專(zhuān)利名稱(chēng)：鄰位取代的苯甲酰胍、其制法、應(yīng)用及含有它的藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及式I的苯甲?；乙约捌渲扑幧线m合的鹽
其中R(1)是H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、C1-8-烷基、C1-8-烷氧基，C3-8-環(huán)烷基、C3-8-環(huán)烷氧基或Xa-(CH2)b-(CF2)c-CF3；X是氧、硫或NR(5)，a是零或1；b是零、1或2；c是零、1、2或3；R(5)是H、C1-4-烷基或-CdH2dR(6)；d是零、1、2、3或4；R(6)是C3-8-環(huán)烷基、苯基、聯(lián)苯基或萘基，其中芳香族的苯基、聯(lián)苯基或萘基未被取代或者被1-3個(gè)選自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(7)R(8)的取代基取代；R(7)和R(8)是相互獨(dú)立的H或C1-4-烷基；或R(1)是-SR(10)、-OR(10)或-CR(10)R(11)R(12)；R(10)是-CfH2f-環(huán)烷基，在其環(huán)烷基環(huán)上具有3、4、5、6、7或8個(gè)C-原子，C1-9-雜芳基或苯基，其中雜芳基和苯基未被取代或者被1-3個(gè)選自F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羥基、氨基、甲氨基和二甲氨基的取代基取代；f是零，1或2；R(11)和R(12)是相互獨(dú)立的，如R(10)所定義，或者是氫或者是C1-4-烷基；或R(1)是苯基、萘基、聯(lián)苯基或C1-9-雜芳基，后者是通過(guò)環(huán)的一個(gè)C-或一個(gè)N-原子連接的，它們是未被取代的或者被1-3個(gè)選自F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羥基、氨基、甲氨基和二甲氨基的取代基取代，或R(1)是-SR(13)、-OR(13)、-NHR(13)、-NR(13)R(14)、-CHR(13)R(15)、-C〔R(15)R(16)OH〕、-C≡CR(18)、-C〔R(19)〕＝CHR(18)、-C〔R(20)R(21)〕k-(CO)-〔CR(22)R(23)〕l-R(24)，k是零、1、2、3或4；l是零、1、2、3或4；R(13)和R(14)相同或不相同，為-(CH2)g-(CHOH)h-(CH2)i-(CHOH)kk-R(17)或-(CH2)g-O-(CH2-CH2O)h-R(24)；R(17)是氫或甲基，g、h和i是相同或不相同的，為零、1、2、3或4；kk是1、2、3、或4；R(15)和R(16)是相同或不相同的，為氫，C1-6-烷基，或與它們攜帶的碳原子一起形成一個(gè)C3-8-環(huán)烷基；R(18)是苯基，苯基未被取代或者被1-3個(gè)選自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(25)R(26)的取代基取代；R(25)和R(26)是H或C1-4-烷基；或R(18)是C1-9-雜芳基，它未被取代或者是如苯基那樣被取代；或R(18)是C1-6-烷基，它未被取代或者被1-3個(gè)OH取代；或R(18)是C3-8環(huán)烷基；R(19)，R(20)，R(21)，R(22)和R(23)是相同或不相同的，為氫或甲基；R(24)是H，C1-6-烷基，C3-8-環(huán)烷基或-CmH2m-R(18)；m是1、2、3或4；取代基R(2)和R(3)中的兩者之一是-O-CO-R(27)；R(27)是C1-8-烷基、C3-8-環(huán)烷基、苯基、聯(lián)苯基、萘基、吡啶基或喹啉基、其中苯基、聯(lián)苯基、萘基、吡啶基或喹啉基未被取代或者是被1-3個(gè)選自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(7)R(8)的取代基取代；R(7)和R(8)是相互獨(dú)立的，為氫或C1-4-烷基；其中取代基R(2)和R(3)中總有一個(gè)始終是如在R(1)所定義的；R(4)和R(5)是相互獨(dú)立的氫，C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、F、Cl、Br、I、CN或-(CH2)n-(CF2)o-CF3；n是零或1；o是零或1。
