.50(1H，d)；7.38(1H，d)；7.32-7.29(1H，m)，7.02(2H，d)；5.08(1H，bs)；3.93(2H，d)；3.79-3.78(1H，m)；2.82-2.77(1H，m)；2.71-2.66(1H，m)；1.86-1.82(1H，m)；1.74-1.70(1H，m)。
實(shí)施例21(1S，2R)-5-[4-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基-丁氧基)-苯基]-噻吩-2-磺酰胺
a)(1S，2R)-4-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基-丁氧基)-苯硼酸于室溫下，將(1S，2R)-4-[2-(叔-丁基二甲基硅烷基氧基)-1-甲基-4-吡啶-3-基-丁氧基]苯硼酸(10g，實(shí)施例15f)在甲醇(150ml)和2M鹽酸水溶液(25ml)中攪拌16小時(shí)。濃縮該溶液得到殘留物的酸性水溶液，用乙醚洗滌該殘留物。用飽和碳酸氫鈉水溶液堿化水層，將該產(chǎn)物萃取到乙酸乙酯中，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，過濾并濃縮，得到泡沫狀的副標(biāo)題化合物(6.97g)。MS(APCI)302(M+H)+1H NMR(DMSO/D2O)8.42(1H，s)；8.39(1H，s)；7.70-7.64(3H，m)；7.33(1H，dd)；6.85(2H，d)；433(1H，m)；3.53(1H，m)；2.79(1H，m)；2.66(1H，m)；1.84(1H，m)；1.65(1H，m)；1.21(3H，d)。
b)(1S，2R)-5-[4-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基-丁氧基)-苯基]-噻吩-2-磺酰胺。
將2M碳酸鈉水溶液(0.75ml)、(1S，2R)-4-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)苯硼酸(實(shí)施例21a，0.19g)和四(三苯膦)鈀(0)(0.025g)加入5-溴代噻吩-2-磺酰胺(0.242g)的乙醇(2ml)溶液中。于90℃加熱該混合物2小時(shí)。使該混合物冷卻至室溫后，減壓蒸發(fā)溶劑。用丙酮(10ml)研磨反應(yīng)混合物并通過短的硅膠柱過濾。用丙酮洗柱，蒸發(fā)形成的濾液，得到為固體的標(biāo)題化合物(0.064g)。m.p.184-186℃MS(APCI)419(M+H)+1H NMR(DMSO)844(1H，s)；8.38(1H，d)；7.67-7.58(5H，m)；7.49(1H，d)；7.36(1H，d)；7.29(1H，dd)，6.98(2H，d)；5.01(1H，d)；4.35(1H，p)；3.58-52(1H，m)；2.85-2.73(1H，m)；2.69-2.59(1H，m)；1.86-1.80(1H，m)；1.69-1.61(1H，m)；1.23(3H，d)。
實(shí)施例22(3R，4S)-4-[4-(2-甲氧基嘧啶-3-基)苯氧基]-1-吡啶-3-基-戊-3-醇。
根據(jù)實(shí)施例21b)所述方法，由在乙醇(10ml)中的2M碳酸鈉水溶液(2.0ml)、(1S，2R)-4-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基-丁氧基)-苯硼酸(實(shí)施例21a，0.508g)、3-碘代-2-甲氧基吡啶(0.730g，J.Org.Chem.，1988，53(12)，2740)和四(三苯膦)鈀(0)(0.216g)制備。將該混合物于回流下加熱6小時(shí)。冷卻至室溫后，減壓濃縮該混合物。殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，用乙酸乙酯洗脫，得到油狀物，將其進(jìn)一步用正相HPLC純化，用2-丙醇∶二氯甲烷(3∶97)洗脫，得到油狀的標(biāo)題化合物。MS(APCI)365(M+H)+1H NMR(DMSO)8.45(1H，d)；8.39(1H，dd)；8.13(1H，dd)，7.69(1H，dd)；7.63(1H，d)；7.45(2H，d)；7.30(1H，dd)；7.06(1H，dd)；6.96(2H，d)；5.01(1H，d)；4.32(1H，五重峰)；3.87(3H，s)；3.6-3.5(1H，m)；2.85-2.75(1H，m)；2.7-2.6(1H，m)；1.95-1.8(1H，m)；1.7-1.6(1H，m)；1.24(3H，d)。
實(shí)施例23(3R，4S)-4-[4-(2-二甲基氨基吡啶-3-基)苯氧基]-1-吡啶-3-基-戊-3-醇
a)3-碘代-2-二甲基氨基吡啶該化合物根據(jù)Ester，L等在J.Org.Chem.，1988，53(12)，2740中所概述的試驗(yàn)方法，由2-氟代-3-碘代吡啶(4.5g)和40％的二甲胺水溶液(170ml)制備。經(jīng)Kugelrohr蒸餾(油泵)后得到為油狀的副標(biāo)題化合物(4.18g)。GC-MS(ESI)248(M)+1H NMR(DMSO)8.22(1H，dd)；8.15(1H，dd)，6.71(1H，dd)；2.84(6H，s)。
b)(3R，4S)-4-[4-(2-二甲基氨基吡啶-3-基)苯氧基]-1-吡啶-3-基戊-3-醇根據(jù)實(shí)施例21b)所述方法，由3-碘代-2-二甲基氨基吡啶(實(shí)施例23a，0.253g)、乙醇(3ml)、2M碳酸鈉水溶液(0.5ml)、(1S，2R)-4-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基-丁氧基)苯硼酸(實(shí)施例21a，0.200g)和四(三苯膦)鈀(0)(0.02g)于90℃加熱3小時(shí)制備。處理后，該產(chǎn)物經(jīng)正相HPLC純化，用在二氯甲烷中的0-25％乙醇的梯度液洗脫，接著經(jīng)反相HPLC純化，用40％-90％乙腈/0.1％乙酸銨梯度液洗脫，得到油狀的標(biāo)題化合物(0.089g)。MS(APCI)378(M+H)+1H NMR(DMSO)8.44(d，1H)；8.37(dd，1H)；8.09(dd，1H)，7.63(dt，1H)；7.43(dd，1H)；7.36(bd，2H)；7.30(dd，1H)；6.98(bd，2H)；6.87(dd，1H)；5.00(d，1H)；4.31(p，1H)；3.55(m，1H)；2.70-2.90(m，1H)；2.60-2.70(m，1H)；2.61(s，6H)；1.80-1.90(m，1H)；1.60-1.70(m，1H)；1.23&1.25(d，3H)。
實(shí)施例24(3R，4S)-4-[4-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯氧基]-1-吡啶-3-基-戊-3-醇
根據(jù)實(shí)施例21b)所述方法，由(1S，2R)-4-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)苯硼酸(0.150g，實(shí)施例21a)、4-碘代-2-甲氧基吡啶(0.235g，Liebigs Annalen der Chemie(1992)第9期，953-9)、乙醇(3ml)、2M碳酸鈉水溶液(0.5ml)和四(三苯膦)鈀(0)(0.025g)于90℃加熱4小時(shí)制備。處理后，殘留物經(jīng)正相HPLC純化，用在二氯甲烷中的0-25％乙醇的梯度液洗脫，得到油狀的標(biāo)題化合物(0.069g)。MS(APCI)365(M+H)+1H NMR(CDCl3)8.51(1H，m)；8.45(1H，m)；8.19(1H，d)，7.56(3H，d)；7.25-7.20(1H，m)；7.07(1H，m)；6.95(2H，d)；6.91(1H，s)；4.45-4.35(1H，m)；3.96(3H，s)；3.90-3.83(1H，m)；3.00-2.90(1H，m)；2.80-2.70(1H，m)；2.10(1H，d)；1.90-1.80(2H，m)；1.31(3H，d)。
