專(zhuān)利名稱(chēng)：微粒形式的四氫吡啶衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及微粒形式的1-[2-(2-萘基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶鹽酸鹽。
EP 0101381第一次描述了1-[2-(2-萘基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶(以下由其代號(hào)SR57746表示)及其可藥用鹽，并將它們用作減食欲劑，隨后它們又被用作抗焦慮抑郁劑(US 5026716)，抗便秘劑(US 5109005)，神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)劑(US5270320)，自由基抑制劑(US5292745)和心臟保護(hù)劑(US5378709)。
EP 0101381記載了鹽酸鹽形式的SR57746(以下稱(chēng)作SR 57746A)，并將這種鹽用于健康自愿者的臨床前及臨床試驗(yàn)中(I期)。根據(jù)所述文獻(xiàn)，SR57746經(jīng)乙醇(尤其是無(wú)水乙醇)結(jié)晶而分離。
在臨床前試驗(yàn)，尤其是在動(dòng)物的藥理學(xué)和毒理學(xué)試驗(yàn)中，SR57746顯示出穩(wěn)定活性和作用。而且，對(duì)動(dòng)物的藥動(dòng)力學(xué)研究也獲得了穩(wěn)定和再現(xiàn)性結(jié)果。
與此相反，在對(duì)健康自愿者進(jìn)行的臨床試驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)SR 57746A在活性成分的血漿濃度和藥動(dòng)力學(xué)效果方面顯示出高變性。
在患有惡疾(尤其是肌萎縮性側(cè)索硬化)的患者的最初臨床試驗(yàn)中，SR 57746A的劑量維持在非常低的水平，即2mg/天，在此劑量下，產(chǎn)物被證實(shí)是有效的(W.G.Bradley，文章標(biāo)題肌萎縮性側(cè)索硬化的新藥(New drugs for amyotrophic lateral sclerosis)，美國(guó)神經(jīng)學(xué)協(xié)會(huì)大會(huì)，1996年3月23-30日；p.240-23/240-28)。
還進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，按照EP 0101381所述分離方法大規(guī)模制備SR57746A時(shí)不能成功地生產(chǎn)出具有穩(wěn)定特性的產(chǎn)物，以能克服I期臨床試驗(yàn)中所注意到的不利因素。
更特別的是，發(fā)現(xiàn)按照EP0101381所述分離方法得到的SR57746A由大小不定的晶體構(gòu)成，具體講為大于150微米的晶體；更具體講至少大約75％這些晶體的尺寸大小為150-600微米。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，當(dāng)SR 57746A通過(guò)在攪拌下經(jīng)無(wú)水乙醇重結(jié)晶的方式分離時(shí)，所得SR 57746A由晶體組成，其中至少55％的粒子具有小于50微米的粒度，并且所得產(chǎn)物在人臨床口服施用時(shí)具有更高活性。
此外還發(fā)現(xiàn)，通過(guò)霧化SR 57746A在任選含有水的乙醇中的溶液，可以得到基本上為非晶形形式的活性成分，它在人體中具有恒定的吸收水平和極高活性，從而使得活性成分能夠以極低劑量施用。
并且還發(fā)現(xiàn)，所述霧化能夠以穩(wěn)定和可再現(xiàn)方式產(chǎn)生直徑小于15微米的球狀小粒，從而能夠克服按EP 0101381所述分離到的SR57746A因其性質(zhì)多變性而帶來(lái)的不足。
最后，業(yè)已發(fā)現(xiàn)，通過(guò)微粉化按EP 0101381所述由無(wú)水乙醇結(jié)晶得到的SR 57746A，亦能得到相同結(jié)果，即得到粒度小于50微米的晶體。