優(yōu)選的是這些式I化合物以及其制藥上適合的鹽，其中R(1)是H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、C1-8-烷基、C1 8-烷氧基、C3-8-環(huán)烷基、C3-8-環(huán)烷氧基或Xa-(CF2)c-CF3；X是氧或硫；a是零或1；c是零、1、2、或3；或R(1)是-SR(10)或-OR(10)；R(10)是-CfH2f-環(huán)烷基，在其環(huán)烷基環(huán)上具有3、4、5、6、7或8個(gè)C-原子、C1-9-雜芳基或苯基，其中雜芳基和苯基未被取代或者是被1-3個(gè)選自F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羥基、氨基、甲氨基和二甲基氨基取代基取代；f是零或1；或R(1)是苯基、萘基、聯(lián)苯基或C1-9-雜芳基，后者是通過(guò)環(huán)的一個(gè)C-或N-原子連接的，它們是未被取代的或者是被1-3個(gè)選自F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羥基、氨基、甲基氨基和二甲基氨基的取代基取代，或R(1)是-SR(13)，-OR(13)，-NHR(13)，NR(13)R(14)，-C≡CR(18)或-C〔R(19)〕＝CHR(18)；R(13)和R(14)相同或不相同，為-(CH2)g-(CHOH)h-(CH2)i-(CHOH)kk-R(17)或-(CH2)g-O-(CH2-CH2O)h-R(24)；
R(17)是氫或甲基，g、h和i相同或不相同，為零、1或2；kk是1或2；R(18)是苯基，苯基未被取代或者被1-3個(gè)選自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(25)R(26)的取代基取代；R(25)和R(26)是H或C1-4-烷基；或R(18)是C1-9-雜芳基，它未被取代或者是如苯基那樣被取代；或R(18)是C3-8-環(huán)烷基；R(19)是氫或甲基取代基R(2)和R(3)中的-個(gè)為羥基或-O-CO-R(27)；R(27)是C1-4-烷基、C3-6-環(huán)烷基、苯基、聯(lián)苯基、萘基、吡啶基或喹啉基，其中苯基、聯(lián)苯基、萘基、吡啶基或喹啉基未被取代或者是被1-3個(gè)選自F、Cl、CF3、甲基和甲氧基的取代基取代；且取代基R(2)和R(3)中的另一個(gè)是如對(duì)R(1)的定義；R(4)和R(5)相互獨(dú)立地是氫、C1-2-烷基、C1-2-烷氧基、F、Cl、CN或-(CF2)o-CF3；o是零或1其中R(4)和R(5)不同時(shí)是氫。
特別優(yōu)選的是這些式I化合物以及其制藥上適合的鹽，其中
R(1)是H、F、Cl、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、C5-6-環(huán)烷基或-Xa-CF3；X是氧；a是零或1；或R(1)是-SR(10)或-OR(10)；R(10)是C4-6-環(huán)烷基，喹啉基，異喹啉基，吡啶基或苯基，其中喹啉基、異喹啉基和吡啶基通過(guò)它們的環(huán)上的一個(gè)C-原子或N-原子結(jié)合，且其中苯基未被取代或者被1-3個(gè)選自F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羥基、氨基、甲基氨基和二甲基氨基的取代基取代；或R(1)是喹啉基、異喹啉基或吡啶基，它們通過(guò)它們的環(huán)的一個(gè)C-原子或N-原子結(jié)合，或R(1)是-C≡CR(18)；R(18)是苯基或者是具有5個(gè)或6個(gè)C-原子的環(huán)烷基；R(2)和R(3)是-O-CO-R(27)；R(27)是C1-4-烷基、C3-6-環(huán)烷基、苯基、聯(lián)苯基、萘基、吡啶基或喹啉基，其中苯基、聯(lián)苯基、萘基、吡啶基或喹啉基未被取代或者是被1-3個(gè)選自F、Cl、CF3、甲基和甲氧基的取代基取代；其中取代基R(2)和R(3)中的一個(gè)總是如對(duì)R(1)所定義的；R(4)和R(5)相互獨(dú)立地是氫、甲基、甲氧基、F、Cl、CN或CF3，其中R(4)和R(5)不同時(shí)為氫。
更特別優(yōu)選的是這些式I化合物以及其制藥上適合的鹽，其中
R(1)是H、F、Cl、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、C5-6-環(huán)烷基、C5-6-環(huán)烷氧基或CF3；取代基R(2)和R(3)中的一個(gè)是-O-CO-CH3；和取代基R(2)和R(3)中的另一個(gè)總是如對(duì)R(1)所定義的；R(4)和R(5)相互獨(dú)立地是甲基、甲氧基、F、Cl、CN或CF3；其中R(4)和R(5)不同時(shí)是氫。
對(duì)于C1-9-雜芳基，應(yīng)理解為由苯基或萘基衍生出的殘基，其中一個(gè)或多個(gè)CH-基團(tuán)已通過(guò)N置換和/或在其中至少有兩個(gè)相鄰的CH-基團(tuán)(在形成一個(gè)五元芳香環(huán)的情況下)通過(guò)S、NH或O置換。另外也可以在雙環(huán)殘基的縮合部位(如在中氮茚基)的一個(gè)或兩個(gè)原子是N-原子。作為C1-9-雜芳基特別適合的是呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、惡唑基、異惡唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、異喹啉基、2，3-二氮雜萘基、對(duì)二氮萘基、喹唑啉基、肉啉基；尤其是呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噻唑基、吡啶基、吲哚基、喹啉基和異喹啉。