實(shí)施例25(1S，2R)-5-[4-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基-丁氧基)苯基]煙腈
根據(jù)實(shí)施例21b)所述方法，由在乙醇(5ml)中的(1S，2R)-4-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)苯硼酸(0.15g，實(shí)施例21a)、5-溴代吡啶-3-腈(0.18g)、碳酸鈉水溶液(2M，0.57ml)和四(三苯膦)鈀(0)(0.014g)于90℃加熱4小時(shí)制備。處理后，殘留物經(jīng)正相HPLC純化，用在二氯甲烷中的0-10％乙醇的梯度液洗脫，得到油狀的標(biāo)題化合物(0.073g)。MS(APCI)360(M+H)+1H NMR(CDCl3)8.99(1H，d)；8.81(1H，d)；8.5 1(1H，d)，8.45(1H，dd)；8.08-8.06(1H，m)；7.58-7.54(1H，m)；7.48(2H，d)；7.23-7.21(1H，m)；7.01(2H，d)；4.43-4.40(1H，m)；3.86(1H，m)；2.96-2.91(1H，m)；2.80-2.72(1H，m)；2.15(1H，m)；1.90-1.83(2H，m)；1.32(3H，d)。
實(shí)施例26(2R)-5-[4-(2-羥基-4-吡啶-3-基-丁氧基)苯基]煙腈
根據(jù)實(shí)施例21b)所述方法，由(2R)-4-(2-羥基-4-吡啶-3-基丁氧基)苯硼酸(0.15g，實(shí)施例28a)、5-溴代吡啶-3-腈(0.19g)、2M碳酸鈉水溶液(0.60ml)和四(三苯膦)鈀(0)(0.014g)于90℃加熱4小時(shí)制備。處理后，殘留物經(jīng)正相HPLC純化，用在二氯甲烷中的0-10％乙醇的梯度液洗脫，得到油狀的標(biāo)題化合物(0.10g)。MS(APCI)346(M+H)+1H NMR(CDCl3)8.99(1H，d)；8.81(1H，d)；8.53(1H，d)，8.47(1H，dd)；8.08(1H，t)；7.59-7.54(1H，m)；7.52(2H，d)；7.26-7.22(1H，m)；7.03(2H，d)；4.04-4.0(2H，m)；3.96-3.90(1H，m)；2.98-2.78(2H，m)；2.39(1H，d)；1.97-1.90(2H，m)。
實(shí)施例27(3R，4S)-4-[4-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-苯氧基]-1-吡啶-3-基-戊-3-醇
根據(jù)實(shí)施例21b)所述方法，由在乙醇(3ml)中的2M碳酸鈉水溶液(0.66ml)、(1S，2R)-4-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)苯硼酸(實(shí)施例21a，0.200g)、6-溴代-2-甲氧基吡啶(J.Org.Chem.55，1，1990，69-73；0.250g)和四(三苯膦)鈀(0)(0.020g)制備。將該混合物于90℃加熱2小時(shí)。處理后，產(chǎn)物經(jīng)正相HPLC純化，用在二氯甲烷中的0-10％乙醇的梯度液洗脫，得到油狀物，使其經(jīng)硅膠柱層析進(jìn)一步純化，用二氯甲烷∶丙酮(2∶1)洗脫，得到油狀的標(biāo)題化合物(0.145g)。MS(APCI)365(M+H)+1H NMR(DMSO)8.44(1H，d)；8.38(1H，dd)；8.01(2H，d)，7.72(1H，t)；7.63(1H，dt)；7.45(1H，d)；7.32-7.28(1H，m)；6.99(2H，d)；6.69(1H，d)；5.01(1H，d)；4.40-4.32(1H，m)；3.93(3H，s)；3.59-3.54(1H，m)；2.85-2.73(1H，m)；2.72-2.60(1H，m)；1.91-1.80(1H，m)；1.71-1.59(1H，m)；1.24(3H，d)。
實(shí)施例28(2R)-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-苯氧基]-4-吡啶-3-基-丁-2-醇
a)(2R)-4-[2-羥基-4-吡啶-3-基-丁-2-氧基]苯硼酸將2M鹽酸溶液(5.6ml)加入(1S，2R)-4-[2-(叔-丁基二甲基硅烷基氧基)-1-甲基-4-吡啶-3-基-丁氧基]苯硼酸(實(shí)施例7b，1.5g)的甲醇(40ml)溶液中。于室溫下攪拌該反應(yīng)混合物過夜，然后減壓濃縮。加入2M鹽酸(3ml)溶液，用乙醚(3×5ml)洗滌水層。用2M氫氧化鈉溶液堿化水層，用乙酸乙酯(3×15ml)萃取。用無水硫酸鎂干燥合并的有機(jī)萃取物，過濾并減壓濃縮，得到白色泡沫狀的副標(biāo)題化合物(0.68g)。MS(APCI)288(M+H)+1H NMR(DMSO)8.45(1H，s)；8.40(1H，d)；7.83(1H，s)；7.72-7.64(2H，m)；7.32-7.18(1H，m)；6.93-6.72(2H，m)；5.04(1H，d)；4.07-4.00(1H，m)；3.92-3.75(2H，m)；2.92-2.63(2H，m)；1.83-1.66(2H，m)。
b)(2R)-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-2-基)苯氧基]-4-吡啶-3-基-丁-2-醇。
將2M碳酸鈉水溶液(0.66ml)、(2R)-4-(2-羥基-4-吡啶-3-基丁氧基)苯硼酸(實(shí)施例28b，0.19g)和四(三苯膦)鈀(0)(0.02g)加入6-溴代-2-甲氧基吡啶(J.Org.Chem.，55，1，1990，69-73；0.248g)的乙醇(3ml)溶液中。將該混合物于90℃加熱5小時(shí)。處理后，殘留物經(jīng)正相HPLC純化，用在二氯甲烷中的0-10％乙醇的梯度液洗脫，得到為固體的標(biāo)題化合物(0.127g)。m.p.87℃MS(APCI)351(M+H)+1H NMR(DMSO)8.47(1H，s)；8.40(1H，d)；8.03(2H，d)，7.73(1H，t)；7.66(1H，d)；7.47(1H，d)；7.32(1H，t)；7.03(2H，d)；6.69(1H，d)；5.09(1H，d)；3.94(5H，m)；3.80(1H，br.s)；2.90-2.74(1H，m)；2.72-2.65(1H，m)；1.93-1.82(1H，m)；1.79-1.68(1H，m)。
實(shí)施例29(1S，2R)-4-[4-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)苯基]-(1H)-吡啶-2-酮
a)3-碘代-2-吡啶酮用濃鹽酸(30ml)處理3-碘代-2-氟代吡啶(2.5g，J.Org.Chem.，1988，53(12)，2740)的乙醇(60ml)溶液，然后于回流下加熱5小時(shí)。然后減壓濃縮該溶液以除去乙醇。用2M氫氧化鈉水溶液中和殘留物并用氯化鈉飽和該水溶液。用乙酸乙酯萃取該溶液，用無水硫酸鎂干燥合并的萃取物，過濾并減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠層析純化，用二氯甲烷和乙酸乙酯依次洗脫，得到固體，使其從2-丙醇/己烷中結(jié)晶得到黃色固體(1.08g)。MS(APCI)222(M+H)+1H NMR(DMSO)11.94(1H，br s)；8.10(1H，dd)；7.45(1H，dd)；5.99(1H，t)。
