專利名稱：作為抗凝劑的萘基取代的苯并咪唑衍生物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及萘基取代的苯并咪唑衍生物及其藥物學上可接受的鹽，他們可抑制凝血階式反應中的某些酶，如Xa因子和IIa因子(凝血酶)，由此可用作抗凝劑。本發(fā)明還涉及包含該衍生物或其藥物學上可接受的鹽的藥物組合物，以及他們的應用方法。
背景技術：
Xa因子是胰蛋白酶樣絲氨酸蛋白酶類酶中的一員。Xa和Va因子與鈣離子和磷脂的一對一結合形成凝血酶原酶復合體，該復合體可將凝血酶原轉化為IIa因子(凝血酶)。凝血酶反過來又將血纖維蛋白原轉化為可聚合成非水溶性之血纖維蛋白的血纖維蛋白。
在凝血階式過程中，凝血酶原酶復合體是內源性(表面激活的)和外源性(血管損傷-組織因子)通路的匯集點(Biochemistry(1991)，第30卷，10363頁；以及Cell(1988)，第53卷，505-518頁)。凝血階式過程的模式已被組織因子通路抑制劑(TFPI)之作用模式的發(fā)現(xiàn)所更新(Seminars in Hematology(1992)，第29卷，159-161頁)。TFPI是一種帶有三種Kunitz樣功能區(qū)的循環(huán)性多功能區(qū)絲氨酸蛋白酶抑制劑，該抑制劑與Va因子競爭游離的Xa因子。一旦形成，Xa因子和TFPI二元復合體即變成VIIa因子和組織因子復合體的強效抑制劑。
在凝血階式過程中，Xa因子可被兩種不同的復合體激活，即在“Xa崩出(burst)”通路上被組織因子-VIIa因子復合體激活，在“持續(xù)Xa”通路中被IXa-VIIIa因子復合體(TENase)激活。在血管受傷后，通過組織因子(TF)將“Xa崩出”通路激活。由于Xa因子生成增多，通過“持續(xù)Xa”通路來正向調節(jié)凝血階式過程。在負向調節(jié)凝血階式過程中形成Xa因子-TFPI復合體，該復合體不僅除去Xa因子，還通過“Xa崩出”通路進一步抑制因子的形成。其結果是通過Xa因子可自然調節(jié)凝血階式過程。
有關蛋白antistasin和螨抗凝血肽(TAP)的公開數(shù)據(jù)表明，Xa因子抑制劑是有效的抗凝劑(Thrombosis and Haemostasis(1992)，第67卷，371-376頁；以及Science(1990)，第248卷，593-596頁)。Xa因子的活性位點可被基于理論的抑制劑或者緊密結合的抑制劑所阻斷(緊密結合的抑制劑與基于理論的抑制劑的區(qū)別在于缺少酶和抑制劑之間的共價鍵)。已知有兩種類型的基于理論的抑制劑，即可逆和非可逆性的抑制劑，可通過酶-抑制劑鍵水解的難易程度來辨別這兩種類型的抑制劑(Thrombosis Res(1992)，第67卷，221-231頁；以及TrendsPharmacol.Sci.(1987)，第8卷，303-307頁)。一系列胍基化合物是緊密結合性抑制劑的例子(Thrombosis Res.(1980)，第19卷，339-349頁)。已表明芳磺?；?精氨酸-哌啶羧酸衍生物(Biochem.(1984)，第23卷，85-90頁)，以及包括3-脒基苯基芳基衍生物(Thrombosis Res.(1983)，第29卷，635-642頁)和二(脒基)芐基環(huán)酮類化合物(Thrombosis Res.(1980)，第17卷，545-548頁)的含芳基脒的化合物是凝血酶的緊密結合性抑制劑。但是因為這些化合物對Xa因子的選擇性較差，他們的治療應用還是非常有限的。相關文獻歐洲專利申請公開0 540 051(Nagahara等人)描述了芳香脒衍生物，據(jù)該申請所述，這些衍生物能夠可逆性地抑制Xa因子，因而具有強的抗凝血作用。
α，α′-二(脒基芐叉基)環(huán)烷酮和α，α′-二(脒基芐基)環(huán)烷酮的合成方法見Pharmazie(1977)，第32卷，141-145頁。這些化合物據(jù)稱是絲氨酸蛋白酶抑制劑。
發(fā)明簡述本發(fā)明涉及可用作抗凝劑的化合物及其藥物學上可接受的鹽，他們可抑制凝血階式過程中的酶，如人Xa因子和IIa因子(凝血酶)，并因此可用作治療以血栓形成活性為特征之疾病的藥物。
因此，本發(fā)明的一方面提供通式(I)的化合物及其藥物學上可接受的鹽
其中n是0-3，A是直鏈或分枝亞烷基，-C(O)-或-S(O)2-；R1是氫、-OR5或-N(R5)R6；R2獨立地是硝基，烷基(任選地被鹵素、芳基、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-N(R8)R9取代)，-OR5，-N(R7)R7，-N(R7)R9，-N(R8)R9，-N(R8)C(O)R7，-C(O)OR8，-C(O)N(R7)R9，-C(O)N(R8)R9，或者是被以下一種或多種取代基取代的雜環(huán)-C(NH)N(R8)R9、-C(NH)N(H)OR8、-C(NH)N(H)C(O)R8、-C(NH)N(H)C(O)OR8、-C(O)OR8、-C(O)N(R8)R9、-R10C(O)OR8、-R10C(O)N(R8)R9以及-SO3H；R3是氫或者是任選地被以下一種或多種取代基取代的烷基鹵素、烯基、羥基、烷氧基、芳基(任選地被烷基、羥基、鹵素、-N(R8)R9、-C(O)OR8、-C(O)N(R8)R9取代)、芳氧基(任選地被烷基、羥基、鹵素、-N(R8)R9、-C(O)OR8、-C(O)N(R8)R9取代)、芳烷氧基(任選地被烷基、羥基、鹵素、-N(R8)R9、-C(O)OR8、-C(O)N(R8)R9取代)、鹵代烯基、環(huán)烷基、咪唑基、吲哚基、金剛烷基(任選地被鹵素、烷基、-N(R8)R9、-C(O)OR8或-C(O)N(R8)R9取代)、-C(O)OR8、-N(R8)R9、-C(O)N(R8)R9、-C(O)(CH2)mOR8(其中m為1-4)、-N(R8)C(O)R8、-N(R8)C(O)N(R8)R9、-N(R8)C(NH)N(R8)R9、-OPO3H2和-SR8；R4是-C(NH)N(R8)R9、-C(NH)N(H)OR8、-C(NH)N(H)C(O)R8或者-C(NH)N(H)C(O)OR8；R5獨立地是氫，或者是被以下一種或多種取代基取代的烷基鹵素、烯基、羥基、烷氧基、芳基(任選地被烷基、羥基、鹵素、-N(R8)R9、-C(O)OR8或-C(O)N(R8)R9取代)、芳氧基(任選地被烷基、羥基、鹵素、-N(R8)R9、-C(O)OR8、-C(O)N(R8)R9取代)、芳烷氧基(任選地被烷基、羥基、鹵素、-N(R8)R9或-C(O)OR8、-C(O)N(R8)R9取代)、鹵代烯基、環(huán)烷基、咪唑基、吲哚基、金剛烷基(任選地被鹵素、烷基、-N(R8)R9、-C(O)OR8或-C(O)N(R8)R9取代)、-C(O)OR8、-N(R8)R9、-C(O)N(R8)R9、-C(O)(CH2)pOR8(其中p為1-4)、-N(R8)C(O)R8、-N(R8)C(O)N(R8)R9、-N(R8)C(NH)N(R8)R9、-OPO3H2和-SR8，或者是任選地被以下取代基取代的芳基烷基、羥基、鹵素、-N(R8)R9、-C(O)OR8或-C(O)N(R8)R9，或者是任選地被以下一種或多種取代基取代的雜環(huán)1-亞胺基烷基、-C(O)OR8、-C(O)N(R8)R9、-C(NH)N(R8)R9、-C(NH)N(H)OR8、-C(NH)N(H)C(O)OR8、-R10C(O)OR8、-R10C(O)N(R8)R9以及-SO3H；R6是氫、烷基、-R10-C(O)OR8、-R10-C(O)N(R8)R9、-C(O)R7、或者芳烷基(任選地被烷基、鹵素、-N(R8)R9、-C(O)OR8或-C(O)N(R8)R9取代)；R7是被以下一種或多種取代基取代的分枝或直鏈亞烷基鹵素、羥基、烷氧基、芳基(任選地被烷基、羥基、鹵素、-N(R8)R9、-C(O)OR8取代)、芳氧基、芳烷氧基、烯基、鹵代烯基、環(huán)烷基、咪唑基、吲哚基、金剛烷基(任選地被鹵素、烷基、羥基、-C(O)OR8或-N(R8)R9取代)、-C(O)OR8、-N(R8)R9、-C(O)N(R8)R9、-C(O)(CH2)qOR8(其中q為1-4)、-N(R8)C(O)R8、-N(R8)C(O)N(R8)R9、-N(R8)C(NH)N(R8)R9、-OPO3H2和-SR8；R8和R9各自獨立地是氫、烷基、芳基或芳烷基；以及R10各自獨立地是分枝或直鏈亞烷基。
本發(fā)明的另一方面提供用于治療患有以血栓形成活性為特征之疾病的患者的組合物，該組合物包括治療有效量的本發(fā)明之上述化合物，或其藥物學上可接受的鹽，以及藥物學上可接受的賦形劑。
本發(fā)明的另一方面提供一種用于治療患有以血栓形成活性為特征之疾病的患者的方法，該方法包括向患者給藥治療有效量的本發(fā)明之上述化合物。
本發(fā)明的另一方面提供一種用于治療患有可通過抑制Xa因子來緩解之疾病的患者的方法，該方法包括向患者給藥治療有效量的本發(fā)明之上述化合物。
本發(fā)明的另一方面提供一種用于治療患有可通過抑制IIa因子(凝血酶)來緩解之疾病的患者的方法，該方法包括向患者給藥治療有效量的本發(fā)明之上述化合物。
本發(fā)明的另一方面提供通過給藥本發(fā)明之化合物體外或體內抑制人Xa因子的方法。
本發(fā)明的另一方面提供通過給藥本發(fā)明之化合物體外或體內抑制人IIa因子(凝血酶)的方法。
發(fā)明詳細描述定義在說明書和權利要求書中，除非另有說明，以下術語的意思為“鹵素”指溴、氯、氟或碘；“烷基”指只由碳和氫組成、不包括不飽和性、具有1-6個碳原子的直鏈或分枝單價基團，如甲基、乙基、n-丙基、異丙基(1-甲基乙基)、n-丁基、t-丁基(1，1-二甲基乙基)、仲丁基(1-甲基丙基)、n-戊基、n-己基等。
“烯基”指只由碳和氫組成、包括不飽和性、具有1-6個碳原子的直鏈或分枝單價基團，如乙烯基、n-丙-2-烯基、n-丙-1-烯基、n-丁-2-烯基、n-丁-3-烯基、1-甲基丙-1-烯基等。
“亞烷基”指只由碳和氫組成、不包括不飽和性、具有1-6個碳原子的直鏈或分枝二價基團，如亞甲基、亞乙基、n-亞丙基、異亞丙基(1-甲基亞乙基)、n-亞丁基、t-亞丁基(1，1-二甲基亞乙基)、仲亞丁基(1-甲基亞丙基)、n-亞戊基、n-亞己基等。
“鹵代烯基”指被一個或多個鹵素原子取代的上述烯基，如1-溴乙烯基、n-1-氯丙-2-烯基、n-3-氯丙-1-烯基、n-3-氯丁-2-烯基、n-4-溴丁-3-烯基、1-(氯)甲基丙-1-烯基等。
“烷氧基”指通式為-ORa的基團，其中Ra是如上定義的烷基，例如甲氧基、乙氧基、n-丙氧基、t-丁氧基等。
“烷醇”指被羥基取代的1-5個碳原子的烷烴，如甲醇、乙醇、異丙醇等。
“芳基”指苯基或萘基。
“芳烷基”指通式為-RaRb的基團，其中Ra是如上定義的烷基，而Rb是如上定義的芳基，如芐基。
“芳烷氧基”指通式為-ORc的基團，其中Rc是如上定義的芳烷基，如芐氧基、(苯基)乙氧基等。
“脒基”指-C(NH)NH2基團。
“雜環(huán)”指穩(wěn)定的5-10元單環(huán)或雙環(huán)基團，他們可以是飽和的也可以是不飽和的，由碳原子和1-3個選自氮、氧和硫的雜原子組成，而且氮、碳或硫原子可任選地被氧化，氮原子可被任選地季銨化，所述雜環(huán)還包括其中上述定義的雜環(huán)稠合在苯環(huán)上所形成的雙環(huán)基團。雜環(huán)基團可連接在任何能夠產生穩(wěn)定結構的雜原子或碳原子上。此等雜環(huán)基團的例子包括但不限于哌啶基、哌嗪基、2-氧雜哌嗪基、2-氧雜哌啶基、2-氧雜吡咯烷基、2-氧雜吖庚因基、吖庚因基、吡咯基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑基、吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、噁唑基、噁唑烷基、2，3-二氫化茚基、異噁唑基、異噁唑烷基、嗎啉基、噻唑基、噻唑烷基、異噻唑基、奎寧環(huán)基、異噻唑烷基、吲哚基、異吲哚基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、喹啉基、異喹啉基、十氫異喹啉基、苯并咪唑基、噻二唑基、苯并吡喃基、苯并噻唑基、苯并惡唑基、呋喃基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、噻吩基、苯并噻吩基、噻啉基(thiamorpholinyl)、噻啉基亞砜、噻啉基砜、和惡二唑基。對于本發(fā)明優(yōu)選的雜環(huán)基團是咪唑基、哌啶基、吡咯烷基、和吲哚基。
“環(huán)烷基”指僅包含碳和氫原子的5-7元環(huán)，其沒有不飽和性，如環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基。
“IIa因子”指凝血酶。
“DEAD”指偶氮二甲酸二乙酯。
“HPLC”指高壓液相色譜。
“DMF”指二甲基甲酰胺。
“任選的”或者“任選地”意味隨后描述的情況可能或不可能發(fā)生，而且該描述包括所述情況發(fā)生的例子或所述情況不發(fā)生的例子。例如，“雜環(huán)可任選地被以下一種或多種基團取代1-亞胺基烷基、-C(O)OR8、-C(O)N(R8)R9、-C(NH)N(R8)R9、-C(NH)N(H)OR8、-C(NH)N(H)C(O)OR8、-R10C(O)OR8、-R10C(O)N(R8)R9和-SO3H”意味著如上所述雜環(huán)基團可能被所列取代基取代或可能不被所列取代基取代，而且該描述包括取代雜環(huán)基團和沒有取代的雜環(huán)基團。另外，可以理解的是，在本領域技術人員的知識范疇內，各種取代必須是可行的，并產生穩(wěn)定的結構。
“藥物學上可接受的鹽”包括酸和堿加成鹽。
“藥物學上可接受的酸加成鹽”指仍保持游離堿之生理作用和性質、且無副作用的那些鹽，他們是與無機酸或有機酸形成的，所述無機酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，所述有機酸如乙酸、三氟乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸等。
“藥物學上可接受的堿加成鹽”指仍保持游離酸之生理作用和性質、且無副作用的那些鹽。他們是游離酸與無機堿或有機堿形成的。衍生于無機堿的鹽包括但不限于鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂、鐵、鋅、銅、錳、鋁鹽等。優(yōu)選的無機鹽是銨、鈉、鉀、鈣和鎂鹽。衍生于有機堿的鹽包括但不限于伯胺、仲胺、叔胺、取代胺包括天然的取代胺、環(huán)胺和堿性離子交換樹脂的鹽，如異丙胺、三甲基胺、二乙基胺、三乙基胺、三丙基胺、乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、三甲胺、二環(huán)己基胺、賴氨酸、精氨酸、組氨酸、咖啡因、普魯卡因、哈胺、膽堿、甜菜堿、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可堿、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺樹脂等。特別優(yōu)選的有機堿是異丙基胺、二乙基胺、乙醇胺、三甲胺、二環(huán)己基胺、膽堿和咖啡因。
“治療有效量”指在給藥于需要用藥的患者時式(I)化合物的量足以如下所述地對通過抑制Xa或IIa因子而得到緩解的疾病進行有效的治療。根據(jù)化合物、疾病狀態(tài)及其嚴重性、以及患者的年齡等，構成“治療有效量”的式(I)化合物的量是可變化的，但本領域技術人員可根據(jù)他們的知識和本發(fā)明的內容來常規(guī)地確定。
“治療”在此包括對患者中通過抑制Xa或IIa因子而得到緩解的疾病進行治療，并包括
(i)預防該疾病在人中的發(fā)生，特別是在人傾向于有但尚未被診斷患有該疾病時；(ii)抑制該疾病，即防止其發(fā)展；或者(iii)緩解該疾病，即使疾病癥狀減輕。
在此所描述的各反應的產率是以理論產率的百分數(shù)來表示的。
本發(fā)明的化合物或其藥物學上可接受的鹽在他們的結構上可具有非對稱碳原子。本發(fā)明的化合物和其藥物學上可接受的鹽因此可作為單一的立體異構體、外消旋體、以及對映體和非對映體的混合物。所有此類的立體異構體、外消旋體和他們的混合物都在本發(fā)明的范圍內。
另外，本發(fā)明的化合物可作為單獨的配向異構體(regioisomer)或其混合物存在。
在此所用的對本發(fā)明化合物的命名法是根據(jù)I.U.P.A.C.系統(tǒng)的改進形式，其中化合物按照以下順序的苯并咪唑的衍生物來命名。
因此，選自通式(I)的化合物，其中A是亞甲基，n為1，R1是在氮上為1-亞胺基乙基取代的哌啶-4-基氧，R2是氫，R3是異丙基，而R4是-C(NH)NH2，即
該化合物可命名為1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-異丙基-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑；而其配向異構體為
其命名為1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-異丙基-5-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑。實用性和給藥A、實用性本發(fā)明的化合物是Xa和IIa因子抑制劑，并因此可在治療以血栓形成活性為特征的疾病中用作抗凝劑，所述血栓形成活性是以凝血階式過程中Xa因子或IIa因子的作用為基礎的(見上述的發(fā)明背景部分)?；衔锏闹饕m應癥是對心肌梗塞引起的長期危險的預防。其他的適應癥是對矯形手術后深度靜脈栓塞(DVT)的預防，或者對暫時性局部缺血病人的預防。本發(fā)明的化合物還可用于目前使用香豆素來治療的疾病，如DVT或其他類型的手術介入如冠狀動脈分流搭橋和經皮穿刺冠狀血管成型。本發(fā)明化合物還可用于治療與急性前髓細胞性白血病、糖尿病、多發(fā)性骨髓瘤有關的血栓形成并發(fā)癥，與敗血性休克、感染性紫癜爆發(fā)、成人呼吸抑制綜合癥、不穩(wěn)定的絞痛有關的擴散性血管凝血，以及與主動脈閥或血管修復有關的血栓形成并發(fā)癥。本發(fā)明的化合物還可用于預防血栓形成性疾病，特別是對此類疾病的高發(fā)病人。
另外，本發(fā)明的化合物可用作抑制凝血階式過程中Xa和IIa因子的體外診斷試劑。B、測試用于證實本發(fā)明化合物對Xa因子或IIa因子的抑制作用的主要生物測試是僅涉及絲氨酸蛋白酶、待測試的本發(fā)明化合物、底物和緩沖液的簡單顯色測試(見，例如Thrombosis Res.(1979)，第16卷，245-254頁)。例如，在主要生物測試中可使用四種組織人絲氨酸蛋白酶、游離Xa因子、凝血酶原酶、凝血酶(IIa因子)和組織血纖維蛋白溶酶原活化劑(tPA)。在證實抑制血纖維蛋白溶解過程的副作用之前，已成功地使用了對tPA的測試(見，例如J.Med.Chem.(1993)，第36卷，314-319頁)。
另一種可用于證實本發(fā)明的化合物對Xa因子的抑制的生物測試證實了本發(fā)明化合物對檸檬酸鹽血漿中游離Xa因子的效力。例如，本發(fā)明化合物的抗凝血效力可使用凝血酶原時間(PT)或者活化的部分組織促凝血酶原激酶時間(aPTT)來測試，而化合物的選擇性可用凝血酶凝結時間(TCT)測試來確定。用檸檬酸鹽血漿中的游離Xa因子的Ki校正主要酶測試中的Ki，將篩選出與其他血漿成分相互作用或被其他血漿成分失活的化合物。用PT的延長校正Ki是將游離Xa因子抑制測試中的效力轉化為臨床凝血測試中的效力的必要體外證明。另外，檸檬酸鹽血漿中的PT延長可用來測定隨后的藥代動力學研究中的作用時間。
對于證實本發(fā)明化合物之活性的測試的進一步信息，可參見R.Lottenberg等人，Methods in Enzymology(1981)，第80卷，341-361頁，以及H.Ohno等人，Thrombosis Research(1980)，第19卷，579-588頁。C、常規(guī)給藥以純化合物或合適藥物組合物的形式給藥本發(fā)明的化合物或其藥物學上可接受的鹽，可通過任何進行類似應用的給藥途徑或劑型來實施。因此，給藥途徑有例如口服、經鼻、非胃腸道、局部、透皮、或直腸。劑型例如可為固體、半固體、凍干粉末或液體劑型，例如片劑、栓劑、丸劑、軟彈性和硬明膠膠囊劑、粉劑、溶液劑、混懸劑、或氣霧劑等，優(yōu)選適合于簡單且精確給藥的單元劑型。本發(fā)明組合物包括常規(guī)的藥物學載體或賦形劑以及作為活性成分的本發(fā)明化合物，除此之外還可進一步包括其他的藥物、制藥試劑、載體、輔料等。
通常情況下，根據(jù)給藥的方式，藥物組合物可包含約1-99重量％的本發(fā)明化合物或其藥物學上可接受的鹽，以及約99-1重量％的合適藥物賦形劑。優(yōu)選的是，組合物包含約5-75重量％的本發(fā)明化合物或其藥物學上可接受的鹽，其余的是合適的藥物賦形劑。
優(yōu)選的給藥途徑是口服，按常規(guī)每日給藥治療方案進行，其可根據(jù)待治療疾病的嚴重程度來調節(jié)。對于口服給藥來說，包含本發(fā)明化合物或其藥物學上可接受的鹽的藥物組合物可通過摻入任何常規(guī)使用的賦形劑如制藥級的甘露糖、乳糖、淀粉、預凝膠化的淀粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、滑石、纖維素醚衍生物、葡萄糖、明膠、蔗糖、檸檬酸鹽、沒食子酸丙酯等來制備。該組合物可為溶液、混懸液、片、丸、膠囊、粉末、緩釋等劑型。
該組合物優(yōu)選為膠囊、caplet或片劑的劑型，并因此還包括稀釋劑如乳糖、蔗糖、磷酸氫二鈣等；崩解劑如croscarnellose鈉或其衍生物；潤滑劑如硬脂酸鎂等；以及黏合劑如淀粉、阿拉伯樹膠、聚乙烯吡咯烷酮、明膠、纖維素醚衍生物等。
使用例如約0.5-50％沉積在可緩慢溶解于身體中的載體內的活性成分，還可將本發(fā)明的化合物或其藥物學上可接受的鹽成型為栓劑，所述載體例如是聚氧乙二醇和聚乙二醇(PEG)，如PEG 1000(96％)和PEG 4000(4％)。
液態(tài)的藥物組合物是例如如下制備的將本發(fā)明化合物(約0.5-20％)或其藥物學上可接受的鹽、以及任選的藥物輔料溶解、分散在載體中，例如水、鹽水、葡萄糖水溶液、甘油、乙醇等，以形成溶液或懸浮液。
如果需要，本發(fā)明的藥物組合物還可包括少量的輔助物質，例如潤濕劑或乳化劑、pH緩沖劑、抗氧化劑等，如檸檬酸、脫水山梨糖醇單月桂酸酯、三乙醇胺油酸鹽、丁基化羥基甲苯等。
對于本領域的普通技術人員來說，制備此等劑型的實際方法是已知或者是顯而易見的，例如可參見Remington’s PharmaceuticalSciences，第18版(Mack Publishing Company，Easton，Pennsylvania，1990)。在任何情況下，根據(jù)本發(fā)明所給藥的組合物都包含對于治療通過抑制Xa因子來緩解之疾病來說為有效量的本發(fā)明化合物或其藥物學上可接受的鹽。
本發(fā)明的化合物或其藥物學上可接受的鹽以治療有效量給藥，該量可根據(jù)各種因素來變化，所述因素包括具體所用化合物的活性、化合物的代謝穩(wěn)定性和作用長度、患者的年齡、體重、身體情況、性別、飲食、給藥方式和時間、排泄率、藥物的復合、具體疾病的嚴重程度、以及經受治療的宿主。一般來說，每日治療有效劑量為每日約0.14-14.3mg/kg體重的化合物或其藥物學上可接受的鹽；優(yōu)選為每日約0.7-10mg/kg體重；更優(yōu)選為每日約1.4-7.2mg/kg體重。例如，在給藥70kg體重的人時，劑量范圍是每日約10mg-1g的本發(fā)明化合物或其藥物學上可接受的鹽；優(yōu)選為每日約50-700mg，更優(yōu)選為每日約100-500mg。優(yōu)選實施方案對于發(fā)明簡述部分中所提到的化合物，有幾組化合物是優(yōu)選的。
一組優(yōu)選的化合物是如下的式(I)化合物，其中n是0或1；A是亞烷基；R1是-OR5或-N(R5)R6；R2獨立地是硝基，烷基(任選地被-C(O)OR8取代)，-OR5，-N(R7)R9，-C(O)OR8，-C(O)N(R8)R9，或者是被-C(O)OR8或-R10C(O)OR8取代的哌啶基；R3是氫或者是任選地被以下一種或多種取代基取代的烷基鹵素、-C(O)OR8或-C(O)N(R8)R9；R4是-C(NH)NH2；R5獨立地是氫，或者是任選地被以下一種或多種取代基取代的烷基-C(O)OR8、-C(O)N(R8)R9和苯基(任選地被-C(O)OR8取代)，或者是各任選地被以下取代基取代的哌啶基或吡咯烷基1-亞胺基烷基、-C(NH)N(R8)R9、-R10C(O)OR8、或-SO3H；R6是氫、烷基、芐基(任選地被-C(O)OR8取代)、-R10C(O)OR8、-R10C(O)N(R8)R9、或者-C(O)R7；R7是被一種或多種選自-C(O)OR8和芳基(任選地被-C(O)OR8取代)的取代基取代的分枝或直鏈亞烷基；R8和R9各自獨立地是氫、或烷基；以及R10各自獨立地是分枝或直鏈亞烷基。
在該組化合物中，以下是優(yōu)選的亞組化合物，其中n是0或1；A是亞甲基；R1是-OR5或-N(R5)R6；R2獨立地是硝基，甲基(任選地被-C(O)OR8取代)，-OR5，-N(R7)R9，-C(O)OR8，-C(O)N(R8)R9，或者是被-C(O)OR8或-R10-C(O)OR8取代的哌啶基；R3是氫或者是任選地被-C(O)OR8或-C(O)N(R8)R9取代的烷基；R4是-C(NH)NH2；R5獨立地是氫，或者是任選地被-C(O)OR8、-C(O)N(R8)R9和苯基(任選地被-C(O)OR8取代)取代的烷基，或者是任選地被以下取代基取代的哌啶基1-亞胺烷基、-R10-C(O)OR8或-SO3H；R6是氫、烷基、芐基(任選地被-C(O)OR8取代)或-R10-C(O)OR8；R7是被以下一種或多種選自-C(O)OR8和芳基(任選地被-C(O)OR8取代)的取代基取代的分枝或直鏈亞烷基；R8和R9各自獨立地是氫、甲基或乙基；以及R10各自獨立地是分枝或直鏈亞烷基。
在該亞組化合物中，優(yōu)選的一類是以下化合物，其中n是0；A是亞甲基；R1是-OR5；R3是氫或者是任選地被-C(O)OR8或-C(O)N(R8)R9取代的烷基；R4是-C(NH)NH2；R5是任選地被1-亞胺基烷基取代的哌啶基；而R8和R9各自獨立地是氫、甲基或乙基。
在該類化合物中，以下化合物是更為優(yōu)選的1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑，1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-5-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑，1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-3-基氧)苯并咪唑，1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-乙基-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑，1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-乙基-5-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑，1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-異丙基-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑，1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-異丙基-5-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑，1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-特丁基-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑，1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-特丁基-5-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑，1-(4-脒基萘-1-基)甲基-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑，1-(4-脒基萘-1-基)甲基-5-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑，1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-丙基-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑，1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-丙基-5-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑，1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-丙基-6-(哌啶-4-基氧)苯并咪唑，1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-丙基-5-(哌啶-4-基氧)苯并咪唑，1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-異丙基-6-(哌啶-4-基氧)苯并咪唑，1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-異丙基-5-(哌啶-4-基氧)苯并咪唑，1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-仲丁基-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑，1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-仲丁基-5-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑，1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-正丁基-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑，1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-正丁基-5-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑，1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-(2-羧乙基)-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑，1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-(2-羧乙基)-5-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑，以及1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-(2-氨基羰基乙基)-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑。