若取代基R(1)至R(4)中的一個(gè)含有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱(chēng)中心，則這些既可以是S-也可以是R構(gòu)型，化合物可以作為旋光的同分異構(gòu)體，作為非對(duì)映體，作為外消旋物或者作為它們的混合物存在。
所描述的烷基可以是直鏈的或分支的。
此外，本發(fā)明涉及式I化合物的一種制備方法，其特征在于，將式II的化合物與胍反應(yīng)，
其中R(1)至R(5)具有所說(shuō)明的意義，L是一個(gè)可親核取代的離去基團(tuán)，式II的、活化了的酸衍生物，其中L是一個(gè)烷氧基，優(yōu)選的是一個(gè)甲氧基，一個(gè)苯氧基，苯硫基，甲硫基，2-吡啶硫基，一個(gè)氮雜環(huán)，優(yōu)選的是1-咪唑基，適合于用已知的方法從基礎(chǔ)的羧酰氯(式II，L＝Cl)得到，而羧酰氯化合物又可以用已知的方法由基礎(chǔ)的羧酸(式II，L＝OH)例如與亞硫酰(二)氯制得。
除了式I(L＝Cl)的羧酰氯外，式II的其它的活化了的酸衍生物也可以用已知的方法直接由基礎(chǔ)的苯甲酸衍生物(式II，L＝OH)制得，例如L＝OCH3的式II甲酯在甲醇中用氣態(tài)的HCl處理，式II的咪唑化物用碳酰二咪唑處理〔L＝1-咪唑基，staab Angew，英格蘭化學(xué)國(guó)際教育(Chem.Int.Ed.Engl.)1，351-367(1962)〕，混合的酐II是在三乙胺存在下、在一個(gè)惰性溶劑中用Cl-COOC2H5或者是用甲苯磺酰氯化物制得，也可以用二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)或者用四氟硼酸O-〔(氰基(乙氧羰基)亞甲基)氨基〕-1，1，3，3-四甲基脲鎓(“TOTU”)激活苯甲酸〔Weiss and krommer，化學(xué)家時(shí)報(bào)98，817(1994)〕，一系列的制備式II的活化了的羧酸衍生物的適合方法在所引用的文獻(xiàn)J.March，高等有機(jī)化學(xué)，第3版(John Wiley & Sons，1985)，350頁(yè)中有說(shuō)明。
式II的活化了的羧酸衍生物與胍轉(zhuǎn)化是用已知的方法在一種質(zhì)子或非質(zhì)子的、極性但惰性的有機(jī)溶劑中來(lái)完成，對(duì)此，在苯甲酸甲酯(II，L＝OMe)與胍轉(zhuǎn)化時(shí)，甲醇、異丙醇或THF在20℃至這些溶劑的沸點(diǎn)之間證明是適用的?；衔颕I與非鹽形式的胍的大多數(shù)轉(zhuǎn)化適合在非質(zhì)子的惰性溶劑如THF，二甲氧基乙烷，二氧雜環(huán)乙烷中進(jìn)行，并且在II與胍的轉(zhuǎn)化中，水也可以在使用一種堿例如NaOH的情況下作為溶劑被利用。
當(dāng)L＝Cl時(shí)，適合加入一種縛酸劑，例如以過(guò)量胍的形式來(lái)結(jié)合氫鹵酸。
一部分式II的基礎(chǔ)苯甲酸衍生物是已知的，并且在文獻(xiàn)上已有描述。未知的式II化合物可以根據(jù)文獻(xiàn)上已知的方法來(lái)制備，所得到的苯甲酸可以根據(jù)上面所描述的方法變通方案的一種轉(zhuǎn)化為按本發(fā)明的化合物I。
在2-、3-、4-和5-位導(dǎo)入一些取代基是通過(guò)文獻(xiàn)上已知的方法來(lái)完成，即芳基鹵化物或芳基triflaten與例如有機(jī)錫烷，有機(jī)硼酸或有機(jī)硼烷或者有機(jī)銅化合物或有機(jī)鋅化合物經(jīng)由鈀-中介的交叉偶合作用。
苯甲?；襂一般為弱堿，并可以結(jié)合酸以形成鹽，作為酸加成鹽，所有藥理學(xué)上適合的酸的鹽均在考慮之列，例如鹵化物，特別是鹽酸鹽，乳酸鹽，硫酸鹽，檸檬酸鹽、酒石酸鹽、乙酸鹽、磷酸鹽、甲磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽。
化合物I是被取代的?；?。
由歐洲專(zhuān)利局公開(kāi)文本612723 A1(HOE93/F054)中已經(jīng)知道與式I化合物類(lèi)似的化合物。這些化合物已經(jīng)含有羥基作為在苯核的取代基，然而沒(méi)有取代基在鄰位。
本發(fā)明的化合物與已知的化合物相比較，由于前者在抑制Na+/H+-交換方面有特別高的效力和改善的水溶性而顯得很優(yōu)越。