b)(1S，2R)-4-[4-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)苯基]-(1H)-吡啶-2-酮根據(jù)實(shí)施例21b)所述方法，由在乙醇(3ml)中的2M碳酸鈉水溶液(0.5ml)、(2R)-4-(2-羥基-4-吡啶-3-基丁氧基)苯硼酸(實(shí)施例21a，0.204g)、3-碘代-2-吡啶酮(0.293g，實(shí)施例29a)和四(三苯膦)鈀(0)(0.050g)制備。將該混合物于90℃加熱4小時(shí)。冷卻至室溫后，減壓濃縮該混合物。殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，用乙酸乙酯∶乙醇(4∶1)洗脫，得到油狀物，將其進(jìn)一步用正相HPLC純化，用在二氯甲烷中的0-25％乙醇洗脫，得到油狀物，使其再經(jīng)反相HPLC進(jìn)一步純化，用在0.1w/v乙酸銨水溶液中的25-100％乙腈梯度液洗脫。用乙醚研磨得到的油狀物獲得固體(0.054g)。m.p.154-157℃MS(APCI)351(M+H)+1H NMR(DMSO)11.71(1H，br s)；8.5-8.3(2H，m)；7.7-7.6(3H，m)；7.56(1H，dd)；7.35-7.25(2H，m)，6.91(2H，d)；6.26(1H，t)；4.99(1H，d)；4.35-4.25(1H，m)；3.6-3.5(1H，m)；2.9-2.7(1H，m)；2.7-2.6(1H，m)；1.95-1.8(1H，m)；1.7-1.55(1H，m)；1.23(3H，d)。
實(shí)施例30(3R，4S)-4-(4-[1，3，4]-噁二唑-2-基苯氧基)-1-吡啶-3-基-戊-3-醇
a)(3RS，4R)-4-芐氧基-1-吡啶-3-基-戊-1-炔-3-醇于0℃，將丁基鋰(2.5M在己烷中，8.88ml)滴加到3-吡啶基乙炔(通過Synthesis，1996，589-590的方法制備)的50ml乙醚的機(jī)械攪拌的溶液中。于0℃向該反應(yīng)混合物中滴加無水溴化鋅(5g)的30ml乙醚溶液(放熱溶解)。于-78℃向該反應(yīng)混合物中加入在25ml無水乙醚中的(2R)-2-芐氧基-丙醛(通過Aust.J.Chem.1995，48，1775及其參考文獻(xiàn)的方法制備，3.65g)，攪拌0.5小時(shí)，然后溫?zé)嶂潦覝亍?小時(shí)后，加入水并用乙酸乙酯萃取反應(yīng)產(chǎn)物。用水、鹽水洗滌合并的有機(jī)相，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。殘留物經(jīng)硅膠快速層析純化，用異己烷∶乙酸乙酯(1∶1)洗脫，得到油狀的副標(biāo)題化合物(1.745g)。MS(APCI)268.1(M+H)+1H NMR(CDCl3)(主要的非對(duì)映體)8.68(1H，m)；8.53(1H，m)；7.20(1H，m)，7.37-7.22(6H，m)；4.76-4.59(2H，dd)；4.49(1H，m)；3.79-3.73(1H，m)；3.10(1H，br d)；1.36(3H，d)。HPLC(Chiralpak AD，異己烷/異丙醇9∶1)顯示5.3∶1的非對(duì)映體比率。
b)(3RS，4R)-3-[4-芐氧基-3-(叔-丁基二甲基硅烷基氧基)-戊-1-炔基]吡啶于室溫下，將(3RS，4R)-4-芐氧基-1-吡啶-3-基-戊-1-炔-3-醇(實(shí)施例30b，1.745g)與叔-丁基二甲基硅烷基氯(1.18g)和咪唑(0.89g)在二甲基甲酰胺(20ml)中攪拌22小時(shí)，加入水并用乙醚萃取反應(yīng)物。合并有機(jī)相，用鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。殘留物經(jīng)硅膠快速層析純化，用4∶1異己烷/乙酸乙酯洗脫，得到油狀的副標(biāo)題化合物(2.014g)。MS(APCI)3 82.2(M+H)+1H NMR(CDCl3)(主要的非對(duì)映體)8.66(1H，br.s)；8.52(1H，br.d)；7.70(1H，m)；7.39-7.22(6H，m)；4.69(2H，s)；4.63(1H，d)；3.64(1H，m)；1.28(3H，d)；0.94(9H，m)；0.18-0.14(6H，d)。
c)(3RS，4R)-3-[4-羥基-3-(叔-丁基二甲基硅烷基氧基)戊基]吡啶使(3RS，4R)-3-[4-芐氧基-3-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-戊-1-炔基]吡啶(實(shí)施例30b，1.87g)與氫氧化鈀(0.75g)在1∶1環(huán)己烯/乙醇(60ml)中回流50小時(shí)。再加入0.50g催化劑，使該反應(yīng)物再回流24小時(shí)，通過Celite過濾并真空濃縮。將產(chǎn)物溶于1，4-環(huán)己二烯(6ml)、乙醇(10ml)中并與氫氧化鈀(1.6g)一起再回流48小時(shí)。通過Celite過濾反應(yīng)混合物并真空濃縮。經(jīng)硅膠快速層析純化，用1∶2異己烷/乙酸乙酯洗脫，得到油狀的副標(biāo)題化合物(0.71g)。MS(APCI)296.2/297.2/298.2(M+H)+1H NMR(CDCl3)8.44(2H，br.s)；7.50(1H，m)；7.21(1H，m)；3.77(1H，m)；3.56(1H，q)；2.67(2H，m)；2.19(1H，br.d)；2.00-1.65(2H，m)；1.15(3H，d)；0.93(9H，m)；0.10(6H，m)。HPLC(Chiralpak AD，異己烷/異丙醇9∶1)顯示5.4∶1的非對(duì)映體比率。
d)(3RS，4S)-3-(叔-丁基二甲基硅烷基氧基)-4-(4-[1，3，4]-噁二唑-2-基-苯氧基)-戊基]-吡啶于0℃，將偶氮二甲酸二乙酯(0.355ml)加入(3RS，4R)-3-[4-羥基-3-(叔-丁基二甲基硅烷基氧基)戊基]吡啶(實(shí)施例30c，0.606g)、4-(1，3，4)-噁二唑-2-基-苯酚(0.333g)和三苯膦(0.538g)的甲苯的攪拌溶液中。將該反應(yīng)物溫?zé)嶂潦覝夭嚢?6小時(shí)。真空濃縮反應(yīng)混合物，并經(jīng)反相HPLC純化，用在0.1M乙酸銨水溶液中的25-95％乙腈的梯度液洗脫。得到橙色油狀的副標(biāo)題化合物(0.300g)。MS(APCI)440.2(M+H)+。
e)(3RS，4S)-4-(4-[1，3，4]-噁二唑-2-基-苯氧基)-1-吡啶-3-基-戊-3-醇于室溫下，將(3RS，4S)-3-(叔-丁基二甲基硅烷基氧基)-4-(4-[1，3，4]-噁二唑-2-基-苯氧基)戊基]吡啶(實(shí)施例30d，0.300g)和四丁基銨氟化物(1.0M在四氫呋喃中，0.751ml)的溶液攪拌16小時(shí)。真空濃縮該反應(yīng)物，殘留物經(jīng)反相HPLC純化，用在0.1M乙酸銨水溶液中的15％-95％乙腈的梯度液洗脫。隨后經(jīng)正相HPLC純化，用在二氯甲烷中的0-10％乙醇洗脫，得到油狀的標(biāo)題化合物(0.070g)。MS(APCI)326.1(M+H)+1H NMR(CDCl3)8.51(1H，m)；8.46(1H，d)；8.42(1H，s)，8.01(2H，m)；7.53(1H，d)；7.25(1H，m)；6.99(2H，m)；4.45(1H，m)；3.87(1H，m)；2.96(1H，m)；2.78(1H，m)；1.84(2H，m)；1.33(3H，d)。HPLC(Chiralpak AD，異己烷/異丙醇，9∶1)顯示4.4∶1的非對(duì)映體比率。
實(shí)施例31(2R)-4-[4-(2-羥基-4-吡啶-3-基-丁氧基)-苯基]-(1H)-吡啶-2-酮
根據(jù)實(shí)施例28b)所述方法，由在乙醇(3ml)中的2M碳酸鈉溶液(1.0ml)、(2R)-4-(2-羥基-4-吡啶-3-基丁氧基)苯硼酸(實(shí)施例28a，0.170g)、3-碘代-2-吡啶酮(0.221g)和四(三苯膦)鈀(0)(0.034g)制備。將該混合物于100℃加熱14小時(shí)。冷卻至室溫后，減壓濃縮該混合物。殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，用二氯甲烷，接著用二氯甲烷∶乙醇(4∶1)洗脫，得到固體，將其經(jīng)反相HPLC進(jìn)一步純化，用在0.1w/v乙酸銨水溶液中的25-100％乙腈梯度液洗脫。使得到的產(chǎn)物溶于最少量的甲醇中，然后用乙醚研磨得到固體(0.070g)。m.p.151-154℃MS(APCI)337(M+H)+1H NMR(DMSO)11.72(1H，br s)；8.46(1H，d)；8.39(1H，dd)；7.7-7.65(3H，m)；7.58(1H，dd)，7.35-7.3(2H，m)；6.93(2H，d)；6.26(1H，t)；5.06(1H，d)；3.90(2H，d)；3.85-3.75(1H，m)；2.85-2.75(1H，m)；2.75-2.65(1H，m)；1.95-1.8(1H，m)；1.8-1.65(1H，m)。
