專利名稱：新的咪唑啉衍生物、它們的制備方法、用途以及含有它們的藥物制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的如式Ⅰ所示的咪唑啉衍生物
其中B、E、W、Z、R、R0、R2、R3、e和h具有下述含義。式Ⅰ化合物是重要的藥物活性化合物，適用于例如炎癥疾病如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或過(guò)敏性疾病的治療和預(yù)防。式Ⅰ化合物是隸屬整聯(lián)蛋白族的白細(xì)胞粘著和遷移抑制劑和/或粘著受體VLA-4(極遲活化抗原-4)的拮抗劑。它們一般適宜治療或預(yù)防那些由白細(xì)胞粘附和/或其遷移達(dá)到不利程度或相關(guān)原因誘發(fā)的疾病、或那些因VLA-4與其配體交換作用而造成細(xì)胞-細(xì)胞或細(xì)胞-基質(zhì)間相互作用的疾病。本發(fā)明還進(jìn)一步涉及制備式Ⅰ化合物的方法、它們?cè)谥委熀皖A(yù)防所述疾病中的用途以及含有式Ⅰ化合物的藥物制劑。
整聯(lián)蛋白是一種在細(xì)胞-細(xì)胞-結(jié)合以及細(xì)胞-胞外基質(zhì)-結(jié)合過(guò)程中起關(guān)鍵作用的粘著受體。它們具有αβ-異源二聚體結(jié)構(gòu)并呈廣泛的細(xì)胞分布，并且其進(jìn)化潛在性很高。整聯(lián)蛋白例如包括位于血小板上并與血纖蛋白原的RGD序列特異性相互反應(yīng)的血纖蛋白原受體；或位于破骨細(xì)胞上并和玻連蛋白或骨橋蛋白中的RGD序列特異地相互作用的玻連蛋白受體。整聯(lián)蛋白主要分為3族，以LFA-1(白細(xì)胞功能相關(guān)抗原-1)、Mac-1和p150/95為代表的β2亞族特別作用于免疫系統(tǒng)內(nèi)的細(xì)胞-細(xì)胞間反應(yīng)，而β1和β3的代表物主要介導(dǎo)了細(xì)胞與胞外基質(zhì)組分間的粘附(Russlahti，生物化學(xué)年度綜述(Annu.Rev.Biochem).1988,57,375)。β1亞族的整聯(lián)蛋白，亦稱VLA蛋白(極遲(活化)抗原)，至少包括六種以配體形式與纖連蛋白、膠原蛋白和/或?qū)诱尺B蛋白特異作用的受體。在VLA族中，整聯(lián)蛋白VLA-4(α4β1)是非典型的，因?yàn)樗鼉H主要限于淋巴樣細(xì)胞和骨髓細(xì)胞，并且決定著與許多其他細(xì)胞間的細(xì)胞-細(xì)胞相互作用。例如，VLA-4介導(dǎo)了T和B淋巴細(xì)胞與人體原生質(zhì)纖連蛋白(FN)的肝素-Ⅱ結(jié)合片段之間的相互反應(yīng)。VLA-4與原生質(zhì)纖連蛋白的肝素Ⅱ-結(jié)合片段間的結(jié)合是基于和LDVP序列間的相互作用。與血纖蛋白原或玻連蛋白相比，VLA-4不是典型的RGD-結(jié)合整聯(lián)蛋白(Kilger & Holzmann，分子方法雜志，1995,73,347)。
血循環(huán)內(nèi)白細(xì)胞在正常時(shí)對(duì)排列在血管上的血管內(nèi)皮細(xì)胞的親和力很低。但自炎性組織釋放的細(xì)胞因子誘發(fā)內(nèi)皮細(xì)胞激活并使細(xì)胞表面抗原因此而大量表達(dá)。其中包括例如與嗜中性粒細(xì)胞特定結(jié)合的粘附分子ELAM-1(內(nèi)皮細(xì)胞粘連分子-1；亦稱為E-選擇蛋白)、與白細(xì)胞上LFA-1(白細(xì)胞功能-關(guān)聯(lián)抗原1)相互作用的ICAM-1(胞間粘附分子-1)以及與多種白細(xì)胞特別是淋巴細(xì)胞相結(jié)合的VCAM-1(血管細(xì)胞粘附分子-1)(Osborn等人，細(xì)胞，1989,59,1203)。與ICAM-1類似的VCAM-1同樣是免疫球蛋白基因亞族中的一元。VCAM-1(早先被作為INCAM-110)被證實(shí)是一種由炎癥細(xì)胞因子例如TNF和IL-1和脂多糖(LPS)誘導(dǎo)的位于內(nèi)皮細(xì)胞上的粘附分子。Elices等人(細(xì)胞，1990,60,577)認(rèn)為VLA-4和VCAM-1形成的受體-配體對(duì)介導(dǎo)了淋巴細(xì)胞的粘著并由此激活內(nèi)皮細(xì)胞。此時(shí)VCAM-1并不是通過(guò)VLA-4與RGD-序列之間的相互作用而結(jié)合VLA-4,VCAM-1中不含有該序列(Bergelson等人，現(xiàn)代生物學(xué)，1995,5,615)。然而，VLA-4也存在于其他白細(xì)胞中，并且同樣通過(guò)VCAM-1/VLA-4粘附機(jī)制來(lái)介導(dǎo)除淋巴細(xì)胞之外的白細(xì)胞粘著。所以VLA-4僅作為通過(guò)配體VCAM-1和纖連蛋白而對(duì)細(xì)胞-細(xì)胞間的相互作用以及細(xì)胞-胞外基質(zhì)間的相互作用產(chǎn)生重要影響的β1整聯(lián)蛋白受體的個(gè)別例。
細(xì)胞因子誘發(fā)型粘附分子主要影響著白細(xì)胞向血管外組織區(qū)域內(nèi)的募集。白細(xì)胞通過(guò)細(xì)胞粘附分子而被募集到炎癥組織區(qū)域內(nèi)，該細(xì)胞粘附分子在內(nèi)皮細(xì)胞的表面被表達(dá)，并用作白細(xì)胞表面蛋白或蛋白復(fù)合物(受體)的配體(配體和受體亦可互換使用)。血液來(lái)源的白細(xì)胞在遷移到滑膜細(xì)胞內(nèi)前須首先與內(nèi)皮細(xì)胞粘連。由于VCAM-1可與那些載有整聯(lián)蛋白VLA-4(α4β1)的細(xì)胞例如嗜酸性粒細(xì)胞、T和B淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞或嗜中性粒細(xì)胞結(jié)合，則它與VCAM-1/VLA-4機(jī)制都具有將血流內(nèi)的此類細(xì)胞募集到感染和炎癥病灶中的功能(Elices等人，細(xì)胞1990,60,577；Osborn，細(xì)胞1990,62,3；Issekutz等人，實(shí)驗(yàn)藥物學(xué)雜志1996,183,2175)。
VCAM-1/VLA-4粘著機(jī)制涉及許多生理和病理過(guò)程。除了細(xì)胞因子誘發(fā)型內(nèi)皮細(xì)胞外，VCAM-1可被另外表達(dá)，尤其是通過(guò)下列細(xì)胞成肌細(xì)胞、淋巴樹突細(xì)胞和組織巨噬細(xì)胞、類風(fēng)濕性滑膜、細(xì)胞因子刺激型神經(jīng)細(xì)胞、Bowman氏囊壁的上皮細(xì)胞、腎小管上皮細(xì)胞、心臟和腎移植排異作用中的炎性組織以及宿主抗移植物疾病中的腸組織。還發(fā)現(xiàn)VCAM-1被在兔模型早期動(dòng)脈硬化斑上的動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞組織區(qū)域內(nèi)表達(dá)。此外，VCAM-1被表達(dá)在人體淋巴節(jié)的小結(jié)樹突細(xì)胞上并被發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)在骨髓基質(zhì)細(xì)胞上，例如在小鼠中。后一發(fā)現(xiàn)表明了VCAM-1在B-細(xì)胞生長(zhǎng)中的作用。除造血源內(nèi)的細(xì)胞外，VLA-4還被發(fā)現(xiàn)存在于例如黑素瘤細(xì)胞系上，并且VCAM-1/VLA-4粘附機(jī)制與該腫瘤的轉(zhuǎn)移有關(guān)(Rice．等人，科學(xué)，1989,246,1303)。
VCAM-7D為VCAM-1在體內(nèi)內(nèi)皮細(xì)胞上主要存在形式并且是體內(nèi)的顯性形式，并且?guī)в?個(gè)免疫球蛋白結(jié)構(gòu)域。就氨基酸序列而言，結(jié)構(gòu)域4、5和6與結(jié)構(gòu)域1、2和3類似。在由6個(gè)結(jié)構(gòu)域組成的另一形式中，通過(guò)另外的剪切，第4結(jié)構(gòu)域?qū)⒉辉俅嬖?，而該形式在此被稱作VCAM-6D。VCAM-6D還可結(jié)合VLA-4表達(dá)型細(xì)胞。
更具體的有關(guān)VLA-4、VCAM-1、整聯(lián)蛋白和附著蛋白的描述記載在例如Kilger and Holzmaan，分子方法雜志1995,73,347；EIice，人體疾病中的細(xì)胞粘附，Wiley,Chichester 1995,79頁(yè)；Kuijpers,Springer Semin．免疫病理學(xué)．1995.16,379的文獻(xiàn)中。
鑒于VCAM-1/VLA-4機(jī)制在細(xì)胞粘著過(guò)程中的、例如在感染、炎癥或動(dòng)脈粥樣硬化等中的重要作用，人們已通過(guò)介入上述附著過(guò)程的方法而嘗試控制疾病，特別是在例如炎癥中(Osborn等人，細(xì)胞，1989,59,1203)。該方法采用了可直接對(duì)抗VLA-4的單克隆抗體。此類作為VLA-4拮抗劑來(lái)阻斷VCAM-1和VLA-4間的相互作用的單克隆抗體(mAB)是已知的，因此，例如，抗-VLA-4 mAB HP2/1和HP1/3抑制了VLA-4-表達(dá)型Ramos細(xì)胞(B-細(xì)胞類似的細(xì)胞)向人體臍帶內(nèi)皮細(xì)胞和VCAM-1轉(zhuǎn)染的COS細(xì)胞上的粘附?？?VCAM-1 mAB同樣可抑制Ramos細(xì)胞、Jurkat細(xì)胞(T-細(xì)胞類似的細(xì)胞)和HL60細(xì)胞(粒細(xì)胞類似的細(xì)胞)在遺傳組成轉(zhuǎn)染型COS細(xì)胞上的附著，而其中的遺傳組成表達(dá)了VCAM-6D和VCAM-7D。對(duì)于直接對(duì)抗VLA-4中α4亞基的抗體，其體外數(shù)據(jù)表明淋巴細(xì)胞向滑膜內(nèi)皮細(xì)胞上的粘附被阻斷，該粘附作用在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中起一定作用(van Dinther-Janssen等人，免疫學(xué)雜志，1991,147,4207)。
體內(nèi)試驗(yàn)已表明，抗-α4mAB可抑制實(shí)驗(yàn)的自免疫腦脊髓炎。白細(xì)胞向炎癥病灶內(nèi)的遷移也因單克隆抗體對(duì)抗VLA-4中α4鏈而被阻斷。利用氣喘模型來(lái)研究抗體對(duì)VLA-4依賴型粘附機(jī)制的影響，從而驗(yàn)證VLA-4對(duì)白細(xì)胞向炎癥肺組織內(nèi)募集的影響(USSN 07/821,768；EP-A-626 861)?？?VLA-4抗體的給藥可抑制變應(yīng)性綿羊的晚期反應(yīng)和呼吸道過(guò)度作用。
VLA-4-依賴型細(xì)胞粘附機(jī)制還在具有腸炎疾病(IBD)的靈長(zhǎng)類模型中得到證實(shí)。在這種相應(yīng)于人體潰瘍性結(jié)腸炎的模型中，抗-VLA-4抗體的給藥使急性炎癥顯著減少。
此外還表明，VLA-4-依賴型細(xì)胞粘著作用可能在包括以下慢性炎癥過(guò)程的下列臨床癥狀中起一定作用類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(Cronstein和Weismann，風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎1993,36,147；Elices等人，臨床研究雜志1994,93,405)、糖尿病(Yang等人，美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院報(bào)1993,90,10494)、全身性紅斑狼瘡(Takeuchi等人，臨床研究雜志1993,92,3008)、延遲型的變應(yīng)反應(yīng)(Ⅳ型變應(yīng)反應(yīng))(Elices等人，關(guān)節(jié)炎治療臨床實(shí)驗(yàn)1993,11,S77)、多發(fā)性硬化(Yednock等人，自然，1992,356,63)、瘧疾(Ockenhouse等人，實(shí)驗(yàn)藥物學(xué)雜志1992,176,1183)、動(dòng)脈硬化(O’Brien等人，臨床研究雜志1993,92,945)、移植(Isobe等人，移植進(jìn)程，1994,26,867-868)、多種惡性腫瘤，例如黑素瘤(Renkonen等人，美國(guó)病理學(xué)雜志1992,140,763)、淋巴瘤(Freedman等人，血液，1992,79,206)和其它疾病(Albelda等人，細(xì)胞生物學(xué)雜志1991,114,1059)。
因此，由適宜拮抗劑產(chǎn)生的VLA-4阻斷作用可提供有效的治療可行性，優(yōu)選，例如治療包括氣喘和IBD在內(nèi)的炎癥疾病。VLA-4拮抗劑在這些治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎情況中的特殊相關(guān)性是根據(jù)事實(shí)得出(如上所述)，該事實(shí)為血液來(lái)源的白細(xì)胞在遷移入滑膜內(nèi)之前，須首先與內(nèi)皮細(xì)胞粘附而且VLA-4受體在此粘附中發(fā)揮一定作用。VCAM-1由內(nèi)皮細(xì)胞上炎性物質(zhì)誘發(fā)(Osborn，細(xì)胞，1990,62,3；Stoolman，細(xì)胞，1989,56,907)以及多種白細(xì)胞募集進(jìn)入感染和炎癥病灶內(nèi)區(qū)域的內(nèi)容已在上文中探討。在這方面，T細(xì)胞主要以LFA-1/CAM-1和VLA-4/VCAM-1粘附機(jī)制向激活內(nèi)皮上粘著(Springer，細(xì)胞，1994,76,301)。對(duì)于大多數(shù)滑膜T細(xì)胞而言，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中VLA-4結(jié)合VCAM-1的能力增強(qiáng)(Postigo等人，臨床研究雜志，1992,89,1445)。此外，業(yè)已觀察到增強(qiáng)了的滑膜T細(xì)胞與纖連蛋白間的粘附(Laffon等人，臨床研究雜志，1991,88,546；Morales-Ducret等人，免疫學(xué)雜志1992,149,1424)。VLA-4在其表達(dá)過(guò)程和對(duì)類風(fēng)濕性滑膜T淋巴細(xì)胞的作用過(guò)程中都為增量調(diào)節(jié)。阻斷VLA-4與其生理配體即VCAM-1和纖連蛋白之間的結(jié)合可以有效地防止或緩解關(guān)節(jié)的炎癥進(jìn)程。這種效果在采用抗體HP2/1并對(duì)患有輔佐性關(guān)節(jié)炎Lewis大鼠的試驗(yàn)中也得到證實(shí)，其中可觀察到有效的病癥預(yù)防功效(Barbadillo等人，Springer Semin．免疫病理學(xué)1995,16,427)。所以VLA-4是重要的治療靶分子。
上述VLA-4抗體及這些抗體作為VLA-4拮抗劑時(shí)的用途在專利申請(qǐng)WO-A-93/13498、WO-A-93/15764、WO-A-94/16094、WO-A-94/17828和WO-A-95/19790中已有記載。專利申請(qǐng)WO-A-94/15958、WO-A-95/15973、WO-A-96/00581、WO-A-96/061108和WO-A-96/20216中描述了作為VLA-4拮抗劑的肽化合物。但抗體和肽化合物作為藥物的應(yīng)用卻存在著不利之處，例如缺乏口服有效性、易降解性或長(zhǎng)期使用后的免疫原性作用。因此仍需要那些在治療和預(yù)防中具有良好應(yīng)用特性的VLA-4拮抗劑。
在WO-A-95/14008、WO-A-94/21607、WO-A-93/18057、EP-A-449 079、EP-A-530 505(US-A-5 389 614)、EP-A-566 919(US-A-5 397 796)、EP-A-580 008(US-A-5 424 293)和EP-A-584694(US-A-5 554 594)中，公開了在分子N末端帶有氨基、脒基或胍基官能團(tuán)的取代5元雜環(huán)化合物及其血小板聚集抑制活性。EP-A-796855(歐洲專利申請(qǐng)97103712.2)中記載了作為骨吸收抑制劑的另外的雜環(huán)化合物。EP-A-842934、EP-A-842 945和EP-A-842 944(德國(guó)專利申請(qǐng)19647380.2、19647381.0和19647382.9)中描述了從該系列衍生的某些化合物以及一些其它化合物也具有令人驚異的白細(xì)胞粘著抑制作用并且成為VLA-4抑制劑。然而，式Ⅰ選定的化合物實(shí)際上并未在上述申請(qǐng)中公開，而這些化合物卻有著不同的VLA-4拮抗作用和/或白細(xì)胞粘著及遷移抑制作用，并且這些化合物屬于本發(fā)明的內(nèi)容。
本發(fā)明涉及式Ⅰ化合物
其中W是R1-A-C(R13)或R1-CH=C；Z是氧或硫；A是一個(gè)直接的鍵或(C1-C2)-亞烷基；B是二價(jià)基團(tuán)，選自(C1-C6)-亞烷基、(C2-C6)-亞鏈烯基、亞苯基、亞苯基-(C1-C3)-烷基、(C1-C3)-亞烷基苯基、其中的二價(jià)(C1-C6)-亞烷基可以是未取代或取代的并且取代基選自(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-鏈烯基、(C2-C8)-炔基、(C3-C10)-環(huán)烷基、(C3-C10)-環(huán)烷基-(C1-C6)-烷基、任選取代的(C6-C14)-芳基、其芳基被任選取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷基、任選取代的雜芳基、其雜芳基被任選取代的雜芳基-(C1-C6)-烷基；E是四唑基、(R8O)2P(O)、HOS(O)2、R9NHS(O)2或R10CO；R是氫、(C1-C8)-烷基、(C3-C12)-環(huán)烷基、(C3-C12)-環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、任選取代的(C6-C14)-芳基、其芳基任選取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、任選取代的雜芳基以及其雜芳基被任選取代的雜芳基-(C1-C8)-烷基；R0是氫、(C1-C8)-烷基、(C3-C12)-環(huán)烷基、(C3-C12)-環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-雙環(huán)烷基、(C6-C12)-雙環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-三環(huán)烷基、(C6-C12)-三環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、任選取代的(C6-C14)-芳基、其芳基被任選取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、任選取代的雜芳基、其雜芳基被任選取代的雜芳基-(C1-C8)-烷基、H-CO、(C1-C8)-烷基-CO、(C3-C12)-環(huán)烷基-CO、(C3-C12)-環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基-CO、(C6-C12)-雙環(huán)烷基-CO、(C6-C12)-雙環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基-CO、(C6-C12)-三環(huán)烷基-CO、(C6-C12)-三環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基-CO、任選取代的(C6-C14)-芳基-CO、其芳基被任選取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基-CO、任選取代的雜芳基-CO、其雜芳基任選取代的雜芳基-(C1-C8)-烷基-CO、(C1-C8)-烷基-S(O)n、(C3-C12)-環(huán)烷基-S(O)n、(C3-C12)-環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基-S(O)n、(C6-C12)-雙環(huán)烷基-S(O)n、(C6-C12)-雙環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基-S(O)n、(C6-C12)-三環(huán)烷基-S(O)n、(C6-C12)-三環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基-S(O)n、任選取代的(C6-C14)-芳基-S(O)n、其芳基被任選取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基-S(O)n、任選取代的雜芳基-S(O)n或其雜芳基被任選取代的雜芳基-(C1-C8)-烷基-S(O)n、其中n為1或2；R1是任選取代的選自苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基和吡啶基的基團(tuán)，其中各基團(tuán)還可以是苯并稠合的；R2是氫、(C1-C8)-烷基、任選取代的(C6-C14)-芳基、其芳基被任選取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、或(C3-C8)-環(huán)烷基；R3是氫、(C1-C8)-烷基、任選取代的(C6-C14)-芳基、其芳基被任選取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、任選取代的雜芳基、其雜芳基被任選取代的雜芳基-(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-環(huán)烷基、(C3-C8)-環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-雙環(huán)烷基、(C6-C12)-雙環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-三環(huán)烷基、(C6-C12)-三環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-鏈烯基、(C2-C8)-炔基、R11NH、CON(CH3)R4、CONHR4、COOR15、CON(CH3)R15或CONHR15；R4是氫或可被相同或不同的取代基單取代或多取代的(C1-C10)-烷基，并且取代基選自羥基、(C1-C8)-烷氧基、R5、任選取代的(C3-C8)-環(huán)烷基、羥基羰基、氨基羰基、單-或二-((C1-C18)-烷基)-氨基羰基、其芳基也可被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷氧基羰基、(C1-C8)-烷氧基羰基、Het-CO、R6-CO、四唑基和三氟甲基；R5是任選取代的(C6-C14)-芳基、其芳基被任選取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基，或是被任選取代的單環(huán)或雙環(huán)的5元-12元雜環(huán)，其中該雜環(huán)可以是芳香族的、部分或全部氫化的和含有1、2或3個(gè)相同或不同的、選自氮、氧或硫的雜原子；R6是天然或非天然的氨基酸、亞氨基酸、任選N-(C1-C8)-烷基化的或N-((C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基化)的并且該芳基也可被取代的氮雜氨基酸，或二肽基團(tuán)，以及它們的酯和酰胺，其中的游離官能團(tuán)可以用肽化學(xué)中的常規(guī)保護(hù)基進(jìn)行保護(hù)；R8是氫、(C1-C18)-烷基、任選取代的(C6-C14)-芳基、其芳基可被任選取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基；R9是氫、氨基羰基、(C1-C18)-烷基氨基羰基、(C3-C8)-環(huán)烷基氨基羰基、任選取代的(C6-C14)-芳基氨基羰基、(C1-C18)-烷基、任選取代的(C6-C14)-芳基或(C3-C8)-環(huán)烷基；R10是羥基、(C1-C18)-烷氧基、其芳基可被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷氧基、任選取代的(C6-C14)-芳氧基、(C1-C8)-烷基羰氧基-(C1-C6)-烷氧基、(C6-C14)-芳基羰氧基-(C1-C6)-烷氧基、氨基、單-或二-((C1-C18)-烷基)-氨基；R11是氫、R12a、R12a-CO、H-CO、R12a-O-CO、R12b-CO、R12b-CS、R12a-S(O)2或R12b-S(O)2；R12a是(C1-C18)-烷基、(C2-C8)-鏈烯基、(C2-C8)-炔基、(C3-C12)-環(huán)烷基、(C3-C12)-環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、任選取代的(C6-C14)-芳基、其芳基被任選取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、任選取代的雜芳基、其雜芳基被任選取代的雜芳基-(C1-C8)-烷基或R15；R12b是氨基、二-((C1-C18)-烷基)氨基或R12a-NH；