按本發(fā)明的化合物與已知的化合物同樣沒(méi)有不受歡迎的和不利的促尿鹽排泄作用，但有很好的抗心律失常特性，例如這種化合物用于一些疾病的治療是很重要的，這種疾病是由于缺氧現(xiàn)象引發(fā)的。由于它們的藥理學(xué)特性，這些化合物特別適合作為帶有心臟保護(hù)成分的抗心律失常藥，用于梗塞預(yù)防和梗塞治療以及心絞痛的治療，并且它們還可以預(yù)防性地抑制和明顯減輕由局部缺血誘發(fā)的損傷，特別是在由局部缺血引起的心律失常引發(fā)的病理生理過(guò)程。由于它們對(duì)于病理性缺氧和局部缺血狀況的防護(hù)作用，按本發(fā)明的式I化合物由于對(duì)細(xì)胞Na+/H+-交換機(jī)制的抑制，可以作為藥物用于治療所有通過(guò)局部缺血引起的急性或慢性損傷，或者是由此引起的原發(fā)或繼發(fā)疾病，這涉及到它們作為外科手術(shù)藥物的應(yīng)用，例如在器官移植時(shí)，這種化合物可用于在供體體內(nèi)摘取器官前和摘取器官過(guò)程中對(duì)器官的保護(hù)，對(duì)于已摘取下的器官的保護(hù)，例如用于器官在生理溶液中的處理與貯藏，并且也可以應(yīng)用在將器官向受體移植的過(guò)程。這種化合物在進(jìn)行血管成形術(shù)手術(shù)時(shí)，例如在心臟-和在周?chē)艹尚涡g(shù)時(shí)同樣是很有價(jià)值的、具有保護(hù)作用的藥物，根據(jù)它們對(duì)于局部缺血引起的損傷的防護(hù)作用，這些化合物也適合用作治療神經(jīng)系統(tǒng)，特別是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的局部缺血的藥物，例如它們對(duì)于中風(fēng)或者腦水腫的治療是適合的。此外，按照本發(fā)明的式I化合物也適合用于休克狀態(tài)的治療，例如變態(tài)反應(yīng)的、心源性的、(循環(huán))血容量減少和細(xì)胞性的休克。
此外按照本發(fā)明的式I化合物通以它對(duì)于細(xì)胞增殖、例如對(duì)于成纖維細(xì)胞-細(xì)胞增殖和對(duì)于平滑血管肌細(xì)胞增殖的強(qiáng)大的抑制作用，使它顯得特別好。因此考慮將式I化合物作為一些疾病的有價(jià)值的治療劑，這類(lèi)疾病由于原發(fā)或繼發(fā)原因引起細(xì)胞增生，所以可以用作抗動(dòng)脈粥樣硬化劑，抗糖尿病晚期并發(fā)癥，抗癌癥，抗纖維增生疾病如肺纖維化，肝纖維化或腎纖維化，器官肥大和器官增生，特別是前列腺增生和前列腺肥大的藥物。
按照本發(fā)明的化合物是細(xì)胞的鈉-質(zhì)子-反向轉(zhuǎn)運(yùn)體(Na+/H+-交換劑)的有效抑制劑，這種Na+/H+-交換劑在許多疾病(特發(fā)性高血壓，動(dòng)脈粥樣硬化癥，糖尿病等)中、并且在這些細(xì)胞中例如在紅細(xì)胞血小板或白細(xì)胞中也是升高的，測(cè)量很容易作到。因此依照本發(fā)明的化合物適合作為卓越的和簡(jiǎn)單的科學(xué)工具藥，例如它們作為診斷劑用于確定和區(qū)別高血壓，動(dòng)脈粥樣硬化癥，糖尿病，增生疾病等的特定形式。此外式I化合物適合用于阻止高血壓的發(fā)生，例如特發(fā)性高血壓的預(yù)防性治療。
此外發(fā)現(xiàn)，式I化合物對(duì)于血清脂蛋白表現(xiàn)出有利的影響。一般認(rèn)為，對(duì)于動(dòng)脈硬化的血管變化，特別是冠狀動(dòng)脈心臟病的產(chǎn)生，太高的血脂值、所謂的高脂蛋白血，是一個(gè)根本的危險(xiǎn)因素。因此降低升高的血清-脂蛋白，對(duì)于動(dòng)脈粥樣硬化的改變、預(yù)防和消退具有非常重要的意義。除了降低血清-總膽固醇之外，降低總膽固醇的特殊的致動(dòng)脈粥樣硬化的脂成分的含量，特別是低密度脂蛋白(LOL)和極低密度脂蛋白(VLDL)的含量具有特別的意義，因?yàn)檫@些脂成分是一個(gè)致動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素。與此相反，高密度脂蛋白被認(rèn)為有一種抗冠狀動(dòng)脈心臟病的保護(hù)作用。與此相應(yīng)的降血脂藥應(yīng)該能夠不僅是降低總膽固醇，而是特別是能夠降低VLDL和LDL-血清膽固醇的成分。目前發(fā)現(xiàn)。由于它對(duì)于血清脂水平的影響，式I化合物表現(xiàn)出有價(jià)值的治療上可使用的特性。因而這個(gè)化合物明顯降低升高的血清LDL和VLDL的濃度，例如它們通過(guò)過(guò)多食用富含膽固醇和脂肪的飲食品、或者在病理性代謝改變、例如遺傳引起的高脂血時(shí)所觀察到的。因此可以將按本發(fā)明的化合物用于預(yù)防和消退動(dòng)脈粥樣硬化的改變，在其中這種化合物可以排除原因性的危險(xiǎn)因素。被視為這種危險(xiǎn)因素的不僅是原發(fā)的高脂血，而且也是某種繼發(fā)的高脂血，像它們例如在糖尿病中出現(xiàn)的那樣。除此之外，式I化合物可以使由于代謝異常引起的梗塞明顯減輕，特別是使梗塞范圍及其嚴(yán)重程度明顯減少。此外式I化合物對(duì)于由于代謝異常引起的內(nèi)皮損傷有有效的保護(hù)作用。由于式I化合物具有針對(duì)內(nèi)皮的機(jī)能障礙綜合癥的血管保護(hù)作用，它是一種用于預(yù)防和治療冠狀動(dòng)脈血管痙攣，動(dòng)脈粥樣化形成和動(dòng)脈粥樣硬化癥，左心室肥大和擴(kuò)張的心肌病以及血栓形成的疾病的很有價(jià)值的藥物。