實(shí)施例32(1R，2S)-4-[4-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基-丁氧基)-苯基]吡唑-1-磺酸二甲基酰胺
a)4-溴代-吡唑-1-磺酸二甲基酰胺在氮?dú)庀拢瑢浠c(1.1g，60％在礦物油中)分次滴加到4-溴代吡唑(3.7g)的無水四氫呋喃(25ml)溶液中。于室溫?cái)嚢柙摶旌衔?0分鐘，然后向該溶液中加入二甲基氨磺酰氯，然后于回流下加熱并攪拌2小時(shí)。通過加水(20ml)猝滅反應(yīng)，分離有機(jī)相。將水相萃取到乙酸乙酯中，用鹽水洗滌合并的有機(jī)相，用無水硫酸鎂干燥，過濾并減壓濃縮濾液，得到油狀物，將其經(jīng)硅膠柱層析純化，用乙酸乙酯∶異己烷(1∶9)洗脫得到為油狀的副標(biāo)題化合物(6g)。MS(EI)255(M+H)+1H NMR 8.58(1H，s)；8.04(1H，s)，2.87(6H，s)。
b)(1R，2S)-4-[4-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基-丁氧基)-苯基]吡唑-1-磺酸二甲基酰胺根據(jù)實(shí)施例21b)所述方法，由(1S，2R)-4-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)苯硼酸(0.2g，實(shí)施例21a)、4-溴代-吡唑-1-磺酸二甲基酰胺(0.17g，實(shí)施例32a)、乙醇(3ml)、碳酸鈉水溶液(2M，0.7ml)和四(三苯膦)鈀(0)(0.03g)于80℃加熱4小時(shí)制備。處理后，殘留物經(jīng)正相HPLC純化，用在二氯甲烷中的0-25％乙醇的梯度液洗脫，得到白色泡沫狀的標(biāo)題化合物(0.12g)。MS(APCI)431(M+H)+1H NMR(CDCl3)8.50(1H，d)；8.46(1H，dd)；8.11(1H，d)；7.94(1H，d)；7.56(1H，dt)，7.42(2H，dt)；7.24-7.21(1H，m)；6.92(2H，dt)；4.39-4.34(1H，m)；3.87-3.83(1H，m)；2.98-2.91(7H，m)；2.77-2.72(1H，m)；2.26(1H，br.s)；1.92-1.78(2H，m)；1.30(3H，d)。
實(shí)施例33(2R)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-3-基)苯氧基]-4-吡啶-3-基丁-2-醇
根據(jù)實(shí)施例28b)所述方法，由在乙醇(3ml)中的2M碳酸鈉水溶液(1.0ml)、(2R)-4-(2-羥基-4-吡啶-3-基丁氧基)苯硼酸(實(shí)施例28a，0.166g)、3-碘代-2-甲氧基吡啶(0.271g，J.Org.Chem.，1988，53(12)，2740)和四(三苯膦)鈀(0)(0.034g)制備。于100℃將該混合物加熱14小時(shí)。冷卻至室溫后，減壓濃縮該混合物。殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，用乙酸乙酯洗脫，得到油狀物，將其進(jìn)一步用正相HPLC純化，用在二氯甲烷中的0-25％乙醇洗脫，得到油狀物。使其再經(jīng)反相HPLC進(jìn)一步純化，用在0.1w/v乙酸銨水溶液中的25-100％乙腈梯度液洗脫，得油狀的標(biāo)題化合物。MS(APCI)351(M+H)+1H NMR(DMSO)8.46(1H，d)；8.40(1H，dd)；8.12(1H，dd)；7.70(1H，dd)；7.65(1H，dt)，7.48(2H，d)；7.31(1H，dd)；7.06(1H，dd)；6.99(2H，d)；5.07(1H，d)；3.92(2H，d)；3.87(3H，s)；3.85-3.75(1H，m)；2.9-2.6(2H，m)；1.95-1.65(2H，m)。
實(shí)施例34(2R)-4-吡啶-3-基-1-(4-嘧啶-5-基-苯氧基)丁-2-醇
根據(jù)實(shí)施例28b)所述方法，由5-溴代嘧啶(0.228g)、乙醇(3ml)、2M碳酸鈉水溶液(0.5ml)、(2R)-4-(2-羥基-4-吡啶-3-基丁氧基)苯硼酸(實(shí)施例28a，0.200g)和四(三苯膦)鈀(0)(0.05g)于100℃加熱5小時(shí)制備。處理后，產(chǎn)物經(jīng)正相HPLC純化，用在二氯甲烷中的0-10％乙醇的梯度液洗脫，得到淡黃色油狀的標(biāo)題化合物(0.080g)。MS(APCI)322(M+H)+1H NMR(DMSO)9.12(1H，s)；9.10(2H，s)；8.46(1H，s)；8.40(1H，d)；7.75(2H，d)，7.65(1H，d)；7.33-7.29(1H，m)；7.09(2H，d)；5.09(1H，d)；3.96(2H，d)；3.83-3.77(1H，m)；2.86-2.63(2H，m)；1.87-1.67(2H，m)。
實(shí)施例35(3R，4S)-1-吡啶-3-基-4-(4-嘧啶-5-基-苯氧基)戊-3-醇
根據(jù)實(shí)施例21b)所述方法，由(1S，2R)-4-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)苯硼酸(0.200g，實(shí)施例21a)、5-溴代嘧啶(0.159g)、乙醇(3ml)、2M碳酸鈉水溶液(0.67ml)和四(三苯膦)鈀(0)(0.030g)于90℃加熱4小時(shí)制備。處理后，殘留物經(jīng)反相HPLC純化，用在0.1M乙酸銨溶液中的15∶85至95∶5的乙腈梯度液洗脫。接著將該化合物經(jīng)硅膠快速層析純化，用1∶1異己烷/丙酮洗脫，得到油狀的標(biāo)題化合物(0.070g)。MS(APCI)336.2(M+H)+1H NMR(CDCl3)9.16(1H，s)；8.91(2H，s)；8.52(1H，br.s)；8.46(1H，d)；7.57(1H，d)；7.50(2H，d)；7.27(CDCl3)；7.23(1H，m)；7.03(2H，d)；4.42(1H，m)；3.87(1H，m)；2.96(1H，m)；2.75(1H，m)；2.35(1H，br.s)；1.86(2H，m)；1.72(1H，br.s)；1.33(3H，d)。
實(shí)施例36(1S，2R)-5-[4-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基-丁氧基)-苯基]-1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡啶-2-酮
a)3-(三氟甲基)-5-溴代-2[1H]甲基吡啶酮于室溫、氮?dú)庀?，將鈉(0.076g)加入無水乙醇(25ml)中并攪拌直至該溶液變得澄清。滴加5-溴代-3-(三氟甲基)-2-(1H)-吡啶酮(0.80g，日本專利79-32068 790319)的乙醇(30ml)溶液并于室溫?cái)嚢枭傻娜芤?小時(shí)。于5℃將碘代甲烷(0.25ml)滴加到反應(yīng)混合物中。于室溫下攪拌生成的溶液22小時(shí)，然后回流加熱4小時(shí)，將該反應(yīng)物冷卻至室溫并減壓濃縮。將殘留物溶于乙酸乙酯(50ml)中并用水(2×25ml)洗滌。用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，過濾并減壓濃縮，得到為固體的副標(biāo)題化合物(0.77g)。m.p.109-113℃MS(GC)255/257(M+)1H NMR(CDCl3)7.83(1H，d)；7.65(1H，d)；3.60(3H，s)。
