專利名稱：通過3,4－二氫－2h－1,3－噁嗪－2,4二酮衍生物與肼(加合物)反應(yīng)來制備3－氨基－1 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新的制備已知的3-氨基-1-苯基尿嘧啶衍生物的方法。
已知可通過用氨基鏈烯酸酯與取代的異氰酸苯酯或與取代的苯基尿烷在堿存在下進(jìn)行反應(yīng)，并且用得到的1-苯基尿嘧啶與1-氨基氧基-2，4-二硝基苯反應(yīng)來制備一些3-氨基-1-苯基尿嘧啶(參見EP-A 0 408 382，EP-A 0 648 749和WO 95-32 952)。然而，這些方法的缺點(diǎn)是，所要產(chǎn)物的產(chǎn)率很低，并且純度不總是足夠高。而且，所需原料不很適于以工業(yè)化規(guī)模合成。
另外，已知一些苯基尿嘧啶可通過用氨基鏈烯酸苯基酰胺與羧酸衍生物反應(yīng)來制備(參見WO 95-32 952)。這些物質(zhì)也可通過胺化作用轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的3-氨基-1-苯基尿嘧啶。然而，這種方法的缺點(diǎn)是包括許多步驟，并且因此使得合成相當(dāng)復(fù)雜。
最后，已知一些在氮原子上未被取代的1，3-噁嗪-2，4(3H)-二酮與肼反應(yīng)可生成具有一個氨基取代基的尿嘧啶。然而，對于在氮原子上被取代的1，3-噁嗪-2，4(3H)-二酮，相應(yīng)的反應(yīng)不生成任何尿嘧啶，只生成吡唑衍生物(參見《雜環(huán)化學(xué)雜志》(J.Heterocycl.Chem.)15(1978)，1475-1478)。
現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)，在-50℃-+100℃，適當(dāng)時在酸受體存在下以及適當(dāng)時在稀釋劑存在下，通式(II)的取代苯基噁嗪二酮與式(III)肼的水合物或與肼的酸加成物反應(yīng)可生成通式(I)的3-氨基-1-苯基尿嘧啶衍生物，
其中R1代表氫、氰基、硝基或鹵素，R2代表氰基、硝基、鹵素或代表分別任選地被取代的烷基或烷氧基，R3代表氫、羥基、巰基、氨基、羥氨基、鹵素，或代表-R7、-Q-R7、-NH-R7、-NH-O-R7、-NH-SO2-R7、-N(SO2-R7)2、-CQ1-R7、-CQ1-Q2-R7、-CQ1-NH-R7、-Q2-CQ1-R7、-NH-CQ1-R7、-N(SO2-R7)(CQ1-R7)、-Q2-CQ1-Q2-R7、-NH-CQ1-Q2-R7或-Q2-CQ1-NH-R7基，其中Q代表O、S、SO或SO2，Q1和Q2各自代表氧或硫，R7代表分別任選地被取代的烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基，R4代表氫、鹵素或任選地被取代的烷基，R5代表被氟和/或氯取代的烷基，
其中R1、R2、R3、R4和R5的定義同上，H2N-NH2·H2O (III)非常令人驚奇的是，通式(I)的3-氨基-1-苯基尿嘧啶衍生物可通過本發(fā)明的方法制備，因?yàn)?，根?jù)現(xiàn)有技術(shù)，人們認(rèn)為在此反應(yīng)中會生成吡唑衍生物。反應(yīng)結(jié)果與人們所預(yù)期的相反。而且，3-氨基-1-苯基尿嘧啶衍生物是在溫和的反應(yīng)中得到的。
本發(fā)明的方法有很多優(yōu)點(diǎn)。因此，所需原料能以簡單的方法，甚至以相當(dāng)大的量獲得。此外，反應(yīng)的實(shí)施和所需產(chǎn)物的分離不會有什么困難。尤其有利的是，3-氨基-1-苯基尿嘧啶衍生物能從通式(II)的取代苯基噁嗪二酮的一步反應(yīng)中獲得。而且這種方法應(yīng)用的范圍很廣泛。
用3-(4-氰基-2，5-二氟苯基)-3，4-二氫-6-三氟甲基-2H-1，3-噁嗪-2，4-二酮和肼的水合物作為原料，本發(fā)明的方法的反應(yīng)路線可用下面反應(yīng)式來舉例說明