因此所提到的化合物適合于得到下列的應(yīng)用，用于制備一種治療高膽固醇血的藥物；用于制備一種預(yù)防動(dòng)脈粥樣化形成的藥物；用于制備一種預(yù)防和治療動(dòng)脈粥樣硬化癥的藥物，用于制備一種藥物，以用來(lái)預(yù)防和治療由于膽固醇水平升高而引起的疾病，用于制備一種藥物，以用來(lái)預(yù)防和治療由于內(nèi)皮機(jī)能障礙引起的疾?。挥糜谥苽湟环N藥物，以用來(lái)預(yù)防和治療由于動(dòng)脈粥樣硬化誘發(fā)的血栓形成，用于制備一種藥物，以用來(lái)預(yù)防和治療由于高膽固醇血-和內(nèi)皮的機(jī)能障礙誘發(fā)的局部缺血的損傷和局部缺血后再灌注的損傷，用于制備一種藥物，以用來(lái)預(yù)防和治療由于高膽固醇血-和內(nèi)皮的機(jī)能障礙誘發(fā)的心臟肥大和心肌病，用于制備一種藥物，以用來(lái)預(yù)防和治療由于高膽固醇血-和內(nèi)皮的機(jī)能障礙誘發(fā)的冠狀動(dòng)脈血管痙攣和心肌梗塞，用于制備一種藥物，以用來(lái)治療所列舉的疾病并與降血壓藥物聯(lián)合應(yīng)用、優(yōu)選的是與血管緊張素轉(zhuǎn)化素酶(ACE)-抑制劑和血管緊張素-受體拮抗劑聯(lián)合應(yīng)用。式I的NHE-抑制劑與一種降血脂水平的有效物質(zhì)結(jié)合，優(yōu)選的是與一種HMG-COA(3-羥-3-甲戊二酰輔酶A)-還原酶抑制劑結(jié)合(例如Lovastatin或Pravastatin)，其中后者引起降血脂的作用，因此加強(qiáng)了式I化合物NHE-抑制劑的降血脂的特性，結(jié)果證明，這些聯(lián)合應(yīng)用是合適的，它產(chǎn)生增強(qiáng)的藥效并減少有效物質(zhì)的用量。
要求保護(hù)的是，式I的鈉-質(zhì)子-交換-抑制劑的給藥應(yīng)用，它作為用于降低升高的血脂水平的新藥，以及該鈉-質(zhì)子-交換-抑制劑與降血壓的和/或有降低血脂作用的藥物的組合藥物。
含有化合物I的藥物可以經(jīng)口，不經(jīng)胃腸的、靜脈內(nèi)的、直腸的或者通過(guò)吸入法等方式來(lái)使用，優(yōu)選的方法取決于當(dāng)時(shí)疾病的表現(xiàn)型。對(duì)此化合物I可以單獨(dú)地或者是與蓋倫氏制藥學(xué)的輔助材料一起應(yīng)用，不僅可用在獸醫(yī)學(xué)而且也可用在人類(lèi)醫(yī)藥學(xué)中。
哪些輔助材料對(duì)于所要求的藥物配方是適合的，專(zhuān)業(yè)人員可根據(jù)他們的專(zhuān)業(yè)知識(shí)得知。除了溶劑、凝膠形成劑、栓劑基質(zhì)、片劑輔助材料和其它的生物活性物質(zhì)載體外，還可以應(yīng)用如抗氧化劑，分散劑，乳化劑，除泡沫劑，矯味劑，保藏劑，增溶劑色料。
對(duì)于經(jīng)口使用形式，可以將活性化合物與對(duì)此適合的附加物質(zhì)如載體物質(zhì)、穩(wěn)定劑或惰性稀釋劑混合，并且通過(guò)常用的方法制成合適的給藥形式，如片劑，糖衣丸，膠囊，水質(zhì)的、酒精的或油質(zhì)的溶液。作為惰性的載體可以應(yīng)用如阿拉伯膠，氧化鎂，碳酸鎂，磷酸鉀，乳糖，葡萄糖或淀粉，特別是玉米淀粉。在此，藥物可以配制成干燥的或者是潮濕的粒劑。作為油質(zhì)的載體物質(zhì)或者作為溶劑可以考慮如植物油或動(dòng)物油，如葵花油或魚(yú)肝油。
為了皮下或靜脈內(nèi)給藥，將活性化合物在所要求的情況下與對(duì)此常用的物質(zhì)如溶液介質(zhì)，乳化劑或者其它的輔助物質(zhì)制成溶液，混懸液或者乳劑，作為溶液可以考慮如水，生理鹽水，或者醇類(lèi)例如乙醇、丙醇、丙三醇，此外還有糖溶液如葡萄糖-或者甘露(糖)醇溶液，或者是由不同的、已提到過(guò)的溶劑組成的一種混合物。
對(duì)于以氣溶膠或噴霧劑給藥的制藥配方，適合用式I的有效物質(zhì)的溶液、混懸液或乳劑，它們是在一種制藥上無(wú)疑慮的溶劑中，如特別是乙醇或者水或者是這些溶劑的混合物中。
根據(jù)需要，配方還可以含有其它的制藥學(xué)的輔助材料如表面活性劑、乳化劑和穩(wěn)定劑以及一種推進(jìn)氣體。這種配劑一般含有約為0.1至10、特別是約0.3至3重量％的有效物質(zhì)。
式I的有效物質(zhì)的給藥劑量和給藥次數(shù)與所應(yīng)用的化合物的作用強(qiáng)度和作用持續(xù)時(shí)間有關(guān)；此外還與要治療的疾病種類(lèi)和程度以及與所治療的哺乳類(lèi)的性別，年齡，體重和個(gè)體敏感性有關(guān)。
對(duì)一個(gè)約75公斤重的病人，式I化合物的平均每天給藥總劑量至少為0.001mg/kg體重，更可取的是0.01mg/kg體重，至最高為10mg/kg體重，最可取的是1mg/kg體重。在疾病的急性發(fā)作時(shí)期、比如在直接遭遇到心肌梗塞之后，也可以給更高的劑量，并且首先是多次給藥是必需的，例如每天給至多四個(gè)劑量單位，特別是在靜脈用藥時(shí)，比如對(duì)一個(gè)在監(jiān)護(hù)病房中的梗塞病人，可以給至每天200mg。