b)(1S，2R)-5-[4-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基-丁氧基)-苯基]-1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡啶-2-酮根據(jù)實(shí)施例21b)所述方法，由在乙醇(5ml)中的(1S，2R)-4-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)苯硼酸(0.20g，實(shí)施例21a)、3-(三氟甲基)-5-溴代-2(1H)甲基吡啶酮(0.26g，實(shí)施例36a)、2M碳酸鈉水溶液(0.76ml)和四(三苯膦)鈀(0)(0.019g)于90℃加熱6小時(shí)制備。處理后，殘留物經(jīng)正相HPLC純化，用在二氯甲烷中的0-25％乙醇的梯度液洗脫，得到油狀的標(biāo)題化合物(0.20g)。MS(APCI)433(M+H)+1H NMR(CDCl3)8.50(1H，d)；8.46(H，dd)；7.96(1H，d)；7.63(1H，d)；7.57-7.54(1H，m)，7.30(2H，d)；7.26-7.21(1H，m)；6.94(2H，d)；4.39-4.36(1H，m)；3.87-3.85(1H，m)；3.66(3H，s)；2.95-2.90(1H，m)；2.79-2.71(1H，m)；2.25(1H，d)；1.89-1.81(2H，m)；1.30(3H，d)。
實(shí)施例37(2R)-5-[4-(2-羥基-4-吡啶-3-基-丁氧基)-苯基]-1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡啶-2-酮
根據(jù)實(shí)施例28b)所述方法，由在乙醇(5ml)中的(2R)-4-(2-羥基-4-吡啶-3-基丁氧基)苯硼酸(0.20g，實(shí)施例28a)、3-(三氟甲基)-5-溴代-2(1H)甲基吡啶酮(0.27g，實(shí)施例36a)、2M碳酸鈉水溶液(0.76ml)和四(三苯膦)鈀(0)(0.039g)于90℃加熱6小時(shí)制備。處理后，殘留物經(jīng)正相HPLC純化，用在二氯甲烷中的0-25％乙醇洗脫，得到泡沫狀的標(biāo)題化合物(0.10g)。MS(APCI)419(M+H)+1H NMR(CDCl3)8.52(1H，d)；8.46(H，dd)；7.96(1H，d)；7.63(1H，d)；7.57(1H，d)，7.31(2H，d)；7.25-7.22(1H，m)；6.96(2H，d)；4.01-3.98(2H，m)；3.92-3.88(1H，m)；3.66(3H，s)；2.96-2.90(1H，m)；2.84-2.78(1H，m)；2.57(1H，br.s)；1.99-1.84(2H，m)。
實(shí)施例38(3R，4S)-4-[4-(4-氯代-2-甲基氨基-嘧啶-5基)-苯氧基]-1-吡啶-3-基-戊-3-醇
a)(5-溴代-4-氯代嘧啶-2-基)甲胺將甲胺(2M的四氫呋喃溶液，3.90ml)加入5-溴代-2，4-二氯嘧啶(1.0ml)的四氫呋喃(40ml)溶液中，并攪拌20小時(shí)。通過加水處理該反應(yīng)物并萃取到乙酸乙酯(3×25ml)中。合并有機(jī)相，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。殘留物經(jīng)硅膠快速層析純化，用6∶1異己烷∶乙酸乙酯洗脫，得到為固體的副標(biāo)題化合物(0.700g)。m.p.150.5-151.6℃MS(APCI)222/224/226(M+H)+1H NMR(CDCl3)8.11(1H，s)；5.61(1H，br.s)；3.10(3H，d)。
b)(3R，4S)-4-[4-(4-氯代-2-甲基氨基-嘧啶-5基)-苯氧基]-1-吡啶-3-基-戊-3-醇根據(jù)實(shí)施例21b)所述方法，由(1S，2R)-4-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)苯硼酸(0.200g，實(shí)施例21a)、(5-溴代-4-氯代嘧啶-2-基)甲胺(實(shí)施例38a，0.159g)、乙醇(3ml)、2M碳酸鈉水溶液(0.67ml)和四(三苯膦)鈀(0)(0.030g)于90℃加熱4小時(shí)制備。處理后，殘留物經(jīng)正相HPLC純化，用在二氯甲烷中的0-10％乙醇的梯度液洗脫，得到泡沫狀的標(biāo)題化合物(0.040g)。MS(APCI)399.2(M+H)+1H NMR(CDCl3)8.46(2H，m)；7.81(1H，s)；7.56(1H，d)；7.22(3H，m)；6.96(2H，d)，5.24(1H，br.m)；4.37(1H，m)；3.84(1H，m)；3.00(3H，d)；2.93(1H，m)；2.74(1H，m)；2.40(1H，br.s)；1.87(2H，m)；1.32(3H，d)。
實(shí)施例39(2S)-5-(4-(2-羥基-4-吡啶-3-基-丁氧基)苯基)噻吩-2-磺酰胺
a)(2S，3E/Z)-4-(3-吡啶基)-1，2-O-亞異丙基丁-3-烯-1，2-二醇于-40℃，將正-丁基鋰(2.5M在己烷中；12ml)溶液滴加到3-吡啶基甲基三苯鏻氯化物鹽酸鹽(6.39g，通過J.Med Chem.1986，29，1461的方法制備)的四氫呋喃(50ml)的攪拌懸浮液中。于室溫下攪拌生成的混合物30分鐘，然后冷卻至-70℃。加入2，3-O-(R)-亞異丙基-D-甘油醛(1.82g)(通過Organic Synthesis(1995)72，6中的方法制備)的四氫呋喃(10ml)溶液。攪拌生成的混合物，并用3小時(shí)溫?zé)嶂潦覝?。將該混合物傾入鹽水(200ml)中并萃取到乙酸乙酯中。用無水硫酸鎂干燥合并的萃取物，過濾并減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，用乙醚洗脫，得到油狀的副標(biāo)題化合物(2.24g)。MS(EI)205(M)+1H NMR(CDCl3)主要的Z-非對(duì)映體8.53(2H，d)；7.61(1H，dt)；7.29(1H，dd)，6.67(1H，d)；5.85(1H，dd)；4.83(1H，q)；4.16(1H，t)；3.71(H，t)；1.49(3H，s)；1.39(3H，s)。
b)(2S)-4-(3-吡啶基)-1，2-O-亞異丙基丁-1，2-二醇將得自實(shí)施例39a)的化合物(2.2g)溶于乙酸乙酯(30ml)中，并用10％鈀炭(20g)作為催化劑，在3個(gè)大氣壓下氫化2小時(shí)。通過Celite過濾該反應(yīng)物，殘留物用乙酸乙酯洗滌。減壓濃縮合并的濾液和洗液。殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，用乙醚洗脫，得到油狀的副標(biāo)題化合物(2.14g)。MS(ESI)208(M+H)+1H NMR(CDCl3)8.48-8.45(2H，m)；7.52(1H，dt)；7.23(1H，dd)，4.10(1H，五重峰)；4.04(1H，t)；3.55(1H，t)；2.84-2.64(2H，m)；1.94-1.80(2H，m)；1.44(3H，s)；1.36(3H，s)。
c)(2S)-4-(3-吡啶基)-1，2-丁二醇使得自實(shí)施例39b)的化合物(19.6g)溶于2N鹽酸(100ml)中并攪拌40分鐘。用飽和碳酸氫鈉水溶液中和該混合物并減壓濃縮。用乙酸乙酯研磨獲得的殘留物并過濾。用乙酸乙酯洗滌殘留物，用無水硫酸鎂干燥合并的有機(jī)萃取物，過濾并減壓濃縮。獲得的殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，用乙酸乙酯∶甲醇(9∶1)洗脫，得到油狀的副標(biāo)題化合物(13.21g)。MS(APCI)168(M+H)+1H NMR(CDCl3)8.44-8.40(2H，m)；7.54(1H，d)；7.22(1H，dd)，3.73-3.67(1H，m)；3.65(1H，dd)；3.48(1H，dd)；2.90-2.70(2H，bm)；2.87-2.68(2H，m)；1.84-1.67(2H，m)。