R13是氫、(C1-C6)-烷基、任選取代的(C6-C14)-芳基、其芳基被任選取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-環(huán)烷基或(C3-C8)-環(huán)-(C1-C6)-烷基；R15是R16-(C1-C6)-烷基或R16；R16是6元-14元的飽和或部分飽的雙環(huán)或三環(huán)基團(tuán)，該基團(tuán)還可以含有1、2、3或4個(gè)相同和不同的、選自氮、氧、硫的雜原子，并且也可以被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的、選自(C1-C4)-烷基和氧代基的取代基取代；Het是5元-10元飽和的、通過(guò)環(huán)氮原子鍵合的單環(huán)或多環(huán)雜環(huán)，該雜環(huán)可以含有1、2、3和4個(gè)相同或不同的、選自氧、氮和硫的另外環(huán)雜原子，并且其碳原子和另外的環(huán)氮原子上可被任選取代，其中，位于其另外環(huán)氮原子上的取代基可以相同或不同并且選自氫、Rh、HCO、RhCO和RhO-CO，而Rh是(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-環(huán)烷基、(C3-C8)-環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、任選取代的(C6-C14)-芳基或其芳基被任選取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基；e和h彼此獨(dú)立，并且為0或1；所有它們的立體異構(gòu)體形式和任意比例的混合物以及它們的生理可接受鹽也包括在本發(fā)明范圍之內(nèi)。
烷基可以是直鏈或支鏈的，這同樣適用于它們帶有取代基或作為其它基團(tuán)的取代基，例如在烷氧基、烷氧基羰基或芳基烷基基團(tuán)中。亞烷基也是如此。適宜的(C1-C18)-烷基例是甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正癸基、正十一烷基、正十二烷基、正十三烷基、正十五烷基、正十六烷基、正十七烷基、正十八戊基、異丙基、異丁基、異戊基、異己基、3-甲基戊基、新戊基、新己基、2,3,5-三甲基己基、仲丁基、叔丁基、叔戊基。優(yōu)選的烷基是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、異戊基、正己基和異己基。異戊基例是亞甲基、亞乙基、亞三、四、五和六甲基或烷基取代的亞甲基或亞乙基，例如被甲基、乙基、異丙基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基或正己基取代的亞甲基，或例如在其一個(gè)碳原子上、或在另一碳原子上、或在其兩個(gè)碳原子上被取代的亞乙基。
鏈烯基和亞鏈烯基以及炔基也可以是直鏈或支鏈的。鏈烯基例為乙烯基、1-丙烯基、烯丙基、丁烯基、3-甲基-2-丁烯基，亞鏈烯基例如為亞乙烯基或亞丙烯基，炔基例為乙炔基、1-丙炔基或炔丙基。
環(huán)烷基優(yōu)選是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)壬基、環(huán)癸基、環(huán)十一烷基和環(huán)十二烷基，該基團(tuán)還可以被取代，例如被(C1-C4)-烷基取代?？商峒暗娜〈h(huán)烷基例如是4-甲基環(huán)己基和2,3,-二甲基環(huán)戊基。這同樣適用于環(huán)亞烷基。
雙環(huán)烷基、三環(huán)烷基和代表R16的6-24元雙環(huán)和三環(huán)基團(tuán)在形式上是將雙環(huán)或三環(huán)上的一個(gè)氫原子去除。雙環(huán)和三環(huán)本身僅含碳原子作為其環(huán)組成，因此它們可以是雙環(huán)烷或三環(huán)烷，但在該基團(tuán)代表R16的情況中，它們還可含有1-4個(gè)相同或不同的選自氮、氧和硫的雜原子，因此它們可能是氮雜、氧雜或硫雜的雙環(huán)烷和三環(huán)烷。如果含有雜原子，則優(yōu)選含有1或2個(gè)、特別是氮原子或氧原子的雜原子。雜原子可位于雙環(huán)或三環(huán)骨架中的任意所需位置，而且可位于橋內(nèi)，在氮原子的情況中還可以位于橋頭。雙環(huán)烷和三環(huán)烷以及它們的雜環(huán)類似物都可以是完全飽和的或含有一個(gè)或多個(gè)雙鍵；優(yōu)選含有1或2個(gè)雙鍵或優(yōu)選完全飽和。雙環(huán)烷和三環(huán)烷及其雜環(huán)類似物及飽和的和不飽和的代表化合物可以是未被取代或者被一個(gè)或多個(gè)氧代基團(tuán)和/或一個(gè)或多個(gè)相同或不同的(C1-C4)-烷基基團(tuán)、(例如甲基或異丙基，優(yōu)選甲基)在任意適宜位置取代。雙環(huán)或三環(huán)基團(tuán)的自由鍵可位于分子的任何指定位置，因此該基團(tuán)能夠通過(guò)橋頭原子或橋內(nèi)原子鍵合。自由鍵也可處于任何所需的立體化學(xué)位置中，例如位于外(exo)位或內(nèi)(endo)位。
可由它衍生得到雙環(huán)基團(tuán)的雙環(huán)體系母體結(jié)構(gòu)例是降冰片烷(=雙環(huán)[2.2.2]庚烷)、雙環(huán)[2.2.2]辛烷和雙環(huán)[3.2.1]辛烷，含雜原子、未飽和或取代的環(huán)體系例是7-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷、雙環(huán)[2.2.2]辛-5-烯和樟腦(=1,7,7-三甲基-2-氧代雙環(huán)[2.2.2]庚烷)。
可衍生得到三環(huán)基團(tuán)的體系例如是Twistan(=三環(huán)[4.4.0.03,8]癸烷)、金剛烷(=三環(huán)[3.3.1.13,7]癸烷)、去甲金剛烷(=三環(huán)[3.3.1.03,7]壬烷)、三環(huán)[2.2.1.02,6]庚烷、三環(huán)[5.3.2.04,9]十二烷、三環(huán)[5.4.0.02,9]十一烷或三環(huán)[5.5.1.03,11]十三烷。
雙環(huán)或三環(huán)基團(tuán)優(yōu)選從橋接雙環(huán)或三環(huán)制得，即，從含有兩個(gè)或多于兩個(gè)的共用原子的環(huán)系制得。除非另有說(shuō)明，另外還優(yōu)選6-18環(huán)元、更優(yōu)選6-14環(huán)元的、最優(yōu)選7-12環(huán)元的雙環(huán)或三環(huán)基團(tuán)。
特別優(yōu)選的雙環(huán)和三環(huán)基團(tuán)具體是2-降冰片基團(tuán)，它在外位和內(nèi)位上帶有游離鍵、2-雙環(huán)[3.2.1]辛基、金剛烷基，它可為1-金剛烷基和2-金剛烷基、高金剛烷基和去甲金剛烷基，例如3-去甲金剛烷基。更優(yōu)選的是1-和2-金剛烷基。
(C6-C14)-芳基例為苯基、萘基如1-萘基和2-萘基、聯(lián)苯基如2-聯(lián)苯基、3-聯(lián)苯基和4-聯(lián)苯基、蒽基或芴基、(C6-C10)-芳基如1-萘基、2-萘基并優(yōu)選苯基。芳基(優(yōu)選苯基)可以被單取代或多取代，優(yōu)選單取代、二取代或三取代，芳基的取代基可相同或不同并選自(C1-C8)-烷基、優(yōu)選(C1-C4)烷基、(C1-C8)-烷氧基、優(yōu)選(C1-C4)-烷氧基、鹵素、硝基、氨基、三氟甲基、羥基、羥基-(C1-C4)-烷基例如羥甲基或1-羥乙基或2-羥乙基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、甲?；?、乙?；?、氰基、羥基羰基、氨基羰基、(C1-C4)-烷氧基羰基、苯基、苯氧基、芐基、芐氧基、四唑基。該含義同樣適宜例如芳烷基或芳基羰基。芳烷基優(yōu)選是芐基和1-和2-萘甲基、2-、3-和4-聯(lián)苯基甲基和9-芴基甲基，芳烷基還可以被取代。取代芳烷基例如是其芳基部分被一個(gè)或多個(gè)(C1-C8)-烷基，優(yōu)選(C1-C4)-烷基取代的芐基和萘甲基，如2-,3-和4-甲基芐基、4-異丁基芐基、4-叔-丁基芐基、4-辛基芐基、3,5-二甲基芐基、五甲基芐基、2-、3-、4-、5-、6-、7-和8-甲基-1-萘基、1-、3-、4-、5-、6-、7-和8-甲基-2-萘甲基；其芳基部分被一個(gè)或多個(gè)(C1-C8)-烷氧基、優(yōu)選(C1-C4)-烷氧基取代的芐基和萘甲基，如4-甲氧基芐基、4-新戊氧基芐基、3,5-二甲氧基芐基、3,4-亞甲二氧基芐基、2,3,4-三甲氧基芐基；硝基芐基，如2-、3-和4-硝基芐基；鹵代芐基，如2-、3-和4-氯代芐基和2-、3-和4-氟芐基、3,4-二氯芐基、五氟芐基、；三氟甲基芐基，如3-和4-三氟甲基芐基或3,5-二(三氟甲基)芐基。然而，取代芳烷基還可以含有不同取代基。
在單取代苯基基團(tuán)中，取代基可位于2-、3-和4-位，優(yōu)選在3-和4-位上。當(dāng)苯基帶有二個(gè)取代基時(shí)，取代基可彼此處于1,2-、1,3-或1,4-位。因此，二取代的苯基可在相對(duì)于苯基鍵位而言的2,3-位、2,4-位、2,5-位2,6-位、3,4-位或3,5-位發(fā)生取代。優(yōu)選，二取代苯基中的兩個(gè)取代基位于相對(duì)苯基偶合點(diǎn)而言的3-位和4-位。在三取代的苯基中，取代基可例如位于2,3,4-位、2,3,5-位、2,4,5-位、2,4,6-位、2,3,6-位或3,4,5-位。這同樣適宜亞苯基，例如是1,4-亞苯基或1,3,-亞苯基。
亞苯基-(C1-C3)-烷基優(yōu)選是亞苯基甲基(-C6H4-CH2-)和亞苯基乙基，(C1-C3)-亞烷基苯基優(yōu)選是亞甲基苯基(-CH2-C6H4-)。亞苯基-(C2-C6)-鏈烯基優(yōu)選是亞苯基乙烯基和亞苯基丙烯基。
雜芳基是單環(huán)或多環(huán)的5-14環(huán)元的芳香基團(tuán)，該芳香基含有1,2,3,4或5個(gè)作為環(huán)成員的雜原子。雜原子例如是N、O和S。當(dāng)含有數(shù)個(gè)雜原子時(shí)，它們可相同或不同。雜芳基還可以被單取代或多取代，優(yōu)選單取代、雙取代或三取代，其取代基可相同或不同，并選自(C1-C8)-烷基、優(yōu)選(C1-C4)烷基、(C1-C8)-烷氧基、優(yōu)選(C1-C4)-烷氧基、鹵素、硝基、氨基、三氟甲基、羥基、羥基-(C1-C4)-烷基例如羥甲基或1-羥乙基或2-羥乙基)、亞甲二氧基、甲?；⒁阴；?、氰基、羥基羰基、氨基羰基、(C1-C4)-烷氧基羰基、苯基、苯氧基、芐基、芐氧基、四唑基。雜芳基優(yōu)選是單環(huán)或雙環(huán)的芳香基團(tuán)，它含有1,2,3或4個(gè)、優(yōu)選1,2或3個(gè)相同或不同的、選自N、O、S的雜原子，并且該芳香基可被相同或不同的1,2,3或4個(gè)、優(yōu)選1,2或3個(gè)選自(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、氟、氯、硝基、氨基、三氟甲基、羥基、羥基-(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基羰基、苯基、苯氧基、芐氧基和芐基的取代基取代。特別優(yōu)選的雜芳基是單環(huán)或雙環(huán)的5-10環(huán)元、特別是5-6環(huán)元單環(huán)的芳香基，該芳香基含有1,2或3個(gè)、尤其是1或2個(gè)相同或不同的選自N、O、S的雜原子、并且被1或2個(gè)相同或不同的選自(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、苯基、苯氧基、芐氧基和芐基的取代基所取代。
表示單環(huán)或雙環(huán)的5-12環(huán)元雜環(huán)基團(tuán)的雜環(huán)可以是芳香族的或部分飽和或全部飽和的。它們可能未被取代或在其一個(gè)或多個(gè)碳原子上或一個(gè)或多個(gè)氮原子上帶有相同或不同的取代基，例如雜芳基中定義的取代基。優(yōu)選，雜環(huán)在其碳原子上被單取代或多取代，并且其取代基可相同或不同并選自(C1-C8)-烷基如(C1-C4)-烷基、(C1-C8)-烷氧基如(C1-C4)-烷氧基如甲氧基、苯基-(C1-C4)-烷氧基如芐氧基、羥基、氧代基、鹵素、硝基、氨基或三氟甲基；和/或，雜環(huán)和雜芳基基團(tuán)中的環(huán)氮原子可被(C1-C8)-烷基例如(C1-C4)-烷基如甲基或乙基、任選取代的苯基或苯基-(C1-C4)-烷基例如芐基所取代。
基于雜芳基或單環(huán)或多環(huán)的5-12環(huán)元雜環(huán)的雜環(huán)例如為吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、吡唑、噁唑、異噁唑、噻唑、異噻唑、四唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、吲哚、異吲哚、吲唑、2,3-二氮雜萘、喹啉、異喹啉、喹喔啉、喹唑啉、1,2-二氮雜萘、β-咔啉或上述雜環(huán)的苯并稠合、環(huán)戊稠合、環(huán)己稠合或環(huán)庚稠合的衍生物。
含氮雜環(huán)也可以是其N-氧化物。
可作為雜芳基或5元-12環(huán)元單環(huán)或多環(huán)的基團(tuán)的例子為2-或3-吡咯基、苯基吡咯基例如4-或5-苯基-2-吡咯基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、4-咪唑基、甲基咪唑基例如1-甲基-2-、-4-或-5-咪唑基、1,3-噻唑-2-基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、N-氧化物-2-、-3-或-4-吡啶基、2-吡嗪基、2-、4-或5-嘧啶基、2-、3-或5-吲哚基、取代的2-吲哚基例如1-甲基-、5-甲基-、5-甲氧基-、5-芐氧基-、5-氯-或4,5-二甲基-2-吲哚基、1-芐基-2-或-3-吲哚基、4,5,6,7-四氫-2-吲哚基、環(huán)庚[b]-5-吡咯基、2-、3-或4-喹啉基、1-,3-或4-異喹啉基、1-氧代-1,2-二氫-3-異喹啉基、2-喹喔啉基、2-苯并呋喃基、2-苯并噻吩基、2-苯并噁唑基或2-苯并噻唑基，或，作為部分或全部氫化的雜環(huán)例也可以是二氫吡啶基、吡咯啉基例如2-或3-(N-甲基吡咯啉基)、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、四氫噻吩基、苯并二噁烷基。
以Het表示的雜環(huán)基團(tuán)可以是在其碳原子和/或環(huán)氮原子上未取代的或被相同或不同的取代基單取代或多取代，例如二取代、三取代、四取代或五取代的。碳原子可被例如(C1-C8)-烷基、優(yōu)選(C1-C4)-烷基、(C1-C8)-烷氧基、優(yōu)選(C1-C4)-烷氧基、鹵素、硝基、氨基、三氟甲基、羥基、氧代基、氰基、羥基羰基、氨基羰基、(C1-C4)-烷氧基羰基、苯基、苯氧基、芐基、芐氧基、四唑基的取代基取代；優(yōu)選的取代基例是(C1-C4)-烷基如甲基、乙基或叔丁基；(C1-C4)-烷氧基如甲氧基；羥基、氧代基、苯基、苯氧基、芐基、芐氧基。硫原子可被氧化成亞砜或砜。Het基團(tuán)的例子是1-吡咯烷基、1-哌啶基、1-哌嗪基、4-取代的1-哌嗪基、4-嗎啉基、4-硫代嗎啉基、1-氧代-4-硫代嗎啉基、1,1-二氧代-4-硫代嗎啉基、全氫氮雜-1-基、2,6-二甲基-1-哌啶基、3,3-二甲基-4-嗎啉基、4-異丙基-2,2,6,6-四甲基-1-哌嗪基、4-乙酰基-1-哌嗪基、4-乙氧基羰基-1-哌嗪基。
R1表示的雜芳基基團(tuán)呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基和吡啶基可以通過(guò)任意碳原子鍵合，因此可以是2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基。代表R1的苯基和雜芳基還可以是苯并稠合的，所以R1可以是萘基、苯并[b]呋喃基(=苯并呋喃基)、苯并[c]呋喃基、苯并[b]噻吩基(=苯并噻吩基)、苯并[c]噻吩基、吲哚基、苯并咪唑基、喹啉基和異喹啉基，優(yōu)選萘基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并咪唑基、喹啉基和異喹啉基。R1表示的苯并稠合基團(tuán)優(yōu)選通過(guò)雜環(huán)上的一個(gè)碳原子鍵合，其中它們可以通過(guò)每個(gè)這樣的碳原子鍵合。R1表示的這種苯并稠合基團(tuán)的例子是1-萘基、2-萘基、2-苯并呋喃基、3-苯并呋喃基、2-苯并噻吩基、3-苯并噻吩基、2-吲哚基、3-吲哚基、4-吲哚基、5-吲哚基、6-吲哚基、7-吲哚基、2-苯并咪唑基、2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、1-異喹啉基、3-異喹啉基或4-異喹啉基。
R1代表的基團(tuán)可以是未取代的或在任何所需位置帶有一個(gè)或多個(gè)、例如1,2,3或4個(gè)相同或不同的取代基。例如在對(duì)苯基和雜環(huán)基團(tuán)中的取代基位置給出的上述說(shuō)明也相應(yīng)地適合于R1表示的基團(tuán)。碳原子上的適宜基團(tuán)例子是(C1-C8)-烷基、優(yōu)選(C1-C4)烷基、(C1-C8)-烷氧基、優(yōu)選(C1-C4)-烷氧基、鹵素、硝基、氨基、三氟甲基、羥基、羥基-(C1-C4)-烷基例如羥甲基或1-羥乙基或2-羥乙基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、氰基、甲?；?、乙酰基、羥基羰基、氨基羰基、(C1-C4)-烷氧基羰基、苯基、苯氧基、芐基、芐氧基、四唑基，其中這些取代基可以位于雜環(huán)的碳原子上或/或稠合苯環(huán)的碳原子上。吡咯基、咪唑基和它們的苯并類似物中的氮原子可以是未取代的，或優(yōu)選被例如(C1-C8)-烷基如(C1-C4)-烷基如甲基或乙基、任選取代的苯基或苯基-(C1-C4)-烷基例如芐基或(C1-C4)-烷基-CO的取代基所取代。
位于B表示的取代亞烷基上的取代基，一方面當(dāng)其是(C3-C10)-環(huán)烷基、(C3-C10)-環(huán)烷基-(C1-C6)-烷基、任選取代的(C6-C14)-芳基、其芳基被任選取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷基、任選取代的雜芳基和其雜芳基任選取代的雜芳基-(C1-C6)的取代基時(shí)，它含有環(huán)；另一方面，當(dāng)它是(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-鏈烯基和(C2-C8)-炔基的取代基時(shí)，該取代基是無(wú)環(huán)的。無(wú)環(huán)取代基可以含有2,3,4,5,6,7或8個(gè)碳原子，或，在飽和烷基的情況下僅含1個(gè)碳原子。在鏈烯基和炔基的情況中，雙鍵或叁鍵可位于任何所需位置，并且在雙鍵情況下可以是順式構(gòu)型或反式構(gòu)型。如上所述，這些烷基、鏈烯基和炔基可以是直鏈或支鏈的。
B所示的(C1-C6)-亞烷基上可帶有的取代基的優(yōu)選例子是甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、異丙基、異丁基、異戊基、異己基、仲丁基、叔丁基、叔戊基、新戊基、新己基、3-甲基戊基、2-乙基丁基、乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、6-己炔基、苯基、芐基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、3-苯基丙基、4-二苯基甲基、環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)己基甲基、2-環(huán)己基乙基、3-環(huán)辛基苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、4-吡啶基甲基、2-(4-吡啶基)乙基、2-呋喃基甲基、2-噻吩基甲基、3-噻吩基甲基或2-(3-吲哚基)乙基。
鹵素是氟、氯、溴或碘，優(yōu)選氟或氯。
氨基酸、亞氨基酸或氮雜氨基酸或二肽的基團(tuán)是按照肽化學(xué)的常規(guī)方式、通過(guò)形式上地消除氨基或亞氨基的一個(gè)N-末端氫原子而得到。由于在氨基或亞氨基上形成了自由鍵，則該基團(tuán)隨后可以肽的方式、通過(guò)酰胺鍵與R6-CO中的CO基團(tuán)鍵合。
天然或非天然氨基酸的存在形式可以是立體化學(xué)形式，例如以D型、L型或立體異構(gòu)體的混合物形式如外消旋體。優(yōu)選氨基酸為α-氨基酸和β-氨基酸；更優(yōu)選α-氨基酸?？商峒暗倪m宜氨基酸例是(參見Houben-Weyl，有機(jī)化學(xué)方法，第15/1和15/2卷，Gerog Thieme出版社，斯圖加特，1974)Aad,Abu,γAbu,ABz,2ABz,εAca,Ach,Acp,Adpd,Ahb,Aib,βAib,Ala,βAla,ΔAla,Alg,All,Ama,Amt,Ape,Apm,Apr,Arg,Asn,Asp,Asu,Aze,Azi,Bai,Bph,Can,Cit,Cys,(Cys)2,Cyta,Daad,Dab,Dadd,Dap,Dapm,Dasu,Djen,Dpa,Dtc,Fel,Gln,Glu,Gly,Guv,hAla,hArg,hCys,hGln,hGlu,His,hlle,hLeu,hLys,hMet,hPhe,hPro,hSer,hThr,hTrp,hTyr,Hyl,Hyp,3Hyp,Ile,lse,lva,Kyn,Lant,Lcn,Leu,Lsg,Lys,βLys,ALys,Met,Mim,Min,nArg,Nle,Nva,Oly,Orn,Pan,Pec,Pen,Phe,Phg,Pic,Pro,ΔPro,Pse,Pya,Pyr,Pza,Qin,Ros,Sar,Sec,Sem,Ser,Thi,βThi,Thr,Thy,Thx,Tia,Tle,Tly,Trp,Trta,Tyr,Val，叔丁基甘氨酸(Tbg)，新戊基甘氨酸(Npg)、環(huán)己基甘氨酸(Chg)、環(huán)己基丙氨酸(Cha)、2-噻吩基丙氨酸(Thia)、2,2-二苯基氨基乙酸、2-(p-甲苯基)-2-苯基氨基乙酸、2-(p-氯代苯基)-氨基乙酸。
如果R6是天然的或非天然的、α-碳原子上無(wú)分支的α-氨酸酸，即該碳原子上僅帶有氫，則存在基團(tuán)-N(Rb)-CH(SC)-CO-L，其中的CO-L是氨基酸的酸基或其衍生物，例如酯基或酰胺基；Rb例如是氫并且SC為α-氨基酸側(cè)鏈，即，例如是一個(gè)包含在上述α-位未分支的α-氨基酸中的α位的取代基。側(cè)鏈可例如是烷基，如丙氨酸中的甲基或纈氨酸的異丙基、苯基丙氨酸的芐基、苯基甘氨酸的苯基、賴氨酸中的4-氨基丁基或天冬氨酸中的羥基羰基甲基。在不考慮其化學(xué)結(jié)構(gòu)的情況下，該側(cè)鏈及所得氨基酸還可以在本發(fā)明范圍內(nèi)根據(jù)它們的物理化學(xué)特性分組，例如將親酯性側(cè)鏈與含有極性基團(tuán)的親水性側(cè)鏈區(qū)別開。含有R6表示的氨基酸的親脂性側(cè)鏈例是烷基、芳烷基或芳基。
氮雜氨基酸是天然或非天然的、其中的CH單元被氮原子替代的氨基酸，例如在α-氨基酸中，中心結(jié)構(gòu)單元
被
代替。
亞氨基酸的基團(tuán)優(yōu)選是選自下列一組化合物的雜環(huán)基團(tuán)吡咯烷-2-羧酸、哌啶-2-羧酸、1,2,3,4-四氫異喹啉-3-羧酸、十氫異喹啉-3-羧酸、八氫吲哚-2-羧酸、十氫喹啉-2-羧酸、八氫環(huán)戊[b]吡咯-2-羧酸、2-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-3-羧酸、2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-羧酸、2-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-3-羧酸、2-氮雜螺[4.4]壬烷-3-羧酸、2-氮雜螺[4.5]癸烷-3-羧酸、螺(雙環(huán)[2.2.1]庚烷)-2,3-吡咯烷-5-羧酸、螺(雙環(huán)[2.2.2]辛烷)-2,3-吡咯烷-5-羧酸、2-氮雜三環(huán)[4.3.0.16,9]癸烷-3-羧酸、十氫環(huán)庚[b]-吡咯-2-羧酸、十氫環(huán)辛[c]吡咯-2-羧酸、八氫環(huán)戊基[c]吡咯-2-羧酸、八氫異吲哚-1-羧酸、2,3,3a,4,6a-六氫環(huán)戊[b]吡咯-2-羧酸、2,3,3a,4,5,7a-六氫吲哚-2-羧酸、四氫噻唑-4-羧酸、異噁唑烷-3-羧酸、吡唑烷-3-羧酸、羥基吡咯烷-2-羧酸，所有這些可被任選地取代(見下列通式)
基于上述基團(tuán)的雜環(huán)已被公開，例如在US-A-4,344,949、US-A-4,374,847、US-A-4,350,704、EP-A 29,488、EP-A 31,741、EP-A 46,953、EP-A 40,605、EP-A 49,658、EP-A 50,800、EP-A 51,020、EP-A 52,870、EP-A 79,022、EP-A 84,164、EP-A 89,637、EP-A90,341、EP-A 90,362、EP-A 105,102、EP-A 109,020、EP-A111,873、EP-A 271,865和EP-A 344,682。
二肽可以含有天然或非天然的作為結(jié)構(gòu)單元的氨基酸、亞氨基酸和氮雜氨基酸。此外，天然或非天然的氨基酸、亞氨基酸、氮雜氨基酸和二肽還可以以羧酸基團(tuán)衍生物的形式存在，例如酯或酰胺，如甲酯、乙酯、正丙酯、異丙酯、異丁酯、叔丁酯、芐酯、未取代酰胺、甲基酰胺、乙基酰胺、氨基脲或ω-氨基-(C2-C8)-烷基酰胺。
在氨基酸、亞氨基酸、氮雜氨基酸和二肽以及式Ⅰ分子其它部分中的官能團(tuán)可以被保護(hù)形式存在。適宜的保護(hù)基團(tuán)，例如尿烷保護(hù)基、羧基保護(hù)基和側(cè)鏈保護(hù)基，已在Hubbuch，接觸(Merck)1979,No.314-23頁(yè)，和Bullesbach，接觸(Merck)1980,No.1,23-35頁(yè)中公開。下列基團(tuán)作為優(yōu)選例提及Aloc,Pyoc,Fmoc,Tcboc,Z,Boc,Ddz,Bpoc,Adoc,Msc,Moc,Z(NOX2),Z(Haln),Bobz,lboc,Adpoc,Mboc,Acm，叔丁基，OBzl,ONbzl,OMbz1,Bzl,Mob,Pic,Trt.