縮寫(xiě)字表MeOH甲醇DMF N，N-二甲基甲酰胺RT 室溫EE 乙酸乙酯(EtOAc)Smp 熔點(diǎn)THF 四氫呋喃eq. 當(dāng)量實(shí)驗(yàn)部分制備苯甲?；?胍(I)的一般規(guī)程變通方案A由苯甲酸(II，L＝OH)出發(fā)將1.0當(dāng)量的式II苯甲酸衍生物溶解或懸浮在無(wú)水的THF(5ml/mmol)中，然后與1.1當(dāng)量的碳酰二咪唑混合。在室溫下攪拌超過(guò)2小時(shí)，將5.0當(dāng)量的胍加入到反應(yīng)溶液中。攪拌過(guò)夜，在減壓下(旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器)蒸去THF，與水混合，用2N HCl將pH調(diào)到6至7，濾出相應(yīng)的苯甲?；?式I)。這樣得到的苯甲?；铱梢酝ㄟ^(guò)用含水、甲醇、或醚的鹽酸或其它藥理學(xué)上適合的酸轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的鹽。
制備苯甲?；?胍(I)的一般規(guī)程變通方案B由苯甲酸-烷基酯(II，L＝O-烷基)出發(fā)將1.0當(dāng)量的式II苯甲酸-烷基酯以及5.0當(dāng)量的胍(游離堿)溶解在異丙醇中或懸浮在THF中，直至完全轉(zhuǎn)化(薄層控制)，加熱至沸騰(典型反應(yīng)時(shí)間2至5小時(shí))。在減壓下(旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器)蒸去溶劑，吸收在乙酸乙酯中并用NaHCO3-溶液洗滌3次。在Na2SO4上干燥，將溶劑在真空中蒸去，并在硅膠上用一個(gè)適合的洗脫劑例如EE/MeOH5∶1進(jìn)行色層分離。
(成鹽作用參照變通方案A)實(shí)施例14-乙酰氧基-2-氯-5-三氟甲基-苯甲?；?鹽酸鹽無(wú)色結(jié)晶 M++H＝324由2-氯-4-羥基-5-三氟甲基-苯甲?；以谟刑妓徜C存在下、在NMP中通過(guò)借助乙酰氯的乙?；译S后根據(jù)變通方案A形成鹽酸鹽。
實(shí)施例24-乙酰氧基-2-甲氧基-5-三氟甲基-苯甲?；?鹽酸鹽無(wú)色結(jié)晶 M++H＝320在有碳酸銫存在下、在NMP中、由4-羥基-2-甲氧基-5-三氟甲基-苯甲酰在胍通過(guò)借助乙酰氯的乙?；?，且隨后根據(jù)變通方案A形成鹽酸鹽。
實(shí)施例33-乙酰氧基-2-甲氧基-5-叔丁基-苯甲酰基胍-鹽酸鹽無(wú)色結(jié)晶 M++H＝308在有碳酸銫存在下、在NMP中，由3-羥基-2-甲氧基-5-叔丁基-苯甲?；彝ㄟ^(guò)借助乙酰氯的乙?；?，并隨后根據(jù)變通方案A形成鹽酸鹽。
權(quán)利要求
1.式I的鄰位取代的苯甲酰基胍以及其制藥上適合的鹽，
其中R(1)是H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、C1-8-烷基、C1-8-烷氧基、C3-8-環(huán)烷基、C3-8-環(huán)烷氧基或Xa-(CH2)6-(CF2)c-CF3；X是氧、硫或NR(5)，a是零或1；b是零、1或2；c是零、1、2或3；R(5)是H、C1-4-烷基或-CdH2dR(6)；d是零、1、2、3或4；R(6)是C3-8-環(huán)烷基、苯基、聯(lián)苯基或萘基，其中芳族物質(zhì)苯基、聯(lián)苯基或萘基未被取代或者被1-3個(gè)選自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(7)R(8)的取代基取代；R(7)和R(8)相互獨(dú)立地為H或C1-4-烷基；或R(1)是-SR(10)、-OR(10)或-CR(10)R(11)R(12)；R(10)是-CfH2f-環(huán)烷基，在其環(huán)烷基環(huán)上具有3、4、5、6、7或8個(gè)C-原子、是C1-9-雜芳基或苯基，其中雜芳基或苯基未被取代或者被1-3個(gè)選自F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羥基、氨基、甲基氨基和二甲基氨基的取代基取代；f是零，1或2；R(11)和R(12)相互獨(dú)立地如R(10)所定義的，或者是氫或者是C1-4-烷基；或R(1)是苯基、萘基、聯(lián)苯基或C1-9-雜芳基，后者是通過(guò)環(huán)上的一個(gè)C-或N-原子連接的，它們各是未被取代的或者被1-3個(gè)選自F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羥基、氨基、甲基氨基和二甲基氨基的取代基取代，或R(1)是-SR(13)、-OR(13)、-NHR(13)、-NR(13)R(14)、-CHR(13)R(15)、-C〔R(15)R(16)OH〕