d)(2S)-2-(4-溴代苯氧基)-3-叔-丁基二甲基硅烷基氧基-4-(吡啶-3-基)丁烷于室溫下，將(2S)-4-(3-吡啶基)-1，2-丁二醇(實(shí)施例39c，10.0g)和1，1’-羰基二咪唑(12g)的氯仿(250ml)溶液攪拌過夜。減壓濃縮該反應(yīng)物，然后通過硅膠塞柱純化除去基線物質(zhì)(baseline material)。將減壓濃縮后的殘留物(10g)溶于二甲基甲酰胺(100ml)中。加入固體4-溴代苯酚(11.6g)和碳酸銫(16.6g)，于100℃加熱該混合物18小時(shí)。用鹽酸水溶液(2M，150ml)酸化反應(yīng)混合物，然后用乙醚(150ml)萃取。再用氫氧化鈉水溶液(2M)堿化水相(至pH9)。用乙酸乙酯(3×200ml)萃取水相，用無水硫酸鎂干燥合并的有機(jī)萃取物，過濾并減壓濃縮。使殘留物溶于二甲基甲酰胺(10ml)中，加入咪唑(6g)，接著加入叔-丁基二甲基硅烷基氯(8.4g)。于室溫下攪拌過夜后，用水(200ml)稀釋該反應(yīng)物，用乙醚∶異己烷(1∶1)(2×150ml)萃取。用無水硫酸鎂干燥合并的有機(jī)萃取物，過濾并減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，用乙醚∶異己烷(1∶1)洗脫，得到油狀的副標(biāo)題化合物(13.27g)。MS(APCI)436，438(M+H)+1H NMR(CDCl3)8.47(1H，d)；8.44(1H，dd)；7.5 1(1H，dt)，7.37(2H，d)；7.20(H，dd)；6.76(2H，d)；4.07(1H，五重峰)；3.9-3.75(2H，m)；2.9-2.6(2H，m)；2.0-1.8(2H，m)；0.92(9H，s)；013(3H，s)；0.09(3H，s)。
e)(2S)-5-(4-(2-羥基-4-吡啶-3-基-丁氧基)苯基)噻吩-2-磺酰胺于-78℃，用45分鐘將叔-丁基鋰(15ml，1.7M在戊烷中)溶液加到(2S)-2-(4-溴代苯氧基)-3-叔-丁基二甲基硅烷基氧基-4-(吡啶-3-基)丁烷(實(shí)施例39d，5.0g)和三異丙基硼酸酯(6.5ml)的四氫呋喃(75ml)的溶液中。于-78℃攪拌形成的溶液1小時(shí)，然后通過加入飽和氯化銨水溶液(100ml)猝滅。用氯化鈉飽和水相，用乙酸乙酯萃取該混合物。經(jīng)無水硫酸鎂干燥合并萃取物，過濾并減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠層析純化，用乙酸乙酯，然后用乙酸乙酯∶甲醇(5∶1)依次洗脫，得到(1S，2R)-4-[2-(叔-丁基二甲基硅烷基氧基)-1-甲基-4-吡啶-3-基-丁氧基]苯硼酸(4.06g)。將硼酸(2.0g)、2M碳酸鈉水溶液(5ml)和四(三苯膦)鈀(0)(0.21g)加入5-溴代噻吩-2-磺酰胺(1.80g)的乙醇(30ml)溶液中。于100℃加熱該混合物4小時(shí)。將該混合物冷卻至室溫，然后減壓濃縮。通過短的硅膠柱過濾反應(yīng)混合物并用丙酮洗脫。減壓濃縮該濾液，殘留物經(jīng)柱層析純化，用乙酸乙酯洗脫，得到油狀物(3.13g)。將該油狀物溶于甲醇(50ml)中，加入2M鹽酸(20ml)，于室溫下攪拌該溶液過夜。沉淀出固體，用固體碳酸氫鈉中和該溶液，然后減壓濃縮。加入乙醇(50ml)并過濾該混合物。用水(100ml)和乙醚(200ml)洗滌該固體，留下1.60g固體。使該固體在乙醇(150ml)中沸騰20分鐘。冷卻后，過濾收集不溶性物質(zhì)，得到為固體的標(biāo)題化合物(1.37g)。m.p.197-199℃MS(APCI)405(M+H)+1H NMR(DMSO)8.46(1H，s)；8.40(1H，d)；7.66-7.61(5H，m)，7.50(1H，d)；7.38(1H，d)；7.32-7.29(1H，m)；7.02(2H，d)；5.08(1H，bs)；3.93(2H，d)；3.79-3.78(1H，m)；2.82-2.77(1H，m)；2.71-2.66(1H，m)；1.86-1.82(1H，m)；1.74-1.70(1H，m)。
實(shí)施例40(1S，2R)-5-氯代-3-[4-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基-丁氧基)-苯基]-1H-吡啶-2-酮
根據(jù)實(shí)施例21b)所述方法，由2M碳酸鈉水溶液(0.75ml)、(1S，2R)-4-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)-苯硼酸(實(shí)施例21a，0.20g)、3-溴代-5-氯代吡啶-2-酮(0.208g，J.Org.Chem.1992，57(6)，1930)和四(三苯膦)鈀(0)(0.025g)制備。粗產(chǎn)物經(jīng)正相HPLC純化，用在二氯甲烷中的0-25％乙醇洗脫，得到玻璃狀的標(biāo)題化合物(0.108g)。MS(APCI)385(M+H)+1H NMR(CDCl3)8.51(1H，d)；8.46(1H，dd)；7.64(2H，d)；7.56(1H，d)；7.50(1H，d)；7.34(1H，d)；7.23(1H，dd)；6.95(2H，d)，4.43-4.36(1H，m)；3.89-3.83(1H，m)；3.00-2.91(1H，m)；2.79-2.68(1H，m)；2.29(1H，br)；1.89-1.82(2H，m)；1.30(3H，d)。
實(shí)施例41(2R)-5-(4-(2-羥基-4-吡啶-3-基-丁硫基)苯基]噻吩-2-磺酰胺鹽酸鹽
a)(2R)-1-(4-溴代苯硫基(thiophenoxy))-4-(吡啶-3-基)-2-丁醇將碳酸銫(1.3g)和4-溴代苯硫酚(0.756g)加入(4R)-4-[2-(吡啶-3-基)乙基]-1，3-二噁英-2-酮(0.772g，實(shí)施例14a)的無水二甲基甲酰胺(5ml)溶液中，并于室溫下攪拌48小時(shí)。將該反應(yīng)混合物傾入水(20ml)中，用乙酸乙酯萃取3次。用2M鹽酸萃取合并的有機(jī)相兩次。通過滴加2M氫氧化鈉水溶液堿化合并的含水萃取物，然后用乙酸乙酯萃取水溶液3次。合并有機(jī)萃取物并經(jīng)無水硫酸鎂干燥，過濾并減壓濃縮。殘留物經(jīng)正相HPLC純化，用乙酸乙酯洗脫，得到副標(biāo)題化合物(0.67g)。MS(APCI)340，342(M+H)+1H NMR(CDCl3)8.45(1H，d)；8.44(1H，d)；7.48(1H，dt)，741(2H，d)；7.26-7.18(3H，m)；3.71-3.62(1H，m)；3.11(1H，dd)；2.87(1H，dd)；2.84-2.79(1H，m)；2.74-2.64(1H，m)；2.49(1H，d)；1.84(2H，dt)。
b)(2R)-2-(4-溴代苯硫基)-3-叔-丁基二甲基硅烷基氧基-4-(吡啶-3-基)-丁烷在惰性氣體下，將叔-丁基二甲基硅烷基氯(0.452g)和咪唑(0.408g)依次加入(2R)-1-(4-溴代苯硫基)-4-(吡啶-3-基)-2-丁醇(實(shí)施例41a，0.67g)的無水二氯甲烷(20ml)溶液中。于室溫下攪拌該混合物過夜。過濾除去沉淀并減壓濃縮濾液。殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，用己烷∶乙酸乙酯(1∶9至1∶1)洗脫，得到油狀的副標(biāo)題化合物(0.76g)。MS(APCI)453，454(M+H)+1H NMR(CDCl3)8.45(1H，d)；8.43(1H，dd)；7.46(1H，dt)，740(2H，d)；7.22-7.17(3H，m)；3.89-3.86(1H，m)；3.02(2H，dq)；2.78-2.58(2H，m)；2.01-1.94(1H，m)；1.92-1.78(1H，m)；0.91(9H，s)；0.05(3H，s)；0.04(3H，s)。
c)(2R)4-[2-(叔-丁基二甲基硅烷基氧基)-4-吡啶-3-基丁-2-硫代基(thioxy)]苯硼酸。