因此，本發(fā)明一方面涉及微粒形式的1-[2-(2-萘基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶鹽酸鹽，其中至少55％的粒子具有小于50微米的直徑。
本發(fā)明的微?？梢允且捉?jīng)霧化得到的微球或者是通過(guò)篩分或微粉化所得到的微晶。
術(shù)語(yǔ)“直徑小于50微米”不僅適用于微球而且也適用于微晶，后者與微球相似。
本發(fā)明微球的大小較有利地為直徑小于25微米，優(yōu)選小于15微米。特別優(yōu)選其中大部分(80-85％)的直徑小于10微米的微粒。
細(xì)粒SR 57746A，即由其中至少55％粒子小于50微米的晶體群構(gòu)成的產(chǎn)物，可通過(guò)重結(jié)晶按EP 0101381所制產(chǎn)物而制備，其特征在于在攪拌下于無(wú)水乙醇中加熱所述產(chǎn)物，待完全溶解后停止加熱，并在溫度達(dá)到約40℃時(shí)停止攪拌，然后將混合物在室溫下放置16-60小時(shí)，繼之在10-18℃下劇烈攪拌，過(guò)濾產(chǎn)物并干燥。
另一方面，同樣大小的細(xì)粒SR 57746A亦可以按照EP 0101381中所述方法通過(guò)下述方式制備使4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶與2-(2-氯乙基)萘在三乙胺存在下反應(yīng)，或者用氫化鋁鋰還原1-(2-萘乙?；?-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶，但然后將由1-[2-(萘基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶堿構(gòu)成的殘留物直接與氫氯酸在無(wú)水乙醇中于回流狀態(tài)下反應(yīng)，隨后再按照上述方法進(jìn)行。
本發(fā)明的微粒亦可以按下所述制備利用常規(guī)霧化器(例如Buchi迷你型噴霧干燥器)霧化SR57746A溶液，較有利地是在(C1-C3)鏈烷醇，(C3-C6)鏈烷酮或乙酸乙酯中的溶液，其中任選地含有水，并優(yōu)選霧化SR 57746A在含有0-40％水的乙醇中的溶液，調(diào)整泵的排出量、抽吸、加熱和流動(dòng)速率，使入口溫度達(dá)到150-190℃，出口溫度達(dá)到50-120℃，且部分真空為30-70毫巴。
霧化這些溶液能形成粒度小于50微米的小球顆粒，其中的80-85％尤其可以具有小于10微米的直徑，并且它們?cè)谑静顠呙枇繜岱?DSC)中顯示出130-160℃的單寬峰，最大峰值在146±3℃處，所述分析是利用Perkin Elmer DSC 7儀進(jìn)行的，用銦和環(huán)己烷校準(zhǔn)。
本發(fā)明的微?？梢酝ㄟ^(guò)將按EP 0101381所述制得的SR 57746A微粉化很便利地制備。這種微粉化可以在能獲得粒度小于50微米微晶的常規(guī)裝置(例如ALPINE 200 AS粉碎儀)來(lái)進(jìn)行，其中SR 57746A以15-50kg/小時(shí)速率進(jìn)料到微粉化室(直徑200mm)，操作壓力為1-6.5巴，并在濾袋內(nèi)回收產(chǎn)物。
特別有利的是，操作條件應(yīng)當(dāng)使所得微晶的粒群具有小于25微米(優(yōu)選小于15微米)的平均粒度。優(yōu)選的操作條件應(yīng)使所得微晶粒群的80-85％具有小于10微米的粒度。
如果按此方法得到的微晶發(fā)生聚集，則可以在制備藥物組合物之前篩分所得聚集體。但是，微晶的任何聚集都不會(huì)改變活性成分的吸收，如下述CACO-2細(xì)胞試驗(yàn)所示。
為防止發(fā)生這種聚集，可任選地在例如甘露糖醇(優(yōu)選D-甘露糖醇)存在下將SR 57746A微粉化。
如上所述，本發(fā)明的微粒具有特別有利于制備包含它們的藥物組合物的特性。
更具體講，已經(jīng)證明，微晶形式不僅能降低它們?cè)谒幬锝M合物中的用量，而且尤其是能賦予口服吸收均一性，從而對(duì)每一患者都具有穩(wěn)定的治療反應(yīng)。另外，所述吸收與進(jìn)食因素?zé)o關(guān)。