、-C≡CR(18)、-C〔R(19)〕＝CHR(18)、-C〔R(20)R(21)〕k-(CO)-〔CR(22)R(23)〕l-R(24)，k是零、1、2、3或4；l是零、1、2、3、或4；R(13)和R(14)相同或不相同，為-(CH2)g-(CHOH)h-(CH2)i-(CHOH)kk-R(17)或-(CH2)g-O-(CH2-CH2O)h-R(24)；R(17)是氫或甲基，g、h和i相同或不相同，為零、1、2、3或4；kk是1、2、3或4；R(15)和R(16)相同或不相同，為氫、C1-6-烷基、或與攜帶它們的碳原子一起形成一個(gè)C3-8-環(huán)烷基；R(18)是苯基它未被取代或者被1-3個(gè)選自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(25)R(26)的取代基取代；R(25)和R(26)是H或C1-4-烷基；或R(18)是C1-9-雜芳基，它未被取代或者是如苯基那樣被取代；或R(18)是C1-6-烷基，它未被取代或者被1-3個(gè)OH取代；或R(18)是C3-8-烷基；R(19)，R(20)，R(21)，R(22)和R(23)相同或不相同，為氫或甲基；R(24)是H，C1-6-烷基，C3-8-環(huán)烷基或-CmH2m-R(18)；m是1、2、3或4；取代基R(2)和R(3)兩者之一是-O-CO-R(27)；R(27)是C1-8-烷基，C3-8-環(huán)烷基，苯基，聯(lián)苯基，萘基，吡啶基或喹啉基，其中苯基、聯(lián)苯基，萘基，吡啶基或喹啉基未被取代或者是被1-3個(gè)選自F、Cl、CF3，甲基，甲氧基和NR(7)R(8)的取代基取代；R(7)和R(8)相互獨(dú)立，為氫或C1-4-烷基；其中取代基R(2)和R(3)中的一個(gè)始終如對(duì)R(1)所定義的；R(4)和R(5)相互獨(dú)立為氫，C1-4-烷基，C1-4-烷氧基，F(xiàn)、Cl、Br、I、CN或-(CH2)n-(CF2)o-CF3；n是零或1；o是零或1。
2.按權(quán)利要求1的式I化合物，其特征在于，其中R(1)是H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、C1-8-烷基、C1 8-烷氧基、C3-8-環(huán)烷基、C3-8-環(huán)烷氧基或Xa-(CF2)c-CF3；X是氧或硫；a是零或1；c是零、1、2或3；或R(1)是-SR(10)或-OR(10)；R(10)是-CfH2f-環(huán)烷基，在其環(huán)烷基環(huán)上具有3、4、5、6、7或8個(gè)C-原子、是C1-9-雜芳基或苯基，其中雜芳基和苯基未被取代或者是被1-3個(gè)選自F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羥基、氨基、甲氨基和二甲氨基的取代基取代；f是零或1；或R(1)是苯基、萘基、聯(lián)苯基或C1-9-雜芳基，后者是通過(guò)環(huán)的一個(gè)C-或N-原子連接的，它們是未被取代的或者是被1-3個(gè)選自F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羥基、氨基、甲基氨基和二甲基氨基的取代基取代，或R(1)是-SR(13)，-OR(13)，-NHR(13)，NR(13)R(14)，-C≡CR(18)或-C〔R(19)〕＝CHR(18)；R(13)和R(14)相同或不相同，為-(CH2)g-(CHOH)h-(CH2)i-(CHOH)kk-R(17)或-(CH2)g-O-(CH2-CH2O)h-R(24)；R(17)是氫或甲基，g，h和i相同或不相同，為零、1、或2；kk是1或2；R(18)是苯基，它未被取代或者是被1-3個(gè)選自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(25)R(26)的取代基取代；R(25)和R(26)是H或C1-4-烷基；或R(18)是C1-8-雜芳基，它未被取代或者是如苯基那樣被取代；或R(18)是C3-8-環(huán)烷基；R(19)是氫或甲基取代基R(2)和R(3)中的一個(gè)是羥基或-O-CO-R(27)；R(27)是C1-4-烷基、C3-6-環(huán)烷基、苯基、聯(lián)苯基、萘基、吡啶基或喹啉基，其中苯基、聯(lián)苯基、萘基、吡啶基或喹啉基未被取代或者是被1-3個(gè)選自F、Cl、CF3、甲基和甲氧基的取代基取代；取代基R(2)和R(3)中的另一個(gè)是如對(duì)R(1)所定義的；R(4)和R(5)相互獨(dú)立地是氫、C1-2-烷基、C1-2-烷氧基、F、Cl、CN或-C(CF2)o-CF3；o是零或1，其中R(4)和R(5)不同時(shí)是氫。