于-78℃，用30分鐘將叔-丁基鋰(2.21ml，1.7M在戊烷中)的溶液加到(2R)-2-(4-溴代苯硫基)-3-叔-丁基二甲基硅烷基氧基-4-吡啶-3-基丁烷(實(shí)施例41b，0.76g)和三異丙基硼酸酯(0.91ml)的四氫呋喃(10ml)的溶液中。于-78℃攪拌形成的溶液1小時(shí)，然后通過加入飽和氯化銨水溶液(50ml)猝滅，將該混合物傾入水(50ml)中并用乙酸乙酯(2×50ml)萃取。經(jīng)無水硫酸鎂干燥合并的萃取物，過濾并濃縮。殘留物經(jīng)硅膠層析純化，用乙酸乙酯，然后用乙酸乙酯∶甲醇(5∶1)依次洗脫，提供泡沫狀的副標(biāo)題化合物(0.11g)。MS(APCI)418(M+H)+1H NMR(DMSO-D6+D2O)8.42-8.38(2H，m)；7.70(2H，d)；7.59(1H，dt)，7.34(1H，dt)；7.28(2H，d)；3.90(1H，p)；3.15(2H，dq)；2.71-2.60(2H，m)；1.95-1.82(2H，m)；0.87(9H，s)；0.02(3H，s)；0.00(3H，s)。
d)(2R)-5-(4-(2-羥基-4-吡啶-3-基-丁硫基)苯基]噻吩-2-磺酰胺鹽酸鹽將2M碳酸鈉水溶液(0.24ml)、(2R)-4-[2-(叔-丁基二甲基硅烷基氧基)-4-吡啶-3-基-丁-2-硫代基]苯硼酸(實(shí)施例41c，0.10g)和四(三苯膦)鈀(0)(0.01g)加入5-溴代-噻吩-2-磺酰胺(0.087g)的乙醇(3ml)溶液中。于90℃加熱該混合物4小時(shí)。然后使該混合物冷卻至室溫，并減壓蒸發(fā)溶劑。用丙酮(10ml)研磨反應(yīng)混合物，并通過短的硅膠柱過濾。用另外10ml丙酮洗柱。濃縮濾液，然后經(jīng)正相HPLC純化，用在二氯甲烷中的0-10％乙醇梯度液洗脫。使獲得的無色油狀物溶于甲醇(3ml)中，加入濃鹽酸(0.2ml)，于室溫下攪拌該溶液2小時(shí)。用乙醚(10ml)稀釋該混合物，濾出該產(chǎn)物得到為固體的標(biāo)題化合物(0.075g)。m.p.208-211℃MS(APCI)421((M-HCl)+H)+1H NMR(DMSO)8.76(1H，d)；8.70(1H，d)；8.33(1H，d)；7.87(1H，dd)；7.73(2H，s)；7.62(2H，d)，7.51(2H，dd)；7.38(2H，d)；3.65-3.60(1H，m)；3.08(2H，d)；2.99-2.84(2H，m)；1.98-1.93(1H，m)；1.82-1.73(1H，m)。
實(shí)施例42(1S，2R)-4-[4-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基-丁氧基)-苯基]-噻吩-2-磺酰胺
a) 4-溴代噻吩-2-磺酰胺將鋅粉(0.98g)加入4，5-二溴代噻吩-2-磺酰胺(制備見J.Med.Chem.1981，24(8)，959)的乙酸(3ml)和水(8ml)的攪拌的懸浮液中并于100℃攪拌生成的懸浮液30分鐘。冷卻生成的溶液，用水(20ml)稀釋并過濾。使生成的固體再溶于乙酸乙酯(30ml)，用無水硫酸鎂干燥，過濾并濃縮得到為固體的副標(biāo)題化合物(1.61g)。m.p.128-130℃MS(APCI)240，242(M-H)+1H NMR(DMSO)7.97(1H，d)；7.81(2H，s)，7.54(2H，s)。
b)(1S，2R)-4-[4-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基-丁氧基)-苯基]-噻吩-2-磺酰胺根據(jù)實(shí)施例15g)所述方法，由(1S，2R)-4-[2-(叔-丁基二甲基硅烷基氧基)-1-甲基-4-吡啶-3-基-丁氧基]苯硼酸(0.200g，實(shí)施例15f)、4-溴代噻吩-2-磺酰胺(0.145g，實(shí)施例42a)、2M碳酸鈉水溶液(0.5ml)和四(三苯膦)鈀(0)(0.025g)的乙醇(3ml)溶液制備。于90℃加熱該混合物4小時(shí)，冷卻至室溫后，減壓濃縮該混合物。殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，用乙酸乙酯洗脫，提供為固體的標(biāo)題化合物(0.134g)。MS(APCI)419(M+H)+1H NMR(DMSO-D6)8.44(1H，d)；8.38(1H，dd)；7.99(1H，d)，7.86(1H，d)；7.69(2H，s)；7.65-7.62(1H，m)；7.59(2H，d)；7.29(1H，dd)；6.97(2H，d)；4.99(1H，d)；4.32(1H，dq)；3.59-3.52(1H，m)；2.84-2.78(1H，m)；2.74-2.60(1H，m)；1.88-1.79(1H，m)；1.72-1.58(1H，m)；1.23(3H，d)。
藥理活性通過E.Wells等在“靈長(zhǎng)類支氣管肺泡肥大細(xì)胞的鑒定II-靈長(zhǎng)類支氣管肺泡肥大細(xì)胞釋放的組胺、LTC4和PGD2的抑制及與大鼠腹膜肥大細(xì)胞的比較”(J.Immunol.，137卷，3941，1986)中所述方法可以檢測(cè)本發(fā)明化合物的藥理活性。
對(duì)實(shí)施例1-42的化合物進(jìn)行了檢測(cè)并發(fā)現(xiàn)這些化合物在濃度低于10-5M(IC50)時(shí)，可抑制組胺的釋放。
權(quán)利要求
1.式I化合物或其鹽或其溶劑化物
其中X是O、S或CH2；R1和R2獨(dú)立為氫、C1-6烷基或C3-6環(huán)烷基或R1和R2與它們所連接的碳原子一起形成C3-6環(huán)烷基；Ar1為含有一個(gè)或多個(gè)雜原子的稠合雙環(huán)系、任選含有氧原子的稠合三環(huán)系，或Ar1為R3-R4基團(tuán)，這里R3/R4之一為苯環(huán)，而另一個(gè)為含有一個(gè)或多個(gè)雜原子的5-或6-元雜環(huán)，每個(gè)Ar1基團(tuán)任選由下列基團(tuán)取代鹵素、硝基、C1-6烷基(任選由一個(gè)或多個(gè)氟原子取代)、CN、-Y-NR6C(O)NR7-R8、-O-Y-C(O)NR7R8、-O-y-C(S)NR7R8、-Y-C(O)NR7R8、-Y-C(S)NR7R8、-Y-SO2NR7R8、-Y-NR7R8、SO2NR7R8、C(O)NR7R8、C(S)NR7R8、C(O)R9、-OC(O)R9、-Y-OR9、-Y-CO2R9、-Y-NR10C(O)NR11-Z-R12、SO2NR10C(O)NR7R8、-Y-SO2NHNR7R8、-Y-C(O)NR11-Z-R12、-Y-C(S)NR11-Z-R12、N(R10)SO2R11、N(R10)C(O)R11或N(R10)CO2R11，這里Y為鍵、C1-6亞烷基或C2-6亞烯基；R7和R8獨(dú)立為氫或C1-6烷基或與它們所連接的氮原子一起形成任選取代的5-至7-元雜環(huán)，并任選含有選自氮、氧或硫的另外的雜原子；R5、R6、R9、R10和R11獨(dú)立為氫或C1-10烷基(任選由一個(gè)或多個(gè)氟原子取代)；Z為C1-6亞烷基；和R12為基團(tuán)NR10C(O)R11、NR10CO2R11、OR5、NR7R8或CO2R13，這里R5、R7、R8、R10和R11如上所定義，且R13為氫、C1-6烷基、C1-6烷基芳基或任選由羥基取代的芳基。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中X為O。
3.權(quán)利要求1或2的化合物，其中R1和R2均為氫或一個(gè)為氫而另一個(gè)為甲基。
4.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的化合物，其中Ar1為基團(tuán)R3-R4。
5.權(quán)利要求4的化合物，其中R3為苯基而R4為由氰基、鹵素、亞磺酰氨基或甲基取代的噻吩。