通式(II)提供了作為實(shí)施本發(fā)明的方法所需原料的苯基噁嗪二酮的一般定義。優(yōu)選使用的通式(II)化合物是具有如下定義的化合物其中R1代表氫、氰基、硝基、氟、氯或溴，R2代表氰基、硝基、氟、氯、溴或分別有1-4個碳原子并且任選地被氟和/或氯取代的烷基或烷氧基，R3代表氫、羥基、巰基、氨基、羥氨基、鹵素，或代表-R7、-Q-R7、-NH-R7、-NH-O-R7、-NH-SO2-R7、-N(SO2-R7)2、-CQ1-R7、-CQ1-Q2-R7、-CQ1-NH-R7、-Q2-CQ1-R7、-NH-CQ1-R7、-N(SO2-R7)(CQ1-R7)、-Q2-CQ1-Q2-R7、-NH-CQ1-Q2-R7或-Q2-CQ1-NH-R7基，其中Q代表O、S、SO或SO2，Q1和Q2各自代表氧或硫，R7代表任選地被氰基、鹵素、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-烷基羰基、C1-C4-烷氧基羰基或C1-C4-烷基氨基羰基取代的烷基，其中所述的烷基有1-6個碳原子，或代表分別有2-6個碳原子并且任選地被氰基、羧基、鹵素、C1-C4-烷基羰基、C1-C4-烷氧基羰基或C1-C4-烷基氨基羰基取代的鏈烯基或炔基，或代表分別任選地被氰基、羧基、鹵素、C1-C4-烷基羰基或C1-C4-烷氧基羰基取代的環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基，其中所述的各環(huán)烷基有3-6個碳原子，任選地烷基部分有1-4個碳原子，或代表芳基或芳基烷基，其中所述的各芳基有6-10個碳原子，任選地烷基部分有1-4個碳原子，并且所述的芳基或芳基烷基分別任選地被下述取代基一至三取代羥基、巰基、氨基、氰基、羧基、氨基甲酰基、硫代氨基甲?；1-C4-烷基、C1-C4-鹵代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-鹵代烷氧基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-鹵代烷硫基、C1-C4-烷基亞磺?；?、C1-C4-烷基磺?；1-C4-烷基氨基和/或二甲氨基，或代表雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基，其中所述的各雜環(huán)基有2-6個碳原子和1-3個氮原子和/或1-2個氧原子和/或一個硫原子，任選地烷基部分有1-4個碳原子，并且所述的雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基分別任選地被下述取代基一至三取代羥基、巰基、氨基、氰基、羧基、氨基甲?；?、硫代氨基甲?；?、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-鹵代烷氧基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-鹵代烷硫基、C1-C4-烷基亞磺?；1-C4-烷基磺?；?、C1-C4-烷基氨基和/或二甲氨基，R4代表氫、氟、氯、溴或代表有1-6個碳原子并且任選地被氟和/或氯取代的烷基，R5代表有1-6個碳原子并且被氟和/或氯取代的烷基。
特別優(yōu)選使用的通式(II)的取代苯基噁嗪二酮是具有如下定義的化合物，其中R1代表氫、氟或氯，R2代表氰基、氟、氯、溴、甲基或三氟甲基，R3代表羥基、巰基、氨基、氟、氯、溴或代表-R7、-Q-R7、-NH-R7、-NH-O-R7、-NH-SO2-R7、-N(SO2-R7)2、-CQ1-R7、-CQ1-Q2-R7、-CQ1-NH-R7、-Q2-CQ1-R7、-NH-CQ1-R7、-N(SO2-R7)(CQ1-R7)、-Q2-CQ1-Q2-R7、-NH-CQ1-Q2-R7或-Q2-CQ1-NH-R7基，其中Q代表O、S、SO或SO2，Q1和Q2各自代表氧或硫，R7代表分別任選地被氰基、氟、氯、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙硫基、乙?；?、丙?；⒓籽趸驶?、乙氧基羰基、甲氨基羰基或乙氨基羰基取代的甲基、乙基、正-或異-丙基、正-、異-、仲-或叔-丁基，或代表分別任選地被氰基、羧基、氟、氯、溴、乙?；?、丙?；?、正-或異-丁酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、正-或異-丙氧基羰基、甲氨基羰基、乙氨基羰基、正-或異-丙氨基羰基取代的丙烯基、丁烯基、丙炔基或丁炔基，或代表分別任選地被氰基、羧基、氟、氯、溴、乙?；?