在該亞組化合物中，優(yōu)選的一類是以下化合物，其中n是0；A是亞甲基；R1是-N(R5)R6；R3是氫或者是甲基；R4是-C(NH)NH2；R5是任選地被1-亞胺基烷基取代的哌啶基；R6是氫、-R10-C(O)OR8或者-C(O)N(R8)R9；R8和R9各自獨立地是氫和甲基；而R10是分枝或直鏈亞烷基。
在該類化合物中，以下化合物是更為優(yōu)選的1-(4-脒基萘-1-基)甲基-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基)氨基苯并咪唑，1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-6-(N-(N′-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基)-N-((甲氧基羰基)甲基)氨基)苯并咪唑，1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-6-(N-(N′-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基)-N-((氨基羰基)甲基)氨基)苯并咪唑，1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-6-(N-(N′-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基)-N-(3-羧基丙基)氨基)苯并咪唑，1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-6-(N-(N′-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基)-N-(2-(甲氧基羰基)丙基)氨基)苯并咪唑，1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-6-(N-(N′-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基)-N-(2-(羧基)丙基)氨基)苯并咪唑，和1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-5-(N-(N′-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基)-N-(2-(羧基)丙基)氨基)苯并咪唑。
在該亞組化合物中，優(yōu)選的一類是以下化合物，其中n是1；A是亞甲基；R1是-OR5；R2是硝基、-OR5、-N(R7)R9、-C(O)OR8、或者哌啶基(任選地為-C(O)OR8取代)；R3是甲基或1-異丙基；R4是-C(NH)NH2；R5獨立地是氫或者是任選地被-C(O)OR8、-C(O)N(R8)R9取代的烷基，芳基(任選地被-C(O)OR8取代)，或者哌啶基(任選地被-R10-C(O)OR8或1-亞胺基乙基取代)；R7是分枝或直鏈的被-C(O)OR8取代的亞烷基，或者苯基(任選地被-C(O)OR8取代)；而R8和R9各自獨立地是氫和甲基。
在該類化合物中，以下化合物是更為優(yōu)選的1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-5-羥基-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑，1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-5-(氨基羰基)甲氧基-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑，1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-5-(羧基)甲氧基-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑，1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-5-(4-(甲氧基羰基)芐氧基)-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑，1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-5-(4-(羧基)芐氧基)-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑，1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-5-羧基-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑，1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-5-(3-(甲氧基羰基)芐氧基)-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑，1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-5-(3-(羧基)芐氧基)-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑，1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-5-(甲氧基羰基)甲氧基-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑，1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-5-(1-(氨基羰基)乙氧基)-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑，1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-5-(1-(甲氧基羰基)乙氧基)-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑，1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-5-(1-(羧基)乙氧基)-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑，1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-異丙基-4-甲氧基-6-(哌啶-4-基氧)苯并咪唑，1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-異丙基-7-甲氧基-5-(哌啶-4-基氧)苯并咪唑，1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-異丙基-4-甲氧基-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑，1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-異丙基-7-甲氧基-5-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑，1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-5-(N-(4-羧基)芐胺基)-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑，1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-異丙基-4-(4-羧基哌啶-1-基)-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑，1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-異丙基-4-(羧基)甲氧基-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑，1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-異丙基-7-硝基-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑，1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-7-硝基-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑，1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-異丙基-5-(N-(2-羧基丙-2-基)氨基)-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑，1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-異丙基-5-(N-(4-羧基)芐胺基)-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑，1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-異丙基-5-(N-(2-羧乙基)氨基)-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑，以及1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-5-(N-(羧甲基)哌啶-4-基氧)-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑。
在該亞組化合物中，優(yōu)選的一類是以下化合物，其中n是1；A是亞甲基；R1是-N(R5)R6；R2是-C(O)OR8或-C(O)N(R8)R9；R3是1-異丙基；R4是-C(NH)NH2；R5是任選地被1-亞胺基乙基取代的哌啶基；R6是氫；而R8和R9各自獨立地是氫和甲基。
在該類化合物中，以下化合物是更為優(yōu)選的1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-異丙基-4-羧基-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氨基)苯并咪唑，和1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-異丙基-4-氨基羰基-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氨基)苯并咪唑。本發(fā)明化合物的制備在以下反應路線中，只顯示制備一個配向異構體，但根據(jù)本發(fā)明的內容，包括制備例和實施例，本領域技術人員可認識到反應路線中的某些步驟可產生配向異構體的混合物，通過常規(guī)技術將其分離和純化。A、式(Ia)和(Ib)化合物的制備式(Ia)和(Ib)的化合物是本發(fā)明化合物，他們是如反應路線1所示制備的，其中A是分枝或直鏈的亞烷基、-C(O)-或者-S(O)2-；R2是烷基(任選地被鹵素、芳基、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-N(R8)R9取代)、-OR5、-N(R7)R7、-N(R7)R9、-N(R8)R9、-N(R8)C(O)R7、-C(O)OR8、-C(O)N(R7)R9、-C(O)N(R8)R9；R3是氫或者是任選地被以下一種或多種取代基取代的烷基鹵素、烯基、羥基、烷氧基、芳基(任選地被烷基、羥基、鹵素、-N(R8)R9、-C(O)OR8、-C(O)N(R8)R9取代)、芳氧基(任選地被烷基、羥基、鹵素、-N(R8)R9、-C(O)OR8、-C(O)N(R8)R9取代)、芳烷氧基(任選地被烷基、羥基、鹵素、-N(R8)R9、-C(O)OR8、-C(O)N(R8)R9取代)、鹵代烯基、環(huán)烷基、咪唑基、吲哚基、金剛烷基(任選地被鹵素、烷基、-N(R8)R9、-C(O)OR8或-C(O)N(R8)R9取代)、-C(O)OR8、-N(R8)R9、-C(O)N(R8)R9、-C(O)(CH2)mOR8(其中m為1-4)、-N(R8)C(O)R8、-N(R8)C(O)N(R8)R9、-N(R8)C(NH)N(R8)R9、-OPO3H2和-SR8；R5獨立地是氫；或者是任選地被以下一種或多種取代基取代的烷基鹵素、烯基、羥基、烷氧基、芳基(任選地被烷基、羥基、鹵素、-N(R8)R9、-C(O)OR8或-C(O)N(R8)R9取代)、芳氧基(任選地被烷基、羥基、鹵素、-N(R8)R9、-C(O)OR8或-C(O)N(R8)R9取代)、芳烷氧基(任選地被烷基、羥基、鹵素、-N(R8)R9、-C(O)OR8或-C(O)N(R8)R9取代)、鹵代烯基、環(huán)烷基、咪唑基、吲哚基、金剛烷基(任選地被鹵素、烷基、-N(R8)R9、-C(O)OR8、-C(O)N(R8)R9取代)、-C(O)OR8、-N(R8)R9、-C(O)N(R8)R9、-C(O)(CH2)pOR8(其中p為1-4)、-N(R8)C(O)R8、-N(R8)C(O)N(R8)R9、-N(R8)C(NH)N(R8)R9、-OPO3H2和-SR8，或者是任選地被以下取代基取代的芳基烷基、羥基、鹵素、-N(R8)R9、-C(O)OR8或-C(O)N(R8)R9；R7是被以下一種或多種取代基取代的分枝或直鏈亞烷基鹵素、羥基、烷氧基、芳基(任選地被烷基、羥基、鹵素、-N(R8)R9、-C(O)OR8取代)、芳氧基、芳烷氧基、烯基、鹵代烯基、環(huán)烷基、咪唑基、吲哚基、金剛烷基(任選地被鹵素、烷基、羥基、-C(O)OR8或-N(R8)R9取代)、-C(O)OR8、-N(R8)R9、-C(O)N(R8)R9、-C(O)(CH2)qOR8(其中q為1-4)、-N(R8)C(O)R8、-N(R8)C(O)N(R8)R9、-N(R8)C(NH)N(R8)R9、-OPO3H2和-SR8；R8和R9各自如發(fā)明簡述部分中所述；以及R11是羥基或鹵素；而X是鹵素，W是氮的保護基如特丁氧基羰基。反應路線1
式(1)、(4)和(7)的化合物可市售得到，例如從Aldrich Co.得到，或者根據(jù)本領域普通技術人員已知的方法來制備。式(7)的化合物也可根據(jù)歐洲專利申請公開0 540 051號所披露的方法來制備。
通常情況下，式(Ia)和(Ib)的化合物是如下制備的首先在質子性溶劑、優(yōu)選甲醇中在氫存在下用氫化劑例如鈀炭處理式(1)化合物1-24小時，優(yōu)選12小時，并同時強烈搖晃。用強酸、優(yōu)選4N鹽酸處理反應混合物，然后過濾、濃縮，由此從反應混合物中分離出式(2)化合物。
如此形成的式(2)化合物溶解在酸性溶劑的水溶液中，如4N鹽酸溶液，然后在該溶液中加入過量的式R3-C(O)R11(其中R11是羥基)化合物。所得反應混合物回流2-16小時，優(yōu)選12小時，然后在室溫下優(yōu)選用碳酸氫鉀堿化。通過萃取和蒸發(fā)從反應混合物中分離出產物，得到未經保護的式(3)化合物的類似物。將該類似物溶解在非質子性溶劑、優(yōu)選四氫呋喃中，然后用二特丁基二碳酸酯在室溫下處理2-12小時，優(yōu)選3小時。通過水溶液萃取從反應混合物中分離出式(3)化合物，然后進行柱色譜分離。
另外，可將式(2)化合物溶解在非質子性溶劑、優(yōu)選吡啶中，然后用式R3-C(O)R11(其中R11是氯)化合物處理。所得反應混合物在室溫下攪拌4-16小時，優(yōu)選16小時。通過水溶液萃取和重結晶從反應混合物中分離出產物，制得中間產物酰胺，用礦物酸、優(yōu)選1N鹽酸處理該中間產物。所得反應混合物回流2-12小時，優(yōu)選3小時，然后在室溫下堿化。所得化合物溶解在非質子性溶劑、優(yōu)選四氫呋喃中，在室溫下用二特丁基二碳酸酯處理2-12小時，優(yōu)選3小時。然后按與上述類似的方法從反應混合物中分離出式(3)化合物。
然后將式(3)化合物溶解在非質子性溶劑、優(yōu)選四氫呋喃中，并于室溫下在三苯基膦和偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)存在時向其中加入過量的式(4)化合物。所得反應混合物攪拌1-14小時，優(yōu)選12小時。柱色譜分離得到式(5)化合物，然后將其溶解在質子性溶劑、優(yōu)選甲醇中。所得溶液在密封燒瓶中用堿、優(yōu)選氨處理，并在45-70℃、優(yōu)選50℃的溫度下攪拌2-16小時，優(yōu)選3小時。通過常規(guī)技術，如濃縮和柱色譜分離，從反應混合物中分離出式(6)化合物。
式(6)化合物溶解在非質子性溶劑、優(yōu)選DMF中，并用強無機堿如氫化鈉處理。所得反應混合物在室溫下攪拌30分鐘-3小時，優(yōu)選1小時。將式(7)化合物加入至反應混合物中，并在室溫下攪拌該反應混合物1-24小時，優(yōu)選20小時。通過常規(guī)技術如水溶液萃取和柱色譜分離，得到式(8)化合物。
將式(8)化合物溶解在無水醇、優(yōu)選乙醇中，所得溶液用無水礦物酸、優(yōu)選HCl處理，并同時保持溫度在約-78℃至室溫之間2-24小時，然后使溫度升至室溫，并檢測反應的完成情況，例如通過反向HPLC。除去溶劑，所得殘留物溶解在新鮮的無水醇、優(yōu)選乙醇中。所得溶液用無水氨氣在室壓下或者在室溫至100℃的密封燒瓶中處理約1-5小時。然后通過標準方法，如濃縮和反向PHLC，從反應混合物中分離出式(Ia)化合物。
另外，除用無水氨氣處理以上所得溶液外，還可用式-NH2OR8的化合物處理該所得溶液，以制備相應的式(Ia)化合物(其中R4是-C(NH)N(H)OR8取代基)。
將式(Ia)化合物溶解在質子性溶劑、優(yōu)選甲醇中，然后在堿、優(yōu)選三乙基胺存在下，用亞氨基酸(imidate)、優(yōu)選乙基乙酰亞氨基酸在室溫下處理1-16小時，優(yōu)選3小時。然后通過標準方法，如濃縮和反向PHLC，從反應混合物中分離出產物——式(Ib)化合物其中R2包括-C(O)N(R8)R9或-C(O)OR8(其中R8和R9獨立地是烷基、芳基或芳烷基)的式(Ia)和(Ib)化合物可在酸性條件下水解，以制備其中R2包括-C(O)R8(其中R8是氫)的式(Ia)和(Ib)化合物。
其中R2包括-C(O)OR8(其中R8是氫)的式(Ia)和(Ib)化合物可在標準條件下酰胺化或酯化，以制備其中R2包括-C(O)OR8(其中R8是烷基、芳基或芳烷基)的式(Ia)和(Ib)化合物，或者其中R2包括-C(O)N(R8)R9或-C(O)N(R7)R9(其中R8和R9獨立地是氫、烷基、芳基或芳烷基，而R7如發(fā)明簡述部分所述)的式(Ia)和(Ib)化合物。
其中R2是硝基的式(Ia)和(Ib)化合物可在標準條件下減壓還原，以制備其中R2是氨基的式(Ia)和(Ib)化合物，該化合物可進一步用合適的烷基化試劑處理，得到其中R2是-N(R7)R7、-N(R7)R9、-N(R8)R9或-N(R8)C(O)R7(其中各R8和R9是氫、烷基、烷基、芳基或芳烷基，而R7如發(fā)明簡述部分所述)的式(Ia)和(Ib)化合物。
式(Ib)化合物可進一步用合適的酸性鹵化物、優(yōu)選酸性氯化物，或者用合適的酸酐或等價物來處理，以得到其中R4是-C(NH)N(H)C(O)R8的本發(fā)明化合物。另外，式(Ib)化合物可進一步用氨基甲酰氯或其等價物處理，以得到其中R4是-C(NH)N(H)C(O)OR8的本發(fā)明化合物。B、式(14a)化合物的制備式(14a)化合物是制備本發(fā)明化合物中的中間產物，其是如反應路線2所示制備的，其中R3是氫或者是任選地被以下一種或多種取代基取代的烷基鹵素、烯基、羥基、烷氧基、芳基(任選地被烷基、羥基、鹵素、-N(R8)R9、-C(O)OR8、-C(O)N(R8)R9取代)、芳氧基(任選地被烷基、羥基、鹵素、-N(R8)R9、-C(O)OR8、-C(O)N(R8)R9取代)、芳烷氧基(任選地被烷基、羥基、鹵素、-N(R8)R9、-C(O)OR8、-C(O)N(R8)R9取代)、鹵代烯基、環(huán)烷基、咪唑基、吲哚基、金剛烷基(任選地被鹵素、烷基、-N(R8)R9、-C(O)OR8或-C(O)N(R8)R9取代)、-C(O)OR8、-N(R8)R9、-C(O)N(R8)R9、-C(O)(CH2)mOR8(其中m為1-4)、-N(R8)C(O)R8、-N(R8)C(O)N(R8)R9、-N(R8)C(NH)N(R8)R9、-OPO3H2和-SR8；R5是氫，或者是任選地被以下一種或多種取代基取代的烷基鹵素、烯基、羥基、烷氧基、芳基(任選地被烷基、羥基、鹵素、-N(R8)R9、-C(O)OR8或-C(O)N(R8)R9取代)、芳氧基(任選地被烷基、羥基、鹵素、-N(R8)R9、-C(O)OR8或-C(O)N(R8)R9取代)、芳烷氧基(任選地被烷基、羥基、鹵素、-N(R8)R9、-C(O)OR8或-C(O)N(R8)R9取代)、鹵代烯基、環(huán)烷基、咪唑基、吲哚基、金剛烷基(任選地被鹵素、烷基、-N(R8)R9、-C(O)OR8或-C(O)N(R8)R9取代)、-C(O)OR8、-N(R8)R9、-C(O)N(R8)R9、-C(O)(CH2)pOR8(其中p為1-4)、-N(R8)C(O)R8、-N(R8)C(O)N(R8)R9、-N(R8)C(NH)N(R8)R9、-OPO3H2和-SR8；R8、R9和R10各自如發(fā)明簡述部分中所述；R11是羥基或鹵素；而Y是氧的保護基如四丁基二甲基甲硅烷基，W是氮的保護基如特丁氧基羰基。反應路線2
式(9)化合物和第1步中使用的酸性氯化物都可市售得到，例如從Lancaster Synthesis，Inc.得到，或者根據(jù)本領域技術人員已知的方法來制備。
通常情況下，式(14a)化合物是如下制備的首先將式(9)化合物溶解在非質子性溶劑、優(yōu)選四氫呋喃中，然后用氨氣(氣體)在0℃下飽和該溶液。在飽和后，密封反應混合物，并溫熱至室溫，攪拌3-16小時，優(yōu)選12小時。反應混合物過濾，濾液濃縮，并溶解在質子性溶劑、優(yōu)選甲醇中，然后用過量堿金屬醇鹽、優(yōu)選甲醇鈉處理，在室溫下攪拌反應混合物1-6小時，優(yōu)選3小時。使用標準分離方法，如萃取和濃縮，從反應混合物中分離出式(10)化合物。
然后將式(10)化合物溶解在堿性非質子性溶劑如吡啶中，用稍微過量式R3-C(O)Cl化合物處理。在室溫下攪拌反應混合物1-16小時，優(yōu)選1小時。通過常規(guī)分離技術如蒸發(fā)、水溶液萃取和重結晶，進行分離，得到相應的酰胺。在強酸如4N鹽酸存在下將該酰胺溶解在質子性溶劑、優(yōu)選乙醇中，然后在標準還原條件如鈀炭下用氫氣還原，形成相應的胺，通過標準方法如過濾和濃縮，將其從反應混合物中分離出來。所得產物溶解在礦物酸如2N鹽酸中，然后回流3-12小時，優(yōu)選4小時。通過濃縮分離該產物，然后溶解在溴化氫水溶液中，并回流1-16小時，優(yōu)選3小時。濃縮產物，并重新溶解在水和無機堿如碳酸氫鉀中。通過常規(guī)方法如水溶液萃取和濃縮，從反應混合物中分離式(11)化合物。
式(11)化合物溶解在非質子性溶劑、優(yōu)選DMF中，并在其中加入弱堿如咪唑。在該反應混合物中加入過量位阻大的甲硅烷基鹵如特丁基二甲基甲硅烷基氯。在室溫下攪拌所得反應混合物1-12小時，優(yōu)選1小時。用常規(guī)技術如萃取和濃縮，從反應混合物中分離出式(12)化合物。
將式(12)化合物溶解在非質子性溶劑、優(yōu)選DMF中，在室溫下用強堿如氫化鈉處理。反應混合物攪拌1-6小時，優(yōu)選4小時，然后在其中加入式XR5的化合物，同時攪拌1-3小時。用標準方法如萃取和柱色譜分離，從反應混合物中分離出式(13)化合物。
式(13)化合物的苯并咪唑氮按與式(2)化合物相似的方法來保護，以產生式(14)化合物。將式(14)化合物溶解在非質子性溶劑中，如DMF，然后冷卻至0℃。在該溶液中添加在非質子性溶劑中的四丁基氯化銨，并在0℃下攪拌所得混合物30分鐘-3小時，優(yōu)選1小時。用常規(guī)方法如水溶液萃取和柱色譜分離，從反應混合物中分離出式(14a)化合物。
式(14a)化合物可按與式(3)化合物類似的方法進行處理，制得本發(fā)明化合物。
另外，在從式(10)化合物制備式(11)化合物中形成的二甲氧基苯并咪唑化合物可溶解在溴化氫水溶液中，并回流較短的時間，優(yōu)選約3小時，以制得相應的式(13)化合物——單羥基甲氧基苯并咪唑，即其中R5是甲基、Y是氫的化合物。該化合物按與式(13)化合物類似的方法進行處理，制得本發(fā)明化合物。C、式(22)化合物的制備式(22)化合物是制備本發(fā)明化合物中的中間產物，其是如反應路線3所示制備的，其中R3是氫或者是任選地被以下一種或多種取代基取代的烷基鹵素、烯基、羥基、烷氧基、芳基(任選地被烷基、羥基、鹵素、-N(R8)R9、-C(O)OR8、-C(O)N(R8)R9取代)、芳氧基(任選地被烷基、羥基、鹵素、-N(R8)R9、-C(O)OR8、-C(O)N(R8)R9取代)、芳烷氧基(任選地被烷基、羥基、鹵素、-N(R8)R9、-C(O)OR8、-C(O)N(R8)R9取代)、鹵代烯基、環(huán)烷基、咪唑基、吲哚基、金剛烷基(任選地被鹵素、烷基、-N(R8)R9或-C(O)OR8、-C(O)N(R8)R9取代)、-C(O)OR8、-N(R8)R9、-C(O)N(R8)R9、-C(O)(CH2)mOR8(其中m為1-4)、-N(R8)C(O)R8、-N(R8)C(O)N(R8)R9、-N(R8)C(NH)N(R8)R9、-OPO3H2和-SR8；R8和R9各自獨立地為氫、烷基、芳基或芳烷基；R10是分枝或直鏈亞烷基；R12是烷基；而X是鹵素；M是堿金屬離子，而W是氮的保護基如特丁氧基羰基。
反應路線3
式(9)和(15)的化合物、以及步驟4中酸性鹵化物可市售得到，或者根據(jù)本領域已知的方法來制備。
通常情況下，式(22)化合物是如下制備的首先將式(9)化合物溶解在非質子性溶劑、優(yōu)選乙腈中，然后將所得溶液冷卻至約-10℃。在堿、優(yōu)選二異丙基乙基胺存在下，在該溶液中加入等摩爾量的式(15)化合物，使所得溶液溫熱至室溫。反應混合物攪拌3-12小時，優(yōu)選5小時。用常規(guī)方法如蒸發(fā)溶劑、萃取和濃縮進行分離，得到相應的式(16)化合物。
然后將式(16)化合物溶解在非質子性溶劑、優(yōu)選乙腈中，并將所得溶液冷卻至約-10℃。在堿、優(yōu)選二異丙基乙基胺存在下，在該溶液中緩慢加入芐胺，使所得溶液溫熱至室溫?；亓鞣磻旌衔?4-48小時，優(yōu)選約24小時。用常規(guī)方法如除去溶劑、含水有機溶劑萃取和濃縮進行分離，得到式(17)化合物。
將式(17)化合物溶解在質子性溶劑、優(yōu)選醇如甲醇中。在氮氣下向反應混合物中添加過量的相應于所用醇的堿金屬醇鹽如甲醇鈉。回流反應混合物1-12小時，優(yōu)選6小時，然后將反應混合物冷卻至室溫。除去溶劑，所得殘留物溶解在有機溶劑中。用常規(guī)方法如水溶液萃取、濃縮和柱色譜進行分離，得到式(18)化合物。
將式(18)化合物溶解在質子性溶劑中，并用還原劑如鈀炭在酸如鹽酸存在時進行處理。所得混合物加壓氫化，從溶液中過濾固體，產生式(19)化合物的鹽酸鹽。
將式(19)化合物的鹽溶解在有機堿性溶劑、優(yōu)選吡啶中。于約0℃下在該溶液中加入過量的式R3-C(O)X的化合物。使混合物溫熱至室溫，并攪拌12-16小時，優(yōu)選12小時。除去溶劑，用常規(guī)方法如有機溶劑萃取和濃縮進行分離，得到產物，將該產物溶解在強礦物酸如4N鹽酸中，并回流所得溶液8-16小時，優(yōu)選16小時。通過蒸發(fā)除去酸，所得殘留物用中等無機堿如碳酸氫鈉中和至pH為7。用常規(guī)方法如濃縮除去水以及用四氫呋喃滴定進行分離，得到式(20)化合物。
按照與式(11)化合物類似的方法使式(20)化合物去烷基，制得式(21)化合物，并按照與式(2)化合物類似的方法進行N保護，制得式(22)化合物。