式Ⅰ化合物的生理可接受鹽優(yōu)選是可藥用的或無(wú)毒性的鹽。當(dāng)式Ⅰ化合物含有酸性基團(tuán)例如羧酸基團(tuán)時(shí)，這些鹽例如是堿金屬鹽或堿土金屬鹽以及銨鹽和生理可接受的有機(jī)胺的鹽。因此，式Ⅰ化合物可以是例如鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽或與胺形成的酸加成鹽，其中的胺例如是三乙胺、乙醇胺、三(2-羥乙基)胺或氨基酸，優(yōu)選堿性氨基酸。
含有堿性基團(tuán)例如氨基或胍基的式Ⅰ化合物與無(wú)機(jī)酸形成鹽，例如鹽酸鹽、硫酸鹽或磷酸鹽；還可以與有機(jī)羧酸或磺酸例如乙酸、檸檬酸、苯甲酸、馬來(lái)酸、富馬酸、酒石酸、甲基磺酸或?qū)妆交撬嵝纬甥}。若式Ⅰ化合物同時(shí)在其分子中含有酸性或堿性基團(tuán)，本發(fā)明除上述鹽形式外，還包括內(nèi)鹽或甜菜堿。
上述鹽可以按照本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員已知的常規(guī)方法從式Ⅰ化合物制得，例如在溶劑或分散劑中與有機(jī)或無(wú)機(jī)酸或堿結(jié)合，或另外通過(guò)陽(yáng)離子交換或陰離子交換從其它鹽制得。本發(fā)明還包括式Ⅰ化合物所有的因生理耐受性低而不適宜直接用作藥物、但卻適宜作為例如化學(xué)反應(yīng)或制備生理可接受鹽的中間體的鹽。
式Ⅰ化合物可以立體異構(gòu)體形式存在。如果式Ⅰ化合物含有一個(gè)或多個(gè)手性中心，這些化合物相互獨(dú)立地帶有S構(gòu)型或R構(gòu)型。本發(fā)明包括所有可能的立體異構(gòu)體，例如對(duì)映體和非對(duì)映體，以及兩種或多種立體異構(gòu)體以任何比例的混合物，例如對(duì)映體和/或非對(duì)映體的混合物。本發(fā)明因此而涉及以對(duì)映體純度形式(作為左旋和右旋對(duì)映體)、以外消旋形式的、以兩種對(duì)映體任意比例的混合物形式的對(duì)映體。在順/反異構(gòu)體時(shí)，本發(fā)明涉及順式形式、反式形式和這些形式的混合物。每種立體異構(gòu)體，如果需要，可以按照常規(guī)方法通過(guò)分離混合物來(lái)制備，例如通過(guò)色譜或結(jié)晶，通過(guò)在合成中采用立體化學(xué)上單純的起始物質(zhì)或通過(guò)立體選擇性合成。若適宜，在分離立體異構(gòu)體前可進(jìn)行衍生作用。立體異構(gòu)體混合物的分離可以是在式Ⅰ化合物階段或在起始反應(yīng)物階段或合成過(guò)程的中間體階段進(jìn)行。
本發(fā)明的式Ⅰ化合物可以進(jìn)一步含有流動(dòng)氫原子，即以多種互變異構(gòu)體形式存在。本發(fā)明也涉及所有這些互變異構(gòu)體。本發(fā)明還包括所有式Ⅰ化合物的溶劑化物，例如水合物或與醇的加合物，以及式Ⅰ化合物的衍生物，例如酯、前藥和活化代謝物。
式Ⅰ化合物中，各結(jié)構(gòu)組成彼此獨(dú)立地優(yōu)選具有下列含義W優(yōu)選是R1-A-C(R13)；Z優(yōu)選是氧；A優(yōu)選是一個(gè)直接的鍵或亞甲基，更優(yōu)選是直接的鍵；B優(yōu)選是二價(jià)基團(tuán)，選自亞甲基、亞乙基、三亞甲基、四亞甲基、亞乙烯基、亞苯基或取代的(C1-C4)-亞烷基。B更優(yōu)選是二價(jià)的亞甲基基團(tuán)或亞乙基基團(tuán)(=1,2-亞乙基)，特別是亞甲基，其中各基團(tuán)可以是未取代的或取代的。進(jìn)一步優(yōu)選的B是取代的亞甲基或亞乙基，特別是取代的亞甲基。若B表示的二價(jià)亞烷基、優(yōu)選亞甲基或亞乙基(=1,2-亞乙基)是取代的，則優(yōu)選的取代基選自(C1-C8)-烷基、(C2-C8)鏈烯基、(C2-C8)-炔基、(C3-C7)-環(huán)烷基、優(yōu)選(C5-C6)-環(huán)烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基-(C1-C4)-烷基、優(yōu)選(C5-C6)-環(huán)烷基-(C1-C4)-烷基、任選取代的(C6-C10)-芳基、其芳基被任選取代的(C6-C10)-芳基-(C1-C4)-烷基、任選取代的雜芳基，和其雜芳基被任選取代的雜芳基-(C1-C4)-烷基。B表示的取代亞烷基更優(yōu)選是由(C1-C8)-烷基，即直鏈或支鏈的含1、2、3、4、5、6、7或8個(gè)碳原子的烷基取代。
E優(yōu)選是四唑基或R10CO，更優(yōu)選是R10CO。
R優(yōu)選是氫、(C1-C8)-烷基或芐基，更優(yōu)選氫或(C1-C8)-烷基，極其優(yōu)選氫或(C1-C4)-烷基、特別是氫、甲基或乙基。
R0優(yōu)選是(C1-C8)-烷基、(C3-C12)-環(huán)烷基、(C3-C12)-環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-雙環(huán)烷基、(C6-C12)-雙環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-三環(huán)烷基、(C6-C12)-三環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、任選取代的(C6-C14)-芳基、其芳基被任選取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、任選取代的雜芳基、其雜芳基被任選取代的雜芳基-(C1-C8)-烷基；更優(yōu)選(C1-C8)-烷基、(C3-C12)-環(huán)烷基、(C3-C12)-環(huán)烷基-(C1-C4)-烷基、任選取代的(C6-C14)-芳基、其芳基被任選取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基、任選取代的雜芳基、其雜芳基被任選取代的雜芳基-(C1-C4)-烷基；極其優(yōu)選任選取代的(C6-C14)-芳基、其芳基被任選取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基、任選取代的雜芳基、其雜芳基被任選取代的雜芳基-(C1-C4)-烷基；最優(yōu)選其芳基被任選取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基或其雜芳基被任選取代的雜芳基-(C1-C4)-烷基。如果R0是其芳基被任選取代了的(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基、特別是優(yōu)選其芳基是未取代的或單取代的或多取代的聯(lián)苯基甲基、萘甲基或芐基時(shí)，則更為優(yōu)選。
R1優(yōu)選選自苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基和吡啶基的基團(tuán)，該基團(tuán)沒有苯并稠合。更優(yōu)選R1是苯基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、3-吡咯基、4-咪唑基、3-吡啶基或4-吡啶基；極其優(yōu)選是苯基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、4-咪唑基或4-吡啶基；其中最優(yōu)選是苯基或4-吡啶基。優(yōu)選的是，R1代表的基團(tuán)是未取代的或被1、2或3個(gè)、優(yōu)選1或2個(gè)相同或不同的、前述在R1的碳原子和氮原子上可考慮含有的取代基所取代。更優(yōu)選R1表示的基團(tuán)是未取代的。R1基團(tuán)中碳原子上的取代基優(yōu)選是(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、鹵素、氨基、三氟甲基、羥基、羥基-(C1-C4)-烷基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、苯基、苯氧基、芐基和芐氧基，尤其作為R1所示雜芳基的碳原子上的取代基。更優(yōu)選的R1中碳原子上的取代基、尤其是R1所示苯基的碳原子上的取代基是(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、鹵素、三氟甲基、羥基、羥基-(C1-C4)-烷基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、苯基、苯氧基、芐基和芐氧基。
R2優(yōu)選是氫或(C1-C8)-烷基，更優(yōu)選是氫或(C1-C4)-烷基。
R3優(yōu)選是(C1-C8)-烷基、任選取代的(C6-C14)-芳基、其芳基被任選取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基、(C3-C8)-環(huán)烷基、(C3-C8)-環(huán)烷基-(C1-C4)-烷基、(C6-C12)-雙環(huán)烷基、(C6-C12)-雙環(huán)烷基-(C1-C4)-烷基、(C6-C12)-三環(huán)烷基、(C6-C12)-三環(huán)烷基-(C1-C4)-烷基、(C2-C8)-鏈烯基、(C2-C8)-炔基、任選取代的雜芳基、其雜芳基被任選取代的雜芳基-(C1-C4)-烷基、R11NH、CON(CH3)R4、CONHR4、CON(CH3)R15或CONHR15；更優(yōu)選是，任選取代的(C6-C14)-芳基、特別是任選取代的(C6-C10)-芳基；任選取代的、含有一個(gè)或兩個(gè)相同或不同的、選自氧、氮和硫雜原子的5元或6元雜芳基，特別是吡啶基、R11NH、CON(CH3)R4、CONHR4、CON(CH3)R15或CONHR15；極其優(yōu)選任選取代的(C6-C10)-芳基、R11NH、CON(CH3)R4、CONHR4、CON(CH3)R15或CONHR15。
R4優(yōu)選是可被在上述R4定義上給出的取代基任選取代的(C1-C8)烷基，更優(yōu)選是被一個(gè)或兩個(gè)在上述R4定義中給定的取代基取代的(C1-C8)-烷基，特別是(C1-C6)-烷基。極其優(yōu)選的是，當(dāng)取代基之一鍵合在烷基的1-位，即鍵合在烷基的某個(gè)碳原子上、而且該碳原子還同時(shí)與CONHR4或CON(CH3)R4基團(tuán)中的氮原子鍵合，以及當(dāng)該取代基位于下述取代基的1-位時(shí)羥基羰基、氨基羰基、單-或二-((C1-C8)-烷基)-氨基羰基、其芳基可被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷氧基羰基、Het-CO、R6-CO、(C1-C8)-烷氧基羰基或四唑基。在該極其優(yōu)選的情況中，-NHR4或-N(CH3)R4是α-氨基酸或N-甲基-α-氨基酸或它們的衍生物的一個(gè)基團(tuán)，其中該基團(tuán)在形式上是從氨基酸的氨基基團(tuán)中除去一個(gè)氫原子而得到的。在這種情況下特別優(yōu)選的α-氨基酸是帶有一個(gè)親脂性側(cè)鏈的那些，例如苯基甘氨酸、苯基丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸和它們的同系物，以及這些氨基酸的衍生物，例如酯、酰胺或其中的羧酸基團(tuán)轉(zhuǎn)化為Het-CO基團(tuán)的衍生物。
R11優(yōu)選是氫、R12a、R12a-CO、H-CO、R12a-O-CO、R12b-CO、R12b-CS、R12a-S(O)2；更優(yōu)選是氫、R12a、R12a-CO、R12a-O-CO、R12b-CO、R12b-CS或R12a-S(O)2；極其優(yōu)選R12a、R12a-CO、R12a-O-CO、R12b-CO、R12b-CS或R12a-S(O)2；R12a優(yōu)選是(C1-C10)-烷基、(C2-C8)-鏈烯基、(C2-C8)-炔基、(C3-C12)-環(huán)烷基、(C3-C12)-環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、任選取代的(C6-C14)-芳基、其芳基被任選取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、任選取代的雜芳基、其雜芳基被任選取代的雜芳基-(C1-C8)-烷基或R15；R12b優(yōu)選是R12a-NH。
R13優(yōu)選是氫、(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-環(huán)烷基或芐基，更優(yōu)選氫或(C1-C6)-烷基，極其優(yōu)選氫或(C1-C4)-烷基，特別是(C1-C4)-烷基，其中優(yōu)選的R13所示烷基是甲基。
R15是優(yōu)選R16-(C1-C3)-烷基或R16；更優(yōu)選是R16-(C1)-烷基或R16。若R3為COOR15，則R15優(yōu)選是外-2-降冰片基(norbornyl)、內(nèi)-2-降冰片基或雙環(huán)[3.2.1]辛基；若R3是CONHR15，則R15是外-2-降冰片基、內(nèi)-2-降冰片基、3-去甲金剛烷基和優(yōu)選1-金剛烷基、2-金剛烷基、1-金剛烷基甲基或2-金剛烷基甲基。
R16優(yōu)選是6-14元的、特別優(yōu)選7-12元的橋連雙環(huán)或三環(huán)基團(tuán)，該基團(tuán)為飽和或部分飽和的并且還含有1-4個(gè)、優(yōu)選1、2或3個(gè)、更優(yōu)選1或2個(gè)相同或不同的、選自氮、氧和硫的雜原子，同時(shí)該基團(tuán)也可以帶有一個(gè)或多個(gè)選自(C1-C4)-烷基和氧代基的相同或不同的取代基。
Het優(yōu)選是5-10元飽和的通過(guò)環(huán)氮原子鍵合的單環(huán)或多環(huán)雜環(huán)，該基團(tuán)可含有1或2個(gè)相同或不同的、選自氧、氮和硫的另外環(huán)雜原子，并其碳原子和環(huán)氮原子上可被任選地取代，而其另外環(huán)氮原子上的取代基可以是相同或不同的、選自氫、Rh、HCO、RhCO或RhO-CO的基團(tuán)。更優(yōu)選Het為這樣的雜環(huán)，它不含另外環(huán)雜原子或僅含一個(gè)選自氮、氧和硫的另外環(huán)雜原子。極其優(yōu)選的是，Het是5元、6元或7元飽和的、通過(guò)一個(gè)氮原子鍵合的單環(huán)雜環(huán)，并且該雜環(huán)不含有另外的環(huán)雜原子或僅含有一個(gè)選自氮、氧和硫的另外環(huán)雜原子，其中，在這種情況下，Het基團(tuán)還可以是未取代的或其碳原子和/或另外環(huán)氮原子上發(fā)生取代。
如果R3為一個(gè)選自下列的基團(tuán)(C1-C8)-烷基、任選取代的(C6-C14)-芳基、其芳基被任選取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基、任選取代的雜芳基、其雜芳基被任選取代的雜芳基-(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-環(huán)烷基、(C3-C8)-環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-雙環(huán)烷基、(C6-C12)-雙環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-三環(huán)烷基、(C6-C12)-三環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-鏈烯基、(C2-C8)-炔基、CON(CH3)R4、CONHR4、COOR15、CON(CH3)R15或CONHR15，則e優(yōu)選為0并且h優(yōu)選為1。若R3為R11NH，則e優(yōu)選為1并且h為0。
優(yōu)選的式Ⅰ化合物是那些其中帶有一個(gè)或多個(gè)具有優(yōu)選含義基團(tuán)的化合物，優(yōu)選的取代基含義的全部組合是本發(fā)明的對(duì)象。更優(yōu)選的式Ⅰ化合物是那些其中的基團(tuán)同時(shí)為下述的化合物W是R1-A-C(R13)；Z是氧或硫；A是一個(gè)直接的鍵或亞甲基；B是二價(jià)的亞甲基或亞乙基，兩者可以是未取代的或取代的，優(yōu)選的取代基選自(C1-C8)-烷基、(C2-C8)鏈烯基、(C2-C8)-炔基、(C3-C10)-環(huán)烷基、(C3-C10)-環(huán)烷基-(C1-C6)-烷基、任選取代的(C6-C14)-芳基、其芳基被任選取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷基、任選取代的雜芳基和其雜芳基被任選取代的雜芳基-(C1-C6)-烷基；E是四唑基或R10CO；R是氫或(C1-C8)-烷基；R0是氫、(C1-C8)-烷基、(C3-C12)-環(huán)烷基、(C3-C12)-環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-雙環(huán)烷基、(C6-C12)-雙環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-三環(huán)烷基、(C6-C12)-三環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、任選取代的(C6-C14)-芳基、其芳基被任選取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、任選取代的雜芳基、其雜芳基被任選取代的雜芳基-(C1-C8)-烷基、H-CO、(C1-C8)-烷基-CO、(C3-C12)-環(huán)烷基-CO、(C3-C12)-環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基-CO、(C6-C12)-雙環(huán)烷基-CO、(C6-C12)-雙環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基-CO、(C6-C12)-三環(huán)烷基-CO、(C6-C12)-三環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基-CO、任選取代的(C6-C14)-芳基-CO、其芳基被任選取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基-CO、任選取代的雜芳基-CO、其雜芳基任選取代的雜芳基-(C1-C8)-烷基-CO、(C1-C8)-烷基-S(O)n、(C3-C12)-環(huán)烷基-S(O)n、(C3-C12)-環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基-S(O)n、(C6-C12)-雙環(huán)烷基-S(O)n、(C6-C12)-雙環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基-S(O)n、(C6-C12)-三環(huán)烷基-S(O)n、(C6-C12)-三環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基-S(O)n、任選取代的(C6-C14)-芳基-S(O)n、其芳基被任選取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基-S(O)n、任選取代的雜芳基-S(O)n或其雜芳基任選取代的雜芳基-(C1-C8)-烷基-S(O)n、其中n為1或2；R1是任選取代的選自苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基和吡啶基的基團(tuán)，其中各基團(tuán)還可以是苯并稠合的；R2是氫或(C1-C8)-烷基；R3是氫、(C1-C8)-烷基、任選取代的(C6-C14)-芳基、其芳基被任選取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、任選取代的雜芳基、其雜芳基被任選取代的雜芳基-(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-環(huán)烷基、(C3-C8)-環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-雙環(huán)烷基、(C6-C12)-雙環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-三環(huán)烷基、(C6-C12)-三環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-鏈烯基、(C2-C8)-炔基、R11NH、CON(CH3)R4、CONHR4、COOR15、CON(CH3)R15或CONHR15；R4是被相同或不同的取代基單取代或多取代的(C1-C8)-烷基，并且取代基選自羥基、(C1-C8)-烷氧基、R5、任選取代的(C3-C8)-環(huán)烷基、羥基羰基、氨基羰基、單-或二-((C1-C18)-烷基)-氨基羰基、其芳基也可被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷氧基羰基、(C1-C8)-烷氧基羰基、Het-CO、R6-CO、四唑基和三氟甲基；R5是任選取代的(C6-C14)-芳基、其芳基被任選取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基，或是被任選取代的單環(huán)或雙環(huán)的5元-12元雜環(huán)，其中該雜環(huán)可以是芳香族的、部分或全部氫化的和含有1、2或3個(gè)相同或不同的選自氮、氧或硫的雜原子；R6是天然或非天然的氨基酸、亞氨基酸、任選N-(C1-C8)-烷基化的或N-((C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基化的、并且該芳基也可被取代的氮雜氨基酸，或二肽的基團(tuán)以及它們的酯和酰胺，其中的游離官能團(tuán)可以用肽化學(xué)中的常規(guī)保護(hù)基進(jìn)行保護(hù)；R10是羥基、(C1-C18)-烷氧基、其芳基可被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷氧基、任選取代的(C6-C14)-芳氧基、(C1-C8)-烷基羰氧基-(C1-C6)-烷氧基、(C6-C14)-芳基羰氧基-(C1-C6)-烷氧基、氨基、單-或二-((C1-C18)-烷基)-氨基；R11是氫、R12a、R12a-CO、R12a-O-CO、R12b-CO、R12b-CS或R12a-S(O)2；R12a是(C1-C18)-烷基、(C2-C8)-鏈烯基、(C2-C8)-炔基、(C3-C12)-環(huán)烷基、(C3-C12)-環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、任選取代的(C6-C14)-芳基、其芳基被任選取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、任選取代的雜芳基、其雜芳基被任選取代的雜芳基-(C1-C8)-烷基或R15；R12b是氨基、二-((C1-C18)-烷基)氨基或R12a-NH；R13是氫或(C1-C6)-烷基；R15是R16-(C1-C6)-烷基或R16；R16是一個(gè)6-14元的飽和或部分飽的雙環(huán)或三環(huán)基團(tuán)，該基團(tuán)還可以含有1、2、3或4個(gè)相同和不同的、選自氮、氧、硫的雜原子，并且也可以被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自(C1-C4)-烷基和氧代基的取代基取代；Het是一個(gè)5-10元飽和的通過(guò)一個(gè)環(huán)氮原子鍵合的單環(huán)或多環(huán)雜環(huán)，該雜環(huán)可以含有1、2、3和4個(gè)相同或不同的、選自氧、氮和硫的另外環(huán)雜原子，并且其碳原子和另外環(huán)氮原子上可被任選取代，其中，位于其另外環(huán)氮原子上的取代基可以相同或不同，并且選自氫、Rh、HCO、RhCO和RhO-CO，而Rh是(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-環(huán)烷基、(C3-C8)-環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、任選取代的(C6-C14)-芳基或其芳基被任選取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基；e和h彼此獨(dú)立并且為0或1；這些優(yōu)選化合物包括所有它們的立體異構(gòu)體形式和以任意比例的混合物以及它們的生理可接受鹽。