、丙酰基、甲氧基羰基或乙氧基羰基取代的環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基甲基、環(huán)戊基甲基或環(huán)己基甲基，或代表苯基、芐基或苯乙基，其中所述的苯基、芐基或苯乙基任選地被下述取代基一至三取代羥基、巰基、氨基、氰基、羧基、氨基甲?；?、硫代氨基甲酰基、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲硫基、乙硫基、二氟甲硫基、三氟甲硫基、甲基亞磺?；⒁一鶃喕酋；?、甲基磺?；?、甲氨基、乙氨基和/或二甲氨基，或代表雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基，其中所述的雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基選自環(huán)氧乙基、氧雜環(huán)丁烷基、呋喃基、四氫呋喃基、二氧戊環(huán)基、噻吩基、四氫噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、三嗪基、吡唑基甲基、呋喃甲基、噻吩甲基、噁唑甲基、異噁唑甲基、噻唑甲基、吡啶甲基、嘧啶甲基，并且這些雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基任選地被下述取代基1或2取代羥基、巰基、氨基、氰基、羧基、氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基、甲基、乙基、正-或異-丙基、正-、異-、仲-或叔-丁基、二氟甲基、二氯甲基、三氟甲基、三氯甲基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲硫基、乙硫基、二氟甲硫基、三氟甲硫基、甲基亞磺?；⒁一鶃喕酋；?、甲基磺?；⒁一酋；?、甲氨基、乙氨基和/或二甲氨基，R4代表氫、氟、氯、溴、甲基、乙基或三氟甲基，R5代表三氟甲基、二氟氯甲基、二氯氟甲基或五氟乙基。
有一些通式(II)的取代苯基噁嗪二酮已經(jīng)被公開了(參見EP-A 0 371240和EP-A 0 638 563)。
通式(IIa)的取代苯基噁嗪二酮是新的，
其中A1代表氟或氯，A2代表氰基，A3代表氟或氯，A4代表氫、氟、氯或甲基，及A5代表三氟甲基、二氟氯甲基、二氯氟甲基或五氟乙基。
這些通式(IIa)的取代苯基噁嗪二酮可這樣制備，a)在-20℃-+150℃，適當(dāng)時在酸結(jié)合劑如氫化鈉、吡啶或4-二甲基氨基吡啶存在下，以及適當(dāng)時在稀釋劑如甲苯或四氫呋喃存在下，用通式(IVa)的取代β-酮基酰苯胺與通式(V)羧酸衍生物反應(yīng)可得到通式(IIa)的取代苯基噁嗪二酮(參見制備實(shí)施例)，
其中A1、A2、A3、A4和A5的定義同上，
其中Z1和Z2是相同或不同的基團(tuán)，并且各自代表鹵素、烷氧基、芳氧基、咪唑基或三唑基。
按照方法(a)，其它通式(II)的取代苯基噁嗪二酮可以相同方式用通式(IV)的取代β-酮基酰苯胺與通式(V)羧酸衍生物反應(yīng)得到，
其中R1、R2、R3、R4和R5的定義同上。
通式(V)提供了方法(a)中所需的反應(yīng)組分羧酸衍生物的一般定義。在此通式中，Z1和Z2是相同或不同的基團(tuán)，并且各自優(yōu)選代表氯、甲氧基、乙氧基、苯氧基、咪唑-1-基或1，2，4-三唑-1-基。
通式(V)的羧酸衍生物是已知的。
通式(IV)提供了取代的β-酮基酰苯胺的一般定義。在此通式中，R1、R2、R3、R4和R5各自優(yōu)選具有上面在描述通式(II)的苯基噁嗪二酮時所優(yōu)選的這些取代基的定義。
通式(IV)的取代β-酮基酰苯胺有一些是已知的(參見《雜環(huán)化學(xué)雜志》(J.Heterocycl.Chem.)2，113-119(1965)；《合成》(Synthesis)1992，1213-1214和DE-A 4 218 159)。
通式(IVb)的取代β-酮基酰苯胺是新的，
其中A1代表氟或氯，A2代表氰基，A6代表氟、氯、甲基磺?；被蛞一酋；被珹4代表氫、氟、氯或甲基，及A5代表三氟甲基、二氟氯甲基、二氯氟甲基或五氟乙基。