所得的式(22)化合物按照反應路線1中式(3)化合物類似的方法進行處理，制得本發(fā)明化合物。D、式(32)化合物的制備式(32)化合物是制備本發(fā)明化合物中的中間產物，其是如反應路線4所示制備的，其中A是分枝或直鏈的亞烷基；R3是氫或者是任選地被以下一種或多種取代基取代的烷基鹵素、烯基、羥基、烷氧基、芳基(任選地被烷基、羥基、鹵素、-N(R8)R9、-C(O)OR8、-C(O)N(R8)R9取代)、芳氧基(任選地被烷基、羥基、鹵素、-N(R8)R9、-C(O)OR8、-C(O)N(R8)R9取代)、芳烷氧基(任選地被烷基、羥基、鹵素、-N(R8)R9、-C(O)OR8、-C(O)N(R8)R9取代)、鹵代烯基、環(huán)烷基、咪唑基、吲哚基、金剛烷基(任選地被鹵素、烷基、-N(R8)R9、-C(O)OR8或-C(O)N(R8)R9取代)、-C(O)OR8、-N(R8)R9、-C(O)N(R8)R9、-C(O)(CH2)mOR8(其中m為1-4)、-N(R8)C(O)R8、-N(R8)C(O)N(R8)R9、-N(R8)C(NH)N(R8)R9、-OPO3H2和-SR8；R5是氫，或者是任選地被以下一種或多種取代基取代的烷基鹵素、烯基、羥基、烷氧基、芳基(任選地被烷基、羥基、鹵素、-N(R8)R9、-C(O)OR8或-C(O)N(R8)R9取代)、芳氧基(任選地被烷基、羥基、鹵素、-N(R8)R9、-C(O)OR8或-C(O)N(R8)R9取代)、芳烷氧基(任選地被烷基、羥基、鹵素、-N(R8)R9、-C(O)OR8或-C(O)N(R8)R9取代)、鹵代烯基、環(huán)烷基、咪唑基、吲哚基、金剛烷基(任選地被鹵素、烷基、-N(R8)R9、-C(O)OR8或-C(O)N(R8)R9取代)、-C(O)OR8、-N(R8)R9、-C(O)N(R8)R9、-C(O)(CH2)pOR8(其中p為1-4)、-N(R8)C(O)R8、-N(R8)C(O)N(R8)R9、-N(R8)C(NH)N(R8)R9、-OPO3H2和-SR8，或者是任選地被以下取代基取代的芳基烷基、羥基、鹵素、-N(R8)R9、-C(O)OR8或-C(O)N(R8)R9；R8、R9和R10各自如發(fā)明簡述部分中所述；而X是鹵素，Y是氧的保護基如特丁氧基二甲基甲硅烷基，W是氮的保護基如特丁氧基羰基。
反應路線4
式(24)、(4)和(7)化合物可市售得到，或者根據(jù)本領域已知的方法或文獻中公開的方法來制備。
通常情況下，式(32)化合物是如下制備的首先將式(24)化合物溶解在非質子性溶劑、優(yōu)選四氫呋喃中。在室溫下用中等無機堿如碳酸氫鈉將該溶液堿化至pH為7-10，優(yōu)選為8。在溶液中加入過量的氮保護劑如二特丁基二碳酸酯，然后在室溫下攪拌所得混合物30分鐘至24小時，優(yōu)選12小時。除去溶劑，所得殘留物稀釋，用有機溶劑萃取。萃取和濃縮后得到式(25)化合物。
將式(25)化合物溶解在非質子性溶劑、優(yōu)選DMF中。在溶液中添加中等堿如咪唑和氧保護劑如特丁基二甲基甲硅烷基氯。在室溫下所得混合物攪拌30分鐘至5小時，優(yōu)選1小時。通過萃取和蒸發(fā)從反應混合物中分離式(26)化合物。
將式(26)化合物溶解在非質子性溶劑、優(yōu)選四氫呋喃中，然后按照與式(3)化合物類似的方法反應，制得式(27)化合物。
將式(27)化合物溶解在質子性溶劑、優(yōu)選甲醇中，然后在0-50℃、優(yōu)選20℃下進行氨解以除去保護基，并同時攪拌5-48小時，優(yōu)選12小時。常規(guī)分離方法如濃縮和干燥后，得到式(28)化合物。
將式(28)化合物溶解在非質子性溶劑、優(yōu)選DMF中，按與式(26)的化合物類似的方法進行O保護，制得式(29)化合物。
按照與式(6)化合物類似的方法對將式(29)化合物進行處理，得到式(30)化合物。將式(30)化合物溶解在非質子性溶劑、優(yōu)選四氫呋喃中，然后在室溫下用脫保護劑如四丁基氯化銨處理。攪拌反應混合物30分鐘至1小時、優(yōu)選30分鐘后，通過常規(guī)技術如萃取和濃縮，從反應混合物中分離出式(31)化合物。
將式(31)化合物溶解在非質子性溶劑如DMF中。在該溶液中添加強堿如氫化鈉，在室溫下攪拌所得混合物30分鐘至2小時，優(yōu)選30分鐘。在反應混合物中加入式XR5的化合物，攪拌所得混合物30分鐘至3小時，優(yōu)選1小時。通過常規(guī)技術如水溶液萃取、濃縮和柱色譜，從反應混合物中分離出式(32)化合物。
按照與式(8)化合物類似的方法處理式(32)化合物，制得本發(fā)明化合物。E、式(36)化合物的制備式(36)化合物是制備本發(fā)明化合物中的中間產物，其是如反應路線5所示制備的，其中A是分枝或直鏈的亞烷基；R3是氫或者是任選地被以下一種或多種取代基取代的烷基鹵素、烯基、羥基、烷氧基、芳基(任選地被烷基、羥基、鹵素、-N(R8)R9、-C(O)OR8、-C(O)N(R8)R9取代)、芳氧基(任選地被烷基、羥基、鹵素、-N(R8)R9、-C(O)OR8、-C(O)N(R8)R9取代)、芳烷氧基(任選地被烷基、羥基、鹵素、-N(R8)R9、-C(O)OR8、-C(O)N(R8)R9取代)、鹵代烯基、環(huán)烷基、咪唑基、吲哚基、金剛烷基(任選地被鹵素、烷基、-N(R8)R9、-C(O)OR8或-C(O)N(R8)R9取代)、-C(O)OR8、-N(R8)R9、-C(O)N(R8)R9、-C(O)(CH2)mOR8(其中m為1-4)、-N(R8)C(O)R8、-N(R8)C(O)N(R8)R9、-N(R8)C(NH)N(R8)R9、-OPO3H2和-SR8；R8、R9和R10各自如發(fā)明簡述部分中所述；而X是鹵素，Y是氧保護基，如特丁基二甲基甲硅烷基；W1是氮的保護基如特丁氧基羰基，W2是不同的氮保護基如芐氧基羰基(CBZ)。
反應路線5
根據(jù)所公開的方法制備式(30)化合物。式(4)和XR10-C(O)OR8化合物可市售得到，或根據(jù)本領域已知的方法來制備。
通常情況下，如下制備式(36)化合物首先將式(30)化合物溶解在非質子性溶劑如四氫呋喃中，然后按照與式(30)化合物類似的方法進行處理，制得式(33)化合物。
按照與式(26)化合物類似的方法用式(4)化合物處理式(33)化合物，制得式(34)化合物。
式(34)化合物溶解在質子性和非質子性溶劑的混合物中，如二氯甲烷和甲醇9∶1的混合物。在該溶液中加入有機酸如三氟乙酸。在室溫下所攪拌得反應混合物3-24小時，優(yōu)選6小時。通過常規(guī)方法如濃縮，從反應混合物中分離式(35)化合物。
將式(35)化合物溶解在非質子性溶劑如四氫呋喃中。在中等堿、優(yōu)選碳酸鉀存在下，加入式XR10-C(O)OR8化合物。在室溫下攪拌所得反應混合物30分鐘-6小時，優(yōu)選1小時。根據(jù)常規(guī)方法如有機溶劑萃取、干燥、濃縮和柱色譜分離，得到式(36)化合物。
按照與式(8)化合物類似的方法對式(36)化合物進行處理，制得本發(fā)明化合物。F、式(45)化合物的制備式(45)化合物是制備本發(fā)明中的中間產物，其是如反應路線6所示制備的，其中A是分枝或直鏈的亞烷基；R2是烷基(任選地被鹵素、芳基、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-N(R8)R9取代)，-OR5，-N(R7)R7，-N(R7)R9，-N(R8)R9，-N(R8)C(O)R7，-C(O)OR8，-C(O)N(R7)R9，-C(O)N(R8)R9，或者是被以下一種或多種取代基取代的雜環(huán)-C(NH)N(R8)R9、-C(NH)N(H)OR8、-C(NH)N(H)C(O)R8、-C(NH)N(H)C(O)OR8、-C(O)OR8、-C(O)N(R8)R9、-R10C(O)OR8、-R10C(O)N(R8)R9以及-SO3H；R3是氫或者是任選地被以下一種或多種取代基取代的烷基鹵素、烯基、羥基、烷氧基、芳基(任選地被烷基、羥基、鹵素、-N(R8)R9、-C(O)OR8、-C(O)N(R8)R9取代)、芳氧基(任選地被烷基、羥基、鹵素、-N(R8)R9、-C(O)OR8、-C(O)N(R8)R9取代)、芳烷氧基(任選地被烷基、羥基、鹵素、-N(R8)R9、-C(O)OR8、-C(O)N(R8)R9取代)、鹵代烯基、環(huán)烷基、咪唑基、吲哚基、金剛烷基(任選地被鹵素、烷基、-N(R8)R9、-C(O)OR8或-C(O)N(R8)R9取代)、-C(O)OR8、-N(R8)R9、-C(O)N(R8)R9、-C(O)(CH2)mOR8(其中m為1-4)、-N(R8)C(O)R8、-N(R8)C(O)N(R8)R9、-N(R8)C(NH)N(R8)R9、-OPO3H2和-SR8；R7、R8、R9和R10各自如發(fā)明簡述部分中所述；而X是鹵素，W是氮的保護基如特丁氧基羰基。反應路線6
式(37)、(4)和(7)化合物可市售得到，例如從Aldrich Co.得到，或者根據(jù)本領域已知的方法來制備。式(R3-C(O))2O的化合物可市售得到，例如從Aldrich Co.得到，或者根據(jù)本領域已知的方法來制備。
通常情況下，式(45)的化合物是如下制備的首先將式(37)化合物溶解在堿性非質子性溶劑如吡啶中。于室溫下在該溶液中加入合適的酸酐。在室溫下攪拌所得混合物1-48小時，優(yōu)選12小時。除去溶劑，得到式(38)化合物。
將式(38)化合物溶解在質子性溶劑如三氟乙酸中。于室溫下在該溶液中加入濃硝酸。所得混合物在室溫下攪拌30分鐘至12小時，優(yōu)選2小時。通過重結晶進行分離，得到式(39)化合物及其硝基配向異構體。
將式(39)化合物溶解在質子性溶劑、優(yōu)選甲醇中，然后在室溫下用還原劑如鈀炭對該溶液進行加壓氫化。所得混合物過濾，濾液濃縮，得到式(40)化合物。在中等有機溶劑如乙酸中對式(40)化合物進行回流1-3小時，優(yōu)選2小時，該酸相當于步驟1中使用的酸酐。除去酸性溶劑，通過萃取、干燥和濃縮，從反應混合物中分離式(41)化合物。
按照與式(2)類似的方法對式(41)化合物進行保護，制得式(42)化合物，并按照與式(3)化合物類似的方法對該化合物作進一步處理，制得式(45)化合物和本發(fā)明化合物。G、式(Ic)和(Id)化合物的制備式(Ic)和(Id)化合物是本發(fā)明化合物，他們是如反應路線7所示制備的，其中A是分枝或直鏈的亞烷基；R2是硝基，烷基(任選地被鹵素、芳基、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-N(R8)R9取代)，-OR5，-N(R7)R7，-N(R7)R9，-N(R8)R9，-N(R8)C(O)R7，-C(O)OR8，-C(O)N(R7)R9，-C(O)N(R8)R9，或者是任選地被以下一種或多種取代基取代的雜環(huán)-C(NH)N(R8)R9、-C(NH)N(H)OR8、-C(NH)N(H)C(O)R8、-C(NH)N(H)C(O)OR8、-C(O)OR8、-C(O)N(R8)R9、-R10C(O)OR8、-R10C(O)N(R8)R9以及-SO3H；R3是氫或者是任選地被以下一種或多種取代基取代的烷基鹵素、烯基、羥基、烷氧基、芳基(任選地被烷基、羥基、鹵素、-N(R8)R9、-C(O)OR8、-C(O)N(R8)R9取代)、芳氧基(任選地被烷基、羥基、鹵素、-N(R8)R9、-C(O)OR8、-C(O)N(R8)R9取代)、芳烷氧基(任選地被烷基、羥基、鹵素、-N(R8)R9、-C(O)OR8、-C(O)N(R8)R9取代)、鹵代烯基、環(huán)烷基、咪唑基、吲哚基、金剛烷基(任選地被鹵素、烷基、-N(R8)R9、-C(O)OR8或-C(O)N(R8)R9取代)、-C(O)OR8、-N(R8)R9、-C(O)N(R8)R9、-C(O)(CH2)mOR8(其中m為1-4)、-N(R8)C(O)R8、-N(R8)C(O)N(R8)R9、-N(R8)C(NH)N(R8)R9、-OPO3H2和-SR8；R7、R8、R9和R10各自如發(fā)明簡述部分中所述；而X是鹵素，W是氮的保護基如特丁氧基羰基。反應路線7
可根據(jù)以下制備例中所描述的來制備式(46)化合物。式(47)和(7)化合物可市售得到，例如從Aldrich Co.得到，或者根據(jù)本領域已知的方法來制備。
通常情況下，式(Ic)和(Id)化合物是如下制備的首先將式(46)化合物溶解在質子性溶劑如甲醇和乙酸的混合物中。于室溫下，在還原劑如NaCNBH4存在時向該溶液中加入過量的式(47)化合物。反應混合物在室溫下攪拌30分鐘至3小時，優(yōu)選1小時，然后除去溶劑。使用常規(guī)分離技術如水溶液萃取、濃縮和柱色譜，制得式(48)化合物。
按照與式(6)化合物類似的方法對式(48)化合物進行處理，制得式(49)化合物，并按照與式(8)化合物類似的方法對該化合物進行處理，制得式(Ic)化合物，將此化合物按照與式(Ia)化合物類似的方法進行處理，得到式(Id)化合物。H、式(55)化合物的制備式(55)化合物是制備本發(fā)明化合物中的中間產物，其是如反應路線8所示制備的，其中R3是氫或者是任選地被以下一種或多種取代基取代的烷基鹵素、烯基、羥基、烷氧基、芳基(任選地被烷基、羥基、鹵素、-N(R8)R9、-C(O)OR8、-C(O)N(R8)R9取代)、芳氧基(任選地被烷基、羥基、鹵素、-N(R8)R9、-C(O)OR8、-C(O)N(R8)R9取代)、芳烷氧基(任選地被烷基、羥基、鹵素、-N(R8)R9、-C(O)OR8、-C(O)N(R8)R9取代)、鹵代烯基、環(huán)烷基、咪唑基、吲哚基、金剛烷基(任選地被鹵素、烷基、-N(R8)R9、-C(O)OR8或-C(O)N(R8)R9取代)、-C(O)OR8、-N(R8)R9、-C(O)N(R8)R9、-C(O)(CH2)mOR8(其中m為1-4)、-N(R8)C(O)R8、-N(R8)C(O)N(R8)R9、-N(R8)C(NH)N(R8)R9、-OPO3H2和-SR8；R6是氫、烷基、-R10-C(O)OR8、-R10-C(O)NR8R9、-C(O)R7或芳烷基(任選地被烷基、鹵素、-N(R8)R9、-C(O)OR8或-C(O)N(R8)R9取代)；R7、R8、R9和R10各自如發(fā)明簡述部分中所述；而X是鹵素；W1是氮的保護基如特丁氧基羰基，W2是不同的氮保護基如甲苯磺?；?br> 反應路線8
式(50)化合物可根據(jù)公開的方法來制備。式(47)和R6X的化合物可市售得到，或者根據(jù)本領域已知的方法來制備。
通常情況下，式(55)化合物是如下制備的首先按照與式(46)類似的方法用式(47)化合物對式(50)化合物進行處理，制得式(51)化合物。然后在約0℃下將式(51)化合物溶解在非質子性溶劑、優(yōu)選DMF中。在該溶液中加入過量強堿如氫化鈉。攪拌溶液約30分鐘。在反應混合物中加入氮保護基如甲苯磺酰氯，在約0℃下攪拌所得混合物30分鐘至3小時，優(yōu)選1小時。常規(guī)分離技術如萃取和濃縮后，制得式(52)化合物。
在中等堿如碳酸鉀和式(53)化合物如碘代甲烷存在下，將式(52)化合物溶解在非質子性溶劑如DMF中。在室溫下攪拌所得反應混合物10-24小時，優(yōu)選12小時。常規(guī)分離技術如有機溶劑萃取和濃縮后，制得式(54)化合物。
如果式(53)化合物不是鹵代甲烷或溴代乙酸乙酯，并包含亞烷基的話，可使用烯丙基鹵化物，來制備式(54)化合物，然后將該化合物還原，制得相應的包含亞烷基的R6基團。
在中等親核試劑如烷氧化物或礦物氫氧化物如氫氧化鈉存在時，將式(54)化合物溶解在質子性溶劑如甲醇中，由此使其脫保護。反應混合物在室溫下攪拌1-3小時，優(yōu)選1小時。常規(guī)分離技術如蒸發(fā)和柱色譜后，制得式(55)化合物。
按照與式(6)化合物類似的方法對式(55)化合物作進一步處理，制得本發(fā)明化合物。I、式(60)和(62)化合物的制備式(60)和(62)化合物是制備本發(fā)明化合物中的中間產物，他們是如反應路線9所示制備的，其中A是分枝或直鏈的亞烷基；R3是氫或者是任選地被以下一種或多種取代基取代的烷基鹵素、烯基、羥基、烷氧基、芳基(任選地被烷基、羥基、鹵素、-N(R8)R9、-C(O)OR8、-C(O)N(R8)R9取代)、芳氧基(任選地被烷基、羥基、鹵素、-N(R8)R9、-C(O)OR8、-C(O)N(R8)R9取代)、芳烷氧基(任選地被烷基、羥基、鹵素、-N(R8)R9、-C(O)OR8、-C(O)N(R8)R9取代)、鹵代烯基、環(huán)烷基、咪唑基、吲哚基、金剛烷基(任選地被鹵素、烷基、-N(R8)R9、-C(O)OR8或-C(O)N(R8)R9取代)、-C(O)OR8、-N(R8)R9、-C(O)N(R8)R9、-C(O)(CH2)mOR8(其中m為1-4)、-N(R8)C(O)R8、-N(R8)C(O)N(R8)R9、-N(R8)C(NH)N(R8)R9、-OPO3H2和-SR8；R6是氫、烷基、-R10-C(O)OR8、-R10-C(O)NR8R9、-C(O)R7或芳烷基(任選地被烷基、鹵素、-N(R8)R9、-C(O)OR8或-C(O)N(R8)R9取代)；R7是被以下一種或多種取代基取代的分枝或直鏈亞烷基鹵素、羥基、烷氧基、芳基(任選地被烷基、羥基、鹵素、-N(R8)R9、-C(O)OR8取代)、芳氧基、芳烷氧基、烯基、鹵代烯基、環(huán)烷基、咪唑基、吲哚基、金剛烷基(任選地被鹵素、烷基、羥基、-C(O)OR8或-N(R8)R9取代)、-C(O)OR8、-N(R8)R9、-C(O)N(R8)R9、-C(O)(CH2)qOR8(其中q為1-4)、-N(R8)C(O)R8、-N(R8)C(O)N(R8)R9、-N(R8)C(NH)N(R8)R9、-OPO3H2和-SR8；R8、R9和R10各自如發(fā)明簡述部分中所述；而X是鹵素，W是氮的保護基如特丁氧基羰基。
反應路線9
式(56)、(4)、(7)和R7X的化合物可市售得到，例如從Aldrich Co.得到，或者根據(jù)本領域已知的方法來制備。
通常情況下，式(62)化合物是如下制備的首先于室溫下在硝酸存在時將式(56)化合物溶解在質子性溶劑、優(yōu)選三氟乙酸中。所得反應混合物攪拌6-16小時，優(yōu)選12小時。蒸發(fā)除去溶劑，殘留物用中等堿如碳酸氫鈉中和至pH約為7。常規(guī)分離技術如萃取、濃縮和柱色譜后，制得式(57)化合物。
按照與式(11)化合物類似的方法對式(57)化合物脫甲基，制得式(58)化合物，按照與式(3)化合物類似的方法對該化合物進行處理，制得式(59)化合物。
按照與式(7)化合物類似的方法對式(59)化合物進行處理，制得式(60)化合物，將此化合物溶解在堿性非質子性溶劑如吡啶中。在該溶液中加入中等還原劑如二水合氯化錫(III)。所得漿液加熱至50-60℃、優(yōu)選50℃ 10-16小時，優(yōu)選14小時。除去溶劑，所得殘留物溶解在有機溶劑中。常規(guī)分離技術如過濾、濃縮和柱色譜后，得到式(61)化合物。
將式(61)化合物溶解在非質子性溶劑、優(yōu)選DMF中。在中等堿如碳酸氫鉀存在下向該溶液中添加過量的式R7X化合物。反應混合物在20-55℃、優(yōu)選20℃下攪拌24-48小時，優(yōu)選48小時。常規(guī)分離技術如萃取和柱色譜后，制得式(62)化合物。
按照與式(8)化合物類似的方法對式(62)化合物進行處理，制得本發(fā)明化合物。
另外，式(60)化合物可按照與式(8)化合物類似的方法進行處理，制得本發(fā)明化合物。
再者，通過用合適的無機或有機酸進行處理，所有以游離酸或游離堿的形式存在的本發(fā)明化合物都可轉化為藥物學上可接受的鹽。本發(fā)明化合物的鹽也可轉化為游離堿或游離酸或其他鹽的形式。
以下具體制備例和實施例將有助于實現(xiàn)本發(fā)明，但不是對本發(fā)明范圍的限制。
制備例1式(2)化合物將10％Pd/C(300mg)添加至4-氨基-3-硝基苯酚(25.0g，162mmol)和甲醇(300ml)的溶液中。反應在氫氣下進行，并搖晃12小時。然后加入4 N HCl(50ml)。通過硅藻土過濾混合物。濾液濃縮，得到3，4-二氨基苯酚。
制備例2式(3)化合物A、回流3，4-二氨基苯酚(5.20g，42.0mmol)、異丁酸(5.80ml，63.0mmol)和4N HCl(50ml)的溶液16小時。然后冷卻至室溫，中和反應混合物(碳酸氫鉀)。過濾產生暗色固體。將該固體溶解在THF(100ml)和水(20ml)中。將二特丁基二碳酸酯(4.09g，18.7mmol)加入至所述溶液中。攪拌12小時后，將反應混合物傾倒至水(50ml)中。所得混合物用乙酸乙酯(2×150ml)萃取。有機層用鹽水(10ml)洗滌，然后干燥(硫酸鈉)，濃縮。所得油狀物在二氧化硅(50g)上進行色譜分離，洗脫液為己烷/乙酸乙酯(1∶1)，得到1-特丁氧基羰基-6-羥基-2-異丙基苯并咪唑。
B、按類似的方法制備以下式(3)化合物1-特丁氧基羰基-6-羥基苯并咪唑；1-特丁氧基羰基-6-羥基-2-甲基苯并咪唑；1-特丁氧基羰基-6-羥基-2-三氟甲基苯并咪唑；1-特丁氧基羰基-6-羥基-2-乙基苯并咪唑；1-特丁氧基羰基-6-羥基-2-丙基苯并咪唑；1-特丁氧基羰基-6-羥基-2-丁基苯并咪唑；1-特丁氧基羰基-6-羥基-2-異丁基苯并咪唑；和1-特丁氧基羰基-6-羥基-2-特丁基苯并咪唑。
C、另外，將琥珀酸酐(11.2g，113mmol，2eq)和3，4-二氨基苯酚(7g，56mmol，leq)溶解在150ml無水DMF中，然后將混合物加熱至100℃3小時。真空除去DMF，將殘留物溶解在350ml 4N鹽酸中，然后回流14小時。冷卻反應混合物，真空下除去水，將殘留物溶解在200ml甲醇中，并向該溶液中添加20ml濃硫酸。將該混合物回流過夜。抽提除去甲醇，用飽和碳酸氫鈉水溶液中和殘留物至pH7。真空除去水，用THF(4×100ml)研磨殘留物。合并THF餾份，并濃縮至約100ml，然后加入二特丁基二碳酸酯(12g，56mmol，leq.)。在室溫下攪拌混合物過夜，然后濃縮。粗油狀物進行色譜分離(1∶1乙酸乙酯/己烷)，得到1-特丁氧基羰基-6-羥基-2-(甲氧基羰基乙基)苯并咪唑，其為無色固體，5g(產率42％)。
制備例3式(5)化合物A、將DEAD(0.60ml，3.80mmol)加至25℃的1-特丁氧基羰基-6-羥基-2-異丙基苯并咪唑(690mg，2.30mmol)、1-特丁氧基羰基-4-羥基哌啶(925mg，4.60mmol)、三苯基膦(904mg，3.45mmol)和THF(5ml)溶液中。攪拌12小時后，真空除去溶劑。用己烷/乙酸乙酯(1∶1)對所得油狀物進行色譜分離(二氧化硅，100g)，得到1-特丁氧基羰基-6-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)-2-異丙基苯并咪唑。
B、按類似的方法制備以下式(5)化合物1-特丁氧基羰基-6-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑；1-特丁氧基羰基-6-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)-2-甲基苯并咪唑；1-特丁氧基羰基-6-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)-2-三氟甲基苯并咪唑；1-特丁氧基羰基-6-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)-2-乙基苯并咪唑；1-特丁氧基羰基-6-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)-2-丙基苯并咪唑；1-特丁氧基羰基-6-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)-2-丁基苯并咪唑；1-特丁氧基羰基-6-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)-2-異丁基苯并咪唑；1-特丁氧基羰基-6-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)-2-特丁基苯并咪唑；和1-特丁氧基羰基-6-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)-2-異丙基-4-甲氧基苯并咪唑。
制備例4式(8)化合物A、在干冰/丙酮浴中將1-特丁氧基羰基-6-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)-2-異丙基苯并咪唑(425mg，0.92mmol)和甲醇(10ml)的溶液冷卻，然后吹入NH3(g)。將反應燒瓶密封，并加熱至50℃ 12小時。真空除去溶劑。用乙酸乙酯在二氧化硅(50g)上對所得油狀物進行色譜分離，得到澄清油狀物(式(6)化合物)。在該油狀物和DMF(15ml)的溶液中添加氫化鈉(28.0mg，0.70mmol)。攪拌該溶液1小時，然后加入7-溴甲基-2-萘甲腈(178mg，0.72mmol)。攪拌20小時后，將反應混合物傾倒至水(50ml)中。水層用乙酸乙酯(2×60ml)萃取。有機層用鹽水(50ml)洗滌，然后干燥(硫酸鈉)，濃縮。用乙酸乙酯在二氧化硅(50g)上對所得油狀物進行色譜分離，得到6-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)-2-異丙基-1-(4-氰基萘-1-基)甲基苯并咪唑和5-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)-2-異丙基-1-(4-氰基萘-1-基)甲基苯并咪唑的1∶1混合物。
B、按類似方法制備以下式(8)化合物6-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)-1-(4-氰基萘-1-基)苯并咪唑和5-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)-1-(4-氰基萘-1-基)苯并咪唑；6-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)-1-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基苯并咪唑和5-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)-1-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基苯并咪唑；6-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)-1-(4-氰基萘-1-基)-2-三氟甲基苯并咪唑和5-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)-1-(4-氰基萘-1-基)-2-三氟甲基苯并咪唑；6-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)-1-(4-氰基萘-1-基)-2-乙基苯并咪唑和5-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)-1-(4-氰基萘-1-基)-2-乙基苯并咪唑；6-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)-1-(4-氰基萘-1-基)-2-丙基苯并咪唑和5-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)-1-(4-氰基萘-1-基)-2-丙基苯并咪唑；6-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)-1-(4-氰基萘-1-基)-2-丁基苯并咪唑和5-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)-1-(4-氰基萘-1-基)-2-丁基苯并咪唑；6-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)-1-(4-氰基萘-1-基)-2-異丁基苯并咪唑和5-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)-1-(4-氰基萘-1-基)-2-異丁基苯并咪唑；6-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)-1-(4-氰基萘-1-基)-2-特丁基苯并咪唑和5-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)-1-(4-氰基萘-1-基)-2-特丁基苯并咪唑；6-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)-1-(4-氰基萘-1-基)-2-異丙基-4-甲氧基苯并咪唑和5-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)-1-(4-氰基萘-1-基)-2-異丙基-4-甲氧基苯并咪唑；6-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基)氨基-1-(4-氰基萘-1-基)苯并咪唑；6-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基)((甲氧基羰基)甲基)氨基-1-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基苯并咪唑；6-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基)(3-(甲氧基羰基)丙-1-基)氨基-1-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基苯并咪唑；6-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基)(2-(甲氧基羰基)丙-1-基)氨基-1-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基苯并咪唑；5-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基)(2-(甲氧基羰基)丙-1-基)氨基-1-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基苯并咪唑；6-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基)氨基-2-甲基-5-硝基-1-(4-氰基萘-1-基)苯并咪唑；和6-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基)氨基-2-異丙基-5-硝基-1-(4-氰基萘-1-基)苯并咪唑。