極其優(yōu)選的式Ⅰ化合物是那些，其中的基團(tuán)同時(shí)為W是R1-A-C(R13)；Z是氧；A是一個(gè)直接的鍵或亞甲基；B是二價(jià)的亞甲基或亞乙基，兩者可以是未取代的或取代的，優(yōu)選的取代基選自(C1-C8)-烷基、(C2-C8)鏈烯基、(C2-C8)-炔基、(C3-C10)-環(huán)烷基、(C3-C10)-環(huán)烷基-(C1-C6)-烷基、任選取代的(C6-C14)-芳基、其芳基被任選取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷基、任選取代的雜芳基和其雜芳基被任選取代的雜芳基-(C1-C6)-烷基；E是R10CO；R是氫或(C1-C4)-烷基；R0是(C1-C8)-烷基、(C3-C12)-環(huán)烷基、(C3-C12)-環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-雙環(huán)烷基、(C6-C12)-雙環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-三環(huán)烷基、(C6-C12)-三環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、任選取代的(C6-C14)-芳基、其芳基被任選取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、任選取代的雜芳基、其雜芳基被任選取代的雜芳基-(C1-C8)-烷基；R1是任選取代的、選自苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基和吡啶基的基團(tuán)；R2是氫或(C1-C4)-烷基；R3是(C1-C8)-烷基、任選取代的(C6-C14)-芳基、其芳基被任選取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基、任選取代的雜芳基、其雜芳基被任選取代的雜芳基-(C1-C4)-烷基、(C3-C8)-環(huán)烷基、(C3-C8)-環(huán)烷基-(C1-C4)-烷基、(C6-C12)-雙環(huán)烷基、(C6-C12)-雙環(huán)烷基-(C1-C4)-烷基、(C6-C12)-三環(huán)烷基、(C6-C12)-三環(huán)烷基-(C1-C4)-烷基、R11NH、CON(CH3)R4、CONHR4、COOR15、CON(CH3)R15或CONHR15；R4是任選被相同或不同的取代基單取代或多取代的(C1-C8)-烷基，并且取代基選自羥基、(C1-C8)-烷氧基、R5、任選取代的(C3-C8)-環(huán)烷基、羥基羰基、氨基羰基、單-或二-((C1-C8)-烷基)-氨基羰基、其芳基也可被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷氧基羰基、(C1-C8)-烷氧基羰基、Het-CO、R6-CO、四唑基和三氟甲基；
R5是任選取代的(C6-C14)-芳基、其芳基被任選取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基，或是被任選取代的單環(huán)或雙環(huán)的5-12元雜環(huán)，其中該雜環(huán)可以是芳香族的、部分或全部氫化的和含有1、2或3個(gè)相同或不同的選自氮、氧或硫的雜原子；R6是天然或非天然的氨基酸、亞氨基酸的殘基、任選N-(C1-C8)-烷基化的或N-((C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基化的、并且該芳基也可被取代的氮雜氨基酸的基團(tuán)，以及它們的酯和酰胺，其中的游離官能團(tuán)可以用肽化學(xué)中的常規(guī)保護(hù)基進(jìn)行保護(hù)；R10是羥基、(C1-C8)-烷氧基、其芳基可被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷氧基、任選取代的(C6-C14)-芳氧基、(C1-C8)-烷基羰氧基-(C1-C6)-烷氧基、(C6-C14)-芳基羰氧基-(C1-C6)-烷氧基、氨基、單-或二-((C1-C8)-烷基)-氨基；R11是R12a、R12a-CO、R12a-O-CO、R12b-CO或R12a-S(O)2；R12a是(C1-C10)-烷基、(C2-C8)-鏈烯基、(C2-C8)-炔基、(C3-C12)-環(huán)烷基、(C3-C12)-環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、任選取代的(C6-C14)-芳基、其芳基被任選取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、任選取代的雜芳基、其雜芳基被任選取代的雜芳基-(C1-C8)-烷基或R15；R12b是氨基、二-((C1-C10)-烷基)氨基或R12a-NH；R13是氫或(C1-C4)-烷基；R15是R16-(C1-C3)-烷基或R16；R16是7元-12元的飽和或部分飽的雙環(huán)或三環(huán)基團(tuán)，該基團(tuán)還可以含有1或2個(gè)相同和不同的選自氮、氧、硫的雜原子，并且也可以被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自(C1-C4)-烷基和氧代基的取代基取代；Het是一個(gè)5元-10元飽和的、通過(guò)環(huán)氮原子鍵合的單環(huán)或多環(huán)雜環(huán)，該雜環(huán)可以含有1和2個(gè)相同或不同的、選自氧、氮和硫的另外環(huán)雜原子并且其碳原子和另外環(huán)氮原子上可被任選取代，其中，位于其另外環(huán)氮原子上的取代基可以相同或不同并且選自氫、Rh、HCO、RhCO和RhO-CO，而Rh是(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-環(huán)烷基、(C3-C8)-環(huán)烷基-(C1-C4)-烷基、任選取代的(C6-C14)-芳基或其芳基被任選取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基；e和h彼此獨(dú)立并且為0或1；這些優(yōu)選化合物包括所有它們的立體異構(gòu)體形式和以任意比例的混合物以及它們的生理可接受鹽。
進(jìn)一步優(yōu)選的式Ⅰ化合物是那些，其中的基團(tuán)同時(shí)為W是R1-A-C(R13)；Z是氧；A是一個(gè)直接的鍵或亞甲基；B是未取代的亞甲基或取代的亞甲基，其中的取代基選自(C1-C8)-烷基、(C2-C8)鏈烯基、(C2-C8)-炔基、(C3-C7)-環(huán)烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基-(C1-C4)-烷基、任選取代的(C6-C10)-芳基、其芳基被任選取代的(C6-C10)-芳基-(C1-C4)-烷基、任選取代的雜芳基，和其雜芳基被任選取代的雜芳基-(C1-C4)-烷基；E是R10CO；R是氫或(C1-C4)-烷基；R0是其芳基被任選取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基或其雜芳基被任選取代的雜芳基-(C1-C4)-烷基；R1是任選取代的、選自苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基和吡啶基的基團(tuán)；R2是氫或(C1-C4)-烷基；R3是未取代的苯基或萘基，或帶有1、2或3個(gè)相同或不同的取代基取代的苯基或萘基，其中的取代基選自(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、羥基、鹵素、三氟甲基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、(C1-C4)-烷氧基羰基、氨基羰基、氰基、苯基、苯氧基、芐基和芐氧基；或R3是吡啶基、(C1-C4)-烷基、(C2-C4)-鏈烯基、(C2-C4)-炔基、(C5-C6)-環(huán)烷基、R11NH、CON(CH3)R4、CONHR4、CON(CH3)R15或CONHR15；R4是被相同或不同的取代基單取代或二取代的(C1-C8)-烷基，并且取代基選自羥基、(C1-C8)-烷氧基、R5、任選取代的(C3-C8)-環(huán)烷基、羥基羰基、氨基羰基、其芳基也可被取代的(C6-C10)-芳基-(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基、Het-CO、R6-CO、四唑基和三氟甲基；R5是任選取代的(C6-C10)-芳基、其芳基被任選取代的(C6-C10)-芳基-(C1-C4)-烷基，或是被任選取代的單環(huán)或雙環(huán)的5元-10元雜環(huán)，其中該雜環(huán)可以是芳香族的、部分或全部氫化的和含有1、2或3個(gè)相同或不同的選自氮、氧或硫的雜原子；R10是羥基、(C1-C8)-烷氧基、其芳基可被取代的(C6-C10)-芳基-(C1-C4)-烷氧基、任選取代的(C6-C10)-芳氧基、(C1-C8)-烷基羰氧基-(C1-C4)-烷氧基、(C6-C10)-芳基羰氧基-(C1-C4)-烷氧基、氨基、單-或二-((C1-C8)-烷基)-氨基；R11是R12a、R12a-CO、R12a-O-CO、R12b-CO或R12a-S(O)2；R12a是(C1-C10)-烷基、(C2-C8)-鏈烯基、(C2-C8)-炔基、(C3-C12)-環(huán)烷基、(C3-C12)-環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、任選取代的(C6-C14)-芳基、其芳基被任選取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、任選取代的雜芳基、其雜芳基被任選取代的雜芳基-(C1-C8)-烷基或R15；R12b是氨基、二-((C1-C10)-烷基)氨基或R12a-NH；R13是氫或(C1-C4)-烷基；R15是R16-(C1-C6)-烷基或R16；R16是一個(gè)7元-12元飽和的雙環(huán)或三環(huán)基團(tuán)，該基團(tuán)還可以含有1或2個(gè)相同和不同的選自氮、氧、硫的雜原子，并且也可以被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自(C1-C4)-烷基和氧代基的取代基取代；Het是一個(gè)5元-7元飽和的、通過(guò)環(huán)氮原子鍵合的單環(huán)雜環(huán)，該雜環(huán)可以含有1和2個(gè)相同或不同的選自氧、氮和硫的另外環(huán)雜原子、并且其碳原子和另外環(huán)氮原子上可被任選取代，其中，位于其另外環(huán)氮原子上的取代基可以相同或不同，并且選自氫、Rh、HCO、RhCO和RhO-CO，而Rh是(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-環(huán)烷基、(C3-C8)-環(huán)烷基-(C1-C4)-烷基、任選取代的(C6-C10)-芳基或其芳基被任選取代的(C6-C10)-芳基-(C1-C4)-烷基；e和h彼此獨(dú)立，并且為0或1；這些優(yōu)選化合物包括所有它們的立體異構(gòu)體形式和以任意比例的混合物以及它們的生理可按受鹽。
一方面，比較優(yōu)選的式Ⅰ化合物是其中的B為未取代的亞甲基或被(C1-C8)-烷基取代的亞甲基以及它們所有的立體異構(gòu)體形式和以任意比例的混合物和它們的生理可耐受鹽。特別優(yōu)選的式Ⅰ化合物是其B為被(C1-C8)-烷基取代的亞甲基以及所有它們的立體異構(gòu)體形式和以任意比例的混合物和它們的生理可耐受鹽。
另一方面，比較優(yōu)選的式Ⅰ化合物是其R1基團(tuán)選自苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基和吡啶基的基團(tuán)，并且該基團(tuán)是未取代的或由1、2或3個(gè)相同或不同的取代基取代，其中的取代基選自(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、鹵素、氨基、三氟甲基、羥基、羥基-(C1-C4)-烷基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、苯基、苯氧基、芐基和芐氧基，以及它們所有的立體異構(gòu)體形式和任意比例的混合物和它們的生理可耐受鹽。
更優(yōu)選的式Ⅰ化合物是這些，其R1基團(tuán)選自苯基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、3-吡咯基、4-咪唑基和3-吡啶基和4-吡啶基，其中的苯基是未取代的或由1或2個(gè)相同或不同的取代基取代，其取代基選自C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、鹵素、三氟甲基、羥基、羥基-(C1-C4)-烷基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、苯基、苯氧基、芐基和芐氧基，并且上述雜芳香基團(tuán)是未取代的或由1或2個(gè)相同或不同的取代基取代，其取代基選自(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、鹵素、氨基、三氟甲基、羥基、羥基-(C1-C4)-烷基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、苯基、苯氧基、芐基和芐氧基，以及它們所有的立體異構(gòu)體形式和以任意比例的混合物和它們的生理可耐受鹽。
極其優(yōu)選的式Ⅰ化合物是這些，其中R1是未取代的并選自苯基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、3-吡咯基、4-咪唑基和3-吡啶基和4-吡啶基的化合物，以及它們所有的立體異構(gòu)體形式和任意比例的混合物和它們的生理可耐受鹽。
最優(yōu)選的式Ⅰ化合物是這些，其R1為未取代并選自苯基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、4-咪唑基和4-吡啶基，以及它們所有的立體異構(gòu)體形式和任意比例的混合物和它們的生理可耐受鹽。
通常，式Ⅰ化合物優(yōu)選其手性中心為一致的構(gòu)型，例如式Ⅰ中的帶有R2和R3基團(tuán)并且被適當(dāng)取代的手性碳原子，和/或咪唑啉環(huán)中的W中心。
制備式Ⅰ化合物可通過(guò)，例如將式Ⅱ化合物
與式Ⅲ化合物進(jìn)行片段縮合，
其中，式Ⅱ和Ⅲ中，W、Z、B、E、R、R0、R2和R3以及e和h具有上述含義，或這些基團(tuán)中的官能團(tuán)是以它們的保護(hù)形式或前體存在，并且其中G是羥基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基或活化羧酸衍生物例如?；然蚧顫婖ァＨ魧⑹舰窕衔镏瞥?，例如式Ⅰ中R3是羧酸衍生物或含有此類衍生物，則式Ⅲ化合物中的R3基團(tuán)還可能在起始時(shí)是以被保護(hù)了的形式存在的羥基羰基或含有保護(hù)形式的此類基團(tuán)，并且然后在式Ⅱ和Ⅲ化合物縮合以后的一步或多步中，合成得到最終所需的R3。
對(duì)于式Ⅱ化合物與式Ⅲ化合物的縮合反應(yīng)，適宜采用肽化學(xué)中本身已是專業(yè)人員已知的偶聯(lián)方法(參見例如，Houben-Weyl，有機(jī)化學(xué)方法，15/1和15/2卷，Georg Thieme出版社，斯圖加特，1974)?？赡艿目s合試劑是，例如，碳酰二咪唑、碳化二亞胺(例如二環(huán)己基碳化二亞胺或二異丙基碳化二亞胺)、O-((氰基(亞乙基羰基)-亞甲基)氨基)-N,N,N’,N’-四甲基尿鎓四氟硼酸鹽(TOTU)或丙基膦酸酐(PPA)。通常，在縮合反應(yīng)中需要用可逆保護(hù)基來(lái)保護(hù)非反應(yīng)性的氨基。這同樣適用于不參與反應(yīng)的羧基，在縮合中羧基優(yōu)選以(C1-C6)-烷基酯存在，例如，叔丁酯或芐酯。若氨基仍以其前體形式例如硝基存在、并且僅在偶聯(lián)例如氫化后才形成時(shí)，則氨基保護(hù)基是不必要的。偶聯(lián)后，NO2(氨基酸中的胍基保護(hù))、芐氧基羰基和芐酯的芐基可通過(guò)氫化脫除。叔丁基類型的保護(hù)基在酸性條件下脫除，而9-芴基甲氧基羰基通過(guò)仲胺脫除。式Ⅰ化合物的制備還可以通過(guò)例如，按照常規(guī)方法，分步固相合成，其分子中的各結(jié)構(gòu)組成可以不同次序引入。
W為R1-A-C(R13)和Z為氧的式Ⅱ化合物的制備可通過(guò)，例如，首先將式Ⅳ化合物
以Bucherer反應(yīng)進(jìn)行反應(yīng)，得到式Ⅴ化合物
其中以及式Ⅳ中，R1、R13和A具有上述含義(H.T.Bucherer,V.A.Lieb，實(shí)用化學(xué)雜志141(1934),5)。隨后可以制得式Ⅵ化合物
其中，R1、R13、A、B和G具有上述含義，這首先是將式Ⅴ化合物與例如烷基化試劑進(jìn)行反應(yīng)，以在分子中引入基團(tuán)-B-G。式Ⅵ化合物與式R0-LG所示的第二試劑反應(yīng)，制得相應(yīng)的式Ⅱ化合物，其中R0具有上述含義并且LG是親核取代型離去基，例如鹵素，優(yōu)選氯或溴、(C1-C4)-烷氧基、任選取代的苯氧基，或雜環(huán)離去基例如咪唑基；上述反應(yīng)可通過(guò)本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員已知的類似方法完成。根據(jù)具體的情況，在合成式Ⅰ化合物的所有步驟中，適宜將可能導(dǎo)致副反應(yīng)或希望的反應(yīng)的官能基團(tuán)通過(guò)保護(hù)基暫時(shí)封鎖，這對(duì)于本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員是公知的。在制備外消旋形式和純對(duì)映體形式的式Ⅴ和Ⅵ化合物時(shí)，尤其可參考WO-A-96/33976的相應(yīng)實(shí)施例，這也是本發(fā)明的部分公開內(nèi)容。
若W是R1-A-CH=C，該結(jié)構(gòu)組成的引入可通過(guò)，例如在相應(yīng)于W基團(tuán)的位置中將醛與含有未取代亞甲基的二氧代-咪唑啉或硫代-氧代咪唑啉類似于已知方法進(jìn)行縮合。
式Ⅲ氨基化合物是按照或以類似已知標(biāo)準(zhǔn)的方法、從市售或以相同或類似文獻(xiàn)方法制得的化合物來(lái)合成。
W為R1-A-C(R13)的式Ⅰ化合物還可以按照下列方法制備將按標(biāo)準(zhǔn)方法獲得的α-氨基酸或N-取代的α-氨基酸或它們的酯例如甲酯、乙酯、叔丁酯或芐酯，例如式一種Ⅶ化合物
其中R0、R1、R13和A具有上述含義，與異氰酸酯或硫代異氰酸酯如式Ⅷ的化合物進(jìn)行反應(yīng)
其中，B、E、R2、R3、e和h具有上述含義，并且U是異氰酸根合或硫代異氰酸根合基，可制得式Ⅸ的脲衍生物或硫脲衍生物
其中各基團(tuán)具有上述含義，并且該物質(zhì)在加熱下與酸通過(guò)酯官能基水解而被環(huán)化，從而制得式Ⅰa化合物
其中各基團(tuán)具有上述定義。也可以在惰性溶劑中用堿處理式Ⅸ化合物，以使其成環(huán)為式Ⅰa化合物，例如在非極性傳遞溶劑例如二甲基甲酰胺中用氫化鈉處理。在成環(huán)中，官能團(tuán)可依次以保護(hù)形式存在。
W為R1-A-C(R13)的式Ⅰ化合物的制備還可以如下進(jìn)行通過(guò)將式Ⅶ化合物與式Ⅹ所示的異氰酸酯或硫代異氰酸酯進(jìn)行反應(yīng)
其中B和U具有上述在式Ⅷ定義中給出的含義，并且Q為烷氧基，例如(C1-C4)-烷氧基如甲氧基、乙氧基或叔丁氧基、(C6-C14)-芳氧基如苯氧基、或(C1-C6)-芳基-(C1-C4)-烷氧基如芐氧基。在此情況中，制得式Ⅺ化合物
其中Z、A、B、Q、R0、R1和R13具有上述式Ⅸ和Ⅹ中給出的含義，然后該化合物在酸或堿的作用下環(huán)化，例如式Ⅸ化合物的環(huán)化所述方式，得到式Ⅻ化合物
其中W為R1-A-C(R13)并且Z、B、Q和R0具有上述式Ⅰa和Ⅹ中給出的含義。從式Ⅻ化合物起始、通過(guò)將基團(tuán)CO-Q水解為COOH并隨后與式Ⅲ化合物進(jìn)行偶聯(lián)，可得到式Ⅰa化合物，如按上述為式Ⅱ和Ⅲ化合物的偶聯(lián)所述的方式。同時(shí)，在成環(huán)過(guò)程中，官能團(tuán)可以以被保護(hù)形式或前體形式存在。
制備式Ⅰa化合物的另一方法是，例如，將式ⅩⅢ化合物
其中W為R1-A-C(R13)并且其它基團(tuán)具有上述含義，與光氣、三光氣或相應(yīng)等效物進(jìn)行反應(yīng)(類似于S.Goldschmidt和M.Wick，李必希化學(xué)紀(jì)事575(1952),217-231和C.Tropp，化學(xué)通訊61(1928),1431-1439)。
對(duì)于式Ⅰ化合物的制備，可進(jìn)一步參見WO-A-95/14008、EP-A-796 855(歐洲專利申請(qǐng)97103712.2)的全文及其相應(yīng)的申請(qǐng)，和WO-A-96/33976。
式Ⅰ化合物是有價(jià)值的藥物活性化合物，該化合物適宜例如治療和預(yù)防炎癥疾病、變應(yīng)性疾病或氣喘。在本發(fā)明中，式Ⅰ化合物和它們的生理可接受鹽可作為治療和預(yù)防用的藥物對(duì)動(dòng)物實(shí)施給藥，優(yōu)選哺乳動(dòng)物，更優(yōu)選人。它們的給藥可以是其本身、或以其與另外物質(zhì)的混合物或以經(jīng)腸胃內(nèi)或腸胃外給藥方式給藥的藥物制劑形式來(lái)給藥，并且除了常規(guī)藥用無(wú)毒賦形劑和/或添加劑之外，應(yīng)含有有效量的為活性組分的至少一種式Ⅰ化合物和/或其生理可接受鹽。
本發(fā)明因此還涉及將式Ⅰ化合物和/或它們的生理可接受鹽用作藥物的、式Ⅰ化合物和/或它們的生理可接受鹽在制備治療和預(yù)防上述或下列疾病例如治療和預(yù)防炎癥所用藥物中的應(yīng)用，以及式Ⅰ化合物和/或它們的生理可接受鹽在治療和預(yù)防這些疾病中的應(yīng)用。本發(fā)明進(jìn)一步涉及除了常規(guī)藥用無(wú)毒賦形劑和/或添加劑外，還含有有效量的至少一種式Ⅰ化合物和/或其生理可接受鹽的藥物制劑。
藥物可口服，例如以丸劑、片劑、膜包衣片劑、糖衣片劑、顆粒劑、硬-和軟明膠膠囊、溶液、糖漿、乳液或懸浮液。然而，還可直腸給藥，例如栓劑；腸胃外給藥，例如注射或輸注溶液、微囊劑或棒劑；或經(jīng)皮給藥，例如軟膏劑、溶液或酊劑；或其它途徑給藥，例如噴鼻劑或氣霧混合劑。
本發(fā)明的藥物制劑可通過(guò)本身已知的方式、利用除了式Ⅰ化合物和/或其生理可接受鹽之外的藥用惰性無(wú)機(jī)或有機(jī)賦形劑來(lái)制備。為制備丸劑、片劑、糖衣片劑和硬明膠膠囊，可能使用例如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽等。用于軟明膠膠囊和栓劑的賦形劑例如是脂肪、蠟、半固體和液體多元醇、天然或硬化油等。適宜制備溶液例如注射溶液、乳液或糖漿的賦形劑例如是水、醇、甘油、多元醇、蔗糖、轉(zhuǎn)化糖、葡萄糖、植物油等。適宜微囊、內(nèi)植入物或棒劑的賦形劑例如是乙二醇酸和乳酸的共聚物。藥物制劑通常含有約0.5-90％(重量)的式Ⅰ化合物和/或它們的生理可接受鹽。
除了活性化合物和賦形劑外，藥物制劑還可以含有添加劑例如填充劑、崩解劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑、濕潤(rùn)劑、穩(wěn)定劑、乳化劑、防腐劑、甜味劑、著色劑、矯味劑或芳香劑、增稠劑、稀釋劑、緩沖物質(zhì)，和溶劑或增溶劑或獲得儲(chǔ)存效果的物質(zhì)，以及調(diào)節(jié)滲透壓的鹽，包衣劑或抗氧化劑。它們還可以包含兩種或多種的式Ⅰ化合物和/或它們的生理可接受鹽。此外，它們除了含有至少一種式Ⅰ化合物和/或生理可接受鹽外，還可包含一種或多種其它治療性和預(yù)防性活性物質(zhì)，例如具有抗炎作用的物質(zhì)。藥物制劑通常含有0.2-500mg、優(yōu)選1-100mg的活性式Ⅰ化合物和/或其生理可接受鹽。