通式(IVb)的取代β-酮基酰苯胺可通過如下兩種方法制備(b)在50℃-150℃，適當(dāng)時在稀釋劑如N，N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮存在下，用通式(VI)的β-酮基酯與通式(VII)的取代苯胺反應(yīng)，
其中A4和A5的定義同上，并且R代表有1-4個碳原子的烷基，
其中A1、A2和A6的定義同上，或(c)在0℃-100℃，適當(dāng)時在酸性催化劑如鹽酸、硫酸或甲磺酸的存在下，以及適當(dāng)時在有機(jī)溶劑如甲醇、乙醇、正-或異-丙醇、正-、異-、仲-或叔-丁醇存在下，用通式(VIII)的取代的氨基鏈烯酸酰苯胺與水反應(yīng)(參見制備實(shí)施例)，
其中A1、A2、A3、A4和A6的定義同上。
其它的通式(IV)的取代β-酮基酰苯胺可通過相同方法制備。
通式(VI)提供了實(shí)施方法(b)所需的原料β-酮基酯的一般定義。在此通式中，A4和A5的定義同上。R優(yōu)選為甲基或乙基。
實(shí)施本發(fā)明的方法所需的反應(yīng)組分式(III)肼的水合物或其酸加成物是已知的。
優(yōu)選使用肼的水合物或其與鹽酸的加成鹽。
實(shí)施本發(fā)明的方法所需的合適的酸受體是所有常規(guī)的無機(jī)或有機(jī)堿。優(yōu)選使用堿金屬或堿土金屬的醋酸鹽、氨化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽、氫化物、氫氧化物或醇鹽，例如醋酸鈉、醋酸鉀或醋酸鈣、氨基鋰、氨基鈉、氨基鉀或氨基鈣、碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸鈣、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀或碳酸氫鈣、氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀或氫化鈣、氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鈣、甲醇鈉、乙醇鈉、正-或異-丙醇鈉、正-、異-、仲-或叔-丁醇鈉、甲醇鉀、乙醇鉀、正-或異-丙醇鉀、正-、異-、仲-或叔-丁醇鉀；此外還有堿性有機(jī)含氮化合物，例如三甲胺、三乙胺、三丙胺、三丁胺、乙基二異丙基胺、N，N-二甲基環(huán)己基胺、二環(huán)己基胺、乙基二環(huán)己基胺、N，N-二甲基苯胺、N，N-二甲基芐胺、吡啶、2-甲基吡啶、3-甲基吡啶、4-甲基吡啶、2，4-二甲基吡啶、2，6-二甲基吡啶、3，4-二甲基吡啶和3，5-二甲基吡啶、5-乙基-2-甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、N-甲基哌啶、1，4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷(DABCO)、1，5-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬-5-烯(DBN)或1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)。
實(shí)施本發(fā)明的方法所需的合適的稀釋劑是所有常用的惰性有機(jī)溶劑以及水。優(yōu)選使用脂肪族、脂環(huán)族或芳香族的、任選地被鹵素取代的烴，例如，汽油、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、石油醚、己烷、環(huán)己烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳；醚，例如乙醚、異丙醚、二氧六環(huán)、四氫呋喃或乙二醇二甲醚或乙二醇二乙醚；酮，例如丙酮、丁酮或甲基異丁基酮；腈，例如乙腈、丙腈或丁腈；酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基甲酰苯胺、N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酰三胺；酯，例如乙酸甲酯或乙酸乙酯；亞砜，例如二甲基亞砜；醇，例如甲醇、乙醇、正-或異-丙醇，乙二醇一甲醚、乙二醇一乙醚、二甘醇一甲醚、二甘醇一乙醚，其與水的混合物或純水。