制備例5式(10)化合物向在干冰/丙酮浴中冷卻的1，3，5-三氟-2-硝基苯(25.0g，141mmol)和THF(30ml)溶液中吹入NH3(g)。飽和后，密封反應試管，并溫熱至室溫。攪拌12小時后，過濾反應混合物，濾液濃縮，得到黃色油狀物。將該黃色油狀物溶解在甲醇(150ml)中。1小時后，加入甲醇鈉(27.0g，500mmol)。反應混合物攪拌3小時，然后加入水(500ml)。用乙酸乙酯(3×700ml)洗滌混合物。有機層用鹽水(50ml)洗滌，然后干燥(硫酸鈉)，濃縮，得到紅色固體的3，5-二甲氧基-2-硝基苯胺。
制備例6式(11)化合物A、在3，5-二甲氧基-2-硝基苯胺(55.0g，321mmol)和吡啶(400ml)的溶液中加入異丁?；?41.0ml，391mmol)。攪拌16小時后，真空濃縮反應混合物。所得油狀物在水(200ml)和乙酸乙酯(200ml)之間分配。水層用另外的乙酸乙酯(2×200ml)萃取。有機層用鹽水(50ml)洗滌，然后干燥(硫酸鎂)，濃縮。用己烷/乙酸乙酯于5℃下重結晶所得固體。在黃色晶體的漿液中加入4N鹽酸(200ml)和乙醇(250ml)、10％Pd/C(1.30g)。將漿液置于50psi的氫氣(g)下，并搖晃4小時。過濾混合物，濃縮濾液，得到一白色固體。將該白色固體溶解在2N鹽酸(200ml)，然后回流4小時。反應混合物濃縮。將所得固體溶解在48％HBr(100ml)和水(100ml)中，然后回流15小時。將反應混合物冷卻至室溫，然后濃縮。將固體溶解在水(200ml)中，并中和(碳酸氫鉀)。水層用正丁醇(3×500ml)萃取。有機層用鹽水(50ml)洗滌，用活性炭處理，然后濃縮，得到式(11)化合物4，6-二羥基-2-異丙基苯并咪唑。
B、另外，回流4，6-二甲氧基-2-異丙基苯并咪唑(12.70g，57.66mmol)和48％HBr(100ml)的溶液3小時，然后將溶液冷卻至室溫，并濃縮。所得固體溶解在水(100ml)中，然后中和(碳酸氫鈉)。形成棕色沉淀物，用過濾分離。將沉淀物溶解在甲醇(100ml)中，用活性炭處理，然后濃縮，得到棕色固體6-羥基-2-異丙基-4-甲氧基苯并咪唑。
制備例7式(12)和(13)化合物在4，6-二羥基-2-異丙基苯并咪唑(36.0g，113mmol)、咪唑(35.0g，514mmol)和DMF(200ml)的混合物中加入特丁基二甲基甲硅烷基氯(40.0g，265mmol)。暗色混合物攪拌10小時，然后在水(500ml)和乙酸乙酯(500ml)之間分配。水層用另外的乙酸乙酯(2×500ml)萃取。合并的有機層用鹽水(100ml)洗滌，然后干燥(硫酸鈉)，用活性炭處理，并濃縮，得到暗色油狀4，6-二(四丁基二甲基甲硅烷基)氧-2-異丙基苯并咪唑。將該油狀物(12.2g，29mmol)溶解在DMF(150ml)中，并用氫化鈉(1.76g，44.0mmol)處理。4小時后，將反應混合物置于冰浴中，并滴加溴代乙酸甲酯(1.50ml，15.8mmol)。攪拌反應混合物40分鐘，然后加入第二部分的溴代乙酸甲酯(1.20ml，12.6mmol)。攪拌20分鐘后，將反應混合物加至水(300ml)中。水層用乙酸乙酯(3×300ml)萃取。合并的有機層用鹽水(50ml)洗滌，然后干燥(硫酸鈉)，濃縮，得到一油狀物。用己烷/乙酸乙酯(1∶1)對該油狀物進行色譜分離(二氧化硅，500g)，得到2-異丙基-4-(羧基)甲基-6-(四丁基二甲基-甲硅烷基)氧苯并咪唑。
制備例8式(14a)化合物
A、在2-異丙基-4-(羧基)甲氧基-6-(四丁基二甲基-甲硅烷基)氧苯并咪唑(9.00g，18.7mmol)和THF(100ml)的混合物中加入二特丁基二碳酸酯(23.0g，105mmol)。反應混合物回流7小時。冷卻至室溫后，濃縮。所得油狀物用己烷/7酸乙酯(2∶1)進行色譜(500g二氧化硅)純化，得到澄清油狀物。將該油狀物之TFH(300ml)溶液(0.01M)置于冰浴中。幾分鐘后，加入四丁基氟化銨(8.00ml，1.0M的溶液，8mmol)。反應混合物攪拌幾分鐘，然后在水(300ml)和乙醚(300ml)之間分配該反應混合物。水層用另外的乙醚(2×300ml)萃取。合并的有機層用鹽水(50ml)洗滌，然后干燥(硫酸鈉)，濃縮，得到一黃色油狀物。用乙醚進行色譜分離(10g二氧化硅)，得到1-特丁氧基羰基-2-異丙基-4-(羧基)甲氧基-6-羥基苯并咪唑。
B、另外，在6-羥基-2-異丙基-4-甲氧基苯并咪唑(3.44g，18mmol)、THF(50ml)和水(50ml)的混合物中加入二特丁基二碳酸酯(8.00g，37mmol)?；旌衔锘亓?6小時。然后用乙酸乙酯(3×50ml)萃取反應混合物。有機層用鹽水洗滌，然后干燥(硫酸鈉)，濃縮。用己烷/乙酸乙酯(1∶1)對所得油狀物進行色譜分離(10g二氧化硅)，得到1-特丁氧基羰基-6-羥基-2-異丙基-4-甲氧基苯并咪唑。
制備例9式(16)化合物在1升的燒瓶中，將2，4，6-三氟-2-硝基苯(8.2ml，70mmol，1.1eq.)加至500ml無水乙腈中，然后將溶液冷卻至-10℃。通過另外的導管在氮氣下緩慢(約20分鐘)加入合并在一起的二異丙基乙基胺(33ml，191mmol，3eq.)和異3-哌啶甲酸乙酯(10g，64mmol，1eq.)。反應混合物幾乎立即變?yōu)辄S色，然后將其緩慢溫熱至20℃。在20℃下放置5小時后，薄層色譜分析表明反應基本上完全(95/5己烷/乙酸乙酯)。真空除去乙腈，然后將所得黃色油狀物溶解在1升乙酸乙酯中。用水(3×100ml)、鹽水(1×300ml)洗滌該溶液，用硫酸鈉干燥，然后濃縮，得到20g黃色油狀物。通過1H NMR鑒定該物質為6-(4-(乙氧基羰基)哌啶-1-基)-2，4-二氟-1-硝基苯。
制備例10式(17)化合物將6-(4-(乙氧基羰基)哌啶-1-基)-2，4-二氟-1-硝基苯(20g，64mmol，1eq)溶解在300ml無水乙腈中，然后將溶液冷卻至-10℃。通過另外的導管在氮氣下緩慢(約20分鐘)加入合并在一起的二異丙基乙基胺(33ml，191mmol，3eq.)和芐胺(7ml，64mmol，1eq.)。反應混合物幾乎立即變?yōu)辄S色，然后將其緩慢溫熱至20℃。在20℃下放置48小時后，薄層色譜分析表明反應已進行了一半。將反應混合物加熱至50℃24小時，冷卻，真空除去乙腈，然后將所得桔黃色油狀物溶解在1升乙酸乙酯中。用水(3×100ml)、鹽水(1×300ml)洗滌該溶液，用硫酸鈉干燥，然后濃縮，得到20g桔黃色油狀物。色譜分離(95/5己烷/乙酸乙酯)得到12g(產率48％)2-N-芐胺基-6-(4-(乙氧基羰基)哌啶-1-基)-4-氟-1-硝基苯。
制備例11式(18)化合物將2-N-芐胺基-6-(4-(乙氧基羰基)哌啶-1-基)-4-氟-1-硝基苯(11g，27mmol，1eq)加至200ml無水甲醇中，然后于氮氣下在該混合物中緩慢(約20分鐘)加入甲醇鈉(5.0g)之100ml甲醇溶液。加熱反應混合物，回流16小時，冷卻，真空除去甲醇，將所得紅色固體溶解在1升乙酸乙酯中。用水(3×100ml)、鹽水(1×300ml)洗滌該溶液，用硫酸鈉干燥，然后濃縮，得到暗紅色油狀物。色譜分離(10-50％乙酸乙酯之己烷溶液)得到4.3g(產率38％)2-N-芐胺基-6-(4-(乙氧基羰基)哌啶-1-基)-4-甲氧基-1-硝基苯。
制備例12式(19)化合物將2-N-芐胺基-6-(4-(乙氧基羰基)哌啶-1-基)-4-甲氧基-1-硝基苯(4.3g，10mmol，1eq)溶解在100ml甲醇中，在該混合物中加入幾克10％Pd/c(濕Degussa類型)，然后再加入50ml 4N鹽酸。在50psi下將混合物氫化2小時，用硅藻土過濾出固體；濃縮濾液，得到淡褐色固體。通過1H NMR鑒別二胺(量，產率)的鹽酸鹽形式，為1，2-二氨基-6-(4-(甲氧基羰基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯。
實施例13式(20)化合物將1，2-二氨基-6-(4-(甲氧基羰基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯(3.7g，10mmol，1eq)溶解在100ml無水吡啶中，然后在0℃下向該混合物加入異丁?；?2.2ml，20mmol，2eq)。使混合物緩慢升溫至20℃，并攪拌過夜。真空除去吡啶，將殘留物溶解在500ml乙酸乙酯中。用水(3×100ml)、鹽水(1×300ml)洗滌該溶液，用硫酸鈉干燥，然后濃縮，得到3.5g(產率87％)暗棕色殘留物。用1H NMR鑒定該物質為1，2-二((1-甲基乙基)羰基)氨基-6-(4-(甲氧基羰基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯。將該殘留物(3.5g，10mmol，1eq)溶解在100ml 4N鹽酸中，回流混合物過夜。真空除去鹽酸，用飽和的碳酸氫鈉水溶液將殘留物中和至pH為7。真空除去水，用THF(4×100ml)研磨殘留物。合并THF餾份，用硫酸鈉干燥，然后濃縮，得到2.5g(69％產率)的暗色固體。用1HNMR鑒別該物質為2-異丙基-4-(4-(羧基)哌啶-1-基)-6-甲氧基苯并咪唑。
制備例14式(21)化合物將4-(4-(羧基)哌啶-1-基)-6-甲氧基-2-異丙基苯并咪唑(2.5g，7.4mmol，1eq)溶解在60ml 48％HBr中，回流混合物3小時。真空除去HBr，將殘留物溶解在200ml甲醇中，再向該混合物中添加20ml濃硫酸。過夜回流所述混合物。抽提出甲醇，用飽和碳酸氫鈉水溶液中和殘留物至pH為7。真空除去水，并用THF(4×100ml)研磨殘留物。合并的THF餾份用硫酸鈉干燥，然后濃縮，得到2g暗紅色油狀物。用1H NMR鑒定該物質為4-(4-(甲氧基羰基)哌啶-1-基)-6-羥基-2-異丙基苯并咪唑(仍保留一些甲氧基產物)。色譜分離(2.5∶1乙酸乙酯∶己烷)得到所希望的無色固體產物800mg(產率32％)。
制備例15式(22)化合物將4-(4-(甲氧基羰基)哌啶-1-基)-6-羥基-2-異丙基苯并咪唑(800mg，2.4mmol，1eq)溶解在20ml THF中，向該溶液添加二特丁基二碳酸酯(520mg，2.4mmol，1eq.)，回流所得混合物。薄層色譜表明反應進行緩慢，因此在3天的回流過程中添加幾個1eq.等份的二特丁基二碳酸酯。冷卻反應物，真空除去THF，殘留物用色譜分離(4∶1己烷∶乙酸乙酯)，得到無色固體1-特丁氧基羰基-4-(4-(甲氧基羰基)哌啶-1-基)-6-羥基-2-異丙基苯并咪唑590mg(產率59％)。
制備例16式(25)化合物用碳酸氫鈉水溶液將THF(1L)中的2-甲基-5，6-二羥基苯并咪唑(100g)堿化至pH為8，向所得溶液中添加二特丁基二碳酸酯(104g)。攪拌3小時后，除去THF，稀釋殘留物水溶液，并用乙酸乙酯萃取。有機層干燥，濃縮，得到白色固體1-特丁氧基羰基-2-甲基-5，6-二羥基苯并咪唑。
制備例17式(26)和(27)的化合物在1-特丁氧基羰基-2-甲基-5，6-二羥基苯并咪唑(12g)之DMF(100ml)溶液中添加咪唑(6.5g)和特丁基二甲基甲硅烷基氯(7.5g)，并劇烈攪拌。攪拌1小時后，在乙酸乙酯和水之間分配反應混合物。干燥有機層，并濃縮，得到1-特丁氧基羰基-2-甲基-5-(特丁基二甲基甲硅烷基)氧-6-羥基苯并咪唑、1-特丁氧基羰基-2-甲基-6-(特丁基二甲基甲硅烷基)氧-5-羥基苯并咪唑和1-特丁氧基羰基-2-甲基-5，6-二((特丁基二甲基甲硅烷基)氧)-苯并咪唑的混合物。將該混合物溶解在THF(150ml)中，然后在該溶液中添加N-特丁氧基羰基-4-羥基-哌啶(12g)、三苯基膦(15g)，然后滴加DEAD(10ml)。在室溫下攪拌1小時后，除去溶劑，純化殘留物，用硅膠色譜(己烷/乙酸乙酯，梯度)分離配向異構體，得到1-特丁氧基羰基-2-甲基-5-(特丁基二甲基甲硅烷基)氧-6-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑、1-特丁氧基羰基-2-甲基-6-(特丁基二甲基甲硅烷基)氧-5-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑和1-特丁氧基羰基-2-甲基-5，6-二((特丁基甲基甲硅烷基)氧)-苯并咪唑。
制備例18式(28)和(29)的化合物于0℃下在1-特丁氧基羰基-2-甲基-5-(特丁基二甲基甲硅烷基)氧-6-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑(5g)之甲醇(100ml)溶液中吹入氨氣。在室溫下在密封的容器中攪拌12小時后，濃縮反應混合物，并干燥，得到2-甲基-5-羥基-6-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑(式(28)的化合物)。將所得產物溶解在DMF中，然后添加咪唑(0.66g)和(特丁基二甲基甲硅烷基)氯(1.5g)。在室溫攪拌1小時后，用乙酸乙酯和水分配反應混合物。干燥有機層，濃縮，并用硅膠色譜(己烷/乙酸乙酯/二氯甲烷/甲醇，梯度)純化，得到2-甲基-5-(特丁基二甲基甲硅烷基)氧-6-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑。
制備例19式(30)的化合物于室溫下在2-甲基-5-(特丁基二甲基甲硅烷基)氧-6-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑(6.6g)之DMF(50ml)溶液中添加氫化鈉(0.65g)。在室溫下攪拌30分鐘后，加入7-溴甲基-2-萘甲腈(3.88g)。在室溫下攪拌反應混合物1小時。在乙酸乙酯和水之間分配反應混合物。干燥有機層，濃縮，并用硅膠色譜(己烷/乙酸乙酯/二氯甲烷/甲醇，梯度)純化，得到2-甲基-5-(特丁基二甲基甲硅烷基)氧-6-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)-1-(4-氰基萘-1-基)甲基苯并咪唑和2-甲基-6-(特丁基二甲基甲硅烷基)氧-5-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)-1-(4-氰基萘-1-基)甲基苯并咪唑。
制備例20式(31)的化合物于室溫下在2-甲基-5-(特丁基二甲基甲硅烷基)氧-6-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)-1-(4-氰基萘-1-基)甲基苯并咪唑(3g)之THF(50ml)溶液中添加四丁基氟化銨(3ml，1M)。在室溫下攪拌30分鐘后，除去溶劑。在乙酸乙酯和水之間分配反應混合物。有機層干燥并濃縮，得到2-甲基-5-羥基-6-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)-1-(4-氰基萘-1-基)甲基苯并咪唑。
制備例21式(32)的化合物A、于室溫下在2-甲基-5-羥基-6-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)-1-(4-氰基萘-1-基)甲基苯并咪唑(1.11g)之DMF(50ml)溶液中添加氫化鈉(0.15g)。在室溫下攪拌30分鐘后，加入溴代乙酸乙酯(0.4ml)。在室溫下攪拌反應混合物1小時，然后在乙酸乙酯和水之間分配該反應混合物。干燥有機層，濃縮，并用硅膠色譜(己烷/乙酸乙酯/二氯甲烷/甲醇，梯度)純化，得到2-甲基-5-(乙氧基羰基甲氧基)-6-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)-1-(4-氰基萘-1-基)甲基苯并咪唑。
B、按類似的方法制備以下的式(32)化合物2-甲基-5-(1-(甲氧基羰基)乙氧基)-6-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)-1-(4-氰基萘-1-基)甲基苯并咪唑；2-甲基-5-(4-(甲氧基羰基)芐氧基)-6-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)-1-(4-氰基萘-1-基)甲基苯并咪唑；和2-甲基-5-(3-(甲氧基羰基)芐氧基)-6-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)-1-(4-氰基萘-1-基)甲基苯并咪唑；制備例22式(33)的化合物于室溫下在2-甲基-6-(特丁基二甲基甲硅烷基)氧-5-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)-1-(4-氰基萘-1-基)甲基苯并咪唑(3g)之THF(50ml)溶液中添加四丁基氟化銨(4ml，1M)。在室溫下攪拌30分鐘后，除去溶劑。在乙酸乙酯和水之間分配反應混合物。有機層干燥并濃縮，并通過硅膠色譜(己烷/乙酸乙酯/二氯甲烷/甲醇，梯度)純化，得到2-甲基-6-羥基-5-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)-1-(4-氰基萘-1-基)甲基苯并咪唑。
制備例23式(34)的化合物在2-甲基-6-羥基-5-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)-1-(4-氰基萘-1-基)甲基苯并咪唑(2.8g)之THF(50ml)溶液中首先加入N-芐氧羰基-4-羥基哌啶(1.7g)、三苯基膦(1.9g)，然后滴加DEAD(1.2ml)。在室溫攪拌1小時后，除去溶劑，并通過硅膠色譜(己烷/乙酸乙酯，梯度)分離殘留物，得到2-甲基-6-(N-(芐氧羰基)哌啶-4-基氧)-5-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)-1-(4-氰基萘-1-基)甲基苯并咪唑。
制備例24式(35)和(36)的化合物在2-甲基-6-(N-(芐氧羰基)哌啶-4-基氧)-5-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)-1-(4-氰基萘-1-基)甲基苯并咪唑(4g)之二氯甲烷/甲醇(100ml，體積比為9∶1)溶液中添加三氟乙酸(20ml)。在室溫下攪拌6小時后，濃縮反應混合物，以得到2-甲基-6-(哌啶-4-基氧)-5-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)-1-(4-氰基萘-1-基)甲基苯并咪唑的三氟乙酸鹽(式(35)的化合物)。將所得化合物溶解在THF(50ml)中，然后添加溴代乙酸乙酯(0.72ml)和碳酸鉀(5g)。在室溫下攪拌1小時后，在乙酸乙酯和水之間分配有機層，并通過硅膠色譜(己烷/乙酸乙酯/二氯甲烷/甲醇，梯度)純化，得到2-甲基-6-(N-(乙氧羰基-甲基)哌啶-4-基氧)-5-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)-1-(4-氰基萘-1-基)甲基苯并咪唑。
制備例25式(38)的化合物A、于室溫下在5-氨基-2-甲氧基羰基苯酚(60g)之吡啶(200ml)溶液中加入乙酸酐(70ml)。在室溫下攪拌14小時后，除去溶劑，得到5-乙酰胺基-2-甲氧基羰基-1-乙酰氧基苯。
B、按類似的方法制備以下的式(38)化合物5-(2-甲基-1-氧丙基)氨基-2-甲氧基羰基-1-(2-甲基-1氧丙基)苯制備例26式(39)的化合物A、于室溫下在5-乙酰胺基-2-甲氧基羰基-1-乙酰氧基苯(20g)之三氟乙酸溶液(150ml)中加入硝酸(5ml)。在室溫下攪拌2小時后，除去溶劑。所得殘留物用乙酸乙酯重結晶，得到5-乙酰胺基-4-硝基-2-甲氧基羰基-1-羥基苯和5-乙酰胺基-6-硝基-甲氧基羰基-1-羥基苯的混合物。
B、按類似的方法制備以下的式(39)化合物5-(2-甲基-1-氧丙基)氨基-4-硝基-2-甲氧基羰基-1-羥基苯；和5-(2-甲基-1-氧丙基)氨基-6-硝基-2-甲氧基羰基-1-羥基苯。
制備例27式(41)的化合物A、在5-乙酰胺基-4-硝基-2-甲氧基羰基-1-羥基苯和5-乙酰胺基-6-硝基-2-甲氧基羰基-1-羥基苯(15g)之甲醇(50ml)溶液中添加Pd/C(10g)。所得混合物在50psi下氫化3小時，直到不再吸收氫氣。過濾除掉催化劑，濾液濃縮，得到5-乙酰胺基-4-氨基-2-甲氧基羰基-1-羥基苯和5-乙酰胺基-6-氨基-2-甲氧基羰基-1-羥基苯的混合物。在乙酸(200ml)中回流該混合物2小時。除去乙酸后，在乙酸乙酯和碳酸氫鈉水溶液之間分配殘留物。有機層干燥，濃縮，得到2-甲基-6-羥基-5-甲氧基-羰基苯并咪唑和2-甲基-4-羥基-5-甲氧基-羰基苯并咪唑的混合物。
B、按類似的方法制備以下的式(41)化合物2-異丙基-6-羥基-5-甲氧基羰基苯并咪唑。
制備例28式(42)的化合物在2-甲基-6-羥基-5-甲氧基羰基苯并咪唑和2-甲基-4-羥基-5-甲氧基羰基苯并咪唑的混合物(7.2g)之THF(50ml)溶液中添加二特丁基二碳酸酯(7.6g)和三乙基胺(5ml)。在50℃下攪拌6小時后，除去溶劑，用乙酸乙酯研磨殘留物，然后過濾，得到1-特丁氧基羰基-2-甲基-6-羥基-5-甲氧基羰基苯并咪唑和1-特丁氧基羰基-2-甲基-4-羥基-5-甲氧基羰基苯并咪唑。
制備例29式(43)的化合物在1-特丁氧基羰基-2-甲基-5-羥基-6-甲氧基羰基苯并咪唑和1-特丁氧基羰基-2-甲基-6-羥基-5-甲氧基羰基苯并咪唑的混合物(3.7g)之THF(50ml)溶液中首先添加N-特丁氧基羰基-4-羥基哌啶(3.2g)、三苯基膦(4.2g)，然后滴加DEAD(2.5ml)。在室溫下攪拌4天后，除去溶劑，然后通過硅膠色譜(己烷/乙酸乙酯/二氯甲烷/甲醇，梯度)分離殘留物，得到1-特丁氧基羰基-2-甲基-5-甲氧基羰基-6-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑和1-特丁氧基羰基-2-甲基-6-甲氧基羰基-5-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑的混合物。
制備例30式(44)和(45)的化合物于0℃下在1-特丁氧基羰基-2-甲基-5-甲氧基羰基-6-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑和1-特丁氧基羰基-2-甲基-6-甲氧基羰基-5-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑的混合物(2.5g)之甲醇(50ml)溶液中吹入氨氣。在室溫下攪拌2小時后，濃縮反應混合物。所得殘留物用硅膠色譜(己烷/乙酸乙酯/二氯甲烷/甲醇，梯度)純化，得到2-甲基-5-甲氧基羰基-6-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑。將該化合物(0.6g)溶解在DMF(20ml)中，然后在室溫下添加氫化鈉(0.075g)。在室溫下攪拌30分鐘后，在0℃下加入7-溴甲基-2-萘甲腈(0.5g)。在室溫下攪拌反應混合物半小時。用乙酸乙酯和水分配反應混合物。有機層干燥，濃縮，得到1-(4-氰基萘-1-基)甲基-2-甲基-5-甲氧基羰基-6-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑和1-(4-氰基萘-1-基)甲基-2-甲基-6-甲氧基羰基-5-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑按2∶1的混合物。
制備例31式(46)的化合物于0℃下在3，5-二硝基-1羧基-2-氯苯(53g)之乙腈(500ml)和三乙胺(100ml)溶液中滴加芐胺。反應可在溫熱至室溫條件下進行，并在室溫下攪拌1小時。減壓除去溶劑，得到粗產物，3，5-二硝基-1-羧基-2-(芐基)氨基苯。將該產物溶解在甲醇/12N鹽酸(400ml，體積比3∶1)中，然后在60psi下氫化3小時，直至不再吸收氫氣。減壓除去溶劑，得到粗產物，2，3，5-三氨基-1-羧基苯。將該產物溶解在吡啶(400ml)中，然后添加異丁酸酐(200ml)，在室溫下攪拌反應混合物14小時。減壓除去溶劑，得到粗產物，2，3，5-三(異丙基羰基氨基)-1-羧基苯。在甲醇/12N鹽酸(500ml，體積比為4∶1)中回流上述產物16小時，然后減壓除去溶劑，得到所希望的產物，2-異丙基-4-甲氧基羰基-6-氨基苯并咪唑。
制備例32式(48)的化合物于室溫下在2-異丙基-4-甲氧基羰基-6-氨基苯并咪唑之甲醇/乙酸(300ml，體積比為2∶1)溶液中加入N-特丁氧基羰基-4-哌啶酮(80g)，然后再加入NaCNBH4(9g)。在室溫下攪拌1小時后，除去溶劑，所得殘留物在乙酸乙酯和水之間分配。有機層干燥，濃縮，然后用硅膠色譜(己烷/乙酸乙酯/二氯甲烷/甲醇，梯度)純化，得到泡沫狀的2-異丙基-4-甲氧基羰基-6-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氨基)苯并咪唑。
制備例33式(49)的化合物于室溫下在2-異丙基-4-甲氧基羰基-6-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氨基)苯并咪唑(3.3g)之DMF(200ml)溶液中添加氫化鈉(0.35g)。在室溫下攪拌30分鐘后，將反應燒瓶冷卻至-10℃，并加入7-溴甲基-2-萘甲腈(2.2g)。反應可在溫熱至室溫條件下進行，并在室溫下攪拌15小時。反應混合物在乙酸乙酯和水之間分配。有機層干燥，濃縮，然后用硅膠色譜(己烷/乙酸乙酯/二氯甲烷/甲醇，梯度)純化，得到1-(4-氰基萘-1-基)甲基-2-異丙基-4-甲氧基羰基-6-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氨基)苯并咪唑和1-(4-氰基萘-1-基)甲基-2-異丙基-7-甲氧基羰基-5-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氨基)苯并咪唑。
制備例34式(51)的化合物于0℃在5-氨基苯并咪唑(5.2g，40mmol)、N-特丁氧基羰基-4-哌啶酮(8.0g，40mmol)和乙酸(3ml)之甲醇(250ml)和二氯甲烷(50ml)溶液中添加氰基硼氫化鈉(3.77g，60mmol)。在0℃下攪拌該溶液20分鐘，并使其在溫熱至室溫條件下反應。在12小時后，在乙酸乙酯和水之間分配反應混合物，干燥(硫酸鎂)，然后用7％的甲醇在二氯甲烷中的溶液在硅膠上進行色譜分離，得到9.47g(77％)的5-((N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基)氨基)苯并咪唑。
制備例35式(52)和(54)的化合物
A、于0℃下在5-((N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基)氨基)苯并咪唑(1.50g，4.75mmol)之DMF(30ml)溶液中添加氫化鈉(210mg.5.2mmol)。攪拌該溶液半小時，然后加入甲苯磺酰氯(1.0g，5.2mmol)。反應混合物在0℃下攪拌1小時，然后在乙酸乙酯和水之間分配，干燥(硫酸鎂)，濃縮至油狀，得到1-甲苯磺?；?5-((N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基)氨基)苯并咪唑及其配向異構體--1-甲苯磺?；?6-((N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基)氨基)苯并咪唑。所得油狀物溶解在DMF(30ml)中，然后加入碳酸鉀(4g)和碘甲烷(3ml)。于室溫下12小時后，反應混合物在乙酸乙酯和水之間分配，干燥(硫酸鎂)，濃縮至油狀，得到1-甲苯磺?；?5-((N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基)氨基)苯并咪唑及其相應的配向異構體。將它們溶解在甲醇(80ml)中，并加入氫氧化鈉(0.3g，7.5mmol)。于室溫下1小時后，真空除去甲醇，以5-10％甲醇之二氯甲烷溶液為洗脫液在硅膠上色譜分離回收產物，得到473mg(30％)5-((N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)苯并咪唑。
B、按類似的方法，在1-甲苯磺?；?2-甲基-5-((N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基)氨基)苯并咪唑(2.7g，5.58mmol)之DMF(15ml)溶液中添加碳酸鉀(3.58g，28mmol)和3-溴-2-亞甲基-丙酸甲酯(1g，5.58mmol)。在室溫下攪拌該溶液12小時，然后在乙酸乙酯和水之間分配，干燥(硫酸鎂)，濃縮，得到包含1-甲苯磺?；?2-甲基-5-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基)((2-甲氧基羰基)丙-2-烯-1-基)氨基苯并咪唑以及痕量的起始物和DMF的泡沫。
C、在上述B段的產物--1-甲苯磺?；?2-甲基-5-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基)((2-甲氧基羰基)丙-2-烯-1-基)氨基苯并咪唑(2.5g)之乙醇(100ml)和乙酸乙酯(30ml)溶液中加入Raney鎳(1ml，50％水漿液)，并用氫氣(20psi)處理。6小時后，過濾除去催化劑，濾液干燥(硫酸鎂)，并濃縮，得到1.5g固體的1-甲苯磺?；?2-甲基-5-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基)(2-(甲氧基羰基)丙-1-基)氨基苯并咪唑。
D、于0℃下在1-甲苯磺酰基-2-甲基-5-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基)氨基苯并咪唑(6.1g，12.1mmol)和三乙胺(3.4ml，24mmol)之二氯甲烷(30ml)溶液中添加乙基琥珀酰氯(2.1ml，14.5mmol)。2.5小時后，過濾溶液，用水和1M氫氧化鈉萃取，得到1-甲苯磺?；?2-甲基-5-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基)((2-(乙氧基羰基)乙基)羰基)氨基苯并咪唑。