式Ⅰ化合物具有抑制細(xì)胞-細(xì)胞和細(xì)胞-基質(zhì)相互作用過(guò)程的能力，VLA-4及其配體之間的相互反應(yīng)對(duì)上述相互作用過(guò)程產(chǎn)生的一定影響。式Ⅰ化合物的有效性可以在例如含VLA-4受體的細(xì)胞例如白細(xì)胞與該受體配體例如VCAM-1的結(jié)合試驗(yàn)中得到證實(shí)。達(dá)到此目的的試驗(yàn)適宜通過(guò)遺傳技術(shù)進(jìn)行。該類試驗(yàn)將在下文中詳細(xì)描述。特別是，式Ⅰ化合物能夠抑制白細(xì)胞的粘著和遷移，例如，白細(xì)胞向內(nèi)皮細(xì)胞上粘著(如上所述)的作用可受到VCAM-1/VLA-4粘著機(jī)制調(diào)控。除了抗炎劑外，式Ⅰ化合物和它們的生理可接受鹽一般適宜治療和預(yù)防那些以VLA-4受體及其配體相互作用為基礎(chǔ)的或受到該相互作用抑制行為影響的疾病，并且尤其是，它們適宜治療和預(yù)防那些至少部分歸因于白細(xì)胞粘著和/或白細(xì)胞遷移或其相關(guān)因素達(dá)到不適程度而誘發(fā)的疾病，或適宜防止、緩解或治愈那些應(yīng)被降低的白細(xì)胞粘著和/或遷移。
式Ⅰ化合物可以在多種不同因素的炎癥綜合癥中用作抗炎。它們可用作例如治療和預(yù)防類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、腸炎疾病(潰瘍性結(jié)腸炎)、全身性紅斑狼瘡；或用于治療和預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥疾病，例如多發(fā)性硬化；用于治療或預(yù)防氣喘或變應(yīng)反應(yīng)，例如延遲型變應(yīng)反應(yīng)(Ⅳ型變應(yīng)反應(yīng))。它們進(jìn)一步適宜治療或預(yù)防心血管疾病，動(dòng)脈硬化、再狹窄；用于治療或預(yù)防糖尿病、預(yù)防器官移植物的損傷、抑制腫瘤生長(zhǎng)或多種惡性腫瘤的腫瘤轉(zhuǎn)移的發(fā)生、治療瘧疾以及其它疾病，其中對(duì)整聯(lián)蛋白VLA-4的阻斷和/或?qū)Π准?xì)胞活性的影響可達(dá)到適宜程度從而進(jìn)行預(yù)防、緩解或治愈。
當(dāng)使用式Ⅰ化合物時(shí)，所用劑量可在寬范圍內(nèi)變化并且在常規(guī)的每個(gè)具體病例中應(yīng)和個(gè)體情況相適應(yīng)。應(yīng)根據(jù)例如所用的化合物、待治療疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重程度、待治療疾病的急性或慢性、是否要達(dá)到預(yù)防而定。通常，在口服給藥情況中，約0.01-100mg/kg，優(yōu)選0.1-10mg/kg，更優(yōu)選0.3-2mg/kg(各基于每kg體重)的日劑量適宜于體重75kg的成人達(dá)到有效療效。在靜脈內(nèi)給藥的情況中，日劑量通常約是0.01-50mg/kg，優(yōu)選0.01-10mg/kg體重。特別在相對(duì)大量給藥情況下，日劑量可分成例如2、3或4個(gè)部分給藥。如果適宜的話，根據(jù)具體情況，可以向上或向下偏離上述日劑量。
本發(fā)明還涉及式Ⅰ化合物用于抑制白細(xì)胞粘著和/遷移或用于抑制VLA-4受體的、以及式Ⅰ化合物制備相應(yīng)藥物的用途，即該藥物是用于治療或預(yù)防那些其白細(xì)胞粘著和/或遷移達(dá)到不利程度誘發(fā)的疾病或VLA-4依賴型粘著過(guò)程產(chǎn)生一定影響的疾病的藥物，還涉及式Ⅰ化合物和/或它們的生理可接受鹽在治療和預(yù)防這些疾病中的應(yīng)用。
式Ⅰ化合物和它們的鹽可以進(jìn)一步用于診斷目的，例如體外診斷，以及在以阻斷或影響VLA-4對(duì)細(xì)胞-細(xì)胞或細(xì)胞-基質(zhì)相互作用為目的的生物化學(xué)研究中作為輔劑。它們也可用作制備其它化合物的中間體，尤其是從式Ⅰ化合物制得的其它藥物活性化合物，例如通過(guò)修飾或引入基團(tuán)或官能團(tuán)。
實(shí)施例化合物經(jīng)質(zhì)譜(MS)和/或核磁共振譜(NMR)鑒定。化合物的純化是通過(guò)例如使用含有如乙酸或三氟乙酸的洗脫液的色譜法，然后冷凍干燥，某些情況中含有源自洗脫液的酸，這要根據(jù)冷凍干燥是如何實(shí)施的而定，因此制得所用酸的部分或完全鹽形式，例如乙酸鹽或三氟乙酸鹽。
縮寫具有下列含義DMF N,N-二甲基甲酰胺THF 四氫呋喃DCC N,N’-二環(huán)己基碳化二亞胺HOBt 1-羥基苯并三唑TOTU O-(氰基(乙氧基羰基)亞甲基氨基)-1,1,3,3
-四甲基尿鎓(uroium)四氟硼酸鹽制備例1((R,S)-2-((S)-4-苯基-3-芐基-4-甲基-2,5-二氧代-咪唑啉-1-基)2-(2-甲基丙基)乙酰基)-L-天冬氨?；?L-苯基甘氨酸
1a)(R,S)-2-溴-4-甲基戊酸叔-丁基酯(1.1)將1.96ml濃硫酸和0.515ml的發(fā)煙硫酸(20％濃度)加至含2.5g(12.8mmol)(R,S)-2-溴-4-甲基戊酸的80ml氯仿和80ml乙酸叔丁酯溶液中，將混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。加入濃度為10％NaHCO3溶液以將pH調(diào)至4。分離水相并用二氯甲烷提取2次。合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥。然后過(guò)濾并真空濃縮濾液，得到2.62g(82％)的1.1。1b)(R,S)-2-((S)-4-(4-溴苯基)-4-甲基-2,5-二氧代-咪唑啉-1-基)-4-甲基戊酸叔-丁基酯(1.2)將213mg(8.87mmol)的氫化鈉在0℃和氬氣下加至含2.08g(7.72mmol)(S)-4-(4-溴苯基)-4-甲基-2,5-二氧代-咪唑啉的20ml無(wú)水DMF中，混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，加入1.94(7.72mmol)的1.1，混合物在室溫下繼續(xù)攪拌5小時(shí)并且室溫下靜置過(guò)夜。真空除去溶劑，殘余物中加入乙酸乙酯并且將該乙酸乙酯溶液用水洗滌。有機(jī)相用硫酸鈉干燥，濾除干燥劑并在真空下濃縮濾液。殘余物進(jìn)行硅膠色譜并采用庚烷/乙酸乙酯(2∶1)洗脫。產(chǎn)物餾分濃縮后，得到2.45g(72％)的1.2。1c)(R,S)-2-((S)-4-(4-溴苯基)-3-芐基-4-甲基-2,5-二氧代-咪唑啉-1-基)-4-甲基戊酸叔-丁基酯(1.3)126mg(5.24mmol)氫化鈉在0℃和氬氣下加至含1.92g(4.37mmol)1.2的10ml無(wú)水DMF中，混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，加入570μl(4.8mmol)的芐基溴，并將混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。在真空下除去溶劑，殘余物在水和乙酸乙酯中分配，然后分離各相，水相用乙酸乙酯提取。合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥，濾除干燥劑并在真空中濃縮濾液。得到2.17g(94％)1.3。1d)(R,S)-2-((S)-4-苯基-3-芐基-4-甲基-2,5-二氧代-咪唑啉-1-基)-4-甲基戊酸(1.4)將含有1g(1.88mmol)1.3的100ml乙醇溶液以40mg的10％Pd/C氫化，然后濾除催化劑，濾液在真空下濃縮，殘余物溶解在乙酸乙酯中，并用10％濃度的NaHCO3溶液和水洗滌，用硫酸鈉干燥。過(guò)濾和真空除去溶劑后，殘余物用10ml的90％濃度的三氟乙酸處理。室溫下15分鐘后，真空下除去三氟乙酸，并且將殘余物與甲苯一起濃縮2次。得到740mg(100％)的1.4。1e)((R,S)-2-((S)-4-苯基-3-芐基-4-甲基-2,5-二氧代-咪唑啉-1-基)2-(2-甲基丙基)乙?；?-L-天冬氨酰基-L-苯基甘氨酸(1.5)將166mg(0.507mmol)的TOTU和172μl(1.014mmol)的二異丙基乙基胺加入到含有200mg(0.507mmol)的1.4和210mg(0.507mmol)H-Asp(OtBu)-Phg-OtBu鹽酸化物的10ml干燥DMF溶液中。室溫?cái)嚢?小時(shí)后，將反應(yīng)混合物在真空下濃縮，殘余物中加入乙酸乙酯，并用飽和碳酸氫鈉溶液和水洗滌有機(jī)相2次。硫酸鈉干燥、過(guò)濾和濃縮濾液后，得到393mg粗產(chǎn)物，對(duì)其進(jìn)行硅膠色譜并采用庚烷/乙酸乙酯(3∶1)洗脫。產(chǎn)物餾分濃縮后，將殘余物溶解在5ml的90％濃度三氟乙酸中，室溫15分鐘后在真空下除去三氟乙酸，并將殘余物溶解在20％濃度的乙酸中并凍干。得到219mg(67％)1.5。ES(+)-MS:643.3(M+H)+。制備例2(S)-3-((R,S)-2-((S)-4-苯基-3-芐基-4-甲基-2,5-二氧代-咪唑啉-1-基)-2-(2-甲基丙基)乙酰氨基)-2-芐氧基羰基氨基丙酸
該化合物是通過(guò)類似于準(zhǔn)備1.4的方法、將(R,S)-2-((S)-4-苯基-3-芐基-4-甲基-2,5-二氧代-咪唑啉-1-基)-4-甲基戊酸(1.4)與(S)-3-氨基-2-芐氧基羰基氨基丙酸叔丁基酯反應(yīng)而制得，將叔丁酯解離，并在真空下脫除三氟乙酸后，殘余物進(jìn)行硅膠色譜并使用二氯甲烷/甲醇/乙酸/水(9∶1∶0.1∶0.1)。ES(+)-MS:615.4(M+H)+。
(S)-3-氨基-2-芐氧基羰基氨基丙酸叔丁基酯制備如下。在高壓釜中和20大氣壓氮?dú)鈮合拢瑢?0g(42mmol)的(S)-3-氨基-2-芐氧基-羰基氨基丙酸在含100ml二噁烷、100ml異丁烯和8ml濃硫酸的混合物中振搖3天。吹除過(guò)量的異丁烯并向殘余溶液中加入150ml的乙醚和150ml的飽和碳酸氫鈉溶液。分離各相并用2×100ml/每次乙醚提取水相。合并的有機(jī)相用2×100ml水洗滌并用硫酸鈉干燥。真空除去溶劑后，得到淺黃色油狀的(S)-3-氨基-2-芐氧基羰基氨基丙酸叔丁基酯。制備例3(R,S)-3-((R,S)-2-((S)-4-苯基-3-芐基-4-甲基-2,5-二氧代-咪唑啉-1-基)-2-(2-甲基丙基)乙酰氨基)-3-(3,4-亞甲基二氧基苯基)丙酸
該化合物的制備是通過(guò)將1.4與(R,S)-3-氨基-3-(3,4-亞甲基二氧基苯基)丙酸叔丁酯鹽酸化物反應(yīng)，并且隨后按照制備例1將叔丁酯解離。ES(+)-MS:586.3(M+H)+。
(R,S)-3-氨基-3-(3,4-亞甲基二氧基苯基)丙酸叔丁酯如下制備，首先按照W.M.Radionow；E.S.Postovskaya，美國(guó)化學(xué)協(xié)會(huì)雜志1929,51,841(還參見Houben-Weyl，有機(jī)化學(xué)方法，Ⅺ/2卷，GeorgThieme出版社，斯圖加特，1958，第497頁(yè))的方法制備相應(yīng)的β氨基酸。然后將其轉(zhuǎn)化為芐氧基羰基氨基衍生物，從該衍生物并按照下列方法制得其叔丁酯將1.5mmol的草酰氯加入到含有1mmol 3-芐氧基羰基氨基羧酸的13ml無(wú)水二氯甲烷中。室溫?cái)嚢?小時(shí)，濃縮反應(yīng)混合物并向殘余物中加入6.5ml的叔丁醇。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)并真空濃縮。殘余物中加入乙酸乙酯，并用飽和碳酸氫鈉溶液和水提取2次。有機(jī)相用硫酸鈉干燥、過(guò)濾并真空除去溶劑。為了制備β-氨基酸叔丁酯鹽酸化物，需將芐氧基羰基在10％Pd/C的甲醇/HCl中氫化脫除。制備例4(S)-3-((R,S)-2-((R,S)-4-苯基-3-芐基-4-甲基-2,5-二氧代-咪唑啉-1-基)-2-異丙基乙酰氨基)-2-(1-金剛烷基甲氧基羰基氨基)丙酸
該化合物的制備是，將(R,S)-2-((R,S)-4-苯基-3-芐基-4-甲基-2,5-二氧代-咪唑啉-1-基)-2-異丙基乙酸(按照制備例1的方法從(R,S)-4-甲基-4-苯基-2,5-二氧代-咪唑啉制得)與(S)-3-氨基-(1-金剛烷基甲氧基羰基氨基)丙酸叔丁酯反應(yīng)，然后按照制備例1將叔丁酯解離。粗產(chǎn)物通過(guò)制備HPLC在RP-18上純化。ES(+)-MS:659.4(M+H)+。
(S)-3-氨基-(1-金剛烷基甲氧基羰基氨基)丙酸叔丁酯的制備如下將8.9g(40.8mmol)的碳酸氫二叔丁基酯、然后是分批的1N NaOH在0℃下加到10g(34mmol)的(S)-3-氨基-2-芐氧基羰基氨基丙酸叔丁酯(參見制備例2)的600ml THF/水(2∶1)溶液中，使溶液的pH值介于9和10之間(1N NaOH消耗量32ml)。室溫?cái)嚢?小時(shí)后，加入1L水，混合物用乙醚提取3次。有機(jī)相用硫酸鈉干燥、過(guò)濾并真空除去溶劑后，殘余物進(jìn)行硅膠色譜并采用二氯甲烷/甲醇(20∶1)洗脫。得到13.19g(98％)(S)-2-芐氧基羰基氨基-3-叔-丁氧基羰基氨基丙酸叔丁酯。
將13.1g(S)-2-芐氧基羰基氨基-3-叔-丁氧基羰基氨基丙酸叔丁酯用于甲醇/HCl中的10％Pd/C氫化。1.5小時(shí)后，過(guò)濾混合物并真空濃縮濾液。得到9.77g(99％)(S)-2-氨基-3-叔-丁氧基羰基氨基丙酸叔丁酯鹽酸化物的無(wú)色固體。
將10.9g(65.4mmol)1-羥甲基金剛烷和10.6g(65.4mmol)羰基二咪唑的60mlTHF溶液在50℃下攪拌1.5小時(shí)。加入于25ml THF中的9.7g(32.7mmol)(S)-2-氨基-3-叔丁氧羰基氨基-丙酸叔丁酯鹽酸化物和5.6ml(32.7mmol)二異丙基-乙基胺，60℃下攪拌4小時(shí)并在室溫靜置過(guò)夜。真空除去溶劑并將殘余物硅膠色譜并利用庚烷/乙酸乙酯(7∶3)洗脫。得到8.7g(59％)(S)-2-(1-金剛烷基甲氧基羰基氨基)-3-叔丁氧基-羰基氨基丙酸叔丁酯。
將8.7g(19.22mmol)的(S)-2-(1-金剛烷基(adamantyl)甲氧基羰基氨基)-3-叔丁氧基-羰基氨基丙酸叔丁酯的180ml三氟乙酸/二氯甲烷(1∶1)溶液在1分鐘后加入到1.5L冰浴的氫氧化鈉溶液中，混合物用二氯甲烷提取3次，并將二氯甲烷相用硫酸鈉干燥。過(guò)濾并真空除去溶劑后，得到6.35g(64％)無(wú)色固體的(S)-3-氨基-(1-金剛烷基甲氧基羰基氨基)丙酸叔丁酯。制備例5((R,S)-4-(4-吡啶基)-3-芐基-4-甲基-2,5-二氧代-咪唑啉-1-基)-乙酰基-L-天冬氨?；?L-苯基甘氨酸
5a)(R,S)-4-(4-吡啶基)-4-甲基-2,5-二氧代-咪唑啉(5.1)將36.34g(300mmol)4-乙?；拎ず?59.2g(2.694mmol)碳酸銨懸浮在400ml 50％濃度的乙醇中。向其中加入25.5R(392mmol)氰化鉀?；旌衔镌?0-60℃下攪拌5小時(shí)，冷卻至室溫，用6N氫氧化鈉將pH調(diào)至6.3并將混合物在室溫下靜置過(guò)夜。再將pH調(diào)至6.3并真空除去溶劑。殘余物用二氯甲烷懸浮數(shù)次，每次將不溶部分濾除并將合并的濾液真空濃縮。殘余物進(jìn)行硅膠色譜并采用二氯甲烷/甲醇洗脫。產(chǎn)物餾分濃縮后得到37.53g(65％)的5.1。5b)((R,S)-4-(4-吡啶基)-3-芐基-4-甲基-2,5-二氧代-咪唑啉-1-基)-乙?；?L-天冬氨?；?L-苯基甘氨酸(5.2)將43.6mgTOTU和68μl二異丙基乙基胺加至含有50mg(0.133mmol)((R,S)-4-(4-吡啶基)-3-芐基-4-甲基-2,5-二氧代-咪唑啉-1-基)乙酸鹽酸化物(該化合物的制備是將((R,S)-4-(4-吡啶基)-3-芐基-4-甲基-2,5-二氧代-咪唑啉-1-基)乙酸叔丁酯和90％濃度的三氟乙酸進(jìn)行脫除反應(yīng)，然后轉(zhuǎn)化為鹽酸化物，((R,S)-4-(4-吡啶基)-3-芐基-4-甲基-2,5-二氧代-咪唑啉-1-基)乙酸酯是按照類似于制備例1的方法、將5.1依次用溴乙酸叔丁酯和芐基溴進(jìn)行烷基化而得到)和55mg(0.133mmol)的H-Asp(OtBu)-Phg-(OtBu)×HCl的10ml無(wú)水DMF溶液中，室溫下3天后，真空除去溶劑，殘余物中加入乙酸乙酯并用飽和碳酸氫鈉溶液、水和KHSO4/K2SO4洗滌，用硫酸鈉干燥。過(guò)濾后，真空除去溶劑并將殘余物與10ml 90％的三氟乙酸混合。室溫下1小時(shí)后，真空除去三氟乙酸，將殘余物在乙醚和水中分配，將水相凍干，殘余物用硅膠色譜純化2次。得到19.5g(25％)的5.2。ES(+)-MS:588.3(M+H)+。制備例6((R,S)-2-((R,S)-4-(4-吡啶基)-3-芐基-4-甲基-2,5-二氧代-咪唑啉-1-基)-2-(2-甲基丙基)乙?；?-L-天冬氨?；?L-苯基甘氨酸
6a)(R,S)-2-((R,S)-4-(4-吡啶基)-3-芐基-4-甲基-2,5-二氧代-咪唑啉-1-基)-2-(2-甲基丙基)乙酸叔丁酯(6.1)冰浴下將1.03g(23.58mmol)氫化鈉加至含4.1g(21.44mmol)(R,S)-4-(4-吡啶基)-4-甲基-2,5-二氧代-咪唑啉(參見制備例5)的30ml無(wú)水DMF溶液中?；衔镌谑覝叵聰嚢?5分鐘并將4.23g(21.44mmol)(R,S)-2-溴-4-甲基戊酸叔丁酯。攪拌2小時(shí)后，室溫下靜置過(guò)夜。真空除去溶劑并將殘余物進(jìn)行硅膠色譜并使用二氯甲烷/甲醇(95∶5)洗脫。得到1.2g(15％)(R,S)-2-((R,S)-4-(4-吡啶基)-4-甲基-2,5-二氧代-咪唑啉-1-基)-2-(2-甲基丙基)乙酸叔丁酯，該化合物按類似于制備例1的方法通過(guò)與芐基溴的反應(yīng)轉(zhuǎn)化為6.1。6b)(R,S)-2-((R,S)-4-(4-吡啶基)-3-芐基-4-甲基-2,5-二氧代-咪唑啉-1-基)-2-(2-甲基丙基)乙酸鹽酸化物(6.2)
將1.4g(3.1mmo1)6.1在30ml 90％濃度的三氟乙酸中室溫?cái)嚢?小時(shí)。真空除去三氟乙酸并將殘余物在乙醚和水中進(jìn)行分配。分離各相，濃縮有機(jī)相并將殘余物進(jìn)行硅膠色譜，并使用二氯甲烷/甲醇/乙酸/水(9.5∶0.5∶0.05∶0.5)洗脫。得到650mg(47％)的6.2。6c)((R,S)-2-((R,S)-4-(4-吡啶基)-3-芐基-4-甲基-2,5-二氧代-咪唑啉-1-基)-2-(2-甲基丙基)乙?；?-L-天冬氨?；?L-苯基甘氨酸按照類似于制備例5的方法，通過(guò)將6.2與H-Asp(OtBu)-Phg-(OtBu)×HCl反應(yīng)，并隨后解離叔丁酯可制得該化合物。ES(+)-MS:644.3(M+H)+。制備例7(R,S)-4-苯基-3-芐基-4-甲基-2,5-二氧代-咪唑啉-1-基)乙酰基-L-天冬氨?；?L-苯基甘氨酸
該化合物的制備是，按照類似于制備例1的方法、將((R,S)-4-(4-苯基)-3-芐基-4-甲基-2,5-二氧代-咪唑啉-1-基)乙酸(按照類似于制備例1的方法，通過(guò)將(R,S)-4-苯基-4-甲基-2,5-二氧代-咪唑啉依次與氯乙酸甲酯和芐基溴進(jìn)行烷基化、并且隨后解離甲酯制得)與H-Asp(OtBu)-Phg-(OtBu)×HCl反應(yīng)，并隨后解離去叔丁基。ES(+)-MS:587.1(M+H)+。制備例8((S)-4-(4-羥甲基苯基)-3-芐基-4-甲基-2,5-二氧代-咪唑啉-1-基)乙?；?L-天冬氨?；?L-苯基甘氨酸
8a)((S)-4-(4-氰基苯基)-3-芐基-4-甲基-2,5-二氧代-咪唑啉-1-基)乙酸芐酯(8.1)在冷卻下，將7.73g(160.8mmol)氫化鈉加入到含20g(73.1mmol)((S)-4-(4-氰基苯基)-4-甲基-2,5-二氧代-咪唑啉-1-基)乙酸的120ml無(wú)水DMF溶液中。在室溫下攪拌30分鐘后，加入19ml(160.8mmol)芐基溴。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，然后靜置過(guò)夜，真空除去溶劑并將殘余物進(jìn)行硅膠色譜，并使用庚烷/乙酸乙酯(2∶1)洗脫。得到11.43g(35％)的8.1。8b)((S)-4-(4-甲?；交?-3-芐基-4-甲基-2,5-二氧代-咪唑啉-1-基)乙酸芐酯(8.2)將24.3g次磷酸鈉×H2O和4.02g阮內(nèi)鎳在0℃下加至含6.08g(13.42mmol)8.1的200ml吡啶/乙酸/水(2∶1∶1)溶液中，并將混合物在60℃下攪拌8小時(shí)。冷卻至室溫并過(guò)濾后，將反應(yīng)混合物真空濃縮，殘余物中加入乙酸乙酯并將乙酸乙酯相用水2次、10％濃度的檸檬酸溶液2次、飽和碳酸氫鈉溶液2次和飽和氯化鈉溶液提取。有機(jī)相用硫酸鎂干燥、過(guò)濾、真空蒸除溶劑。得到4.82g(79％)的8.2。8c)((S)-4-(4-羥甲基苯基)-3-芐基-4-甲基-2,5-二氧代-咪唑啉-1-基)乙酸(8.3)向含500mg(1.1mmol)8.2的50ml乙醇中加入水、然后在0℃下加入22mg(0.6mmol)硼氫化鈉。在0℃下攪拌40分鐘后，真空下濃縮反應(yīng)混合物，將殘余物在30ml 6N鹽酸/THF(1∶1)中和50℃下加熱12小時(shí)，然后將混合物室溫下靜置過(guò)夜?；旌衔镉枚燃淄樘崛〔⒁粤蛩徕c干燥。過(guò)濾后，真空除去溶劑并將殘余物用水處理并冷凍干燥。得到440mg的粗8.3，該混合物不需要進(jìn)一步純化即可在下一步合成中使用。8d)((S)-4-(4-羥甲基苯基)-3-芐基-4-甲基-2,5-二氧代-咪唑啉-1-基)乙酰基-L-天冬氨?；?L-苯基甘氨酸將200mg(0.54mmol)的粗8.3、225mg(0.54mmol)H-Asp(OtBu)-Phg-(OtBu)×HCl和178mg(0.54mmol)TOTU的溶液用185μl(1.08mmol)二異丙基乙胺處理。室溫下1小時(shí)后，真空除去溶劑，殘余物溶解在乙酸乙酯中并將乙酸乙酯相用2×KHSO4/K2SO4、飽和碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶液提取。各相分離后，有機(jī)相以硫酸鈉干燥。過(guò)濾，真空除去溶劑，將殘余物進(jìn)行硅膠色譜并使用甲基叔丁基醚/庚烷(8∶2)洗脫。將產(chǎn)物餾分濃縮后，殘余物溶解在5ml的90％濃度三氟乙酸中。室溫1小時(shí)后，真空下除去三氟乙酸并將殘余物通過(guò)制備HPLC、經(jīng)RP-18中純化。冷凍干燥后得到44mg(13％)的8.4。ES(+)-MS:617.2(M+H)+。制備例9(S)-3-(((S)-4-(4-羥甲基苯基)-3-芐基-4-甲基-2,5-二氧代-咪唑啉-1-基)乙酰基氨基)-2-(1-金剛烷基甲氧基羰基氨基)丙酸
制備的完成采用了類似于制備例8的方式，將8.3與(S)-2-(1-金剛烷基甲氧基羰基氨基)-3-氨基丙酸叔丁酯(參見制備例4)而非H-Asp(OtBu)-Phg-(OtBu)×HCl進(jìn)行偶聯(lián)。用90％濃度的三氟乙酸脫除叔丁酯基后，將粗產(chǎn)物在水和二氯甲烷中分配。分離出有機(jī)相、用硫酸鈉干燥并在過(guò)濾后真空除去溶劑。殘余物通過(guò)制備HPLC在RP-18上純化。ES(+)-MS:647.3(M+H)+。制備例10((R,S)-4-(4-羥基苯基)-3-芐基-4-甲基-2,5-二氧代-咪唑啉-1-基)-乙?；?L-天冬氨酰基-L-苯基甘氨酸