采用CACO-2單層模型，測(cè)定本發(fā)明微晶的體外吸收情況。這種試驗(yàn)廣泛用作預(yù)言性腸上皮藥物吸收模型(P.Artusson，Crit.Rev.Ther.Drug，1991，8305-330)，它顯示出微粉化SR57746A與非微粉化非霧化SR57746A之間的溶解性和滲透性的顯著差異。
所得結(jié)果表明，在所用培養(yǎng)基中(即補(bǔ)加有10％胎牛血清和牛磺膽酸的Hanks溶液)，微粉化或霧化的SR 57746A與非微粉化、非霧化的SR 57746A之間的溶解與滲透速率顯著不同。更具體講，我們已證實(shí)，產(chǎn)物的溶解性和滲透性在微粉化或霧化后呈現(xiàn)歸一化，即變?yōu)榫恍浴?br> 比較對(duì)健康自愿者進(jìn)行的兩種臨床試驗(yàn)的觀察結(jié)果，其中第一種試驗(yàn)用于評(píng)估進(jìn)食對(duì)按EP 0101381所得的SR 57746A的口服吸收的影響，而第二種試驗(yàn)則用于評(píng)價(jià)進(jìn)食對(duì)下面實(shí)施例5的SR 57746A的口服吸收的影響，從而在體內(nèi)進(jìn)一步證實(shí)上面體外所得結(jié)果。在這兩種試驗(yàn)中，評(píng)價(jià)吸收的標(biāo)準(zhǔn)為作為時(shí)間函數(shù)的血漿SR 57746A濃度的曲線(xiàn)下面積。
分析結(jié)果表明-當(dāng)產(chǎn)物飯后給用時(shí)，為得到相同吸收作用，按照EP 0101381制備的SR 57746A的所需劑量要比下文實(shí)施例5的產(chǎn)物大三或四倍。
-當(dāng)產(chǎn)物空腹給用時(shí)，為得到相同吸收作用，按照EP 0101381制備的SR 57746A的所需劑量比下文實(shí)施例5的產(chǎn)物約大九倍。
在這些試驗(yàn)中還令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，就施用按EP 0101381制備的SR 57746A而言，當(dāng)飯后給用產(chǎn)物時(shí)吸收要大兩至三倍，而在施用實(shí)施例5的產(chǎn)物情況下，無(wú)論是空腹還是飯后施用此產(chǎn)物，吸收都是一樣的。
這些結(jié)果說(shuō)明了本發(fā)明的價(jià)值，即本發(fā)明能夠提供具有更好吸收特性的產(chǎn)物，其吸收不受食物的攝入影響。
因此，另一方面，本發(fā)明還涉及包含任其中至少55％的顆粒粒度小于50微米，有利的是小于25微米，且優(yōu)選80-85％的顆粒粒度小于10微米的微粒形式1-[2-(2-萘基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，4-四氫吡啶鹽酸鹽作為活性成分的藥物組合物。
活性成分的施用量取決于受治疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重程度以及患者的體重。不過(guò)，劑量單位中的活性成分量可以為0.1-5mg，有利地為0.5-3mg，且優(yōu)選2mg(按游離堿計(jì))。優(yōu)選的單位劑量通常包含0.5、1、1.5、2、2.5或3mg(按游離堿計(jì))微粉化產(chǎn)物。
這些單位劑量通常每天可給用一次或多次，例如一天一次或兩次，就人而言，每天的總劑量為0.2-10mg，較有利地為每天1-6mg(按游離堿計(jì))。
在本發(fā)明的藥物組合物中，活性成分可以以與常規(guī)藥物載體混合而成的給藥單位劑型形式施予動(dòng)物和人，用于治療美國(guó)專(zhuān)利US5026716，US 5109005，US 5270320，US 5292745和US 5378709中所述的疾病，尤為是用于治療神經(jīng)變性疾病。合適的單位給藥劑型包括片劑(可以為可分切形式)，明膠膠囊，粉劑和顆粒劑。
當(dāng)制備片劑形式的固體組合物時(shí)，需將活性成分與可藥用賦形劑如明膠、淀粉、乳糖、硬脂酸鎂、滑石、阿拉伯膠等混合。這些片劑可用蔗糖或其它合適物質(zhì)包衣，或者處理它們使其具有持續(xù)或延遲釋放活性以及能連續(xù)釋放預(yù)定量活性成分。