E、按與上述A段相類似的方法，其中化合物用氫氧化鈉的甲醇溶液處理，制備以下的式(55)化合物2-甲基-5-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基)(2-(甲氧基羰基)丙-1-基)氨基苯并咪唑；2-甲基-5-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基)((甲氧基羰基)甲基)氨基苯并咪唑；2-甲基-5-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基)((2-(乙氧基羰基)乙基)羰基)氨基苯并咪唑；和2-甲基-5-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基)(3-(甲氧基羰基)丙-1-基)氨基苯并咪唑。
制備例36式(56)的化合物在1，2-二氨基-4-甲氧基苯(50g)之吡啶(400ml)溶液中添加異丁酰氯(100ml)。3小時后，真空除去溶劑，固體在二氯甲烷和水之間分配。有機層濃縮，并溶解在4N鹽酸中，然后加熱回流過夜。將溶液濃縮至油狀，用碳酸氫鈉中和，再濃縮至固體。用THF洗滌該固體，得到2-異丙基-5-甲氧基-6-硝基苯并咪唑(29g)。
制備例37式(57)的化合物A、將2-異丙基-5-甲氧基苯并咪唑(50g)溶解在150ml TFA中，在該混合物中加入5ml的90％硝酸。攪拌反應混合物過夜，真空除去溶劑，用飽和碳酸氫鈉水溶液中和至pH為7。用乙酸乙酯(4×100ml)萃取殘留物。合并乙酸乙酯餾份，用硫酸鈉干燥，并濃縮，得到暗色殘留物。色譜分離(3％甲醇/二氯甲烷)得到黃色固體2-異丙基-4-硝基-5-甲氧基苯并咪唑24g。還得到25g的2-異丙基-5-硝基-6-甲氧基苯并咪唑。
B、按類似的方法制備以下的式(57)化合物2-甲基-4-硝基-5-甲氧基苯并咪唑；和2-甲基-5-硝基-6-甲氧基苯并咪唑。
C、另外，在2-異丙基-5-甲氧基苯并咪唑(50g)之三氟鹽酸(150ml)溶液中于室溫下加入發(fā)煙硝酸(15ml)。攪拌反應過夜，真空除去溶劑，殘留物中加入碳酸鉀。水層用乙酸乙酯萃取，有機層干燥，并濃縮，得到配向異構體的混合物，即2-異丙基-6-甲氧基-5-硝基苯并咪唑和2-異丙基-4-硝基-5-甲氧基苯并咪唑(3∶1)。色譜分離(3％甲醇/二氯甲烷)配向異構體，得到2-異丙基-6-甲氧基-5-硝基苯并咪唑(24g)。
制備例38式(58)的化合物A、將2-異丙基-6-甲氧基-5-硝基苯并咪唑(17g)之濃HBr(300ml)溶液回流7小時，然后真空除去溶劑。殘留物中加入碳酸鉀，并用乙酸乙酯萃取。有機層干燥，濃縮，得到2-異丙基-6-羥基-5-硝基苯并咪唑以及HBr加成物(約2∶1)。
B、按類似的方法制備以下的式(58)化合物2-甲基-6-羥基-5-硝基苯并咪唑；2-甲基-5-羥基-4-硝基苯并咪唑；和2-異丙基-5-羥基-4-硝基苯并咪唑。
制備例39式(59)化合物A、于室溫下在2-異丙基-6-羥基-5-硝基苯并咪唑及其HBr加成物(15g)、N-特丁氧基羰基-4-羥基哌啶(17.7g)、三苯基膦(23.1g)和THF(150ml)中加入DEAD(14ml)。4小時后，真空除去溶劑，使用色譜(3％甲醇/二氯甲烷)從粗產物中回收產物，得到2-異丙基-5-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)-6-硝基苯并咪唑(16.5g)。
B、按類似的方法制備以下的式(59)化合物2-甲基-6-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)-5-硝基苯并咪唑；2-甲基-5-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)-4-硝基苯并咪唑；和2-異丙基-5-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)-4-硝基苯并咪唑。
制備例40式(60)的化合物A、在2-異丙基-6-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)-5-硝基苯并咪唑(16.5g)之DMF(50ml)溶液中于0℃下加入氫化鈉(2.45g)。40分鐘后，加入7-溴甲基-2-萘甲腈(11g)，將反應混合物在冰箱中(-35℃)過夜。在乙酸乙酯和水之間分配反應混合物，有機層干燥，并濃縮至油狀。用2％甲醇/二氯甲烷在硅膠上分離產物，得到1-(4-氰基萘-1-基)甲基-2-異丙基-6-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)-5-硝基苯并咪唑和1-(4-氰基萘-1-基)甲基-2-異丙基-5-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)-6-硝基苯并咪唑的混合物(2.5∶1，16.5g)。
B、按類似的方法制備以下的式(60)化合物1-(4-氰基萘-1-基)甲基-2-甲基-6-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)-5-硝基苯并咪唑；1-(4-氰基萘-1-基)甲基-2-甲基-6-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)-7-硝基苯并咪唑；和1-(4-氰基萘-1-基)甲基-2-異丙基-6-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)-7-硝基苯并咪唑。
制備例41式(61)的化合物
A、將1-(4-氰基萘-1-基)甲基-2-異丙基-7-硝基-6-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑(12g，21mmol，1eq.)溶解在400ml無水吡啶中，并在其中加入二水氯化錫(II)(71g，315mmol，15eq.)，形成細的懸浮液。將該漿液加熱至50℃14小時。抽提除去吡啶，在1升乙酸乙酯中研磨所形成的鹽。由硅藻土過濾除去鹽，濃縮濾液，得到棕色油狀物。色譜分離(3/2乙酸乙酯/己烷)得到7.6g(67％產率)的棕色泡沫狀1-(4-氰基萘-1-基)甲基-2-異丙基-7-氨基-6-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑。
B、另外，在1-(4-氰基萘-1-基)甲基-2-異丙基-5-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)-6-硝基苯并咪唑和1-(4-氰基萘-1-基)甲基-2-異丙基-6-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)-5-硝基苯并咪唑(16.5g)之三乙胺(100ml)和吡啶(50ml)溶液中添加一水合二氯化錫(32.7g)。反應混合物溫熱至60℃3小時，然后真空除去溶劑。將固體溶解在乙酸乙酯中，并過濾。真空除去乙酸乙酯，用5％甲醇/二氯甲烷在硅膠上分離產物，得到1-(4-氰基萘-1-基)甲基-2-異丙基-6-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)-5-氨基苯并咪唑(5.7g)。
C、按類似的方法制備以下的式(61)化合物1-(4-氰基萘-1-基)電基-2-甲基-6-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)-5-氨基苯并咪唑。
制備例42式(62)的化合物A、將1-(4-氰基萘-1-基)甲基-2-異丙基-7-氨基-6-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑(5.5g，10mmol，1eq.)溶解在50ml DMF中，并向其中加入溴代乙酸乙酯(1.2ml，12mmol，1.2eq.)，然后加入碳酸鉀(1.4g，1.2eq.)。在20℃下攪拌反應混合物2天。TLC表明反應幾乎完全。真空除去乙酸乙酯，用色譜(3/2己烷/乙酸乙酯)分離產物，得到5g的1-(4-氰基萘-1-基)甲基-2-異丙基-7-((甲氧基羰基)甲基)氨基-6-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑及少量的加成物。
B、另外，在1-(4-氰基萘-1-基)甲基-2-異丙基-6-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)-5-氨基苯并咪唑(500mg)、碳酸鉀(642mg)和DMF的懸浮液中加入4-溴甲基苯甲酸甲酯(212mg)。室溫下2天后，在乙酸乙酯和水之間分配反應混合物。有機層干燥，用2％甲醇/二氯甲烷在硅膠上分離產物，得到1-(4-氰基萘-1-基)甲基-2-異丙基-6-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)-5-(N-(4-甲氧基羰基芐基)-氨基)苯并咪唑(440mg)。
C、按類似的方法制備以下的式(62)化合物1-(4-氰基萘-1-基)甲基-2-異丙基-6-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)-5-(N-(2-甲氧基羰基乙基)氨基)苯并咪唑；1-(4-氰基萘-1-基)甲基-2-異丙基-6-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)-5-(N-(1-甲氧基羰基-1-甲基乙基)氨基)苯并咪唑；1-(4-氰基萘-1-基)甲基-2-甲基-6-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)-5-(N-(4-甲氧基羰基芐基)氨基)苯并咪唑；和1-(4-氰基萘-1-基)甲基-2-異丙基-6-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)-5-(N-(4-甲氧基羰基芐基)氨基)苯并咪唑。
實施例1式(1a)的化合物A、在1-(4-氰基萘-1-基)甲基-2-異丙基-6-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑和1-(4-氰基萘-1-基)甲基-2-異丙基-5-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑(320mg，62mmol)和乙醇(10ml)于干冰/丙酮浴中冷卻的漿液中吹入HCl(g)。在溶液飽和后，密封反應燒瓶，并在5℃下保持16小時。真空除去溶劑。將殘留物溶解在乙醇(20ml)中。在干冰/丙酮浴中冷卻溶液，然后吹入氨氣(g)。密封反應燒瓶，然后加熱至80℃4小時。除去溶劑。在C18 Dynamax柱上用5-20％乙腈水溶液和0.1％三氟乙酸通過HPLC分離混合物，得到1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-異丙基-6-(哌啶-4-基氧)苯并咪唑三氟乙酸鹽，1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.40(s，2H)，9.20(s，2H)，8.60(br s，2H)，8.40(s，1H)，8.18(d，1H)，8.14(d，1H)，7.90-7.75(m，3H)，7.60(m，1H)，7.40(s，1H)，7.25(dd，1H)，6.05(s，2H)，4.70(m，1H)，3.65(七重峰，1H)，3.30-3.20(m，2H)，3.15-3.00(m，2H)，2.18-2.00(m，2H)，1.90-1.80(m，2H)，1.40(d，6H)；和1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-異丙基-5-(哌啶-4-基氧)苯并咪唑三氟乙酸鹽，1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.40(s，2H)，9.20(s，2H)，8.60(br s，2H)，8.40(s，1H)，8.18(d，1H)，8.14(d，1H)，7.90-7.75(m，3H)，7.65-7.60(m，2H)，7.25(dd，1H)，6.05(s，2H)，4.70(m，1H)，3.65(七重峰，1H)，3.30-3.20(m，2H)，3.15-3.00(m，2H)，2.18-2.00(m，2H)，1.85-1.70(m，2H)，1.35(d，6H)。
B、按類似的方法制備以下化合物1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-丙基-6-(哌啶-4-基氧)苯并咪唑，1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.40(s，2H)，9.20(s，2H)，8.60(br s，2H)，8.40(s，1H)，8.18(d，1H)，8.10(s，1H)，7.95(s，1H)，7.85(d，1H)，7.75(d，1H)，7.65(d，1H)，7.40(s，1H)，7.20(dd，1H)，5.95(s，2H)，4.70(m，1H)，3.30-3.20(m，6H)，2.18-2.00(m，2H)，1.85-1.70(m，4H)，0.90(t，3H)；1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-丙基-5-(哌啶-4-基氧)苯并咪唑，1H NMR(300MHz，DMSO)δ 9.40(s，2H)，9.20(s，2H)，8.60(br s，2H)，8.40(s，1H)，8.18(d，1H)，8.14(d，1H)，7.90-7.80(m，3H)，7.65(d，1H)，7.60(s，1H)，7.25(dd，1H)，6.00(s，2H)，4.70(m，1H)，3.30-3.20(m，6H)，2.18-2.00(m，2H)，1.85-1.70(m，4H)，0.90(t，3H)；1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-異丙基-4-甲氧基-6-(哌啶-4-基氧)苯并咪唑，1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.40(s，2H)，9.20(s，2H)，8.60(br s，2H)，8.40(s，1H)，8.18(d，1H)，8.14(d，1H)，7.80(d，1H)，7.75(s，1H)，7.60(d，1H)，7.20(s，1H)，6.85(s，1H)，6.00(s，2H)，4.70(m，1H)，4.05(s，3H)，3.60(七重峰，1H)，3.30-3.25(m，2H)，3.15-3.05(m，2H)，2.18-2.00(m，2H)，1.90-1.80(m，4H)，1.35(d，6H)；1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-異丙基-7-甲氧基-5-(哌啶-4-基氧)苯并咪唑，1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.40(s，2H)，9.20(s，2H)，8.60(br s，2H)，8.40(s，1H)，8.18(d，1H)，8.14(d，1H)，7.80(d，1H)，7.75(s，1H)，7.60(d，1H)，6.97(s，1H)，6.80(s，1H)，6.05(s，2H)，4.80(m，1H)，3.85(s，3H)，3.60(七重峰，1H)，3.30-3.25(m，2H)，3.20-3.05(m，2H)，2.18-2.00(m，2H)，1.90-1.80(m，4H)，1.40(d，6H)；1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-6-(哌啶-4-基氧)苯并咪唑，1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.40(s，2H)，9.20(s，2H)，8.60(br s，2H)，8.40(s，1H)，8.18(d，1H)，8.10(s，1H)，7.90-7.75(s，3H)，7.70(d，1H)，7.58(s，1H)，7.20(dd，1H)，5.95(s，2H)，4.70(m，1H)，3.30-3.20(m，2H)，3.10-3.00(m，2H)，2.80(s，3H)，2.10-2.00(m，2H)，1.85-1.75(m，2H)；1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-5-(哌啶-4-基氧)苯并咪唑，1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.40(s，2H)，9.20(s，2H)，8.60(br s，2H)，8.40(s，1H)，8.18(d，1H)，8.10(s，1H)，7.99(s，1H)，7.95(d，1H)，7.75(d，1H)，7.65(d，1H)，7.40(s，1H)，7.20(dd，1H)，5.95(s，2H)，4.80(m，1H)，3.30-3.25(m，2H)，3.10-3.00(m，2H)，2.90(s，3H)，2.10-2.00(m，2H)，1.95-1.85(m，2H)；1-(4-脒基萘-1-基)甲基-6-(哌啶-4-基氧)苯并咪唑，1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.80(s，1H)，9.40(s，2H)，9.20(s，2H)，8.60(br s，2H)，8.40(s，1H)，8.20-8.00(m，3H)，7.90-7.75(s，3H)，7.60(s，1H)，7.25(dd，1H)，6.00(s，2H)，4.70(m，1H)，3.30-3.20(m，2H)，3.20-3.00(m，2H)，2.20-2.00(m，2H)，1.85-1.75(m，2H)；1-(4-脒基萘-1-基)甲基-5-(哌啶-4-基氧)苯并咪唑，1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.80(s，1H)，9.40(s，2H)，9.20(s，2H)，8.60(br s，2H)，8.40(s，1H)，8.20-8.00(m，3H)，7.90-7.75(s，3H)，7.45(s，1H)，7.20(dd，1H)，6.00(s，2H)，4.80(m，1H)，3.30-3.20(m，2H)，3.20-3.00(m，2H)，2.20-2.00(m，2H)，1.90-1.75(m，2H)；1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-5-(氨基羰基)甲氧基-6-(哌啶-4-基氧)苯并咪唑；1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-6-(氨基羰基)甲氧基-5-(哌啶-4-基氧)苯并咪唑；1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-6-(羧基)甲氧基-5-(哌啶-4-基氧)苯并咪唑；1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-6-(哌啶-3-基氧)苯并咪唑；1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-(2-氨基羰基乙基)-6-(哌啶-4-基氧)苯并咪唑；1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-(2-羧乙基)-6-(哌啶-4-基氧)苯并咪唑；1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-乙基-6-(哌啶-4-基氧)苯并咪唑，1H NMR(300MHz，DMSO)δ 9.40(s，2H)，9.20(s；2H)，8.50(br s，1H)，8.40(s，1H)，8.20-8.05(m，2H)，7.90-7.80(m，3H)，7.65(d，1H)，7.60(s，1H)，7.25(dd，1H)，6.00(s，2H)，4.70(m，1H)，3.30-3.00(m，6H)，2.10-2.00(m，2H)，1.90-1.70(m，2H)，1.35(t，3H)；1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-乙基-5-(哌啶-4-基氧)苯并咪唑，1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.40(s，2H)，9.20(s，2H)，8.60(br s，1H)，8.40(s，1H)，8.15(d，1H)，8.10(d，1H)，7.90(s，1H)，7.85(d，1H)，7.75(d，1H)，7.60(d，1H)，7.40(s，1H)，7.20(dd，1H)，6.00(s，2H)，4.70(m，1H)，3.30-3.00(m，6H)，2.10-2.00(m，2H)，1.90-1.70(m，2H)，1.35(t，3H)；1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-5-(羧基)甲氧基-6-(哌啶-4-基氧)苯并咪唑；1-(4-脒基萘-1-基)甲基-6-(N-(哌啶-4-基)-N-(4-甲氧基羰基芐基)氨基)苯并咪唑；1-(4-脒基萘-1-基)甲基-6-(N-(哌啶-4-基)-N-(4-羧基芐基)氨基)苯并咪唑；和1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-6-(N-(哌啶-4-基)-N-(2-(甲氧基羰基)乙基)氨基)苯并咪唑。
實施例2式(Ib)的化合物A、在1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-異丙基-6-(哌啶-4-基氧)苯并咪唑和1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-異丙基-5-(哌啶-4-基氧)苯并咪唑1∶1的混合物(288mg，0.65mmol)和乙醇(10ml)的溶液中加入三乙基胺(0.54ml，3.90mmol)和乙基乙酰亞氨基酸(320mg，2.60mmol)。攪拌16小時后，濃縮反應混合物。在C18 Dynamax柱上用5-20％乙腈水溶液和0.1％三氟乙酸通過HPLC分離混合物，得到1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-異丙基-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑三氟乙酸鹽，1HNMR(300MHz，DMSO)δ9.40(s，2H)，9.20(s，2H)，9.15(s，1H)，8.60(s，1H)，8.40(s，1H)，8.20-8.10(m，2H)，7.90-7.70(m，3H)，7.60-7.50(m，2H)，7.24(d，1H)，6.00(s，2H)，4.80(m，1H)，3.80-3.40(m，5H)，2.28(s，3H)，2.05(m，2H)，1.80(m，2H)，1.30(d，6H)；和1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-異丙基-5-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑三氟乙酸鹽，1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.40(s，2H)，9.20(s，2H)，9.10(s，1H)，8.60(s，1H)，8.40(s，1H)，8.20-8.00(m，2H)，7.90-7.75(m，3H)，7.60(dd，1H)，7.40(s，1H)，7.25(dd，1H)，6.00(s，2H)，4.80(m，1H)，3.80-3.65(m，3H)，3.55(m，2H)，2.30(s，3H)，2.10(m，2H)，1.80(m，2H)，1.40(d，6H)。
B、按類似的方法制備以下化合物1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑，1H NMR(300MHz，DMSO)δ 9.40(s，2H)，9.30(s，2H)，9.15(s，1H)，8.60(s，1H)，8.40(s，1H)，8.20-8.05(m，2H)，7.90-7.75(m，3H)，7.65(d，1H)，7.60(s，1H)，7.25(dd，1H)，6.00(s，2H)，4.80(m，1H)，3.80-3.65(m，2H)，3.60-3.50(m，2H)，2.90(s，3H)，2.25(s，3H)，2.10-2.00(m，2H)，1.80-1.65(m，2H)；1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-5-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑，1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.40(s，2H)，9.20(s，2H)，9.10(s，1H)，8.60(s，1H)，8.40(s，1H)，8.20-8.00(m，2H)，7.95(s，1H)，7.80(d，1H)，7.70(d，1H)，7.65(d，1H)，7.40(s，1H)，7.20(dd，1H)，5.95(s，2H)，4.80(m，1H)，3.85-3.65(m，2H)，3.60-3.50(m，2H)，2.90(s，3H)，2.25(s，3H)，2.10-2.00(m，2H)，1.95-1.85(m，2H)；1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-3-基氧)苯并咪唑，1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.50(s，2H)，9.30(d，1H)，8.80(s，1H)，8.40(s，1H)，8.20(dd，2H)，7.80(dd，2H)，7.60(dd，2H)，7.20(d，1H)，5.90(s，2H)，4.80(m，1H)，3.90-3.40(m，4H)，2.80(s，3H)，1.95-1.50(m，6H)；1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-乙基-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑，1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.40(s，2H)，9.30(s，2H)，9.15(s，1H)，8.60(s，1H)，8.40(s，1H)，8.20-8.05(m，2H)，7.90-7.75(m，3H)，7.65(d，1H)，7.60(s，1H)，7.25(dd，1H)，6.00(s，2H)，4.80(m，1H)，3.80-3.65(m，2H)，3.60-3.50(m，2H)，3.20(q，2H)，2.25(s，3H)，2.10-2.00(m，2H)，1.80-1.65(m，2H)，1.25(t，3H)；1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-乙基-5-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑，1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.40(s，2H)，9.20(s，2H)，9.18(s，1H)，8.60(s，1H)，8.40(s，1H)，8.15(d，1H)，8.10(d，1H)，7.90(s，1H)，7.85(d，2H)，7.65(d，1H)，7.40(s，1H)，7.20(dd，1H)，6.00(s，2H)，4.80(m，1H)，3.80-3.65(m，2H)，3.60-3.50(m，2H)，3.25(q，2H)，2.30(s，3H)，2.10-2.00(m，2H)，1.90-1.70(m，2H)，1.40(t，3H)；1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-特丁基-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑，1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.40(s，2H)，9.20(s，2H)，9.18(s，1H)，8.60(s，1H)，8.40(s，1H)，8.18(d，1H)，8.10(d，1H)，7.80-7.77(m，2H)，7.70(d，1H)，7.59(s，1H)，7.25-7.20(m，2H)，6.00(s，2H)，4.60(m，1H)，3.70-3.60(m，2H)，3.50-3.40(m，2H)，2.30(s，3H)，2.10-1.90(m，2H)，1.75-1.60(m，2H)，1.48(s，9H)；1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-特丁基-5-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑，1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.40(s，2H)，9.10(s，3H)，8.60(s，1H)，8.30(s，1H)，8.18(d，1H)，8.10(d，1H)，7.80(d，1H)，7.70-7.60(m，2H)，7.45(d，1H)，7.40(s，1H)，7.20(d，1H)，6.00(s，2H)，4.60(m，1H)，3.80-3.70(m，2H)，3.60-3.50(m，2H)，2.30(s，3H)，2.20-2.00(m，2H)，1.90-1.60(m，2H)，1.60(s，9H)；1-(4-脒基萘-1-基)甲基-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑，1H NMR(300MHz，DMSO)δ 9.70(s，1H)，9.45(s，2H)，9.30(s，2H)，9.20(s，1H)，8.60(s，1H)，8.40(s，1H)，8.25-8.18(m，2H)，8.10(s，1H)，7.90-7.80(m，3H)，7.60(s，1H)，7.30(dd，1H)，6.00(s，2H)，4.80(m，1H)，3.85-3.70(m，2H)，3.60-3.50(m，2H)，2.35(s，3H)，2.15-2.05(m，2H)，1.95-1.85(m，2H)；1-(4-脒基萘-1-基)甲基-5-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑，1H