3.按權(quán)利要求的1或2的式I化合物，其特征在于，其中表示R(1)是H、F、Cl、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、C5-6-環(huán)烷基或-Xa-CF3；X是氧；a是零或1；或R(1)是-SR(10)或-OR(10)；R(10)是C4-6-環(huán)烷基，喹啉基，異喹啉基、吡啶基或苯基，其中喹啉基、異喹啉基和吡啶基通過(guò)它們的環(huán)上的一個(gè)C-原子或N-原子連接，且其中苯基未被取代或者被1-3個(gè)選自F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羥基、氨基、甲基氨基和二甲基氨基的取代基取代；或R(1)是喹啉基、異喹啉基或吡啶基，它們通過(guò)其環(huán)上的一個(gè)C-原子或N-原子連接，或R(1)是-C≡CR(18)；R(18)是苯基或者是具有5個(gè)或6個(gè)C-原子的環(huán)烷基；R(2)和R(3)是-O-CO-R(27)；R(27)是C1-4-烷基、C3-6-環(huán)烷基、苯基、聯(lián)苯基、萘基、吡啶基或喹啉基，其中苯基、聯(lián)苯基、萘基、吡啶基或喹啉基未被取代或者是被1-3個(gè)選自F、Cl、CF3、甲基和甲氧基的取代基取代；其中取代基R(2)和R(3)中的一個(gè)始終是如對(duì)R(1)所定義的；R(4)和R(5)相互獨(dú)立地為氫、甲基、甲氧基、F、Cl、CN、或CF3，其中R(4)和R(5)不同時(shí)為氫。
4.按權(quán)利要求1至3的式I化合物，其特征在于，其中R(1)是H、F、Cl、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、C5-6-環(huán)烷基、C5-6-環(huán)烷氧基或CF3；取代基R(2)和R(3)中的一個(gè)是-O-CO-CH3；和取代基R(2)和R(3)中的另一個(gè)總是如對(duì)R(1)所定義的；R(4)和R(5)相互獨(dú)立地是甲基、甲氧基、F、Cl、CN或CF3；其中R(4)和R(5)不同時(shí)是氫。
5.按權(quán)利要求1的式I化合物的制備方法，其特征在于，將式II化合物與胍反應(yīng)
其中R(1)至R(5)具有所說(shuō)明的意義，L是一個(gè)容易親核取代的離去基團(tuán)。
6.按權(quán)利要求1的式I化合物的應(yīng)用，用于制造一種治療或預(yù)防由于局部缺血狀態(tài)引起的疾病的藥物。
7.治療和預(yù)防由于局部缺血狀態(tài)引起的疾病的方法，其特征在于，將有效劑量的、按權(quán)利要求1的化合物I與常用的輔助劑混合，并以一種適合的給藥形式給藥。
8.按權(quán)利要求1的化合物I的應(yīng)用，用于制造一種治療或預(yù)防心肌梗塞和心律失常的藥物。
9.按權(quán)利要求1的化合物I的應(yīng)用，用于制造一種治療或預(yù)防心絞痛的藥物。
10.按權(quán)利要求1的化合物I的應(yīng)用，用于制造一種治療或預(yù)防心臟局部缺血狀態(tài)的藥物。
11.按權(quán)利要求1的化合物I的應(yīng)用，用于制造一種治療或預(yù)防周?chē)椭袠猩窠?jīng)系統(tǒng)局部缺血狀態(tài)和中風(fēng)的藥物。
12.按權(quán)利要求1的化合物I的應(yīng)用，用于制造一種治療或預(yù)防外周器官和四肢局部缺血狀態(tài)的藥物。
13.按權(quán)利要求1的化合物I的應(yīng)用，用于制造一種治療休克狀態(tài)的藥物。
14.按權(quán)利要求1的化合物I的應(yīng)用，用于制造一種在外科手術(shù)和器官移植時(shí)使用的藥物。
15.按權(quán)利要求1的化合物I的應(yīng)用，用于制造一種為外科手術(shù)保存和貯藏移植物的藥物。
16.按權(quán)利要求1的化合物I的應(yīng)用，用于制造一種藥物來(lái)治療一些疾病，在這些疾病中，由于原發(fā)或繼發(fā)的原因產(chǎn)生細(xì)胞增生，因此這種藥物可以用來(lái)作為抗粥樣動(dòng)脈硬化，抗糖尿病晚期并發(fā)癥，抗癌癥，抗纖維化疾病如肺纖維化、肝纖維化或腎纖維化，前列腺增生的藥物。
17.按權(quán)利要求1的化合物I的應(yīng)用，用于制造一種治療或預(yù)防脂肪及代謝紊亂的藥物。
18.藥物，它含有有效劑量的、按權(quán)利要求1至4的一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物I。
全文摘要
式Ⅰ的鄰位取代的苯甲?；?其中R(1)至R(5)具有在權(quán)利要求中所說(shuō)明的意義,它是適合作為帶有心臟保護(hù)成分的抗心律失常藥,用于梗塞預(yù)防和梗塞治療以及心絞痛的治療。它們抑制并預(yù)防由局部缺血誘發(fā)的損傷,特別是由局部缺血引起的心律失常的發(fā)生的病理生理過(guò)程。
文檔編號(hào)C07C279/00GK1175572SQ97105479
公開(kāi)日1998年3月11日 申請(qǐng)日期1997年6月2日 優(yōu)先權(quán)日1996年6月4日
發(fā)明者A·維徹特, J·布倫德?tīng)? H·W·克里曼, H·J·蘭格, J·R·施瓦克, U·阿爾布斯, W·舒爾茨 申請(qǐng)人:赫徹斯特股份公司