當(dāng)實(shí)施本發(fā)明的方法時，反應(yīng)溫度可在一個相當(dāng)寬的范圍內(nèi)變化。反應(yīng)通常在-50℃-+100℃進(jìn)行，優(yōu)選在-30℃-+80℃進(jìn)行。
本發(fā)明的方法通常在大氣壓下實(shí)施。然而，，也可以在加壓條件下或在不使用易揮發(fā)的組分時也可在減壓條件下進(jìn)行。
實(shí)施本發(fā)明的方法時，就每摩爾通式(II)的取代苯基噁嗪二酮而言，式(III)肼的水合物或其酸加成物使用的量通常是1-5摩爾、優(yōu)選1.0-2.5摩爾。
在本發(fā)明的方法的一個優(yōu)選實(shí)施方案中，先將通式(II)的取代苯基噁嗪二酮溶于合適的稀釋劑中，然后將式(III)肼的水合物緩慢地計(jì)量加入。將反應(yīng)混合物攪拌，適當(dāng)時高溫?cái)嚢?，直到反?yīng)完成。產(chǎn)物的后處理用常規(guī)方法進(jìn)行(參見制備實(shí)施例)。
通式(I)的3-氨基-1-苯基尿嘧啶衍生物以及其作為除莠劑的用途是已知的(參見EP-A 0 408 382，EP-A 0 648 749和WO 95-32 952)。
下面通過實(shí)施例對本發(fā)明的方法舉例說明。制備實(shí)施例實(shí)施例1
將15.9g(0.05mol)3-(4-氰基-2，5-二氟苯基)-3，4-二氫-6-三氟甲基-2H-1，3-噁嗪-2，4-二酮、2.5g(0.05mol)肼的水合物和100ml乙醇的混合物在室溫下攪拌20小時，然后再回流1小時。將冷卻后得到的結(jié)晶產(chǎn)物抽濾分離。
得到了4.8g(理論量的27％)3-氨基-1-(4-氰基-2，5-二氟苯基)-3，6-二氫-2，6-二氧代-4-三氟甲基-1(2H)-嘧啶，熔點(diǎn)為227℃。制備原料實(shí)施例2
在40℃，將120g 20％強(qiáng)度的光氣甲苯溶液在攪拌下滴加到60g(0.20mol)N-(4-氰基-2，5-二氟苯基)-3-氧代-4，4，4-三氟-1-丁酰胺、40ml吡啶、4g 4-二甲基氨基吡啶和1.5升甲苯的混合物中。反應(yīng)混合物在40℃攪拌4小時。隨后用氮?dú)馐惯^量的光氣從混合物中溢出。將剩余混合物用水洗滌3次，用硫酸鈉干燥并且過濾。將溶劑在真空水泵中小心地蒸餾去。
得到了63.7g(理論量的77.5％)3-(4-氰基-2，5-二氟苯基)-3，4-二氫-6-三氟甲基-2H-1，3-噁嗪-2，4-二酮，產(chǎn)物是粘稠狀物質(zhì)，可慢慢地結(jié)晶。
熔點(diǎn)(從異丙醇中重結(jié)晶后得到的產(chǎn)物)127℃。實(shí)施例3
方法(b)將9.7g 4，4，4-三氟乙酰乙酸乙酯(約95％強(qiáng)度)、7.8g 4-氰基-2，5-二氟苯胺和25ml N-甲基吡咯烷酮的混合物在110℃攪拌23小時。又加入4.8g 4，4，4-三氟乙酰乙酸乙酯后，將混合物在110℃再攪拌7小時。冷卻后，通過抽濾分離得到的結(jié)晶產(chǎn)物。
得到了4.0g(理論量的22％)N-(4-氰基-2，5-二氟苯基)-3-氧代-4，4，4-三氟-4-丁酰胺，熔點(diǎn)為189℃。方法(c)將29.1g(0.10mol)N-(4-氰基-2，5-二氟苯基)-3-氨基-4，4，4-三氟-2-丁酰胺、150ml水、19.2g甲磺酸和450ml正丁醇的混合物在室溫下(約20℃)攪拌20小時。然后分離有機(jī)相，用水洗滌2次，每次用150ml水，用硫酸鈉干燥并且過濾。用真空水泵將溶劑從濾液中小心地蒸發(fā)出去。剩余物在200ml環(huán)己烷中攪拌，通過抽濾分離結(jié)晶產(chǎn)物。
得到了27.2g(理論量的92％)N-(4-氰基-2，5-二氟苯基)-3-氧代-4，4，4-三氟-1-丁酰胺，熔點(diǎn)為189℃。
將1.58g(5mmol)N-(4-氰基-2，5-二氟苯基)-3-氨基-4，4，4-三氟-2-丁酰胺、5ml水、5ml 1N的鹽酸和15ml正丁醇的混合物在室溫下(約20℃)攪拌20小時。然后加入10ml水。分離有機(jī)相，用水洗滌2次，用硫酸鈉干燥并且過濾。用真空水泵將溶劑從濾液中小心地蒸發(fā)出去。剩余物在5ml環(huán)己烷中攪拌，通過抽濾分離結(jié)晶產(chǎn)物。
得到了1.4g(理論量的90％)N-(4-氰基-2，5-二氟苯基)-3-氧代-4，4，4-三氟-1-丁酰胺，熔點(diǎn)為189℃。