明膠膠囊形式的制劑可如下制備混合活性成分與稀釋劑，并將所得混合物填充到軟或硬明膠膠囊內(nèi)。
活性成分也可以配制成微囊劑，其中任選地含有一種或多種載體或添加劑。
在本發(fā)明的藥物組合物中，活性成分亦可以為環(huán)糊精、其醚或其酯的包涵復(fù)合物形式。
本發(fā)明的組合物亦可以通過(guò)擠出-球化方法制備，進(jìn)而能獲得所需大小的球狀體。在這一方法中，將微粒SR 57746A(優(yōu)選為霧化或微粉化的)與賦形劑和軟化水混合，將所得物團(tuán)制粒，擠壓得到能自由流過(guò)所需直徑小孔的擠出物，球化所得擠出物，得到與小孔具有相同直徑的球狀體，干燥所得球狀體，并優(yōu)選地將它們填充到膠囊內(nèi)。如此混合SR 57746A與賦形劑，從而得到即用型藥物組合物。
本發(fā)明用下列實(shí)施例加以說(shuō)明。
實(shí)施例1在EP 0101381的實(shí)施例1中所述條件下操作，使4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶在三乙胺存在下與2-(2-氯乙基)萘于乙醇中回流反應(yīng)24小時(shí)。濃縮混合物至干，將殘留物溶于乙醚，過(guò)濾并用水洗此乙醚溶液，干燥后蒸發(fā)。
隨后按下述方式分離1-[2-(2-萘基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶鹽酸鹽將殘留物在100乙醇中用氫氯酸處理，并在攪拌下回流此混合物。當(dāng)完全溶解后，停止加熱，然后在攪拌下冷卻溶液。大約10分鐘后，停止攪拌，將混合物在室溫下放置48小時(shí)。濾出沉淀物，用無(wú)水乙醇洗滌，然后在氣動(dòng)攪拌下再將濾餅在無(wú)水乙醇中制成糊狀物，過(guò)濾并于40℃下真空干燥。
這樣得到具有表I所示粒子大小分布的SR 57746A，總收率為10％。
表I粒子大小(微米) 百分比4.0-6.00.86.0-8.02.68.0-10.0 3.810.0-14.0 6.314.0-20.0 6.420.0-30.0 13.930.0-40.0 15.840.0-50.0 9.6
50.0-60.04.960.0-70.03.470.0-80.01.880.0-90.01.990.0-100.0 1.8100.0-150.0 8.1150.0-200.0 6.2200.0-300.0 7.5300.0-400.0 3.6400.0-500.0 1.6500.0-600.0 0.1所得顆粒形式的SR 57746A中包含59.2％粒度小于50微米的顆粒。
實(shí)施例2攪拌下，加熱回流636g SR 57746A(按EP 0101381所述制得，其中77％的晶粒具有150-600微米大小)與5體積無(wú)水乙醇的混合物直至產(chǎn)物完全溶解，然后停止加熱，待溫度升至40℃時(shí)，停止攪拌，使混合物在室溫下放置16小時(shí)。劇烈攪拌下，使其達(dá)到16℃，在這些條件下10-20分鐘后，濾出產(chǎn)物，并于40℃下真空干燥24小時(shí)。從而得到415g由60.3％的粒子具有小于50微米粒度的顆粒構(gòu)成的SR57746A。
實(shí)施例3根據(jù)并流噴嘴霧化原理，用Buchi迷你型噴霧干燥器霧化3g SR57746A在300ml乙醇中的溶液，調(diào)節(jié)泵排出量、抽吸、加熱及流動(dòng)速率，使入口溫度達(dá)到172℃，出口溫度達(dá)到107℃，并具有40毫巴部分真空。在這些條件下，得到在DSC中具有單寬峰(最大峰值位于145℃處)的產(chǎn)物。所得顆粒為球狀體，該非常均勻的粒群的平均粒度不超過(guò)5微米。
實(shí)施例4根據(jù)并流噴嘴霧化原理，用實(shí)施例3中所述的裝置霧化3g SR57746A在210ml乙醇和90ml水中的溶液，調(diào)節(jié)泵排出量、抽濾、加熱及流動(dòng)速率，使入口溫度達(dá)到172℃，出口溫度為63℃，并具有60毫巴部分真空。在這些條件下，得到基本上為非晶形的霧化SR57746A，在DSC熱分析圖中它顯示出單寬峰(最大峰值位于147.6℃處)。所得顆粒為球狀體，該非常均勻的粒群的平均粒度不超過(guò)5微米。