NMR(300MHz，DMSO)δ 9.80(s，1H)，9.40(s，2H)，9.20(s，2H)，9.10(s，1H)，8.60(s，1H)，8.40(s，1H)，8.15-8.00(m，3H)，7.90-7.75(m，3H)，7.45(s，1H)，7.20(dd，1H)，6.00(s，2H)，4.80(m，1H)，3.80-3.70(m，2H)，3.60-3.45(m，2H)，2.30(s，3H)，2.20-2.00(m，2H)，1.90-1.70(m，2H)；1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-丙基-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑，1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.40(s，2H)，9.30(s，2H)，9.18(s，1H)，8.60(s，1H)，8.40(s，1H)，8.18(d，1H)，8.14(d，1H)，7.90-7.80(m，3H)，7.65(d，1H)，7.60(s，1H)，7.25(dd，1H)，6.00(s，2H)，4.80(m，1H)，3.80-3.65(m，2H)，3.60-3.40(m，2H)，3.20(t，2H)，2.30(s，3H)，2.18-2.00(m，2H)，1.85-1.70(m，2H)，0.90(t，3H)；1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-丙基-5-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑，1H NMR(300MHz，DMSO)δ 9.40(s，2H)，9.20(s，2H)，9.18(s，1H)，8.60(s，1H)，8.40(s，1H)，8.15(d，1H)，8.10(d，1H)，7.90(s，1H)，7.80(d，1H)，7.70(d，1H)，7.63(s，1H)，7.40(s，1H)，7.20(dd，1H)，6.00(s，2H)，4.80(m，1H)，3.80-3.65(m，2H)，3.62-3.50(m，2H)，3.23(t，2H)，2.30(s，3H)，2.20-2.00(m，2H)，1.85-1.70(m，4H)，1.40(t，3H)；1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-仲丁基-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑，1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.40(s，2H)，9.20(s，2H)，9.18(s，1H)，8.60(s，1H)，8.40(s，1H)，8.18(d，1H)，8.10(d，1H)，7.90-7.77(m，3H)，7.65(d，1H)，7.59(s，1H)，7.25(dd，1H)，6.00(s，2H)，4.80(m，1H)，3.80-3.70(m，2H)，3.60-3.50(m，2H)，3.10(d，2H)，2.30(s，3H)，2.18-2.00(m，3H)，1.85-1.70(m，2H)，0.90(d，6H)；1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-仲丁基-5-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑，1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.40(s，2H)，9.20(s，2H)，9.18(s，1H)，8.60(s，1H)，8.40(s，1H)，8.18(d，1H)，8.10(d，1H)，7.90(s，1H)，7.85(d，1H)，7.70(d，1H)，7.60(d，1H)，7.45(s，1H)，7.20(d，1H)，6.00(s，2H)，4.80(m，1H)，3.80-3.70(m，2H)，3.60-3.50(m，2H)，3.10(d，2H)，2.30(s，3H)，2.18-2.00(m，3H)，1.85-1.70(m，2H)，0.95(d，6H)；1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-正丁基-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑，1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.40(s，2H)，9.20(s，2H)，9.18(s，1H)，8.60(s，1H)，8.40(s，1H)，8.18(d，1H)，8.10(d，1H)，7.90-7.80(m，3H)，7.70-7.60(m，2H)，7.25(dd，1H)，6.00(s，2H)，4.80(m，1H)，3.80-3.70(m，2H)，3.60-3.50(m，2H)，3.20(t，2H)，2.30(s，3H)，2.18-2.00(m，2H)，1.85-1.60(m，2H)，1.40(m，2H)，0.90(t，3H)；1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-正丁基-5-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑，1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.40(s，2H)，9.20(s，2H)，9.18(s，1H)，8.60(s，1H)，8.40(s，1H)，8.18(d，1H)，8.10(d，1H)，7.90(s，1H)，7.83(d，2H)，7.75(d，1H)，7.60(d，1H)，7.40(s，1H)，7.20(d，1H)，6.00(s，2H)，4.80(m，1H)，3.80-3.70(m，2H)，3.60-3.50(m，2H)，3.25(t，2H)，2.30(s，3H)，2.18-2.00(m，2H)，1.85-1.65(m，2H)，1.40(m，2H)，0.95(t，3H)；1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-(2-羧乙基)-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑，1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.45(s，2H)，9.39(s，2H)，9.20(s，1H)，8.60(s，1H)，8.40(s，1H)，8.10(dd，2H)，7.80(d，1H)，7.70(dd，3H)，7.45(s，1H)，7.10(d，1H)，5.90(s，2H)，4.70(m，1H)，3.70(m，2H)，3.50(m，2H)，3.30(t，2H)，3.10(m，1H)，2.90(t，2H)，2.30(s，3H)，2.10(m，2H)，1.75(m，2H)；1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-(2-羧乙基)-5-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑，1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.45(s，2H)，9.40(s，2H)，9.20(s，1H)，8.85(s，1H)，8.40(s，1H)，8.10(dd，2H)，7.80(m，2H)，7.65(dd，2H)，7.40(s，1H)，7.10(d，1H)，5.95(s，2H)，4.85(m，1H)，3.80(m，2H)，3.50(m，2H)，3.25(m，2H)，3.10(m，1H)，2.95(m，2H)，2.30(s，3H)，2.10(m，2H)，1.75(m，2H)；1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-(2-氨基羰基乙基)-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑，1H NMR(300MHz，DMSO)δ 9.42(s，2H)，9.35(s，2H)，9.20(s，1H)，8.60(s，1H)，8.40(s，1H)，8.10(dd，2H)，7.85(d，1H)，7.70(m，3H)，7.50(s，1H)，7.45(s，1H)，7.10(d，1H)，7.00(s，1H)，5.90(s，2H)，4.70(m，1H)，3.70(m，2H)，3.50(m，2H)，3.20(m，3H)，2.80(t，2H)，2.00(m，2H)，1.70(m，2H)；1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-6-(N-(N′-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基)-N-((甲氧基羰基)甲基)氨基)苯并咪唑，1H NMR(300MHz，DMSO)δ1.70(m，4H)，2.25(s，3H)，2.80(s，3H)，3.20(m，2H)，3.50(s，3H)，3.90(m，1H)，4.10(m，2H)，4.15(s，2H)，5.90(s，2H)，7.00(s，1H)，7.05(d，1H)，7.60(d，1H)，7.70(d，1H)，7.80(d，1H)，7.90(s，1H)，8.10(d，1H)，8.15(d，1H)，8.40(s，1H)，8.50(s，1H)，9.10(s，1H)，9.15(s，2H)，9.40(s，2H)；1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-6-(N-(N′-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基)-N-((氨基羰基)甲基)氨基)苯并咪唑，1H NMR(300MHz，DMSO)δ1.80(m，4H)，2.25(s，3H)，2.80(s，3H)，3.25(m，2H)，3.80(s，2H)，3.95(m，1H)，4.15(m，2H)，5.90(s，2H)，7.00(d，1H)，7.10(s，1H)，7.40(br s，1H)，7.60(d，1H)，7.70(d，1H)，7.83(d，1H)，7.95(s，1H)，8.10(d，1H)，8.15(d，1H)，8.40(s，1H)，8.55(s，1H)，9.10(s，1H)，9.15(s，2H)，9.40(s，2H)；1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-6-(N-(N′-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基)-N-(3-羧基丙基)氨基)苯并咪唑，1H NMR(300MHz，DMSO)δ1.60(m，4H)，1.80(m，4H)，2.20(m，2H)，2.25(s，3H)，2.80(s，3H)，3.20(m，4H)，3.95(m，1H)，4.10(m，2H)，5.90(s，2H)，7.15(m，2H)，7.65(d，1H)，7.70(d，1H)，7.80(d，1H)，7.95(s，1H)，8.10(d，1H)，8.15(d，1H)，8.40(s，1H)，8.58(s，1H)，9.10(s，3H)，9.20(s，2H)；1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-6-(N-(N′-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基)-N-(2-(甲氧基羰基)丙基)氨基)苯并咪唑，1HNMR(300MHz，DMSO)δ0.80(d，3H)，1.60(m，4H)，2.20(s，3H)，2.40(m，1H)，2.80(s，3H)，3.10(m，3H)，3.30(m，1H)，3.40(s，3H)，3.90(m，2H)，4.05(m，1H)，5.85(d，1H)，5.90(d，1H)，7.10(d，1H)，7.20(d，1H)，7.60(d，1H)，7.65(d，1H)，7.80(d，1H)，7.90(s，1H)，8.05(d，1H)，8.10(d，1H)，8.35(s，1H)，8.50(m，1H)，9.05(br s，1H)，9.10(s，2H)，9.40(s，2H)；1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-6-(N-(N′-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基)-N-(2-(羧基)丙基)氨基)苯并咪唑，1H NMR(300MHz，DMSO)δ 0.85(d，3H)，1.70(m，4H)，2.20(s，3H)，2.30(m，1H)，2.85(s，3H)，3.10(m，3H)，3.40(m，1H)，3.90(m，2H)，4.10(m，1H)，5.85(d，1H)，5.90(d，1H)，7.15(d，1H)，7.15(d，1H)，7.60(d，1H)，7.650(d，1H)，7.80(d，1H)，7.95(s，1H)，8.05(d，1H)，8.10(d，1H)，8.40(s，1H)，8.50(s，1H)，9.05(br s，1H)，9.10(s，2H)，9.40(s，2H)；1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-5-(N-(N′-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基)-N-(2-(羧基)丙基)氨基)苯并咪唑，1H NMR(300MHz，DMSO)δ1.00(d，3H)，1.70(m，4H)，2.20(s，3H)，2.50(m，1H)，2.90(s，3H)，3.10(m，3H)，3.40(m，1H)，3.90(m，2H)，4.10(m，1H)，5.85(s，2H)，7.15(s，1H)，7.20(d，1H)，7.55(d，1H)，7.60(d，1H)，7.80(d，1H)，7.95(s，1H)，8.00(d，1H)，8.05(d，1H)，8.40(s，1H)，8.50(s，1H)，9.05(br s，1H)，9.10(s，2H)，9.40(s，2H)；1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-5-羥基-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑，1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.50(s，4H)，9.20(s，1H)，8.65(s，1H)，8.40-7.20(m，9H)，5.92(s，1H)，5.88(s，1H)，4.80(m，0.5H)，4.70(m，0.5H)，3.80-3.45(m，4H)，2.90(s，1.5H)，2.80(s，1.5H)，2.30(s，3H)，2.10-1.70(m，4H)(兩個配向異構體的混合物)；1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-5-(氨基羰基)甲氧基-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑，1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.46(s，4H)，9.21(s，1H)，8.70(s，1H)，8.40-7.38(m，10H)，5.92(s，1H)，5.88(s，1H)，4.82(m，0.5H)，4.76(m，0.5H)，4.62(s，1H)，4.52(s，1H)，3.80-3.40(m，4H)，2.80(s，1.5H)，2.78(s，1.5H)，2.25(s，1.5H)，2.23(s，1.5H)，2.16-1.75(m，4H)(兩個配向異構體的混合物)；1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-5-(羧基)甲氧基-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑，1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.60(s，2H)，9.50(s，2H)，9.20(s，1H)，8.70(s，1H)，8.40-7.40(m，9H)，5.96(s，2H)，4.90(s，1H)，4.80(s，1H)，4.70(m，1H)，3.80-3.50(m，4H)，2.80(s，3H)，2.30(s，3H)，2.16-1.75(m，4H)(兩個配向異構體的混合物)；1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-5-(4-(甲氧基羰基)芐氧基)-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑，1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.42(s，2H)，9.30(s，2H)，9.18(s，1H)，8.60(s，1H)，8.40-7.40(m，12H)，5.90(s，2H)，5.35(s，2H)，4.70(s，1H)，3.90(s，3H)，3.80-3.40(m，4H)，2.70(s，3H)，2.30(s，3H)，2.10-1.70(m，4H)；1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-5-(4-(羧基)芐氧基)-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑，1H NMR(300MHz，DMSO)δ 9.42(s，2H)，9.30(s，2H)，9.18(s，1H)，8.60(s，1H)，8.18-7.40(m，12H)，5.90(s，2H)，5.30(s，2H)，4.70(s，1H)，3.80-3.40(m，4H)，2.70(s，3H)，2.30(s，3H)，2.10-1.70(m，4H)；1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-5-羧基-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑，1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.40(s，4H)，9.20(s，1H)，8.63(s，1H)，8.40-7.60(m，9H)，6.00(s，2H)，4.90(m，1H)，3.70(m，4H)，2.70(s，3H)，2.30(s，3H)，2.05-1.80(m，4H)；1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-5-(羧基)甲氧基-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑；1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-5-((氨基羰基)甲氧基)-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑，1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.60(s，2H)，9.30(s，2H)，9.12(s，1H)，8.60(s，1H)，8.40-7.30(m，10H)，5.90(s，2H)，4.70(m，1H)，4.60(s，2H)，3.80-3.40(m，4H)，2.70(s，3H)，2.30(s，3H)，2.12-1.80(m，4H)；1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-5-(3-(甲氧基羰基)芐氧基)-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑，1H NMR(300MHz，DMSO)δ 9.65(s，2H)，9.30(s，2H)，9.16(s，1H)，8.60(s，1H)，8.40-7.40(m，12H)，5.90(s，2H)，5.30(s，2H)，4.70(m，1H)，3.90(s，3H)，3.80-3.40(m，4H)，2.70(s，3H)，2.36(s，3H)，2.20-1.80(m，4H)；1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-5-(3-(羧基)芐氧基)-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑，1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.40(s，2H)，9.10(s，1H)，9.05(s，2H)，8.60(s，1H)，8.40-7.40(m，12H)，5.90(s，2H)，5.35(s，2H)，4.70(m，1H)，3.80-3.45(m，4H)，2.70(s，3H)，2.25(s，3H)，2.05-1.70(m，4H)；1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-5-(甲氧基羰基)甲氧基)-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑，1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.45(s，2H)，9.10(s，1H)，8.60(s，1H)，8.40-7.40(m，8H)，5.90(s，2H)，5.00(s，2H)，4.70(m，1H)，3.70(s，3H)，3.60(m，4H)，2.80(s，3H)，2.30(s，3H)，2.10-1.80(m，4H)；1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-5-(1-(氨基羰基)乙氧基)-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑，1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.40(s，2H)，9.20(s，2H)，8.60(s，1H)，8.40-7.30(m，10H)，5.95(s，2H)，4.70(m，1H)，3.80-3.50(m，4H)，2.80(s，3H)，2.30(s，3H)，2.10-1.80(m，4H)，1.50(d，3H)；1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-5-(1-(甲氧基羰基)乙氧基)-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑，1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.45(s，2H)，9.30(s，2H)，9.20(s，1H)，8.60(s，1H)，8.40-7.35(m，8H)，5.90(s，2H)，5.10(m，1H)，4.70(m，1H)，3.90(s，3H)，3.70(m，4H)，2.76(s，3H)，2.30(s，3H)，2.10-1.80(m，4H)，1.60(d，3H)；1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-5-(1-(羧基)乙氧基)-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑，1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.45(s，2H)，9.35(s，2H)，9.18(s，1H)，8.60(s，1H)，8.40-7.30(m，8H)，5.96(s，2H)，5.00(m，1H)，4.70(m，1H)，3.60(m，4H)，2.78(s，3H)，2.30(s，3H)，2.10-1.80(m，4H)，1.60(d，3H)；1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-異丙基-4-甲氧基-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑，1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.40(s，2H)，9.20(s，2H)，9.18(s，1H)，8.60(s，1H)，8.40(s，1H)，8.18(d，1H)，8.14(d，1H)，7.85(d，1H)，7.75(s，1H)，7.60(d，1H)，7.25(s，1H)，6.80(s，1H)，6.00(s，2H)，4.80(m，1H)，4.10(s，3H)，3.80-3.65(m，2H)，3.60-3.45(m，3H)，2.30(s，3H)，2.1 8-2.00(m，2H)，1.90-1.80(m，2H)，1.35(d，6H)；1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-異丙基-7-甲氧基-5-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑，1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.40(s，2H)，9.20(s，3H)，8.60(br s，1H)，8.40(s，1H)，8.20-8.10(m，3H)，7.90-7.80(m，3H)，7.65(d，1H)，7.00(s，1H)，6.80(s，1H)，6.10(s，2H)，4.90(m，1H)，3.90-3.55(m，6H)，2.35(s，3H)，2.20-2.10(m，2H)，2.00-1.80(m，2H)，1.40(d，6H)；1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-5-(N-(4-羧基)芐胺基)-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑(約1∶1的配向異構體混合物)，1H NMR(300MHz，DMSO)δ1.85(m，2H)，2.00(m，2H)，2.25(s，3H)，2.60(s，1.5H)，2.75(s，1.5H)，3.60(m，2H)，3.80(m，2H)，4.40(s，1H)，4.50(s，1H)，4.80(m，0.5H)，4.90(m，0.5H)，5.65(s，1H)，5.85(s，1H)，6.50(s，0.5H)，6.60(s，0.5H)，7.25(d，1H)，7.30(s，1H)，7.40(m，1H)，7.50(s，0.5H)，7.60(d，1H)，7.70(d，1H)，7.75(d，1H)，7.85(d，0.5H)，7.90(d，1H)，8.00(d，1H)，8.05(d，1H)，8.10(d，1H)，8.35(d，1H)，8.60(s，1H)，9.10(s，2H)，9.15(s，1H)，9.35(s，2H)；1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-異丙基-4-(4-羧基哌啶-1-基)-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑，1H NMR(300MHz，DMSO)δ 9.38(s，2H)，9.05(s，3H)，8.50(s，1H)，8.38(s，1H)，8.05(dd，2H)，7.80(d，1H)，7.70(s，1H)，7.58(d，1H)，7.25(s，1H)，6.70(s，1H)，5.95(s，2H)，4.70(m，1H)，3.65(m，2H)，3.50(m，4H)，2.85(t，2H)，2.40(m，2H)，2.20(s，3H)，1.95(m，5H)，1.70(m，2H)，1.30(d，6H)；1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-異丙基-4-(羧基)甲氧基-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑，1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.38(s，2H)，9.05(s，2H)，8.75(s，1H)，8.40(s，1H)，8.05(dd，2H)，7.80(d，1H)，7.70(s，1H)，7.60(d，1H)，7.25(s，1H)，6.75(s，1H)，5.95(s，2H)，5.00(s，2H)，4.70(m，1H)，3.80-3.40(m，5H)，2.00(s，3H)，2.20(m，2H)，1.85(m，2H)，1.30(d，6H)；1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-異丙基-7-硝基-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑，1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.38(s，2H)，9.15(s，1H)，9.05(s，2H)，8.80(s，1H)，8.35(s，1H)，8.10(d，1H)，8.05(d，1H)，7.95(d，1H)，7.80(d，1H)，7.70(s，1H)，7.60(d，1H)，7.50(d，1H)，5.95(s，2H)，5.00(m，1H)，3.60-3.45(m，5H)，2.25(s，3H)，2.00(m，2H)，1.30(d，6H)；1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-7-硝基-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑，1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.45(s，2H)，9.38(s，2H)，9.20(s，1H)，8.65(s，1H)，8.42-7.30(m，8H)，5.81(s，2H)，4.90(m，1H)，3.60(m，4H)，2.60(s，3H)，2.23(s，3H)，2.10(m，2H)，1.80(m，2H)；1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-異丙基-5-(N-(2-羧基丙-2基)氨基)-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑，1H