權(quán)利要求
1.制備通式(I)的3-氨基-1-苯基尿嘧啶衍生物的方法，
其中R1代表氫、氰基、硝基或鹵素，R2代表氰基、硝基、鹵素或代表分別任選地被取代的烷基或烷氧基，R3代表氫、羥基、巰基、氨基、羥氨基、鹵素，或代表-R7、-Q-R7、-NH-R7、-NH-O-R7、-NH-SO2-R7、-N(SO2-R7)2、-CQ1-R7、-CQ1-Q2-R7、-CQ1-NH-R7、-Q2-CQ1-R7、-NH-CQ1-R7、-N(SO2-R7)(CQ1-R7)、-Q2-CQ1-Q2-R7、-NH-CQ1-Q2-R7或-Q2-CQ1-NH-R7基，其中Q代表O、S、SO或SO2，Q1和Q2各自代表氧或硫，R7代表分別任選地被取代的烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基，R4代表氫、鹵素或任選地被取代的烷基，R5代表被氟和/或氯取代的烷基，其特征在于，在-50℃-+100℃，適當(dāng)時在酸受體存在下以及適當(dāng)時在稀釋劑存在下，用通式(II)的取代苯基噁嗪二酮與式(III)的肼的水合物或與肼的酸加成物反應(yīng)，
其中R1、R2、R3、R4和R5的定義同上，H2N-NH2·H2O (III)
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于，作為原料使用具有如下定義的通式(II)的取代苯基噁嗪二酮，其中R1代表氫、氰基、硝基、氟、氯或溴，R2代表氰基、硝基、氟、氯、溴或分別有1-4個碳原子并且任選地被氟和/或氯取代的烷基或烷氧基，R3代表氫、羥基、巰基、氨基、羥氨基、鹵素，或代表-R7、-Q-R7、-NH-R7、-NH-O-R7、-NH-SO2-R7、-N(SO2-R7)2、-CQ1-R7、-CQ1-Q2-R7、-CQ1-NH-R7、-Q2-CQ1-R7、-NH-CQ1-R7、-N(SO2-R7)(CQ1-R7)、-Q2-CQ1-Q2-R7、-NH-CQ1-Q2-R7或-Q2-CQ1-NH-R7基，其中Q代表O、S、SO或SO2，Q1和Q2各自代表氧或硫，R7代表任選地被氰基、鹵素、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-烷基-羰基、C1-C4-烷氧基-羰基或C1-C4-烷基氨基-羰基取代的烷基，其中所述的烷基有1-6個碳原子，或代表分別有2-6個碳原子并且任選地被氰基、羧基、鹵素、C1-C4-烷基-羰基、C1-C4-烷氧基-羰基或C1-C4-烷基氨基-羰基取代的鏈烯基或炔基，或代表分別任選地被氰基、羧基、鹵素、C1-C4-烷基-羰基或C1-C4-烷氧基-羰基取代的環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基，其中所述的各環(huán)烷基有3-6個碳原子，任選地烷基部分有1-4個碳原子，或代表芳基或芳基烷基，其中所述的各芳基有6-10個碳原子，任選地烷基部分有1-4個碳原子，并且所述的芳基或芳基烷基分別任選被下述取代基一至三取代羥基、巰基、氨基、氰基、羧基、氨基甲?；?、硫代氨基甲?；1-C4-烷基、C1-C4-鹵代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-鹵代烷氧基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-鹵代烷硫基、C1-C4-烷基亞磺酰基、C1-C4-烷基磺酰基、C1-C4-烷基氨基和/或二甲氨基，或代表雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基，其中所述的各雜環(huán)基有2-6個碳原子和1-3個氮原子和/或1-2個氧原子和/或一個硫原子，任選地烷基部分有1-4個碳原子，并且所述雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基分別任選地被下述取代基一至三取代羥基、巰基、氨基、氰基、羧基、氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-鹵代烷氧基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-鹵代烷硫基、C1-C4-烷基亞磺?