10a)1-(4-(四氫吡喃-2-氧基)苯基)乙烷酮(10.1)將13.62g(100mmol)的4-羥基苯乙酮和10.04ml(110mmol)3,4-二氫-2H-吡喃懸浮在100ml的無(wú)水二氯甲烷中、在攪拌下加入190mg(1mmol)的對(duì)甲苯磺酸，并將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌3小時(shí)。再加入10.04ml(110mmol)3,4-二氫-2H-吡喃，并將混合物在室溫下進(jìn)一步攪拌3小時(shí)。將該批傾入150ml水中，分離各相并用飽和氫氧化鈉溶液、飽和氯化鈉溶液和水提取有機(jī)相。有機(jī)相用硫酸鈉干燥、濃縮并用硅膠(70-200μm)色譜純化，并使用二氯甲烷作為洗脫液。得到13.65g(62％)的10.1。10b)(R,S)-4-甲基-4-(4-(四氫吡喃-2-氧基)苯基)-2,5-二氧代-咪唑啉(10.2)將11.01g(50mmol)10.1和42.3g(440mmol)碳酸銨懸浮在200ml 50％濃度的乙醇中。在其中加入4.23g(65mmol)氰化鉀?；旌衔镌?0-60℃下攪拌5小時(shí)。經(jīng)短時(shí)間后形成了澄清的溶液?；旌衔镬o置在室溫下過(guò)夜，然后繼續(xù)在60℃下攪拌6小時(shí)。用6N HCl調(diào)至pH為6.3，并將混合物在冰浴中攪拌2小時(shí)。抽濾除去沉淀，用水洗滌并以五氧化二磷在干燥器中干燥。得到9.5g(65％)10.2。10c)((R,S)-4-甲基-4-(4-(四氫吡喃-2-氧基)-苯基)-2,5-二氧代-咪唑啉-1-基)乙酸甲酯(10.3)將230g(10mmol)鈉在氬氣下溶解在25ml無(wú)水甲醇中。加入2.9g(10mmol)的10.2。攪拌下將混合物加熱回流2小時(shí)。然后加入1.66g(10mmol)的碘化鉀并將含0.975ml(10mmol)氯乙酸甲酯的1.1ml無(wú)水甲醇溶液在15分鐘內(nèi)滴加入內(nèi)。將混合物加熱回流4小時(shí)，然后室溫靜置過(guò)夜。在將0.195ml(2mmol)氯乙酸甲酯的0.22ml無(wú)水甲醇加入，并將該混合物在回流下攪拌4小時(shí)。抽濾沉淀并濃縮濾液。殘余物溶解在二氯甲烷中，濾除不溶物并將濾液進(jìn)行硅膠色譜，并采用二氯甲烷/乙酸乙酯(9∶1)洗滌。得到2.56g(71％)10.3。10d)((R,S)-3-芐基-4-甲基-4-(4-(四氫吡喃-2-氧基)-苯基)-2,5-二氧代-咪唑啉-1-基)乙酸甲酯(10.4)將2.53g(7mmol)10.3在氬氣下溶解在8.5ml無(wú)水DMF中。在15℃下加入370mg(7.7mmol)氫化鈉(50％濃度于油中)?；旌衔镌?5℃下攪拌15分鐘，然后并滴加0.91ml(7.7mmol)的芐基溴?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?.5小時(shí)并將其室溫下靜置過(guò)夜。將澄清溶液在真空下濃縮，并將殘余物在乙酸乙酯和水中分配。分離出有機(jī)相并再用乙酸乙酯洗滌水相。合并有機(jī)相、以水洗滌、用硫酸鈉干燥并濃縮。殘余物進(jìn)行硅膠色譜并采用二氯甲烷/乙酸乙酯(9.5∶0.5)洗滌。得到1.59g(50％)的10.4。10e)((R,S)-4-(4-羥基苯基)-3-芐基-4-甲基-2,5-二氧代-咪唑啉-1-基)乙酸(10.5)將1.53g(3.5mmol)10.4與30ml濃鹽酸在回流下加熱3小時(shí)。真空濃縮溶液后，將殘余物用水研制，冷卻過(guò)夜并抽濾。在干燥器中以五氧化二磷干燥。得到1.22g(98％)10.5。10f)((R,S)-4-(4-羥基苯基)-3-芐基-4-甲基-2,5-二氧代-咪唑啉-1-基)乙?；?L-天冬氨酰基-L-苯基甘氨酸二叔丁酯(10.6)將354mg(1mmol)的10.5、415mg(1mmol)H-Asp(OtBu)-Phg-(OtBu)×HCl和135mg(1mmol)HOBt溶解在10ml的DMF中。在0℃下加入0.13ml(1mmol)的N-乙基嗎啉和220mg(1mmol)DCC。混合物在0℃下攪拌1小時(shí)。并在室溫下攪拌3小時(shí)并將其在室溫中靜置過(guò)夜。抽濾固體并真空下濃縮濾液。殘余物溶解在乙酸乙酯中并用碳酸氫鈉溶液、K2SO4/KHSO4溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌。以硫酸鈉干燥后，濾除干燥劑并將濾液真空濃縮。油狀殘余物用乙醚研制并將有機(jī)相濃縮。得到730mg(100％)10.6。10g)((R,S)-4-(4-羥基苯基)-3-芐基-4-甲基-2,5-二氧代-咪唑啉-1-基)乙?；?L-天冬氨?；?L-苯基甘氨酸(10.7)將370mg(0.52mmol)的10.6溶解在4ml的90％濃度三氟乙酸中并室溫靜置1小時(shí)。然后將混合物濃縮。殘余物用乙醚研制并抽濾。得到202mg(64％)的10.7。
制備例12-126中的天冬氨?；交拾彼嵫苌锒及凑罩苽淅?1中描述的方法通過(guò)固相合成來(lái)制備。制備例11通過(guò)固相合成制備天冬氨酰基苯基甘氨酸衍生物的一般方法。常規(guī)步驟在聚合物載體上的合成是按照流程

圖1所示的合成程序進(jìn)行。流程圖1中的基團(tuán)R50至R55具有位于式Ⅰ分子內(nèi)相應(yīng)位置的基團(tuán)的含義，或它們含有被保護(hù)形式的或前體形式的官能團(tuán)。R50相應(yīng)于基團(tuán)R。R51相應(yīng)的為R4和R15，其中這些基團(tuán)中的官能團(tuán)可以保護(hù)形式或前體形式存在(基團(tuán)-NHR51因此可例如是形式上脫除氨基上氫原子而獲得的氨基基團(tuán))。R52與所其連接CH一起共同構(gòu)成相應(yīng)的B基團(tuán)(R52因此相當(dāng)于位于B所示亞甲基上的取代基)。R53相當(dāng)于R13。R54相當(dāng)于R1-A，其中存在的官能團(tuán)可以保護(hù)形式或前體形式存在。R55相當(dāng)于R0。
相對(duì)較大規(guī)模的中間體合成是在特定的反應(yīng)容器中進(jìn)行，而該反應(yīng)容器底部嵌有玻璃料。式Ⅰ化合物的合成是在注射器或反應(yīng)部件中完成(Act 496,MultiSyn Tech)。樹脂上的合成通過(guò)珠上(on-bead)分析(用ATR(衰減全反射)單元的FT-IR(傅里葉紅外)和MAS-NMR)以及從樹脂上脫除分析樣品(HPLC、MS、NMR)的方法進(jìn)行監(jiān)測(cè)。天冬氨酸結(jié)構(gòu)單元FmocAsp(OH)O烯丙基的制備將FmocAsp(OtBu)O烯丙基(40g,88.7mmol)用25ml的三氟乙酸處理，并將混合物在室溫下攪拌30分鐘。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中除去溶劑。殘余物在真空下干燥。得到黃色油狀的FmocAsp(OH)O烯丙基(33.9g,97％)。ES(+)-MS:395(M+H)+。
與聚合物載體接合(流程圖1中的步驟A)將40gWang聚苯乙烯樹脂(1.1mmol/g；Bachem)在室溫下用20mlDMF預(yù)溶脹5分鐘。加入含26.0(1.5當(dāng)量)FmocAsp(OH)O烯丙基和34.3g(1.5當(dāng)量)1-苯并三唑氧基三吡咯烷鏻六氟磷酸鹽(PyBOP)和9.3ml(1.5當(dāng)量)二異丙基乙基胺的120ml DMF溶液后，混合物在40℃下振搖10小時(shí)。反應(yīng)完全后，抽濾該溶液并用DMF(5×20ml)洗滌樹脂。在加入乙酸酐(10ml)和二異丙基乙基胺(9.3ml,1.5當(dāng)量)的40mlDMF溶液后，混合物再于室溫下振搖30分鐘。抽濾該溶液并依次用40ml/次的DMF、甲醇和二氯甲烷洗滌樹脂3次。然后將樹脂在真空下干燥。按照Fmoc方法測(cè)定的裝載量為0.6mmol/g。從聚合物載體上脫除烯丙基(步驟B)在氬氣下將樹脂在室溫和DMF中預(yù)溶脹5分鐘。當(dāng)加入四(三苯基膦)鈀和N-甲基吡咯烷(10當(dāng)量)后，在氬氣中將混合物在40℃下振搖6小時(shí)。反應(yīng)完全后，抽濾該溶液并依次用DMF、甲醇和二氯甲烷洗滌樹脂3次，然后干燥。氨基化合物在聚合物樹脂上偶聯(lián)(步驟C)具有游離羧基官能團(tuán)的載樣樹脂在室溫下預(yù)溶脹5分鐘。當(dāng)加入含HOBt(1.2當(dāng)量)、TOTU(1.2當(dāng)量)和二異丙基乙基胺(1.2當(dāng)量)的DMF溶液后，混合物在室溫下振搖30分鐘。將氨基化合物(1.2當(dāng)量)加入并溶解在DMF中。懸浮液在室溫下振搖直至反應(yīng)完全(HPLC檢測(cè))。反應(yīng)完全后，抽濾該溶液并將樹脂依次用DMF、甲醇和二氯甲烷洗滌3次，然后干燥。脫除Fmoc保護(hù)基(步驟D)為脫去Fmoc保護(hù)基，將樹脂在室溫下于DMF中預(yù)溶脹5分鐘。加入DMF/哌啶(1∶1)溶液后，將其在室溫下振搖20分鐘。抽濾該溶液并重復(fù)該過(guò)程。通過(guò)HPLC/MS檢測(cè)法，直至分析樣品的脫除顯示已達(dá)到完全。反應(yīng)完全后，樹脂用二氯甲烷洗滌3次并直接用于下步偶聯(lián)反應(yīng)。與α-鹵代羧酸進(jìn)行偶聯(lián)(步驟E)a)與DIC偶聯(lián)從α-鹵代羧酸(5當(dāng)量)出發(fā)、通過(guò)與二異丙基碳化二亞胺(2.4當(dāng)量)在二氯甲烷中反應(yīng)30分鐘而制得對(duì)稱酸酐。此后，加入2當(dāng)量的二異丙基乙基胺。將混合物加至樹脂中并在室溫下振搖12小時(shí)。反應(yīng)完全后，抽濾該溶液并將樹脂依次用DMF、甲苯和二氯甲烷洗滌3次，然后立刻用于下步反應(yīng)。b)與酰基鹵的偶聯(lián)樹脂在室溫下用二氯甲烷預(yù)溶脹5分鐘。將α-鹵代羧酰鹵(1.5當(dāng)量)加入并溶解在二氯甲烷中。加入催化量的4-二甲基氨基吡啶和二異丙基乙基胺(1當(dāng)量)后，化合物在室溫下振搖8小時(shí)。反應(yīng)完全后，抽濾該溶液并將樹脂依次用DMF、甲苯和二氯甲烷洗滌3次，然后立刻用于下步反應(yīng)。α-鹵代乙?；衔锱c乙內(nèi)酰脲的偶聯(lián)(步驟F)將4,4-二取代的乙內(nèi)酰脲(2當(dāng)量)在室溫下用二氮雜雙環(huán)十一碳烯(DBU)在DMF中活化。經(jīng)15分鐘后將活化的溶液加至已在DMF中預(yù)溶脹5分鐘的樹脂中?；旌衔镌谑覝叵抡駬u8小時(shí)。反應(yīng)完全后將該溶液抽濾并將樹脂依次用DMF、甲醇、甲苯和二氯甲烷洗滌3次并干燥。在聚合物載體上的乙內(nèi)酰脲的N-烷基化反應(yīng)(步驟G)a)用碳酸銫烷基化將樹脂在室溫下和DMF中預(yù)溶脹5分鐘。加入碳酸銫(3當(dāng)量)后將其在室溫下振搖30分鐘。加入烷基化試劑(溴化物或碘化物)后將其在50℃下振搖6小時(shí)，抽濾該溶液并依次用DMF、甲醇/水/DMF(1.5∶1.5∶7)、DMF、甲苯和二氯甲烷洗滌3次并干燥。b)用磷雜氮烯(phosphazene)的烷基化將樹脂在室溫下和DMF中預(yù)溶脹5分鐘。加入N-叔丁基-N,N,N’,N’,N”,N”-六甲基亞氨代磷酸三酰胺(磷雜氮烯堿P1-t-Bu)(3當(dāng)量)后，將其室溫下振搖30分鐘。然后加入烷基化(溴化物或碘化物)試劑并在室溫下振搖4小時(shí)。反應(yīng)完全后，將溶液抽濾并將樹脂依次用DMF、甲苯和二氯甲烷洗滌3次并干燥。脫離樹脂(步驟H)為將化合物從樹脂上脫下，將三氟乙酸/二氯甲烷(1∶1)的混合物加至樹脂中。振搖懸浮液1小時(shí)。濾除樹脂。殘余溶液在真空下濃縮。殘余物用硅膠色譜純化(二氯甲烷和乙酸乙酯)。
制備例12-126中的具有式Ⅰb所示結(jié)構(gòu)的化合物是按照制備例11中的常規(guī)步驟制備。各化合物中的基團(tuán)含義如表1和表2所示。
在表1和2中，縮寫的含義如下Bn =芐基 3-BrBn =3-溴芐基4-BrBn =4-溴芐基 4-ClBn =4-氯芐基4-Bip =4-聯(lián)苯基甲基 2-Py =2-吡啶基甲基3-Py=3-吡啶基甲基 4-Py =4-吡啶基甲基H =氫Me =甲基Et =乙基 nPr=正丙基iPr=異丙基nBu=正丁基iBu=異丁基nPe=正戊基nHe=正己基All=烯丙基Ph =苯基下列縮寫代表那些式Ⅰb中的-NH-R51基團(tuán)。這些是氨基酸的或它們的形式上脫去氨基酸氨基氫原子的衍生物的基團(tuán)。Val=L-纈氨?；?
Ala=L-丙氨?；?
Ile=L-異亮氨?；?
Phg=L-苯基甘氨?；?
PhgMor=L-苯基甘氨酰嗎啉
PhgPip=L-苯基甘氨酰哌啶
PheMor=L-苯基丙氨酰嗎啉
PhePip=L-苯基丙氨酰哌啶
表1化合物R50-NH-R51R52R53R54R55ES(+)-MS12Me ValBn Me PhBn65913Me ValiPr Me Ph4-Bip 68614Me ValH Me PhBn56815HPhgH Me Ph2-Py 58916HPhgH Me Ph3-Py 58917HPhgH Me Ph4-Py 58918HPhgEt Me PhBn61719HPhgH Ph PhBn65120HPhgnBu Me PhBn64421HPhgiBu Me PhBn64422HPhgnBu Me Ph2-Py 64523HPhgnBu Me Ph3-Py 64524HPhgnBu Me Ph4-Py 64525HPhgiBu Me Ph2-Py 64526HPhgiBu Me Ph3-Py 64527HPhgiBu Me Ph4-Py 64528HIleH Me Ph4-BrBn64729HIleBn Me PhBn65930HIleiPr Me PhBn61031HIleiPrMePh4-Bip68632HIleH MePhBn 56833HIlenPeMePhBn 63934HIlenPeMePh4-Bip71535HAlaBn MePhBn 61636HAlaiPrMePhBn 56837HAlaiPrMePh4-Bip64438HAlaH MePhBn 52539HAlanPeMePhBn 59640HAlanPeMePh4-Bip67241HPhgBn MePhBn 67942HPhgiPrMePhBn 63043HPhgiPrMePh4-Bip70744HPhgH MePhBn 58845HPhgnPeMePhBn 65846HPhgnPeMePh4-Bip73547HPhgEt MePh2-Py 61848HPhgEt MePh3-Py 61849HPhgEt MePh4-Py 61850HPhgH PhPh2-Py 65151HPhgH PhPh3-Py 65152HPhgH PhPh4-Py 65153Me ValnPeMePhBn 63854Me ValnPeMePh4-Bip71555HValH MePhBn 55456HValBn MePhBn 64457HValiPrMePh4-Bip67258HValiPrMePhBn 59659HValnPeMePhBn 62460HValnPeMePh4-Bip70161HPheMorH Me PhBn67162HPheMorBn Me PhBn76263HPheMoriPrMe Ph4-Bip 79064HPheMoriPrMe PhBn71465HPheMornPeMe PhBn74266HPheMornPeMe Ph4-Bip 81867HPhePipH Me PhBn67068HPhePipBn Me PhBn76069HPhePipiPrMe Ph4-Bip 78870HPhePipnBuMe PhBn71271HPhePipnPeMe PhBn72672HPhePipnBuMe Ph4-Bip 80273HPhgMorH Me PhBn65874HPhgMorBn Me PhBn74875HPhgMoriPrMe PhBn70076HPhgMornPeMe PhBn72877HPhgMornPeMe Ph4-Bip 80478HPhgPipH Me PhBn65679HPhgPipBn Me PhBn74680HPhgPipiPrMe Ph4-Bip 77481HPhgPipiPrMe PhBn69882HPhgPipnPeMe PhBn72683HPhgPipnPeMe Ph4-Bip 80284HPhg 4-ClBn Me PhBn71385HPhg AllMe PhBn62986HPhg H Me Ph4-BrBn66787HPhg H Me Ph3-BrBn66788HPh(CH2)3NH-nBuMe PhBn62889HPhg nBuMe PhnPr 59590HPhg nBuMe PhiBu 61091 H PhgnBuMe PhnHe63892 H PhgnPrMe PhBn 63093 H PhgnHeMe PhBn 67294 H PhgH Me PhnPr53995 H PheMor H Me PhnPr62296 H PheMor iBuMe PhBn 72797 H PhgH Me PhEt 52598 H PhgH Me PhiBu55399 H PhgH Me PhiPr539100 H PhgnBuMe PhBn 644101 H CH3(CH2)7NH-nBu Me PhBn 621102 H PhgEt Me PhiPr567103 H PhgnPrMe PhBn 630104 H PhgnPrMe PhiBu595105 H PhgnPrMe PhiPr581表2表2中所有化合物中，式Ⅰb中的基團(tuán)R50是氫，基團(tuán)-NH-P51是Phg(=L-苯基甘氨?；?并且基團(tuán)R52為正丁基。例 R53R54R55ES(+)-MS106Me2-氟苯基Bn 661107Me3-氟苯基Bn 661108Me4-氟苯基Bn109Me4-氟芐基Bn110Me3-三氟甲基苯基 Bn111Me3-氯苯基Bn112BnBn Bn113Me4-甲氧基芐基Bn114Me環(huán)己基 Bn115MeBn Bn116Me2-噻吩基Bn117Me3-三氟甲基芐基 Bn118環(huán)丙基Ph Bn119環(huán)丙基Ph Bn120Me3,4,5-三甲氧基苯基 Bn121Me4-氟苯基H122BnBn H123Me4-甲氧基芐基H124Me3-三氟甲基芐基 H125環(huán)丙基Ph H126Me3,4,5-三甲氧基芐基 H制備例127(2-((R,S)-4-苯基-3-芐基-4-甲基-2,5-二氧代-咪唑啉-1-基)2,2-二甲基乙?；?-L-天冬氨?；?L-苯基甘氨酸
該化合物按照類似于制備例1的常規(guī)方法、通過(guò)固相合成制備。ES(+)-MS:616
制備例129-168中的2,3-二氨基丙酸衍生物是按照制備例128中給出的常規(guī)方法、通過(guò)固相合成來(lái)制得。制備例128固相合成法制備二氨基丙酸衍生物的常規(guī)方法通法按照流程圖2中的合成程序完成在聚合物載體上的合成。上述制備天冬氨酰苯基甘氨酸衍生物的常規(guī)說(shuō)明適用于本例。α-Fmoc-β-Alloc-2,3-二氨基丙酸在聚合物載體上的偶聯(lián)(流程圖2的步驟J)將含0.243g(1.8mmol)HOBt、0.590(1.8mmol)TOTU和0.25ml(1.8mmol)二異丙基乙基胺和0.738g(1.8mmol)(S)-α-Fmoc-β-Alloc-2,3-二氨基丙酸的5ml DMF溶液加至1g的Wang-聚苯乙烯樹脂中，并將混合物在室溫下振搖12小時(shí)。濾出樹脂并用10ml/次DMF 3次、10ml甲苯1次、10ml甲醇1次和10ml二氯甲烷3次洗滌。按照Fmoc方法測(cè)定載樣量為0.9mmol/g。脫除聚合物載體上的烯丙基氧羰基(步驟K)在氬氣下將樹脂在室溫下預(yù)溶脹5分鐘。加入四(三苯基膦)鈀和N-甲基吡咯烷(10當(dāng)量)后，在氬氣中將混合物在40℃下振搖6小時(shí)。反應(yīng)完全后，抽濾該溶液并依次用DMF、甲醇和二氯甲烷洗滌樹脂3次，然后干燥。
流程圖2
α-Fmoc-2,3-二氨基丙酸與乙內(nèi)酰脲羧酸的偶聯(lián)(步驟L)將含36mg(0.27mmol)HOBt、88mg(0.27mmol)TOTU、37μl(0.27mmol)二異丙基乙基胺和0.27mmol(R,S)-3-芐基-4-苯基-4-甲基-2,5-二氧代-咪唑啉-1-基乙酸的5ml DMF溶液加至100mg的樹脂中，該樹脂已載有α-Fmoc-2,3-二氨基丙酸(0.9mmol/g)，將該混合物在室溫下振搖12小時(shí)。過(guò)濾樹脂并用10ml/次DMF 3次、10ml甲苯1次、10ml甲醇1次和10ml二氯甲烷3次洗滌。脫除Fmoc保護(hù)基(步驟M)為脫去Fmoc保護(hù)基，將樹脂在室溫下于DMF中預(yù)溶脹5分鐘。加入DMF/哌啶(1∶1)溶液后，將其在室溫下振搖20分鐘。抽濾該溶液并重復(fù)該過(guò)程。通過(guò)HPLC/MS檢測(cè)，直至分析樣品的脫除顯示已達(dá)到完全。反應(yīng)完全后，樹脂用二氯甲烷洗滌3次，并直接用于下步偶聯(lián)反應(yīng)。2,3-二氨基丙酸中的α-氨基基團(tuán)的?；?步驟N)a)羰酰胺的制備(用羧酸?；?將含36mg(0.27mmol)HOBt、88mg(0.27mmol)TOTU、37μl(0.27mmol)二異丙基乙基胺和0.27mmol相應(yīng)的式R60-COOH所示羧酸的5ml DMF溶液加至100mg的樹脂中，該樹脂已載有2,3-二氨基丙酸結(jié)構(gòu)單元，將該混合物在水相振搖12小時(shí)。過(guò)濾樹脂并用10ml/次DMF 3次、10ml甲苯1次、10ml甲醇1次和10ml二氯甲烷3次洗滌。b)脲的制備(用異氰酸酯的?；?將0.27mmol的相應(yīng)式R60-N=C=O的異氰酸酯和催化量(1mg)的4-二甲基氨基哌啶的5ml DMF溶液加至100mg樹樹脂中，該樹脂以載有2,3-二氨基丙酸結(jié)構(gòu)單元，將該混合物在水相振搖8小時(shí)。過(guò)濾樹脂并用10ml/次DMF 3次、10ml甲苯1次、10ml甲醇1次和10ml二氯甲烷3次洗滌。c)氨基甲酸酯的制備(用碳酸衍生物的酰化)將相應(yīng)的式R60-OH的醇(0.27mmol)與分別等當(dāng)量的二(N-琥珀酰亞胺基)碳酸鹽和二異丙基乙基胺在40℃下振搖5小時(shí)。將該溶液加至100mg樹脂中，該樹脂已載有2,3-二氨基丙酸結(jié)構(gòu)單元，將混合物在水相振搖8小時(shí)。過(guò)濾樹脂并用10ml/次DMF 3次、10ml甲苯1次、10ml甲醇1次和10ml二氯甲烷3次洗滌。脫離樹脂(步驟P)為將化合物從樹脂上脫下，將三氟乙酸和二氯甲烷(1∶1)的混合物加至樹脂中。將懸浮液振搖1小時(shí)。濾除樹脂。殘余溶液在真空下濃縮。殘余物用硅膠色譜純化(二氯甲烷和乙酸乙酯)。
為制備4,4-二取代乙內(nèi)酰脲羧酸，按照下列合成方法制備步驟L中所得的3-芐基-4-苯基-4-甲基-2,5-二氧代-咪唑啉-1-基-乙酸。
將288mg氰化鉀的3.8ml水通過(guò)吸移管加至含3.0mmol乙?；酵?.0g碳酸銨的3.8ml乙醇溶液中。混合物在55℃下攪拌5小時(shí)。緩慢加入8ml 6N的鹽酸并將混合物在55℃下進(jìn)-步攪拌2小時(shí)。加入6.0ml水后，將混合物在2小時(shí)內(nèi)冷卻至室溫。抽濾產(chǎn)物、用水洗滌并風(fēng)干。
將(R,S)-4-甲基-4-苯基乙內(nèi)酰脲與1當(dāng)量的碳酸銫懸浮在DMF(20ml/g乙內(nèi)酰脲衍生物)中，將混合物在室溫下攪拌20分鐘。加入1當(dāng)量的溴乙酸叔丁酯后，混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。用水處理并用乙酸乙酯提取。合并的有機(jī)相以硫酸鎂干燥、過(guò)濾并濃縮。得到油狀的乙內(nèi)酰脲乙酸酯。
將乙內(nèi)酰脲乙酸酯與1當(dāng)量的碳酸銫和1當(dāng)量的苯基溴懸浮在DMF(20ml/g乙內(nèi)酰脲衍生物)中?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時(shí)。用水處理并用乙酸乙酯提取。合并的有機(jī)相以硫酸鎂干燥、過(guò)濾并濃縮。殘余物進(jìn)行硅膠色譜(庚烷/乙酸乙酯)。得到油狀乙內(nèi)酰脲乙酸酯。用三氟乙酸在標(biāo)準(zhǔn)條件下脫除叔丁基，以得到羧酸。
例129-168中的具有式Ⅰc結(jié)構(gòu)的化合物按照制備例128中的常規(guī)方法進(jìn)行制備。各式Ⅰc化合物中的基團(tuán)Ⅹ和R60的含義如表3所示。若Ⅹ為直接的鍵，這表示R60直接與羰基鍵合，因此存在R60-CO基團(tuán)。
表3例-X- R60ES-(+)-MS129直接的鍵3-甲苯基 543130直接的鍵2-甲苯基 543131直接的鍵2,4-二甲氧基苯基 589132直接的鍵3,5-二硝基苯基 619133直接的鍵4-叔丁基苯基 585134直接的鍵2,4,5-三甲基苯基 571135-NH-4-氯苯基 579136-NH-4-異丙基苯基 586137-NH-2-硝基苯基 589138直接的鍵4-氯苯基 564139直接的鍵4-甲基苯基 543140直接的鍵4-甲氧基苯基 559141直接的鍵4-硝基苯基 574142-NH-4-(三氟甲氧基)苯基 628143-NH-2-甲氧基苯基 574144-NH-3,5-二(三氟甲基)苯基 680145-NH- 芐基 558146-O-2-甲氧基乙基 527147-O-丙-2-炔基 507148-O-2,2,2-三氟乙基551149-O-環(huán)戊基537150-O-2-環(huán)己基乙基 580151-O-丙-2-烯基 510152-O-2-(4-氟苯基)乙基 591153-O-2-(4-硝基苯基)乙基618154-O-2-(3-甲氧基苯基)乙基 604155-O-環(huán)丙基甲基523156-O-異丁基525157-O-2,2-二甲基丙基539158-O-環(huán)丁基甲基537159-O-2-乙基丁基553160-O-環(huán)戊基甲基551161-O-2-(4-甲基苯基)乙基589162-O-4-芐基芐基650163-O-4-硝基芐基604164-O-2-苯基乙基573165-O-2-(4-甲氧基苯基)乙基 604166-O-2-(1-萘基)乙基624167-O-2-(2-萘基乙基)624168-O-2-(4-叔丁基苯基)乙基 630制備例169(S)-3-((S)-4-苯基-3-芐基-4-甲基-2,5-二氧代-咪唑啉-1-基)-2-(2-甲基丙基)乙?；被?3-(3.4-亞甲基二氧苯基)丙酸