NMR(300MHz，DMSO)δ1.25(d，6H)，1.55(s，6H)，1.80(m，2H)，2.00(m，2H)，2.25(s，3H)，3.50(m，3H)，3.70(m，2H)，4.80(m，1H)，5.95(s，2H)，6.70(s，1H)，7.60(m，2H)，7.70(s，1H)，7.80(d，1H)，8.05(d，1H)，8.10(d，1H)，8.40(s，1H)，8.60(s，1H)，9.10(s，2H)，9.15(s，1H)，9.40(s，2H)；1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-異丙基-5-(N-(4-羧基)芐胺基)-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑，1H NMR(300MHz，DMSO)δ1.20(d，6H)，1.90(m，2H)，2.00(m，2H)，2.20(s，3H)，3.45(七重峰，1H)，3.60(m，2H)，3.80(m，2H)，4.55(s，2H)，4.93(m，1H)，5.95(s，2H)，6.45(s，1H)，7.45(d，2H)，7.57(s，1H)，7.60(d，1H)，7.65(s，1H)，7.80(d，1H)，7.90(d，2H)，8.05(d，1H)，8.10(d，1H)，8.37(s，1H)，8.60(s，1H)，9.10(s，2H)，9.15(s，1H)，9.18(s，2H)；1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-異丙基-5-(N-(2-羧乙基)氨基)-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑，1H NMR(300MHz，DMSO)δ1.20(d，6H)，1.80(m，2H)，1.95(m，2H)，2.20(s，3H)，2.55(m，2H)，3.40(m，2H)，3.50(m，3H)，3.70(m，2H)，4.80(m，1H)，5.95(s，2H)，6.85(s，1H)，7.50(m，2H)，7.65(s，1H)，7.75(d，1H)，8.00(d，1H)，8.05(d，1H)，8.30(s，1H)，8.50(s，1H)，9.10(s，3H)，9.30(s，2H)；1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-5-(N-(羧甲基)哌啶-4-基氧)-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑，1HNMR(300MHz，DMSO)δ10.40(s，1H)，9.70(s，2H)，9.45(s，3H)，8.98(s，1H)，8.70-7.80(m，8H)，6.24(s，2H)，5.00(m，2H)，4.48(s，2H)，4.0-3.40(m，8H)，3.20(s，3H)，2.60(s，3H)，2.40-2.00(m，8H)；1-(4-脒基萘-1-基)甲基-6-(N-(N′-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基)-N-((4-甲氧基羰基)芐基)氨基)苯并咪唑；1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-6-(N-(N′-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基)-N-((4-羧基)芐基)氨基)苯并咪唑；1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-三氟乙基-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑，1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.40(s，2H)，9.20-9.15(m，3H)，8.60(s，1H)，8.45(s，1H)，8.20-8.10(m，3H)，8.00(d，1H)，7.80(d，2H)，7.43(s，1H)，7.20(d，1H)，5.40(s，2H)，4.85-4.75(m，1H)，4.20(dd，2H)，3.60-3.40(dt，2H)，2.80-2.60(m，2H，被DMSO信號阻礙)，2.40(s，3H)，2.15-2.00(m，2H)；1-(4-脒基萘-1-基)甲基-6-(N-(N′-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基)-N-((2-(乙氧基羰基)乙基)羰基)氨基)苯并咪唑；和1-(4-脒基萘-1-基)甲基-6-(N-(N′-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基)-N-((2-(羧基)乙基)羰基)氨基)苯并咪唑。
實施例3式(Ic)化合物在1-(4-氰基萘-1-基)甲基-2-異丙基-4-甲氧基羰基-6-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氨基)苯并咪唑、1-(4-氰基萘-1-基)甲基-2-異丙基-7-甲氧基羰基-5-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氨基)苯并咪唑和2-異丙基-4-甲氧基羰基-6-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基)((4-氰基萘-1-基)甲基)氨基苯并咪唑(4g，50％1-(4-氰基萘-1-基)甲基-2-異丙基-4-甲氧基羰基-6-(N-(特丁氧基羰基)哌啶-4-基氨基)苯并咪唑)于冰水浴冷卻的乙醇溶液中吹入氯化氫(g)。溶液飽和后，密封反應燒瓶，將溫度保持在室溫下16小時。減壓除去溶劑。殘留物溶解在乙醇(50ml)中。在干冰/丙酮浴中冷卻溶液，并吹入氨氣(g)。密封反應燒瓶，然后加熱至70℃4小時。除去溶劑。在C18 Dynamax柱上用3-25％乙腈水溶液和0.1％三氟乙酸通過HPLC分離混合物，濃縮后得到白色固體的1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-異丙基-4-氨基羰基-6-(哌啶-4-基氨基)苯并咪唑，然后凍干除去溶劑。
實施例4式(Id)的化合物A、在1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-異丙基-4-氨基羰基-6-(哌啶-4-基氨基)苯并咪唑(1g)的乙醇(10ml)溶液中加入三乙基胺(3ml)和乙基乙酰亞氨基酸(1g)。攪拌3小時后，濃縮反應混合物。然后凍干除去溶劑，在C18 Dynamax柱上用3-25％乙腈水溶液和0.1％三氟乙酸通過HPLC純化殘留物，得到白色固體的1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-異丙基-4-氨基羰基-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氨基)苯并咪唑三氟乙酸鹽，1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.70(s，2H)，9.58(s，2H)，9.40(s，1H)，9.35(s，1H)，8.82(s，1H)，8.62-7.20(m，9H)，6.10(s，2H)，4.10-3.50(m，6H)，2.50(s，3H)，2.26(m，2H)，1.70(m，2H)，1.60(d，6H)。
B、按類似的方法制備以下式(Id)化合物1-(4-脒基萘-1-基)甲基-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氨基)苯并咪唑，1H NMR(300MHz，DMSO)δ1.40(m，2H)，2.00(m，2H)，2.25(s，3H)，3.30(m，2H)，3.60(m，2H)，3.80(m，1H)，3.95(m，1H)，5.90(s，2H)，6.90(s，1H)，7.00(d，1H)，7.60(d，1H)，7.80(d，1H)，7.85(d，1H)，8.00(s，1H)，8.10(d，1H)，8.15(d，1H)，8.40(s，1H)，8.55(s，1H)，9.15(br s，3H)，9.40(s，2H)，9.55(s，1H)。
實施例5在12N鹽酸中將1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-異丙基-4-氨基羰基-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氨基)苯并咪唑加熱至80℃12小時。減壓除去溶劑。將所得殘留物溶解在甲醇(80ml)中，然后加入三乙基胺(10ml)和乙基乙酰胺(2g)。攪拌12小時后，濃縮反應混合物。然后凍干除去溶劑，在C18 Dynamax柱上用3-25％乙腈水溶液和0.1％三氟乙酸通過HPLC純化殘留物，得到白色固體的1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-異丙基-4-羧基-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氨基)苯并咪唑，1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.70(s，2H)，9.60(s，2H)，9.40(s，1H)，8.93(s，1H)，8.65-7.40(m，8H)，6.30(s，2H)，4.20-3.50(m，6H)，2.50(s，3H)，2.30(m，2H)，1.70(m，2H)，1.60(d，6H)。
實施例6本實施例說明制備代表性的包含本發(fā)明化合物或其藥物學上可接受的鹽的口服藥物組合物，該化合物為1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-正丁基-5-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氨基)苯并咪唑A、成分％wt./wt.
本發(fā)明化合物20％乳糖79.5％硬脂酸鎂0.5％混合上述各成分，然后分散在硬殼明膠膠囊中，該膠囊包含100mg，每一個膠囊大約為每日總劑量。
B、成分％wt./wt.
本發(fā)明化合物20.0％硬脂酸鎂0.9％淀粉8.6％乳糖79.6％PVP(聚乙烯吡咯烷酮) 0.9％混合上述除硬脂酸鎂以外的各成分，然后使用水作為成粒液體成粒。干燥混合物，然后混入硬脂酸鎂，用合適的壓片機成片。
C、成分本發(fā)明化合物0.1g丙二醇 20.0g聚乙二醇400 20.0g多乙氧基醚801.0g水 至100ml將本發(fā)明化合物溶解在丙二醇、聚乙二醇400和多乙氧基醚80中。然后加入足量的水，并攪拌，得到100ml的溶液，將該溶液過濾，裝瓶。
D、成分％wt./wt.
本發(fā)明化合物 20％花生油 78.0％Span 602.0％溶融上述各成分，混合，然后裝入軟彈性膠囊中。
E、成分％wt./wt.
本發(fā)明化合物1.0％甲基或羧甲基纖維素 2.0％0.9％鹽水 至100ml將本發(fā)明化合物溶解在纖維素/鹽水溶液中，過濾，然后裝瓶使用。
實施例7本實施例說明制備代表性的包含本發(fā)明化合物或其藥物學上可接受的鹽的非胃腸道給藥的藥物組合物，該化合物為1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-特丁基-5-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氨基)苯并咪唑成分本發(fā)明化合物 0.02g丙二醇20.0g聚乙二醇400 20.0g多乙氧基醚80 1.0g0.9％鹽水溶液 至100ml將本發(fā)明化合物溶解在丙二醇、聚乙二醇400和多乙氧基醚80中。然后加入足量的0.9％鹽水溶液，并攪拌，得到100ml的靜脈注射液，用0.2μm的膜過濾該溶液，并在無菌條件下包裝。
實施例8本實施例說明制備代表性的包含本發(fā)明化合物或其藥物學上可接受的鹽的栓劑形式的藥物組合物，該化合物為1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-6-(N-(N′-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基)-N-((氨基羰基)甲基)氨基)苯并咪唑成分％wt./wt.
本發(fā)明化合物1.0％聚乙二醇100074.5％聚乙二醇400024.5％在蒸汽浴中將各組分一起溶融，然后混合，再注入包含2.5g總重的模具中。
實施例9本實施例說明制備代表性的包含本發(fā)明化合物或其藥物學上可接受的鹽的吸入劑型的藥物組合物，該化合物為1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-丙基-5-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氨基)苯并咪唑成分％wt./wt.
微粉化的本發(fā)明化合物1.0％微粉化的乳糖99.0％研磨各組分，混合，然后裝入帶有送料泵的吹入器中。
實施例10本實施例說明制備代表性的包含本發(fā)明化合物或其藥物學上可接受的鹽的噴霧劑型的藥物組合物，該化合物為1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-5-(1-(甲氧基羰基)甲氧基)-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氨基)苯并咪唑成分％wt./wt.
本發(fā)明化合物0.005％水 89.995％乙醇10.000％將本發(fā)明化合物溶解在乙醇中。然后將混合物裝入帶有送料泵的噴霧器中。
實施例11本實施例說明制備代表性的包含本發(fā)明化合物或其藥物學上可接受的鹽的氣霧劑形式的藥物組合物，該化合物為1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-異丙基-4-羧基-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氨基)苯并咪唑
成分％wt./wt.
本發(fā)明化合物0.10％Propellant 11/1298.90％油酸1.00％將本發(fā)明化合物分散在油酸和噴射劑中。然后將所得混合物注入裝有劑量閥的氣霧劑容器中。
實施例12(Xa因子和凝血酶的體外測試)該測試證明本發(fā)明化合物對Xa因子、凝血酶和組織血纖維蛋白溶酶原活化劑的活性。該活性是通過酶裂解肽成為p-硝基苯胺的起始速率來確定的。裂解產物p-硝基苯胺在405nm處有吸收，其摩爾消除系數(shù)為9920M-1cm-1。試劑和溶液二甲基亞砜(DMSO)(Baker分析級)測試緩沖液50mM TrisHCl，150mM NaCl，2.5mMCaCl2，和0.1％聚乙二醇6000，pH7.5酶(Enzyme Research La.)1、人Xa因子預制液0.281mg/ml，在測試緩沖液中，在-80℃下儲存(工作溶液(2X)106ng/ml或2nM，在測試緩沖液中，在使用前制備)2、人凝血酶預制液在-80℃下儲存(工作溶液(2X)1200ng/ml或40nM，在測試緩沖液中，在使用前制備)3、人組織血纖維蛋白溶酶原活化劑(tPA)(兩個鏈，Sigma)預制液1mg/ml，在-80℃下儲存(工作溶液(2X)1361ng/ml，在測試緩沖液中，在使用前制備)產色基質(Pharmacia Hepar Inc.)1、S2222(FXa測試)預制液6mM，在dH2O中，在4℃下儲存(工作溶液(4X)656μM，在測試緩沖液中)2、S2302(凝血酶測試)預制液10mM，在dH2O中，在4℃下儲存(工作溶液(4X)1200μM，在測試緩沖液中)3、S2288(tPA測試)預制液10mM，在dH2O中，在4℃下儲存(工作溶液(4X)1484μM，在測試緩沖液中)標準抑制劑化合物預制液5mM，在DMSO中，在-20℃下儲存測試化合物(本發(fā)明化合物)預制液10mM，在DMSO中，在-20℃下儲存測試程序在總體積為200μl的96孔微量滴定板中進行測試。在50mMTrisHCl、150mM NaCl、2.5mM CaCl2、和0.1％聚乙二醇6000(pH7.5)的最終濃度下，在有或無標準抑制劑或測試化合物存在時，在如下濃度的酶和基質中進行測試(1)1nM Xa因子和164μM S2222；(2)20nM凝血酶和300μM S2302；和(3)10nM tPA和371μM S2288。測試中標準抑制劑化合物的濃度為1-3稀釋度的5-0.021μM。測試中測試化合物的濃度為1-3稀釋度的10-0.041μM。對于強的測試化合物，在Xa因子測試中使用的濃度進一步稀釋100倍(100nM-0.41nM)或1000倍(10nM-0.41nM)。所用的所有基質的濃度在目前的測試條件下都等于他們的Km值。測試是在室溫下進行的。
測試的第一步是制備10mM測試化合物在DMSO中的預制液(對于強的測試化合物，在Xa因子測試中10mM預制液進一步稀釋至0.1或0.01mM)，然后在96孔板中如下用Biomek 1000(或Multiprobe 204)對10mM預制液進行一系列稀釋以制備測試化合物工作溶液(4×)(a)分2步在測試緩沖液中稀釋10mM預制液，制備40μM工作溶液1-100，然后1-2.5。
(b)對40μM溶液進行另外5個系列稀釋(1∶3)(每個濃度600μl)。在測試中使用六個經稀釋的測試化合物的總濃度。
標準抑制劑化合物(5mM預制液)或DMSO(對照)進行與如上所述的測試化合物相同的稀釋步驟。
測試中的下一步是分兩份用Biomek或MP 204將50μl測試化合物工作溶液(4×)(從40μM-0.164μM)分配在微量滴定板中。在其中用Biomek或MP 204加入100μl酶工作溶液(2×)。所得溶液在室溫下溫孵10分鐘。
用Biomek或MP 204在該溶液中加入50μl基質工作溶液(4×)。
在室溫下在THERMOmax板讀數(shù)器中，在405nm處測量酶的動力學，以10秒為一間隔，共進行5分鐘。測試化合物之Ki的計算以第一個兩分鐘讀數(shù)為基礎，以mOD/min為單位計算酶速率。用EXCEL擴展紙將數(shù)據(jù)擬合成log-log等式(線性)或者Morrison等式(非線性)，測定IC50值。IC50值除以2，由此得到Ki值。通常情況下，從Morrison等式可計算出低于3nM的Ki(Xa因子)值。
在測試中測試時，本發(fā)明化合物表明具有抑制人Xa因子和人凝血酶的活性。
實施例12(人凝血酶原酶的體外測試)此測試證明本發(fā)明化合物對凝血酶原酶的抑制作用。凝血酶原酶(PTase)催化凝血酶原的活化，產生片段1.2和凝血酶以及作為中間產物的meizothrombin。此測試是一個終點測試。凝血酶原酶的活性是通過凝血酶(反應產物之一)的活性或通過以凝血酶標準曲線(nM對mOD/min)為基礎的凝血酶形成量/時間來測定的。在測定本發(fā)明化合物的IC50(PTase)時，PTase活性是以凝血酶活性(mOD/min)來表示的。材料酶1、人Va因子(Haematologic Technologies Inc.，Cat# HCVA-0110)工作溶液1.0mg/ml，在50％甘油中，2mM CaCl2，在-20℃下儲存2、人Xa因子(Enzyme Res.Lab.Cat# HFXa 1011)工作溶液0.281mg/ml，在測試緩沖液(無BSA)中，在-80℃下儲存3、人凝血酶原(FII)(Enzyme Res.Lab.Cat# HP 1002)工作溶液稀釋FII至4.85mg/ml，在測試緩沖液(無BSA)中，在-80℃下儲存磷脂(PCPS)囊按Barenholz等人，Biochemistry(1977)，第16卷，2806-2810頁所報道方法的改進法制備PCPS囊(80％PC，20％PS)。
磷脂酰絲氨酸(Avanti Polar Lipids，Inc.，Cat# 840032)10mg/ml，在氯仿中，從腦中純化，在氮氣或氬氣中于-20℃下儲存磷脂酰膽堿(Avanti Polar Lipids，Inc.，Cat# 850457)50mg/ml，在氯仿中，合成的16∶0-18∶1棕櫚?！糜王?，在氮氣或氬氣中于-20℃下儲存Spectrozyme-TH(American Diagnostica Inc.，Cat# 238L，50μM，在室溫下儲存)工作溶液在10ml dH2O中溶解50μMBSA(Sigma Chem Co.，Cat# A-7888.FractionV，RIA級)測試緩沖液50mM TrisHCl，pH7.5，150mM NaCl，2.5mM CaCl2，0.1％PEG 6000(BDH)，0.05％BSA(Sigma，F(xiàn)r.V，RIA級)在一個板測試中，制備以下工作溶液
1、凝血酶原酶復合物(a)100μM PCPS(用測試緩沖液將27.5μl的PCPS預制液(4.36mM)稀釋至最終1200μl)(b)25nM人Va因子用測試緩沖液將5.08μl的Va預制液(1mg/ml)稀釋至最終1200μl。
(c)5pM人Xa因子用緩沖液按1∶1220000稀釋Xa預制液(0.281mg/ml)。制備至少1200μl。
按PCPS、Va因子和Xa因子的順序合并等體積(1100μl)的各組分。在室溫下靜置5-10分鐘，然后立即使用，或存放在冰中(在使用前恢復至室溫)。
2、6μM人凝血酶原(FII)用測試緩沖液將124μl的FII預制液(4.85mg/ml)稀釋至最終1400μl。
3、20mMEDTA/測試緩沖液0.8ml的0.5M EDTA(pH8.5)和19.2ml測試緩沖液。
4、0.2mM Spectrozyme-TH/EDTA緩沖液0.44ml的SPTH預制液(5mM)和10.56ml的20mM EDTA/測試緩沖液。
5、測試化合物(本發(fā)明化合物)從10mM預制液(DMSO)制備工作溶液(5×)，然后按1∶3稀釋。以6個濃度測試化合物，各2份。測試條件和程序在最終50μl之包含PTase(20μM PCPS，5nM hFVa，和1pMhFXa)、1.2μM人II因子和各種濃度的測試化合物(5μM至0.021μM或更低的濃度范圍)的混合物中進行凝血酶原酶反應。通過添加PTase開始反應，然后在室溫下溫孵6分鐘。通過添加EDTA/緩沖液至最終10mM來終止反應。于室溫下，在THEROmax微量板讀數(shù)器中，存在0.1mM Spectrozxyme-TH作為底物時在405nM處測定凝血酶(產物)的活性5分鐘(10秒間隔)。反應在96孔微量滴定板中進行。
在測試的第一步中，一式二份將10μl經稀釋的測試化合物(5×)或緩沖液加入至板中。在各孔中加入10μl凝血酶原(hFII)(5×)。然后在各孔中加入30μl PTase，混合約30秒。再于室溫下溫孵板6分鐘。
接下來，在各孔中加入50μl之20mM EDTA(在測試緩沖液中)以終止反應。然后混合所得溶液約10秒。在各孔中加入100μl的0.2mMSpectrozyme。在Molecular Devices微量板讀數(shù)器中在405nm處測定凝血酶反應速率(10秒間隔)。計算凝血酶反應速率以mOD/min表示，使用5分鐘反應的OD讀數(shù)。用對數(shù)擬合曲線計算IC50值。
在該測試中，本發(fā)明的化合物表現(xiàn)出具有抑制凝血酶的活性。
實施例13(體內測試)
以下測試證實本發(fā)明化合物作為抗凝劑的活性。
戊巴比妥鈉(90mg/kg，i.p.)麻醉雄性鼠(250-330g)，用于手術。左頸動脈插管，以測量血壓，并采集血樣，以檢測凝血參數(shù)(凝血酶時間(PT)和活化的部分組織促凝血酶原激酶時間(aPTT))。尾靜脈插管以給藥測試化合物(即本發(fā)明化合物和標準)，并進行組織促凝血酶原激酶輸入。經中線切口打開腹部，將腹腔靜脈從腎靜脈隔離2-3cm。結扎所有腹腔靜脈2-3cm段中的靜脈分枝。在所有手術完成后，在開始實驗前使動物穩(wěn)定。以靜脈丸形式給藥測試化合物(t＝0)。3分鐘后(t＝3)，開始5分鐘的組織促凝血酶原激酶輸入。輸入中的2分鐘時，在近端和遠端結扎腹腔靜脈。將血管放置在原處60分鐘，然后此動物身上將其切下，切口，仔細取出血塊(如果有的話)，并稱重。用Wilcoxin配對單級檢驗對結果進行統(tǒng)計分析。
雖然參考具體實施方案對本發(fā)明進行了描述，但應理解到，本領域普通技術人員在不偏離本發(fā)明實質和范圍的情況下還可進行各種的改進，或進行等價替換。另外，在不偏離本發(fā)明實質和范圍的情況下也可進行各種的改進，或進行等價替換。再者，為適應具體的情況、材料、物質組合、方法、方法步驟、以及本發(fā)明的目的、實質和范圍，可進行許多的改進。所有這些改進都在所附權利要求書的范圍內。
權利要求
1.式(I)的化合物或其藥物學上可接受的鹽
其中n是0-3，A是直鏈或分枝亞烷基，-C(O)-或-S(O)2-；R1是氫、-OR5或-N(R5)R6；R2獨立地是硝基，烷基(任選地被鹵素、芳基、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-N(R8)R9取代)，-OR5，-N(R7)R7，-N(R7)R9，-N(R8)R9，-N(R8)C(O)R7，-C(O)OR8，-C(O)N(R7)R9，-C(O)N(R8)R9，或者是任選地被以下一種或多種取代基取代的雜環(huán)-C(NH)N(R8)R9、-C(NH)N(H)OR8、-C(NH)N(H)C(O)R8、-C(NH)N(H)C(O)OR8、-C(O)OR8、-C(O)N(R8)R9、-R10C(O)OR8、-R10C(O)N(R8)R9以及-SO3H；R3是氫或者是任選地被以下一種或多種取代基取代的烷基鹵素、烯基、羥基、烷氧基、芳基(任選地被烷基、羥基、鹵素、-N(R8)R9、-C(O)OR8、-C(O)N(R8)R9取代)、芳氧基(任選地被烷基、羥基、鹵素、-N(R8)R9、-C(O)OR8、-C(O)N(R8)R9取代)、芳烷氧基(任選地被烷基、羥基、鹵素、-N(R8)R9、-C(O)OR8、-C(O)N(R8)R9取代)、鹵代烯基、環(huán)烷基、咪唑基、吲哚基、金剛烷基(任選地被鹵素、烷基、-N(R8)R9、-C(O)OR8或-C(O)N(R8)R9取代)、-C(O)OR8、-N(R8)R9、-C(O)N(R8)R9、-C(O)(CH2)mOR8(其中m為1-4)、-N(R8)C(O)R8、-N(R8)C(O)N(R8)R9、-N(R8)C(NH)N(R8)R9、-OPO3H2和-SR8；R4是-C(NH)N(R8)R9、-C(NH)N(H)OR8、-C(NH)N(H)C(O)R8或者-C(NH)N(H)C(O)OR8；R5獨立地是氫，或者是任選地被以下一種或多種取代基取代的烷基鹵素、烯基、羥基、烷氧基、芳基(任選地被烷基、羥基、鹵素、-N(R8)R9、-C(O)OR8或-C(O)N(R8)R9取代)、芳氧基(任選地被烷基、羥基、鹵素、-N(R8)R9、-C(O)OR8或-C(O)N(R8)R9取代)、芳烷氧基(任選地被烷基、羥基、鹵素、-N(R8)R9或-C(O)OR8或-C(O)N(R8)R9取代)、鹵代烯基、環(huán)烷基、咪唑基、吲哚基、金剛烷基(任選地被鹵素、烷基、-N(R8)R9、-C(O)OR8或-C(O)N(R8)R9取代)、-C(O)OR8、-N(R8)R9、-C(O)N(R8)R9、-C(O)(CH2)pOR8(其中p為1-4)、-N(R8)C(O)R8、-N(R8)C(O)N(R8)R9、-N(R8)C(NH)N(R8)R9、-OPO3H2和-SR8，或者是任選地被以下取代基取代的芳基烷基、羥基、鹵素、-N(R8)R9、-C(O)OR8或-C(O)N(R8)R9，或者是任選地被以下一種或多種取代基取代的雜環(huán)1-亞胺基烷基、-C(O)OR8、-C(O)N(R8)R9、-C(NH)N(R8)R9、-C(NH)N(H)OR8、-C(NH)N(H)C(O)OR8、-R10C(O)OR8、-R10C(O)N(R8)R9以及-SO3H；R6是氫、烷基、-R10-C(O)OR8、-R10-C(O)N(R8)R9、-C(O)R7、或者芳烷基(任選地被烷基、鹵素、-N(R8)R9、-C(O)OR8或-C(O)N(R8)R9取代)；R7是被以下一種或多種取代基取代的分枝或直鏈亞烷基鹵素、羥基、烷氧基、芳基(任選地被烷基、羥基、鹵素、-N(R8)R9、-C(O)OR8取代)、芳氧基、芳烷氧基、烯基、鹵代烯基、環(huán)烷基、咪唑基、吲哚基、金剛烷基(任選地被鹵素、烷基、羥基、-C(O)OR8或-N(R8)R9取代)、-C(O)OR8、-N(R8)R9、-C(O)N(R8)R9、-C(O)(CH2)qOR8(其中q為1-4)、-N(R8)C(O)R8、-N(R8)C(O)N(R8)R9、-N(R8)C(NH)N(R8)R9、-OPO3H2和-SR8；R8和R9各自獨立地是氫、烷基、芳基或芳烷基；以及R10各自獨立地是分枝或直鏈亞烷基。