；?、C1-C4-烷基磺?；1-C4-烷基氨基和/或二甲氨基，R4代表氫、氟、氯、溴或代表有1-6個碳原子并且任選地被氟和/或氯取代的烷基，R5代表有1-6個碳原子并且被氟和/或氯取代的烷基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于，作為原料使用具有如下定義的通式(II)的取代苯基噁嗪二酮，其中R1代表氫、氟或氯，R2代表氰基、氟、氯、溴、甲基或三氟甲基，R3代表羥基、巰基、氨基、氟、氯、溴或代表-R7、-Q-R7、-NH-R7、-NH-O-R7、-NH-SO2-R7、-N(SO2-R7)2、-CQ1-R7、-CQ1-Q2-R7、-CQ1-NH-R7、-Q2-CQ1-R7、-NH-CQ1-R7、-N(SO2-R7)(CQ1-R7)、-Q2-CQ1-Q2-R7、-NH-CQ1-Q2-R7或-Q2-CQ1-NH-R7基，其中Q代表O、S、SO或SO2，Q1和Q2各自代表氧或硫，R7代表分別任選地被氰基、氟、氯、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙硫基、乙?；⒈；⒓籽趸驶?、乙氧基羰基、甲氨基羰基或乙氨基羰基取代的甲基、乙基、正-或異-丙基、正-、異-、仲-或叔-丁基，或代表分別任選地被氰基、羧基、氟、氯、溴、乙?；?、丙?；?、正或異丁酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、正-或異-丙氧基羰基、甲氨基羰基、乙氨基羰基、正-或異-丙氨基羰基取代的丙烯基、丁烯基、丙炔基或丁炔基，或代表分別任選地被氰基、羧基、氟、氯、溴、乙?；?、丙?；?、甲氧基羰基或乙氧基羰基取代的環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基甲基、環(huán)戊基甲基或環(huán)己基甲基，或代表苯基、芐基或苯乙基，其中所述的苯基、芐基或苯乙基任選地被下述取代基一至三取代羥基、巰基、氨基、氰基、羧基、氨基甲?；?、硫代氨基甲?；?、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲硫基、乙硫基、二氟甲硫基、三氟甲硫基、甲基亞磺?；⒁一鶃喕酋；⒓谆酋；⒓装被?、乙氨基和/或二甲氨基，或代表雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基，其中所述的雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基選自環(huán)氧乙基、氧雜環(huán)丁烷基、呋喃基、四氫呋喃基、二氧戊環(huán)基、噻吩基、四氫噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、三嗪基、吡唑基甲基、呋喃甲基、噻吩甲基、噁唑甲基、異噁唑甲基、噻唑甲基、吡啶甲基、嘧啶甲基，并且這些雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基任選地被下述取代基1-2取代羥基、巰基、氨基、氰基、羧基、氨基甲?；?、硫代氨基甲?；⒓谆?、乙基、正-或異-丙基、正-、異-、仲-或叔-丁基、二氟甲基、二氯甲基、三氟甲基、三氯甲基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲硫基、乙硫基、二氟甲硫基、三氟甲硫基、甲基亞磺?；?、乙基亞磺?；?、甲基磺?；?、乙基磺酰基、甲氨基、乙氨基和/或二甲氨基，R4代表氫、氟、氯、溴、甲基、乙基或三氟甲基，R5代表三氟甲基、二氟氯甲基、二氯氟甲基或五氟乙基。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的制備通式(Ⅰ)的3－氨基－1－苯基尿嘧啶衍生物的方法,其中,用通式(Ⅱ)的取代苯基噁嗪二酮與式(Ⅲ)肼的水合物或與肼的酸加成物反應(yīng),適當(dāng)時在酸受體存在下以及適當(dāng)時在稀釋劑存在下進(jìn)行反應(yīng)。各式中R
文檔編號C07D239/00GK1240435SQ97180727
公開日2000年1月5日 申請日期1997年12月5日 優(yōu)先權(quán)日1997年12月5日
發(fā)明者H·－J·弗羅布羅斯基 申請人:拜爾公司