實(shí)施例5在6.5巴操作壓力下，25kg/小時(shí)速率將24kg SR 57746A進(jìn)料到ALPINE 200 AS微粉化儀的微粉化室內(nèi)(直徑200mm)，并在濾袋中回收如此微粉化的產(chǎn)物。從而得到微粉化SR 57746A，其顆粒大小分布為所有顆粒都具有小于20微米的粒度，并且85％的顆粒具有小于10微米的粒度。
實(shí)施例6包含上述實(shí)施例5的微粉化SR 57746A作為活性成分的藥物組合物活性成分 2.192mg玉米淀粉 141.218mg無(wú)水膠體二氧化硅 0.200mg硬脂酸鎂 0.400mg過(guò)0.2mm篩篩分活性成分，然后與賦形劑預(yù)混合。將這一混合物過(guò)0.315篩子篩分，再混合，然后再通過(guò)0.315mm篩子篩分。最后混合之后，將組合物填充到3號(hào)明膠膠囊內(nèi)，其填充量為170mg組合物，其中包含的微粉化SR 57746A的量相當(dāng)于2mg 1-[2-(2-萘基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶堿。
權(quán)利要求
1.由其中至少55％的粒子具有小于50微米直徑的顆粒構(gòu)成的1-[2-(2-萘基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶鹽酸鹽微粒。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的微粒，其特征在于顆粒直徑小于25微米。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的微粒，其特征在于顆粒直徑小于15微米。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的微粒，其特征在于80-85％顆粒的直徑小于10微米。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任-項(xiàng)的微粒，其特征在于所述顆粒為球狀體。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的微粒，其特征在于所述球狀體由基本上為非晶形形式的1-[2-(2-萘基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶鹽酸鹽構(gòu)成。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的微粒，其特征在于所述顆粒為微粉化晶體。
8.一種藥物組合物，其中包含權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的微粒作為活性成分。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的組合物，其特征在于它為劑量單位形式。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的組合物，其特征在于每一劑量單位包含0.1-5mg活性成分(按游離堿計(jì))。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的組合物，其特征在于每一劑量單位包含0.5-3mg活性成分(按游離堿計(jì))。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的組合物，其特征在于每一劑量單位包含2mg活性成分(按游離堿計(jì))。
全文摘要
本發(fā)明涉及由其中至少55%的粒子直徑小于50微米的顆粒構(gòu)成的1－[2－(2－萘基)乙基]－4－(3－三氟甲基苯基)－1,2,3,6－四氫吡啶鹽酸鹽微粒,以及包含它們的藥物組合物。
文檔編號(hào)C07D211/70GK1241179SQ97180862
公開(kāi)日2000年1月12日 申請(qǐng)日期1997年12月23日 優(yōu)先權(quán)日1996年12月23日
發(fā)明者A·卡隆, J－P·查姆邦, O·莫尼爾 申請(qǐng)人:薩諾費(fèi)公司