169a)(S)-2-氨基-2-(4-溴苯基)丙酸甲酯(169.1)將15g(55.7mmol)(S)-4-(4-溴苯基)-4-甲基-2,5-二氧代-咪唑啉懸浮在107ml的3N氫氧化鈉溶液中，并將該懸浮液在壓熱釜中在145℃下加熱2小時(shí)。將其冷卻至室溫，濾出沉淀并溶解在水中，用1N鹽酸將該溶液的pH值調(diào)至1。凍干后，將固體懸浮在150ml無(wú)水甲醇中。懸浮液冷卻至-15℃并用8.8ml亞硫酰氯處理。室溫?cái)嚢?小時(shí)后將其靜置過(guò)夜，再加入100ml無(wú)水甲醇和8.8ml亞硫酰氯并繼續(xù)靜置過(guò)夜。真空除去揮發(fā)性組分后，將殘余物用碳酸氫鈉溶液和碳酸鈉溶液調(diào)至pH為6.3，然后將水相用2×乙酸乙酯提取。用硫酸鈉干燥、過(guò)濾并真空除去溶劑后，得到11.4g(79％)169.1。169b)(S)-2-((S)-4-(4-溴苯基)-4-甲基-2,5-二氧代-咪唑啉-1-基)-2-(2-甲基丙基)乙酸叔丁酯(169.2)將4.8g L-亮氨酸叔丁酯異氰酸酯(按照類似于J.S.等人在有機(jī)化學(xué)1996,61,3929中的方法從L-亮氨酸叔丁酯制備)加入到含5.8g(22.5mmol)169.1的50ml DMF溶液中。室溫下攪拌4小時(shí)后，除去溶劑并將殘余物繼續(xù)硅膠色譜，并將殘余物用庚烷/叔丁基甲基醚=6/4洗脫。合并含中間體的餾分，真空除去溶劑，再將殘余物溶解在90ml的無(wú)水DMF中，并將溶液在0℃下用775mg55-65％濃度的氫化鈉-油分散體處理。室溫下攪拌3小時(shí)，除去溶劑并將殘余物繼續(xù)硅膠色譜，并采用庚烷/叔丁基甲基醚=1∶1洗脫。濃縮產(chǎn)物餾分后，得到7.8g(79％)無(wú)色固體的169.2。169c)(S)-2-((S)-4-(4-溴苯基)-3-芐基-4-甲基-2,5-二氧代-咪唑啉-1-基)-2-(2-甲基丙基)乙酸叔丁酯(169.3)向含1.75g(4mmol)169.2的20ml無(wú)水DMF溶液中首先加入540μl(4.4mmol)芐基溴，然后在0℃下加入140mg 55-65％濃度的氫化鈉的油分散體，化合物在0℃下攪拌15分鐘并在室溫下攪拌3小時(shí)。靜置過(guò)夜后，真空除去溶劑并將殘余物繼續(xù)硅膠色譜，并采用庚烷/乙酸乙酯=8/2洗脫。合并產(chǎn)物餾分并真空除去溶劑。得到1.97g(93％)的169.3。169d)(S)-2-((S)-4-苯基-3-芐基-4-甲基-2,5-二氧代-咪唑啉-1-基)-2-(2-甲基丙基)乙酸叔丁酯(169.4)將1.9g(3.59mmol)169.3的190ml乙醇溶液用76mg 10％碳載鈀氫化2小時(shí)。濾除催化劑、真空除去溶劑，殘余物溶解在乙酸乙酯中，將該溶液用10％濃度的碳酸氫鈉溶液洗滌。分離各相并將有機(jī)相以硫酸鈉干燥。過(guò)濾后，得到1.3g(80％)169.4。169e)(S)-2-((S)-4-苯基-3-芐基-4-甲基-2,5-二氧代-咪唑啉-1-基)-2-(2-甲基丙基)乙酸(169.5)將含1.3g(2.89mmol)169.4的10ml 6N鹽酸和2ml四氫呋喃混合液加熱回流4小時(shí)。真空除去溶劑并將殘余物進(jìn)行色譜，并采用庚烷/乙酸乙酯=3/2洗脫，得到510mg(45％)169.5。169f)(S)-3-((S)-2-((S)-4-苯基-3-芐基-4-甲基-2,5-二氧代-咪唑啉-1-基)-2-(2-甲基丙基)乙?；被?-3-(3,4-亞甲基二氧苯基)丙酸該化合物的制備是按照類似于制備例1的方法，通過(guò)將169.5與(S)-3-氨基-3-(3,4-亞甲基二氧苯基)丙酸叔丁酯(按類似于S.G.Davis等人，四面體不對(duì)稱性1991,2,183的方法制備)，按照制備例1所述方法，將叔丁酯用三氟乙酸脫除，隨后將粗產(chǎn)物用制備HPLC純化(PR18洗脫液乙腈/水=50/120)。ES(+)-MS:586.4(M+H)+。下列兩個(gè)化合物都按照類似于制備例169的方法制備。(S)-3-((S)-2-((S)-4-苯基-3-芐基-4-甲基-2,5-二氧代-咪唑啉-1-基)-2-(2-甲基丙基)乙酰基氨基)-3-(2,4-二甲氧基苯基)丙酸
(通過(guò)將169.5與(S)-3-氨基-3-(2,4-二甲氧基苯基)丙酸叔丁酯進(jìn)行反應(yīng)，并且隨后用三氟鹽酸脫除叔丁酯來(lái)制備)(S)-3-((S)-2-((S)-4-苯基-3-((4-聯(lián)苯基)甲基)-4-甲基-2,5-二氧代-咪唑啉-1-基)-2-(2-甲基丙基)乙?；被?-3-(3,4-亞甲基二氧苯基)丙酸
(通過(guò)將(S)-2-((S)-4-苯基-3-((4-聯(lián)苯基)甲基)-4-甲基-2,5-二氧代-咪唑啉-1-基)-2-(2-甲基丙基)乙酸[通過(guò)將169.2與4-苯基芐基溴按照類似于169.3的合成方法進(jìn)行反應(yīng)，并隨后按照169.5的制備方法而制得]與(S)-3-氨基-3-(3,4-亞甲基二氧苯基)丙酸叔丁酯進(jìn)行反應(yīng)，并隨后用三氟乙酸脫除叔丁基來(lái)制得)制備例170(S)-3-((R,S)～2-((R,S)-4-(4-吡啶基)-3-芐基-4-甲基-2,5-二氧代-咪唑啉-1-基)-2-(2-甲基丙基)乙?；被?-2-(1-金剛烷基甲氧基羰基氨基)丙酸
該化合物的制備是按照類似于制備例5的方法，通過(guò)將6.2(參見制備例6)與(S)-2-(1-金剛烷基甲氧基羰基氨基)-3-氨基丙酸叔丁酯(參見制備例4的合成)進(jìn)行反應(yīng)，隨后用三氟乙酸將叔丁基脫除。ES(+)-MS:674(M+H)+。制備例171制備2-(N-((2,5-二氧代-咪唑啉-1-基)乙?；?-N-烷基氨基)丙酸的常規(guī)方法171a)制備N-烷基化的β-丙氨酸叔丁酯的一般方法將烷基伯胺(50mmol)溶解在80ml甲醇(如果使用的是鹽酸化物形式的烷基胺，則首先通過(guò)加入叔丁醇鉀(45mmol)釋放出游離胺)。加入7.25ml丙烯酸叔丁酯(50mmol)并將混合完全的混合物靜置在室溫下2天。如果出現(xiàn)任何的固體則濾除它們，60℃下在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中濃縮混合物并與甲苯共蒸發(fā)2次。殘余物中加入100ml無(wú)水乙醚并過(guò)濾，迅速濃縮該濾液。所得產(chǎn)物為油狀或固體，不需純化可直接用于下步反應(yīng)。171b)N-烷基化的β-丙氨酸叔丁酯與乙內(nèi)酰脲羧酸的?；磻?yīng)和β-丙氨酸叔丁酯的脫除的一般方法將乙內(nèi)酰脲羧酸(0.5mmol)(參見制備例128)、114mg N-乙腈-N’-(3-二甲基氨基苯基)碳化二亞胺鹽酸化物(0.6mmol)、70mg 1-羥基苯并三唑(0.6mmol)和N-烷基化β-丙氨酸叔丁酯(1.0mmol)溶解在2ml無(wú)水DMF中，并將該溶液室溫下攪拌8小時(shí)。反應(yīng)混合物中加入100ml乙酸乙酯并用KHSO4(10％)溶液、KHCO3溶液和水洗滌3次。乙酸乙酯相以硫酸鎂干燥并濃縮至干。殘余物與3ml三氟乙酸混合并在室溫下靜置2小時(shí)。真空下除去三氟乙酸并將殘余物與甲苯和乙醚共蒸發(fā)。制備例1722-(N-(((R,S)-4-苯基-3-芐基-4-甲基-2,5-二氧代-咪唑啉-1-基)乙?；?-N-芐基氨基)丙酸
該化合物按照制備例171的方法從芐基胺制得。產(chǎn)量183mg(73％)，無(wú)色粉末。制備例1732-(N-(((R,S)-4-苯基-3-芐基-4-甲基-2,5-二氧代-咪唑啉-1-基)乙酰基)-N-辛基氨基)丙酸
該化合物按照制備例171的方法從正辛基胺制得。產(chǎn)量293mg(99％)，無(wú)色油。生物活性研究用于研究式Ⅰ化合物對(duì)VCAM-1和VLA-4相互作用所具有活性的試驗(yàn)方法是一種特定的分析該類相互作用的方法。使用的是天然形式的細(xì)胞結(jié)合組分即VLA-4整聯(lián)蛋白，并將它們作為位于人體U937細(xì)胞(ATCC CRL 1593)上的表面分子，該細(xì)胞屬于白細(xì)胞族。所用的特定結(jié)合組分是遺傳工程制備的重組可溶性融合蛋白，是由人VCAM-1和胞質(zhì)外結(jié)構(gòu)和人免疫球蛋白亞綱IgG1的恒定區(qū)域組成。試驗(yàn)方法測(cè)定U937細(xì)胞(ATCC CRL 1593)與hVCAM-1(1-3)-IgG的粘著試驗(yàn)1．制備人體VCAM-1-(1-3)-IgG和人體CD4-IgG使用與人免疫球蛋白IgG1(絞合部，CH2和CH3區(qū)域)重鏈(從Dr.Brain Seed，馬塞諸塞總醫(yī)院，波士頓，美國(guó)得到，)的基因序列相結(jié)合的、用于表達(dá)人VCAM-1胞外結(jié)構(gòu)域的基因結(jié)構(gòu)。可溶性融合蛋白hVCAM-1(1-3)-IgG含有人體VCAM-1的三個(gè)氨基末端的胞外免疫球蛋白類結(jié)構(gòu)域(參見Damle和Aruffo，美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院報(bào)1991,88,6403-6407)。CD4-IgG(Zettlmeissl等人，DNA和細(xì)胞生物學(xué)，1990,9,347)用作負(fù)調(diào)節(jié)的融合蛋白。按照常規(guī)方法(Ausubel等人，分子生物學(xué)常規(guī)方法，John Wiley&Sons,Inc,1994)，經(jīng)過(guò)在COS細(xì)胞內(nèi)DEAE/葡聚糖-介導(dǎo)的DNA轉(zhuǎn)染，作為可溶性蛋白的重組蛋白表達(dá)。2．U937細(xì)胞與hVCA-1(1-3)-IgG的粘著測(cè)定試驗(yàn)2.1將96孔的試驗(yàn)平板(Nunc Maxisorb)與100μl/孔山羊-抗人體IgG抗體溶液(10μg/ml的50mMtris.,pH 9.5)在室溫下培養(yǎng)1小時(shí)。除去抗體溶液，用PBS洗滌1次。2.2將150μl/孔封閉緩沖液(PBS中的1％BSA)在平板上和室溫下培養(yǎng)0.5小時(shí)。除去封閉緩沖液，用PBS洗滌1次。2.3將100μl/孔的轉(zhuǎn)染COS細(xì)胞的細(xì)胞培養(yǎng)上清液在平板上和室溫下培養(yǎng)1.5小時(shí)。將COS細(xì)胞用與人體IgG1(hVCAM-1(1-3)-IgG)的Fc部分偶聯(lián)的用于VCAM-1的三個(gè)氨基末端免疫球蛋白類似結(jié)構(gòu)域編碼的質(zhì)粒轉(zhuǎn)染。hVCAM-1(1-3)-IgG的含量為0.5-1μg/ml。除去培養(yǎng)上清液后用PBS洗滌1次。2.4將平板與100μl/孔Fc受體封閉緩沖液(含1mg/mlγ-球蛋白，100mM NaCl,100μM MgCl2,100μM MnCl2,100μM CaCl2,1mg/mlBSA的50mM HEPES,pH 7.5)在室溫下培養(yǎng)20分鐘。除去封閉緩沖液后用PBS洗滌1次。2.5首先引入20μl的結(jié)合緩沖液(100mM NaCl,100μM MgCl2,100μMMnCl2,100μM CaCl2,1mg/ml BSA的50mM HEPES,pH 7.5)，并將受試物質(zhì)加至10μl的結(jié)合緩沖液中并培養(yǎng)20分鐘。空白對(duì)照是對(duì)抗VCAM-1(BBT,No.BBA6)和對(duì)抗VLA-4(免疫技術(shù)，No.0764)的抗體。2.6將U937細(xì)胞在Fc-受體封閉緩沖液中培養(yǎng)20分鐘，然后通過(guò)吸移管加至濃度為1×106/ml和每孔100μl的量(最終體積為125μl/孔)。2.7將平板以45°的角度緩慢浸入終止緩沖液(100mM NaCl,100μMMgCl2,100μM MnCl2,100μM CaCl2,1mg/mlBSA的25mM Tris,pH7.5)中并振搖。重復(fù)該過(guò)程。2.8將50μl/孔的染料溶液(16.7μg/ml的Hoechst Dye 33258，4％甲醛，0.5％Triton-X-100于PBS中)在平板上培養(yǎng)15分鐘。2.9將平板以45°的角度緩慢浸入終止緩沖液(100mM NaCl,100μMMgCl2,100μM MnCl2,100μM CaCl2,1mg/ml BSA的25mM Tris,pH7.5)中并振搖。重復(fù)該過(guò)程。然后，用濾液細(xì)胞熒光光度法(微孔)來(lái)測(cè)定該液體(靈敏度；5，濾光器；激發(fā)波長(zhǎng)360nm；發(fā)射波長(zhǎng)460nm)。
染色的U937細(xì)胞所發(fā)出光的濃度可作為衡量粘著在hVCAM-1(1-3)-IgG上和殘余在平板上的U937細(xì)胞度量，也是所加受試物質(zhì)抑制該粘著作用的能力的衡量。從不同濃度下受試物質(zhì)對(duì)該粘著作用的抑制活性可看出，可計(jì)算出產(chǎn)生50％粘著抑制作用的IC50濃度。所得試驗(yàn)結(jié)果如下化合物例 U937/VCAM-1細(xì)胞粘著試驗(yàn)IC50(μm)4 457 88 4.59 410 9.權(quán)利要求
1．式Ⅰ化合物
其中W是R1-A-C(R13)或R1-CH=C；Z是氧或硫；A是一個(gè)直接的鍵或(C1-C2)-亞烷基；B是二價(jià)基團(tuán)，選自(C1-C6)-亞烷基、(C2-C6)-亞鏈烯基、亞苯基、亞苯基-(C1-C3)-烷基、(C1-C3)-亞烷基苯基、其中的二價(jià)(C1-C6)-亞烷基可以是未取代或取代的，并且取代基選自(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-鏈烯基、(C2-C8)-炔基、(C3-C10)-環(huán)烷基、(C3-C10)-環(huán)烷基-(C1-C6)-烷基、任選取代的(C6-C14)-芳基、其芳基被任選取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷基、任選取代的雜芳基、其雜芳基被任選取代的雜芳基-(C1-C6)-烷基；E是四唑基、(R8O)2P(O)、HOS(O)2、R9NHS(O)2或R10CO；R是氫、(C1-C8)-烷基、(C3-C12)-環(huán)烷基、(C3-C12)-環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、任選取代的(C6-C14)-芳基、其芳基被任選取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、任選取代的雜芳基以及其雜芳基被任選取代的雜芳基-(C1-C8)-烷基；R0是氫、(C1-C8)-烷基、(C3-C12)-環(huán)烷基、(C3-C12)-環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-雙環(huán)烷基、(C6-C12)-雙環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-三環(huán)烷基、(C6-C12)-三環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、任選取代的(C6-C14)-芳基、其芳基被任選取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、任選取代的雜芳基、其雜芳基任選取代的雜芳基-(C1-C8)-烷基、H-CO、(C1-C8)-烷基-CO、(C3-C12)-環(huán)烷基-CO、(C3-C12)-環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基-CO、(C6-C12)-雙環(huán)烷基-CO、(C6-C12)-雙環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基-CO、(C6-C12)-三環(huán)烷基-CO、(C6-C12)-三環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基-CO、任選取代的(C6-C14)-芳基-CO、其芳基被任選取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基-CO、任選取代的雜芳基-CO、其雜芳基任選取代的雜芳基-(C1-C8)-烷基-CO、(C1-C8)-烷基-S(O)n、(C3-C12)-環(huán)烷基-S(O)n、(C3-C12)-環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基-S(O)n、(C6-C12)-雙環(huán)烷基-S(O)n、(C6-C12)-雙環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基-S(O)n、(C6-C12)-三環(huán)烷基-S(O)n、(C6-C12)-三環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基-S(O)n、任選取代的(C6-C14)-芳基-S(O)n、其芳基被任選取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基-S(O)n、任選取代的雜芳基-S(O)n或其雜芳基被任選取代的雜芳基-(C1-C8)-烷基-S(O)n、其中n為1或2；R1是任選取代的選自苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基和吡啶基的基團(tuán)，其中各基團(tuán)還可以是苯并稠合的；R2是氫、(C1-C8)-烷基、任選取代的(C6-C14)-芳基、其芳基被任選取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、或(C3-C8)-環(huán)烷基；R3是氫、(C1-C8)-烷基、任選取代的(C6-C14)-芳基、其芳基被任選取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、任選取代的雜芳基、其雜芳基被任選取代的雜芳基-(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-環(huán)烷基、(C3-C8)-環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-雙環(huán)烷基、(C6-C12)-雙環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-三環(huán)烷基、(C6-C12)-三環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-鏈烯基、(C2-C8)-炔基、R11NH、CON(CH3)R4、CONHR4、COOR15、CON(CH3)R15或CONHR15；R4是氫或可被相同或不同的取代基單取代或多取代的(C1-C10)-烷基，并且取代基選自羥基、(C1-C8)-烷氧基、R5、任選取代的(C3-C8)-環(huán)烷基、羥基羰基、氨基羰基、單-或二-((C1-C18)-烷基)-氨基羰基、其芳基也可被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷氧基羰基、(C1-C8)-烷氧基羰基、Het-CO、R6-CO、四唑基和三氟甲基；R5是任選取代的(C6-C14)-芳基、其芳基被任選取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基，或是被任選取代的單環(huán)或雙環(huán)的5元-12元雜環(huán)，其中該雜環(huán)可以是芳香族的、部分或全部氫化的和含有1、2或3個(gè)相同或不同的、選自氮、氧或硫的雜原子；R6是天然或非天然的氨基酸、亞氨基酸、任選N-(C1-C8)-烷基化的或N-((C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基化)的并且該芳基也可被取代的氮雜氨基酸，或二肽基團(tuán)，以及它們的酯和酰胺，其中的游離官能團(tuán)可以用肽化學(xué)中的常規(guī)保護(hù)基進(jìn)行保護(hù)；R8是氫、(C1-C18)-烷基、任選取代的(C6-C14)-芳基、其芳基可被任選取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基；R9是氫、氨基羰基、(C1-C18)-烷基氨基羰基、(C3-C8)-環(huán)烷基氨基羰基、任選取代的(C6-C14)-芳基氨基羰基、(C1-C18)-烷基、任選取代的(C6-C14)-芳基或(C3-C8)-環(huán)烷基；R10是羥基、(C1-C18)-烷氧基、其芳基可被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷氧基、任選取代的(C6-C14)-芳氧基、(C1-C8)-烷基羰氧基-(C1-C6)-烷氧基、(C6-C14)-芳基羰氧基-(C1-C6)-烷氧基、氨基、單-或二-((C1-C18)-烷基)-氨基；R11是氫、R12a、R12a-CO、H-CO、R12a-O-CO、R12b-CO、R12b-CS、R12a-S(O)2或R12b-S(O)2；R12a是(C1-C18)-烷基、(C2-C8)-鏈烯基、(C2-C8)-炔基、(C3-C12)-環(huán)烷基、(C3-C12)-環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、任選取代的(C6-C14)-芳基、其芳基被任選取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、任選取代的雜芳基、其雜芳基被任選取代的雜芳基-(C1-C8)-烷基或R15；R12b是氨基、二-((C1-C18)-烷基)氨基或R12a-NH；R13是氫、(C1-C6)-烷基、任選取代的(C6-C14)-芳基、其芳基被任選取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-環(huán)烷基或(C3-C8)-環(huán)-(C1-C6)-烷基；R15是R16-(C1-C6)-烷基或R16；R16是6元-14元的飽和或部分飽的雙環(huán)或三環(huán)基團(tuán)，該基團(tuán)還可以含有1、2、3或4個(gè)相同和不同的、選自氮、氧、硫的雜原子，并且也可以被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自(C1-C4)-烷基和氧代基的取代基取代；Het是5元-10元飽和的、通過(guò)環(huán)氮原子鍵合的單環(huán)或多環(huán)雜環(huán)，該雜環(huán)可以含有1、2、3和4個(gè)相同或不同的、選自氧、氮和硫的另外環(huán)雜原子，并且其碳原子和另外的環(huán)氮原子上可被任選取代，其中，位于其另外環(huán)氮原子上的取代基可以相同或不同并且選自氫、Rh、HCO、RhCO和RhO-CO，而Rh是(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-環(huán)烷基、(C3-C8)-環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、任選取代的(C6-C14)-芳基或其芳基被任選取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基；e和h彼此獨(dú)立并且為0或1；以及它們所有的立體異構(gòu)體形式和以任意比例的混合物以及它們的生理可接受鹽。