6.權(quán)利要求1的化合物為(±)-1-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英(dioxin)-6-基)-5-吡啶-3-基-戊-3-醇，(±)-1-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基氧基)-4-吡啶-3-基-丁-2-醇，(±)-1-([9H]-芴-2-基氧基)-4-吡啶-3-基-丁-2-醇，(±)-1-(雙苯并呋喃-3-基氧基)-4-吡啶-3-基-丁-2-醇，(2R)-1-[4-(5-氯代-噻吩-2-基)-苯氧基]-4-吡啶-3-基-丁-2-醇，(±)-1-(苯并呋喃-6-基氧基)-4-吡啶-3-基-丁-2-醇，(2R)-5-[4-(2-羥基-4-吡啶-3-基-丁氧基)-苯基]-1，3-二甲基-1H-嘧啶-2，4-二酮，(2R)-1-[4-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-苯氧基]-4-吡啶-3-基-丁-2-醇，(2R)-5-[4-(2-羥基-4-吡啶-3-基-丁氧基)-苯基]-1H-嘧啶-2，4-二酮，(2R)-4-[4-(2-羥基-4-吡啶-3-基-丁氧基)-苯基]-1H-吡啶-2-酮，(2R)-5-[4-(2-羥基-4-吡啶-3-基-丁氧基)-苯基]-1H-吡啶-2-酮，(2R)-4-[4-(2-羥基-4-吡啶-3-基-丁氧基)-苯基]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮，(2R)-5-[4-(2-羥基-4-吡啶-3-基-丁氧基)苯基]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮，(2R)-1-(4-[1，3，4]-噁二唑-2-基苯氧基)-4-吡啶-3-基-丁-2-醇，(2S，3R)-2-[4-(2，4-二甲氧基嘧啶-5-基)苯氧基]-5-吡啶-3-基-戊-3-醇，(1S，2R)-5-[4-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基-丁氧基)-苯基]-1H-吡啶-2-酮，(1S，2R)-5-[4-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)苯基]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮，(3R，4S)-4-[4-(6-二甲基氨基吡啶-2-基)-苯氧基]-1-吡啶-3-基戊-3-醇，(2R)-1-[4-(6-二甲基氨基吡啶-2-基)-苯氧基]-4-吡啶-3-基-丁-2-醇，(2R)-5-[4-(2-羥基-4-吡啶-3-基丁氧基)苯基]噻吩-2-磺酰胺，(1S，2R)-5-[4-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基-丁氧基)-苯基]-噻吩-2-磺酰胺，(3R，4S)-4-[4-(2-甲氧基吡啶-3-基)苯氧基]-1-吡啶-3-基-戊-3-醇，(3R，4S)-4-[4-(2-二甲基氨基吡啶-3-基)苯氧基]-1-吡啶-3-基-戊-3-醇，(3R，4S)-4-[4-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯氧基]-1-吡啶-3-基-戊-3-醇，(1S，2R)-5-[4-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基-丁氧基)苯基]煙腈(nicotinonitrile)，(2R)-5-[4-(2-羥基-4-吡啶-3-基-丁氧基)苯基]煙腈，(3R，4S)-4-[4-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-苯氧基]-1-吡啶-3-基-戊-3-醇，(2R)-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-苯氧基]-4-吡啶-3-基-丁-2-醇，(1S，2R)-4-[4-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基-丁氧基)苯基]-(1H)-吡啶-2-酮，(3R，4S)-4-(4-[1，3，4]噁二唑-2-基苯氧基)-1-吡啶-3-基-戊-3-醇，(2R)-4-[4-(2-羥基-4-吡啶-3-基-丁氧基)苯基]-(1H)-吡啶-2-酮，(1R，2S)-4-[4-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基-丁氧基)-苯基]吡唑-1-磺酸二甲基酰胺，(2R)-1-[4-(2-甲氧基吡啶-3-基)苯氧基]-4-吡啶-3-基-丁-2-醇，(2R)-4-吡啶-3-基-1-(4-嘧啶-5-基-苯氧基)丁-2-醇，(3R，4S)-1-吡啶-3-基-4-(4-嘧啶-5-基-苯氧基)戊-3-醇，(1S，2R)-5-[4-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基-丁氧基)-苯基]-1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡啶-2-酮，(2R)-5-[4-(2-羥基-4-吡啶-3-基-丁氧基)-苯基]-1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡啶-2-酮，(3R，4S)-4-[4-(4-氯代-2-甲基氨基-嘧啶-5基)-苯氧基]-1-吡啶-3-基-戊-3-醇，(2S)-5-(4-(2-羥基-4-吡啶-3-基-丁氧基)苯基)噻吩-2-磺酰胺，(1S，2R)-5-氯代-3-[4-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基-丁氧基)-苯基]-1H-吡啶-2-酮，(2R)-5-(4-(2-羥基-4-吡啶-3-基-丁硫基)苯基)噻吩-2-磺酰胺，(1S，2R)-4-[4-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基-丁氧基)-苯基]-噻吩-2-磺酰胺，或其鹽或其溶劑化物。
7.權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的化合物用于治療。
8.權(quán)利要求7的用途，其中所述疾病為哮喘或鼻炎。
9.含有權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)定義的式I化合物或其鹽或溶劑化物和藥學(xué)上可接受的輔助劑、稀釋劑或載體的藥用組合物。
10.制備式(I)化合物的方法，該方法包括(a)還原相應(yīng)的式(II)化合物
其中R1、R2、X和Ar1如式(I)所定義；(b)對(duì)于其中Ar1為基團(tuán)R3-R4的式(I)化合物，通過式(III)化合物
與式(IV)化合物的反應(yīng)R4-R18(IV)形成R3-R4鍵，其中R1、R2、R3和R4均如式(I)中所定義，R16為羥基保護(hù)基團(tuán)，R17/R18之一為三氟甲磺酸酯或鹵代，而另一個(gè)為B(OH)2或ZnHal，或(c)對(duì)于其中R1和R2均為氫的式(I)化合物，可在堿存在下，使(±)-3-(2-環(huán)氧乙烷基乙基)吡啶或α-(氯代甲基)-3-吡啶丙醇或者與式(V)化合物反應(yīng)MYAr1(V)，這里Y為O、S或CH2，M為L(zhǎng)i、Na、K、Cs或MgHal，其中Hal為鹵素而Ar1如式(I)化合物所定義，或者與式(VI)化合物反應(yīng)HYAr1(VI)這里Y如式(V)所定義；或(d)對(duì)于其中R1和R2均為氫，且X表示O或S的式(I)化合物，使如前所定義的式(V)或(VI)化合物與4-(3-吡啶基)-1，2-丁二醇的適當(dāng)保護(hù)的和活化的衍生物反應(yīng)；或(e)通過式(VII)化合物
其中R3、R4和R16如過程(b)所定義，與其中Y表示O的式(VI)化合物反應(yīng)，制備其中X表示O的式(I)化合物，過程(a)至(e)后任選·除去任何保護(hù)基團(tuán)·形成藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。
全文摘要
式Ⅰ化合物,其中:X是O、S或CH
文檔編號(hào)C07D213/64GK1258296SQ9880550
公開日2000年6月28日 申請(qǐng)日期1998年3月27日 優(yōu)先權(quán)日1997年4月1日
發(fā)明者D·徹施雷, D·克拉丁布爾, M·克帕, D·哈德恩, S·希施特, C·曼納斯, M·斯托克斯 申請(qǐng)人:英國阿斯特拉藥品有限公司