2．權(quán)利要求1的式Ⅰ化合物，其中W是R1-A-C(R13)；Z是氧或硫；A是一個(gè)直接的鍵或亞甲基；B是二價(jià)的亞甲基或亞乙基，兩者可以是未取代的或取代的，取代基選自(C1-C8)-烷基、(C2-C8)鏈烯基、(C2-C8)-炔基、(C3-C10)-環(huán)烷基、(C3-C10)-環(huán)烷基-(C1-C6)-烷基、任選取代的(C6-C14)-芳基、其芳基被任選取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷基、任選取代的雜芳基和其雜芳基被任選取代的雜芳基-(C1-C6)-烷基；E是四唑基或R10CO；R是氫或(C1-C8)-烷基；R0是氫、(C1-C8)-烷基、(C3-C12)-環(huán)烷基、(C3-C12)-環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-雙環(huán)烷基、(C6-C12)-雙環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-三環(huán)烷基、(C6-C12)-三環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、任選取代的(C6-C14)-芳基、其芳基被任選取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、任選取代的雜芳基、其雜芳基被任選取代的雜芳基-(C1-C8)-烷基、H-CO、(C1-C8)-烷基-CO、(C3-C12)-環(huán)烷基-CO、(C3-C12)-環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基-CO、(C6-C12)-雙環(huán)烷基-CO、(C6-C12)-雙環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基-CO、(C6-C12)-三環(huán)烷基-CO、(C6-C12)-三環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基-CO、任選取代的(C6-C14)-芳基-CO、其芳基被任選取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基-CO、任選取代的雜芳基-CO、其雜芳基任選取代的雜芳基-(C1-C8)-烷基-CO、(C1-C8)-烷基-S(O)n、(C3-C12)-環(huán)烷基-S(O)n、(C3-C12)-環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基-S(O)n、(C6-C12)-雙環(huán)烷基-S(O)n、(C6-C12)-雙環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基-S(O)n、(C6-C12)-三環(huán)烷基-S(O)n、(C6-C12)-三環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基-S(O)n、任選取代的(C6-C14)-芳基-S(O)n、其芳基被任選取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基-S(O)n、任選取代的雜芳基-S(O)n或其雜芳基任選取代的雜芳基-(C1-C8)-烷基-S(O)n、其中n為1或2；R1是任選取代的選自苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基和吡啶基的基團(tuán)，其中各基團(tuán)還可以是苯并稠合的；R2是氫或(C1-C8)-烷基；R3是氫、(C1-C8)-烷基、任選取代的(C6-C14)-芳基、其芳基被任選取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、任選取代的雜芳基、其雜芳基被任選取代的雜芳基-(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-環(huán)烷基、(C3-C8)-環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-雙環(huán)烷基、(C6-C12)-雙環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-三環(huán)烷基、(C6-C12)-三環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-鏈烯基、(C2-C8)-炔基、R11NH、CON(CH3)R4、CONHR4、COOR15、CON(CH3)R15或CONHR15；R4是被相同或不同的取代基單取代或多取代的(C1-C8)-烷基，并且取代基選自羥基、(C1-C8)-烷氧基、R5、任選取代的(C3-C8)-環(huán)烷基、羥基羰基、氨基羰基、單-或二-((C1-C18)-烷基)-氨基羰基、其芳基也可被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷氧基羰基、(C1-C8)-烷氧基羰基、Het-CO、R6-CO、四唑基和三氟甲基；R5是任選取代的(C6-C14)-芳基、其芳基被任選取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基，或是被任選取代的單環(huán)或雙環(huán)的5元-12元雜環(huán)，其中該雜環(huán)可以是芳香族的、部分或全部氫化的和含有1、2或3個(gè)相同或不同的選自氮、氧或硫的雜原子；R6是天然或非天然的氨基酸、亞氨基酸的殘基、任選N-(C1-C8)-烷基化的或N-((C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基化的、并且該芳基也可被取代的氮雜氨基酸的或二肽的基團(tuán)以及它們的酯和酰胺，其中的游離官能團(tuán)可以用肽化學(xué)中的常規(guī)保護(hù)基進(jìn)行保護(hù)；R10是羥基、(C1-C18)-烷氧基、其芳基可被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷氧基、任選取代的(C6-C14)-芳氧基、(C1-C8)-烷基羰氧基-(C1-C6)-烷氧基、(C6-C14)-芳基羰氧基-(C1-C6)-烷氧基、氨基、單-或二-((C1-C18)-烷基)-氨基；R11是氫、R12a、R12a-CO、R12a-O-CO、R12b-CO、R12b-CS或R12a-S(O)2；R12a是(C1-C18)-烷基、(C2-C8)-鏈烯基、(C2-C8)-炔基、(C3-C12)-環(huán)烷基、(C3-C12)-環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、任選取代的(C6-C14)-芳基、其芳基被任選取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、任選取代的雜芳基、其雜芳基被任選取代的雜芳基-(C1-C8)-烷基或R15；R12b是氨基、二-((C1-C18)-烷基)氨基或R12a-NH；R13是氫或(C1-C6)-烷基；R15是R16-(C1-C6)-烷基或R16；R16是6元-14元的飽和或部分飽的雙環(huán)或三環(huán)基團(tuán)，該基團(tuán)還可以含有1、2、3或4個(gè)相同和不同的、選自氮、氧、硫的雜原子，并且也可以被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的、選自(C1-C4)-烷基和氧代基的取代基取代；Het是5元-10元飽和的、通過(guò)一個(gè)環(huán)氮原子鍵合的單環(huán)或多環(huán)雜環(huán)，該雜環(huán)可以含有1、2、3和4個(gè)相同或不同的、選自氧、氮和硫的另外環(huán)雜原子，并且其碳原子和另外的環(huán)氮原子上可被任選取代，其中，位于其另外環(huán)氮原子上的取代基可以相同或不同，并且選自氫、Rh、HCO、RhCO和RhO-CO，而Rh是(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-環(huán)烷基、(C3-C8)-環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、任選取代的(C6-C14)-芳基或其芳基被任選取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基；e和h彼此獨(dú)立并且為0或1；以及它們所有的立體異構(gòu)體形式和以任意比例的混合物以及它們的生理可接受鹽。
3．權(quán)利要求1和/或2的式Ⅰ化合物，其中W是R1-A-C(R13)；Z是氧；A是一個(gè)直接的鍵或亞甲基；B是二價(jià)的亞甲基或亞乙基，兩者可以是未取代的或取代的，取代基選自(C1-C8)-烷基、(C2-C8)鏈烯基、(C2-C8)-炔基、(C3-C10)-環(huán)烷基、(C3-C10)-環(huán)烷基-(C1-C6)-烷基、任選取代的(C6-C14)-芳基、其芳基被任選取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷基、任選取代的雜芳基和其雜芳基被任選取代的雜芳基-(C1-C6)-烷基；E是R10CO；R是氫或(C1-C4)-烷基；R0是(C1-C8)-烷基、(C3-C12)-環(huán)烷基、(C3-C12)-環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-雙環(huán)烷基、(C6-C12)-雙環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-三環(huán)烷基、(C6-C12)-三環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、任選取代的(C6-C14)-芳基、其芳基被任選取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、任選取代的雜芳基、其雜芳基被任選取代的雜芳基-(C1-C8)-烷基；R1是任選取代的、選自苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基和吡啶基的基團(tuán)；R2是氫或(C1-C4)-烷基；R3是(C1-C8)-烷基、任選取代的(C6-C14)-芳基、其芳基被任選取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基、任選取代的雜芳基、其雜芳基被任選取代的雜芳基-(C1-C4)-烷基、(C3-C8)-環(huán)烷基、(C3-C8)-環(huán)烷基-(C1-C4)-烷基、(C6-C12)-雙環(huán)烷基、(C6-C12)-雙環(huán)烷基-(C1-C4)-烷基、(C6-C12)-三環(huán)烷基、(C6-C12)-三環(huán)烷基-(C1-C4)-烷基、R11NH、CON(CH3)R4、CONHR4、COOR15、CON(CH3)R15或CONHR15；R4是任選被相同或不同的取代基單取代或多取代的(C1-C8)-烷基，并且取代基選自羥基、(C1-C8)-烷氧基、R5、任選取代的(C3-C8)-環(huán)烷基、羥基羰基、氨基羰基、單-或二-((C1-C8)-烷基)-氨基羰基、其芳基也可被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷氧基羰基、(C1-C8)-烷氧基羰基、Het-CO、R6-CO、四唑基和三氟甲基；R5是任選取代的(C6-C14)-芳基、其芳基被任選取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基，或是被任選取代的單環(huán)或雙環(huán)的5元-12元雜環(huán)，其中該雜環(huán)可以是芳香族的、部分或全部氫化的和含有1、2或3個(gè)相同或不同的選自氮、氧或硫的雜原子；R6是天然或非天然的氨基酸、亞氨基酸的殘基、任選N-(C1-C8)-烷基化的或N-((C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基化的并且該芳基也可被取代的氮雜氨基酸的基團(tuán)，以及它們的酯和酰胺，其中的游離官能團(tuán)可以用肽化學(xué)中的常規(guī)保護(hù)基進(jìn)行保護(hù)；R10是羥基、(C1-C8)-烷氧基、其芳基可被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷氧基、任選取代的(C6-C14)-芳氧基、(C1-C8)-烷基羰氧基-(C1-C6)-烷氧基、(C6-C14)-芳基羰氧基-(C1-C6)-烷氧基、氨基、單-或二-((C1-C8)-烷基)-氨基；R11是R12a、R12a-CO、R12a-O-CO、R12b-CO或R12a-S(O)2；R12a是(C1-C10)-烷基、(C2-C8)-鏈烯基、(C2-C8)-炔基、(C3-C12)-環(huán)烷基、(C3-C12)-環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、任選取代的(C6-C14)-芳基、其芳基被任選取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、任選取代的雜芳基、其雜芳基被任選取代的雜芳基-(C1-C8)-烷基或R15；R12b是氨基、二-((C1-C10)-烷基)氨基或R12a-NH；R13是氫或(C1-C4)-烷基；R15是R16-(C1-C3)-烷基或R16；R16是7元-12元的飽和或部分飽的雙環(huán)或三環(huán)基團(tuán)，該基團(tuán)還可以含有1或2個(gè)相同和不同的選自氮、氧、硫的雜原子，并且也可以被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自(C1-C4)-烷基和氧代基的取代基取代；Het是一個(gè)5元-10元飽和的、通過(guò)環(huán)氮原子鍵合的單環(huán)或多環(huán)雜環(huán)，該雜環(huán)可以含有1和2個(gè)相同或不同的、選自氧、氮和硫的另外環(huán)雜原子，并且其碳原子和另外環(huán)氮原子上可被任選取代，其中，位于其另外環(huán)氮原子上的取代基可以相同或不同并且選自氫、Rh、HCO、RhCO和RhO-CO，而Rh是(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-環(huán)烷基、(C3-C8)-環(huán)烷基-(C1-C4)-烷基、任選取代的(C6-C14)-芳基或其芳基被任選取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基；e和h彼此獨(dú)立并且為0或1；以及它們所有的立體異構(gòu)體形式和任意比例的混合物以及它們的生理可接受鹽。
4．權(quán)利要求1-3中一個(gè)或多個(gè)的式Ⅰ化合物，其中W是R1-A-C(R13)；Z是氧；A是一個(gè)直接的鍵或亞甲基；B是未取代的亞甲基或取代的亞甲基，其中的取代基選自(C1-C8)-烷基、(C2-C8)鏈烯基、(C2-C8)-炔基、(C3-C7)-環(huán)烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基-(C1-C4)-烷基、任選取代的(C6-C10)-芳基、其芳基被任選取代的(C6-C10)-芳基-(C1-C4)-烷基、任選取代的雜芳基，和其雜芳基被任選取代的雜芳基-(C1-C4)-烷基；E是R10CO；R是氫或(C1-C4)-烷基；R0是其芳基被任選取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基或其雜芳基被任選取代的雜芳基-(C1-C4)-烷基；R1是任選取代的、選自苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基和吡啶基的基團(tuán)；R2是氫或(C1-C4)-烷基；R3是未取代的苯基或萘基，或帶有1、2或3個(gè)相同或不同的取代基取代的苯基或萘基，其中的取代基選自(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、羥基、鹵素、三氟甲基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、(C1-C4)-烷氧基羰基、氨基羰基、氰基、苯基、苯氧基、芐基和芐氧基；或R3是吡啶基、(C1-C4)-烷基、(C2-C4)-鏈烯基、(C2-C4)-炔基、(C5-C6)-環(huán)烷基、R11NH、CON(CH3)R4、CONHR4、CON(CH3)R15或CONHR15；R4是被相同或不同的取代基單取代或二取代的(C1-C8)-烷基，并且取代基選自羥基、(C1-C8)-烷氧基、R5、任選取代的(C3-C8)-環(huán)烷基、羥基羰基、氨基羰基、其芳基也可被取代的(C6-C10)-芳基-(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基、Het-CO、R6-CO、四唑基和三氟甲基；R5是任選取代的(C6-C10)-芳基、其芳基被任選取代的(C6-C10)-芳基-(C1-C4)-烷基，或是被任選取代的單環(huán)或雙環(huán)的5元-10元雜環(huán)，其中該雜環(huán)可以是芳香族的、部分或全部氫化的和含有1、2或3個(gè)相同或不同的選自氮、氧或硫的雜原子；R10是羥基、(C1-C8)-烷氧基、其芳基可被取代的(C6-C10)-芳基-(C1-C4)-烷氧基、任選取代的(C6-C10)-芳氧基、(C1-C8)-烷基羰氧基-(C1-C4)-烷氧基、(C6-C10)-芳基羰氧基-(C1-C4)-烷氧基、氨基、單-或二-((C1-C8)-烷基)-氨基；R11是R12a、R12a-CO、R12a-O-CO、R12b-CO或R12a-S(O)2；R12a是(C1-C10)-烷基、(C2-C8)-鏈烯基、(C2-C8)-炔基、(C3-C12)-環(huán)烷基、(C3-C12)-環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、任選取代的(C6-C14)-芳基、其芳基被任選取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、任選取代的雜芳基、其雜芳基被任選取代的雜芳基-(C1-C8)-烷基或R15；R12b是氨基、二-((C1-C10)-烷基)氨基或R12a-NH；R13是氫或(C1-C4)-烷基；R15是R16-(C1-C6)-烷基或R16；R16是一個(gè)7元-12元飽和的、雙環(huán)或三環(huán)基團(tuán)，該基團(tuán)還可以含有1或2個(gè)相同和不同的選自氮、氧、硫的雜原子，并且也可以被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自(C1-C4)-烷基和氧代基的取代基取代；Het是一個(gè)5元-7元飽和的、通過(guò)環(huán)氮原子鍵合的單環(huán)雜環(huán)，該雜環(huán)可以含有1和2個(gè)相同或不同的選自氧、氮和硫的另外環(huán)雜原子并且其碳原子和另外環(huán)氮原子上可被任選取代，其中，位于其另外環(huán)氮原子上的取代基可以相同或不同，并且選自氫、Rh、HCO、RhCO和RhO-CO，而Rh是(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-環(huán)烷基、(C3-C8)-環(huán)烷基-(C1-C4)-烷基、任選取代的(C6-C10)-芳基或其芳基被任選取代的(C6-C10)-芳基-(C1-C4)-烷基；e和h彼此獨(dú)立，并且為0或1；以及它們所有的立體異構(gòu)體形式和任意比例的混合物以及它們的生理可接受鹽。
5．權(quán)利要求1-4中一個(gè)或多個(gè)的式Ⅰ化合物，其中，B為未取代的亞甲基或被(C1-C8)-烷基取代的亞甲基，以及它們所有的立體異構(gòu)體形式和以任意比例的混合物和它們的生理可耐受鹽。
6．權(quán)利要求1-5中一個(gè)或多個(gè)的式Ⅰ化合物，其中R1基團(tuán)選自苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基和吡啶基，并且該基團(tuán)是未取代的或由1、2或3個(gè)相同或不同的取代基取代，其中的取代基選自(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、鹵素、氨基、三氟甲基、羥基、羥基-(C1-C4)-烷基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、苯基、苯氧基、芐基和芐氧基，以及它們所有的立體異構(gòu)體形式和以任意比例的混合物和它們的生理可耐受鹽。
7．權(quán)利要求1-6中一個(gè)或多個(gè)的式Ⅰ化合物，其中，R1基團(tuán)選自苯基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、3-吡咯基、4-咪唑基和3-吡啶基和4-吡啶基，其中的苯基是未取代的或由1或2個(gè)相同或不同的取代基取代，其取代基選自(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、鹵素、三氟甲基、羥基、羥基-(C1-C4)-烷基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、苯基、苯氧基、芐基和芐氧基，并且上述雜芳基團(tuán)是未取代的或由1或2個(gè)相同或不同的取代基取代，其取代基選自(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、鹵素、氨基、三氟甲基、羥基、羥基-(C1-C4)-烷基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、苯基、苯氧基、芐基和芐氧基，以及它們所有的立體異構(gòu)體形式和以任意比例的混合物和它們的生理可耐受鹽。
8．權(quán)利要求1-7中一個(gè)或多個(gè)的式Ⅰ化合物，其中R1是未取代的并選自苯基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、3-吡咯基、4-咪唑基和3-吡啶基和4-吡啶基的化合物，以及它們所有的立體異構(gòu)體形式和以任意比例的混合物和它們的生理可耐受鹽。
9．權(quán)利要求1-8中一個(gè)或多個(gè)的式Ⅰ化合物，其中，R1為未取代的并選自苯基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、4-咪唑基和4-吡啶基，以及它們所有的立體異構(gòu)體形式和以任意比例的混合物和它們的生理可耐受鹽。
10．一種制備權(quán)利要求1-9中一個(gè)或多個(gè)的式Ⅰ化合物的方法，該方法包括，將式Ⅱ化合物
與式Ⅲ化合物進(jìn)行片段縮合，
其中，式Ⅱ和Ⅲ中，W、Z、B、E、R、R0、R2和R3以及e和h具有權(quán)利要求1-9中所述的含義，或這些基團(tuán)中的官能團(tuán)是以它們的保護(hù)形式或前體存在，并且其中G是羥基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基或活化羧酸衍生物。
11．用作藥物的權(quán)利要求1-9中一個(gè)或多個(gè)的式Ⅰ化合物和/或生理可接受鹽。
12．藥物制劑，其特征在于，該制劑除了可藥用賦形劑和/或添加劑外，還含有一種或多種權(quán)利要求1-9中一個(gè)或多個(gè)的式Ⅰ化合物和/或它的生理可接受鹽。
13．用作抗炎劑的權(quán)利要求1-9中一個(gè)或多個(gè)的式Ⅰ化合物和/或它的生理可接受鹽。
14．用于治療或預(yù)防類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、腸炎、全身性紅斑狼瘡、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥疾病的權(quán)利要求1-9中一個(gè)或多個(gè)的式Ⅰ化合物和/或它的生理可接受鹽。
15．用于治療或預(yù)防氣喘或變應(yīng)性反應(yīng)的權(quán)利要求1-9中一個(gè)或多個(gè)的式Ⅰ化合物和/或生理可接受鹽。
16．用于治療或預(yù)防心血管疾病、動(dòng)脈硬化、再狹窄、糖尿病，預(yù)防器官移植物損傷，抑制腫瘤生長(zhǎng)或腫瘤轉(zhuǎn)移發(fā)生，治療瘧疾的權(quán)利要求1-9中一個(gè)或多個(gè)的式Ⅰ化合物和/或它的生理可接受鹽。
17．用作白細(xì)胞粘著和/或遷移的抑制劑或用作VLA-4受體的抑制劑的權(quán)利要求1-9中一個(gè)或多個(gè)的式Ⅰ化合物和/或它的生理可接受鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的如式Ⅰ所示的咪唑啉衍生物,其中B、E、W、Z、R
文檔編號(hào)C07D233/84GK1218047SQ98119629
公開日1999年6月2日 申請(qǐng)日期1998年9月18日 優(yōu)先權(quán)日1997年9月18日
發(fā)明者V·維納, H·U·斯蒂爾茨, W·史密德特, D·塞福格 申請(qǐng)人:德國(guó)赫徹斯特馬里奧羅塞爾有限公司