2.如權利要求1所述的化合物，其中n是0或1；A是亞烷基；R1是-OR5或-N(R5)R6；R2獨立地是硝基，烷基(任選地被-C(O)OR8取代)，-OR5，-N(R7)R9，-C(O)OR8，-C(O)N(R8)R9，或者是被-C(O)OR8或-R10C(O)OR8取代的哌啶基；R3是氫或者是任選地被以下一種或多種取代基取代的烷基鹵素、-C(O)OR8或-C(O)N(R8)R9；R4是-C(NH)NH2；R5各自獨立地是氫，或者是任選地被以下一種或多種取代基取代的烷基-C(O)OR8、-C(O)N(R8)R9和苯基(任選地被-C(O)OR8取代)，或者是各任選地被以下取代基取代的哌啶基或吡咯烷基1-亞胺基烷基、-C(NH)N(R8)R9、-R10C(O)OR8、或-SO3H；R6是氫、烷基、芐基(任選地被-C(O)OR8取代)、-R10C(O)OR8、-R10C(O)N(R8)R9、或者-C(O)R7；R7是被以下一種或多種取代基取代的分枝或直鏈亞烷基-C(O)OR8和芳基(任選地被-C(O)OR8取代)；R8和R9各自獨立地是氫、或烷基；以及R10各自獨立地是分枝或直鏈亞烷基。
3.如權利要求2所述的化合物，其中n是0或1；A是亞甲基；R1是-OR5或-N(R5)R6；R2獨立地是硝基，甲基(任選地被-C(O)OR8取代)，-OR5，-N(R7)R9，-C(O)OR8，-C(O)N(R8)R9，或者是被-C(O)OR8或-R10-C(O)OR8取代的哌啶基；R3是氫或者是任選地被-C(O)OR8或-C(O)N(R8)R9取代的烷基；R4是-C(NH)NH2；R5各自獨立地是氫，或者是任選地被-C(O)OR8、-C(O)N(R8)R9或苯基(任選地被-C(O)OR8取代)取代的烷基，或者是任選地被以下取代基取代的哌啶基1-亞胺烷基、-R10-C(O)OR8或-SO3H；R6是氫、烷基、芐基(任選地被-C(O)OR8取代)或-R10-C(O)OR8；R7是被以下一種或多種取代基取代的分枝或直鏈亞烷基-C(O)OR8和芳基(任選地被-C(O)OR8取代)；R8和R9各自獨立地是氫、甲基或乙基；以及R10各自獨立地是分枝或直鏈亞烷基。
4.如權利要求3所述的化合物，其中n是0；A是亞甲基；R1是-OR5；R3是氫或者是任選地被-C(O)OR8或-C(O)N(R8)R9取代的烷基；R4是-C(NH)NH2；R5是任選地被1-亞胺基烷基取代的哌啶基；以及R8和R9各自獨立地是氫、甲基或乙基。
5.如權利要求4所述的化合物，其是選自以下化合物組成的組1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑，1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-5-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑，1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-3-基氧)苯并咪唑，1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-乙基-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑，1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-乙基-5-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑，1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-異丙基-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑，1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-異丙基-5-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑，1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-特丁基-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑，1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-特丁基-5-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑，1-(4-脒基萘-1-基)甲基-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑，1-(4-脒基萘-1-基)甲基-5-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑，1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-丙基-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑，1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-丙基-5-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑，1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-丙基-6-(哌啶-4-基氧)苯并咪唑，1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-丙基-5-(哌啶-4-基氧)苯并咪唑，1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-異丙基-6-(哌啶-4-基氧)苯并咪唑，1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-異丙基-5-(哌啶-4-基氧)苯并咪唑，1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-仲丁基-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑，1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-仲丁基-5-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑，1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-正丁基-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑，1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-正丁基-5-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑，1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-(2-羧乙基)-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑，1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-(2-羧乙基)-5-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑，以及1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-(2-氨基羰基乙基)-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑。6、如權利要求3所述的化合物，其中n是0；A是亞甲基；R1是-N(R5)R6；R3是氫或者是甲基；R4是-C(NH)NH2；R5是任選地被1-亞胺基烷基取代的哌啶基；R6是氫、-R10-C(O)OR8或者-C(O)N(R8)R9；R8和R9各自獨立地是氫和甲基；以及R10是分枝或直鏈亞烷基。
7.如權利要求6所述的化合物，其是選自以下化合物組成的組1-(4-脒基萘-1-基)甲基-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基)氨基苯并咪唑，1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-6-(N-(N′-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基)-N-((甲氧基羰基)甲基)氨基)苯并咪唑，1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-6-(N-(N′-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基)-N-((氨基羰基)甲基)氨基)苯并咪唑，1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-6-(N-(N′-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基)-N-(3-羧基丙基)氨基)苯并咪唑，1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-6-(N-(N′-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基)-N-(2-(甲氧基羰基)丙基)氨基)苯并咪唑，1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-6-(N-(N′-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基)-N-(2-(羧基)丙基)氨基)苯并咪唑，和1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-5-(N-(N′-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基)-N-(2-(羧基)丙基)氨基)苯并咪唑。
8.如權利要求3所述的化合物，其中n是1；A是亞甲基；R1是-OR5；R2是硝基、-OR5、-N(R7)R9、-C(O)OR8、或者哌啶基(任選地為-C(O)OR8取代)；R3是甲基或1-異丙基；R4是-C(NH)NH2；R5獨立地是氫或者是任選地被-C(O)OR8、-C(O)N(R8)R9、芳基(任選地被-C(O)OR8取代)取代的烷基，或者哌啶基(任選地被-R10-C(O)OR8或1-亞胺基乙基取代)；R7是分枝或直鏈的被-C(O)OR8或者苯基(任選地被-C(O)OR8取代)取代的亞烷基；以及R8和R9各自獨立地是氫和甲基。
9.如權利要求8所述的化合物，其是選自以下化合物組成的組1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-5-羥基-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑，1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-5-(氨基羰基)甲氧基-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑，1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-5-(羧基)甲氧基-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑，1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-5-(4-(甲氧基羰基)芐氧基)-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑，1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-5-(4-(羧基)芐氧基)-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑，1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-5-羧基-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑，1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-5-((氨基羰基)甲氧基)-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑，1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-5-(3-(甲氧基羰基)芐氧基)-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑，1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-5-(3-(羧基)芐氧基)-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑，1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-5-(甲氧基羰基)甲氧基-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑，1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-5-(1-(氨基羰基)乙氧基)-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑，1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-5-(1-(甲氧基羰基)乙氧基)-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑，1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-5-(1-(羧基)乙氧基)-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑，1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-異丙基-4-甲氧基-6-(哌啶-4-基氧)苯并咪唑，1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-異丙基-7-甲氧基-5-(哌啶-4-基氧)苯并咪唑，1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-異丙基-4-甲氧基-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑，1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-異丙基-7-甲氧基-5-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑，1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-5-(N-(4-羧基)芐胺基)-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑，1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-異丙基-4-(4-羧基哌啶-1-基)-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑，1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-異丙基-4-(羧基)甲氧基-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑，1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-異丙基-7-硝基-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑，1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-7-硝基-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑，1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-異丙基-5-(N-(2-羧基丙-2-基)氨基)-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑，1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-異丙基-5-(N-(4-羧基)芐胺基)-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑，1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-異丙基-5-(N-(2-羧乙基)氨基)-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑，以及1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-甲基-5-(N-(羧甲基)哌啶-4-基氧)-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氧)苯并咪唑。
10.如權利要求3所述的化合物，其中n是1；A是亞甲基；R1是-N(R5)R6；R2是-C(O)OR8或-C(O)N(R8)R9；R3是1-異丙基；R4是-C(NH)NH2；R5是任選地被1-亞胺基乙基取代的哌啶基；R6是氫；以及R8和R9各自獨立地是氫和甲基。
11.如權利要求10所述的化合物，其是選自以下化合物組成的組1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-異丙基-4-羧基-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氨基)苯并咪唑，和1-(4-脒基萘-1-基)甲基-2-異丙基-4-氨基羰基-6-(N-(1-亞胺基乙基)哌啶-4-基氨基)苯并咪唑。
12.-種用于治療患有以血栓形成活性為特征之疾病的患者的組合物，該組合物包括治療有效量的式(I)化合物或其藥物學上可接受的鹽，以及藥物學上可接受的賦形劑
其中n是0-3，A是直鏈或分枝亞烷基，-C(O)-或-S(O)2-；R1是氫、-OR5或-N(R5)R6；R2獨立地是硝基，烷基(任選地被鹵素、芳基、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-N(R8)R9取代)，-OR5，-N(R7)R7，-N(R7)R9，-N(R8)R9，-N(R8)C(O)R7，-C(O)OR8，-C(O)N(R7)R9，-C(O)N(R8)R9，或者是任選地被以下一種或多種取代基取代的雜環(huán)-C(NH)N(R8)R9、-C(NH)N(H)OR8、-C(NH)N(H)C(O)R8、-C(NH)N(H)C(O)OR8、-C(O)OR8、-C(O)N(R8)R9、-R10C(O)OR8、-R10C(O)N(R8)R9以及-SO3H；R3是氫或者是任選地被以下一種或多種取代基取代的烷基鹵素、烯基、羥基、烷氧基、芳基(任選地被烷基、羥基、鹵素、-N(R8)R9、-C(O)OR8、-C(O)N(R8)R9取代)、芳氧基(任選地被烷基、羥基、鹵素、-N(R8)R9、-C(O)OR8、-C(O)N(R8)R9取代)、芳烷氧基(任選地被烷基、羥基、鹵素、-N(R8)R9、-C(O)OR8、-C(O)N(R8)R9取代)、鹵代烯基、環(huán)烷基、咪唑基、吲哚基、金剛烷基(任選地被鹵素、烷基、-N(R8)R9、-C(O)OR8或-C(O)N(R8)R9取代)、-C(O)OR8、-N(R8)R9、-C(O)N(R8)R9、-C(O)(CH2)mOR8(其中m為1-4)、-N(R8)C(O)R8、-N(R8)C(O)N(R8)R9、-N(R8)C(NH)N(R8)R9、-OPO3H2和-SR8；R4是-C(NH)N(R8)R9、-C(NH)N(H)OR8、-C(NH)N(H)C(O)R8或者-C(NH)N(H)C(O)OR8；R5獨立地是氫，或者是任選地被以下一種或多種取代基取代的烷基鹵素、烯基、羥基、烷氧基、芳基(任選地被烷基、羥基、鹵素、-N(R8)R9、-C(O)OR8或-C(O)N(R8)R9取代)、芳氧基(任選地被烷基、羥基、鹵素、-N(R8)R9、-C(O)OR8或-C(O)N(R8)R9取代)、芳烷氧基(任選地被烷基、羥基、鹵素、-N(R8)R9或-C(O)OR8或-C(O)N(R8)R9取代)、鹵代烯基、環(huán)烷基、咪唑基、吲哚基、金剛烷基(任選地被鹵素、烷基、-N(R8)R9、-C(O)OR8或-C(O)N(R8)R9取代)、-C(O)OR8、-N(R8)R9、-C(O)N(R8)R9、-C(O)(CH2)pOR8(其中p為1-4)、-N(R8)C(O)R8、-N(R8)C(O)N(R8)R9、-N(R8)C(NH)N(R8)R9、-OPO3H2和-SR8，或者是任選地被以下取代基取代的芳基烷基、羥基、鹵素、-N(R8)R9、-C(O)OR8或-C(O)N(R8)R9，或者是任選地被以下一種或多種取代基取代的雜環(huán)1-亞胺基烷基、-C(O)OR8、-C(O)N(R8)R9、-C(NH)N(R8)R9、-C(NH)N(H)OR8、-C(NH)N(H)C(O)OR8、-R10C(O)OR8、-R10C(O)N(R8)R9以及-SO3H；R6是氫、烷基、-R10-C(O)OR8、-R10-C(O)N(R8)R9、-C(O)R7、或者芳烷基(任選地被烷基、鹵素、-N(R8)R9、-C(O)OR8或-C(O)N(R8)R9取代)；R7是被以下一種或多種取代基取代的分枝或直鏈亞烷基鹵素、羥基、烷氧基、芳基(任選地被烷基、羥基、鹵素、-N(R8)R9、-C(O)OR8取代)、芳氧基、芳烷氧基、烯基、鹵代烯基、環(huán)烷基、咪唑基、吲哚基、金剛烷基(任選地被鹵素、烷基、羥基、-C(O)OR8或-N(R8)R9取代)、-C(O)OR8、-N(R8)R9、-C(O)N(R8)R9、-C(O)(CH2)qOR8(其中q為1-4)、-N(R8)C(O)R8、-N(R8)C(O)N(R8)R9、-N(R8)C(NH)N(R8)R9、-OPO3H2和-SR8；R8和R9各自獨立地是氫、烷基、芳基或芳烷基；以及R10各自獨立地是分枝或直鏈亞烷基。
13.一種用于治療患有以血栓形成活性為特征之疾病的患者的方法，該方法包括向患者給藥治療有效量的式(I)化合物或其藥物學上可接受的鹽
其中n是0-3，A是直鏈或分枝亞烷基，-C(O)-或-S(O)2-；R1是氫、-OR5或-N(R5)R6；R2獨立地是硝基，烷基(任選地被鹵素、芳基、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-N(R8)R9取代)，-OR5，-N(R7)R7，-N(R7)R9，-N(R8)R9，-N(R8)C(O)R7，-C(O)OR8，-C(O)N(R7)R9，-C(O)N(R8)R9，或者是任選地被以下一種或多種取代基取代的雜環(huán)-C(NH)N(R8)R9、-C(NH)N(H)OR8、-C(NH)N(H)C(O)R8、-C(NH)N(H)C(O)OR8、-C(O)OR8、-C(O)N(R8)R9、-R10C(O)OR8、-R10C(O)N(R8)R9以及-SO3H；R3是氫或者是任選地被以下一種或多種取代基取代的烷基鹵素、烯基、羥基、烷氧基、芳基(任選地被烷基、羥基、鹵素、-N(R8)R9、-C(O)OR8、-C(O)N(R8)R9取代)、芳氧基(任選地被烷基、羥基、鹵素、-N(R8)R9、-C(O)OR8、-C(O)N(R8)R9取代)、芳烷氧基(任選地被烷基、羥基、鹵素、-N(R8)R9、-C(O)OR8、-C(O)N(R8)R9取代)、鹵代烯基、環(huán)烷基、咪唑基、吲哚基、金剛烷基(任選地被鹵素、烷基、-N(R8)R9、-C(O)OR8或-C(O)N(R8)R9取代)、-C(O)OR8、-N(R8)R9、-C(O)N(R8)R9、-C(O)(CH2)mOR8(其中m為1-4)、-N(R8)C(O)R8、-N(R8)C(O)N(R8)R9、-N(R8)C(NH)N(R8)R9、-OPO3H2和-SR8；R4是-C(NH)N(R8)R9、-C(NH)N(H)OR8、-C(NH)N(H)C(O)R8或者-C(NH)N(H)C(O)OR8；R5獨立地是氫，或者是任選地被以下一種或多種取代基取代的烷基鹵素、烯基、羥基、烷氧基、芳基(任選地被烷基、羥基、鹵素、-N(R8)R9、-C(O)OR8或-C(O)N(R8)R9取代)、芳氧基(任選地被烷基、羥基、鹵素、-N(R8)R9、-C(O)OR8或-C(O)N(R8)R9取代)、芳烷氧基(任選地被烷基、羥基、鹵素、-N(R8)R9或-C(O)OR8或-C(O)N(R8)R9取代)、鹵代烯基、環(huán)烷基、咪唑基、吲哚基、金剛烷基(任選地被鹵素、烷基、-N(R8)R9、-C(O)OR8或-C(O)N(R8)R9取代)、-C(O)OR8、-N(R8)R9、-C(O)N(R8)R9、-C(O)(CH2)pOR8(其中p為1-4)、-N(R8)C(O)R8、-N(R8)C(O)N(R8)R9、-N(R8)C(NH)N(R8)R9、-OPO3H2和-SR8，或者是任選地被以下取代基取代的芳基烷基、羥基、鹵素、-N(R8)R9、-C(O)OR8或-C(O)N(R8)R9，或者是任選地被以下一種或多種取代基取代的雜環(huán)1-亞胺基烷基、-C(O)OR8、-C(O)N(R8)R9、-C(NH)N(R8)R9、-C(NH)N(H)OR8、-C(NH)N(H)C(O)OR8、-R10C(O)OR8、-R10C(O)N(R8)R9以及-SO3H；R6是氫、烷基、-R10-C(O)OR8、-R10-C(O)N(R8)R9、-C(O)R7、或者芳烷基(任選地被烷基、鹵素、-N(R8)R9、-C(O)OR8或-C(O)N(R8)R9取代)；R7是被以下一種或多種取代基取代的分枝或直鏈亞烷基鹵素、羥基、烷氧基、芳基(任選地被烷基、羥基、鹵素、-N(R8)R9、-C(O)OR8取代)、芳氧基、芳烷氧基、烯基、鹵代烯基、環(huán)烷基、咪唑基、吲哚基、金剛烷基(任選地被鹵素、烷基、羥基、-C(O)OR8或-N(R8)R9取代)、-C(O)OR8、-N(R8)R9、-C(O)N(R8)R9、-C(O)(CH2)qOR8(其中q為1-4)、-N(R8)C(O)R8、-N(R8)C(O)N(R8)R9、-N(R8)C(NH)N(R8)R9、-OPO3H2和-SR8；R8和R9各自獨立地是氫、烷基、芳基或芳烷基；以及R10各自獨立地是分枝或直鏈亞烷基。
14.一種用于治療患有通過抑制Xa因子來緩解之疾病的患者的方法，該方法包括向患者給藥治療有效量的式(I)化合物或其藥物學上可接受的鹽
其中n是0-3，A是直鏈或分枝亞烷基，-C(O)-或-S(O)2-；R1是氫、-OR5或-N(R5)R6；R2獨立地是硝基，烷基(任選地被鹵素、芳基、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-N(R8)R9取代)，-OR5，-N(R7)R7，-N(R7)R9，-N(R8)R9，-N(R8)C(O)R7，-C(O)OR8，-C(O)N(R7)R9，-C(O)N(R8)R9，或者是任選地被以下一種或多種取代基取代的雜環(huán)-C(NH)N(R8)R9、-C(NH)N(H)OR8、-C(NH)N(H)C(O)R8、-C(NH)N(H)C(O)OR8、-C(O)OR8、-C(O)N(R8)R9、-R10C(O)OR8、-R10C(O)N(R8)R9以及-SO3H；R3是氫或者是任選地被以下一種或多種取代基取代的烷基鹵素、烯基、羥基、烷氧基、芳基(任選地被烷基、羥基、鹵素、-N(R8)R9、-C(O)OR8、-C(O)N(R8)R9取代)、芳氧基(任選地被烷基、羥基、鹵素、-N(R8)R9、-C(O)OR8、-C(O)N(R8)R9取代)、芳烷氧基(任選地被烷基、羥基、鹵素、-N(R8)R9、-C(O)OR8、-C(O)N(R8)R9取代)、鹵代烯基、環(huán)烷基、咪唑基、吲哚基、金剛烷基(任選地被鹵素、烷基、-N(R8)R9、-C(O)OR8或-C(O)N(R8)R9取代)、-C(O)OR8、-N(R8)R9、-C(O)N(R8)R9、-C(O)(CH2)mOR8(其中m為1-4)、-N(R8)C(O)R8、-N(R8)C(O)N(R8)R9、-N(R8)C(NH)N(R8)R9、-OPO3H2和-SR8；R4是-C(NH)N(R8)R9、-C(NH)N(H)OR8、-C(NH)N(H)C(O)R8或者-C(NH)N(H)C(O)OR8；R5獨立地是氫，或者是任選地被以下一種或多種取代基取代的烷基鹵素、烯基、羥基、烷氧基、芳基(任選地被烷基、羥基、鹵素、-N(R8)R9、-C(O)OR8或-C(O)N(R8)R9取代)、芳氧基(任選地被烷基、羥基、鹵素、-N(R8)R9、-C(O)OR8或-C(O)N(R8)R9取代)、芳烷氧基(任選地被烷基、羥基、鹵素、-N(R8)R9或-C(O)OR8或-C(O)N(R8)R9取代)、鹵代烯基、環(huán)烷基、咪唑基、吲哚基、金剛烷基(任選地被鹵素、烷基、-N(R8)R9、-C(O)OR8或-C(O)N(R8)R9取代)、-C(O)OR8、-N(R8)R9、-C(O)N(R8)R9、-C(O)(CH2)pOR8(其中p為1-4)、-N(R8)C(O)R8、-N(R8)C(O)N(R8)R9、-N(R8)C(NH)N(R8)R9、-OPO3H2和-SR8，或者是任選地被以下取代基取代的芳基烷基、羥基、鹵素、-N(R8)R9、-C(O)OR8或-C(O)N(R8)R9，或者是任選地被以下一種或多種取代基取代的雜環(huán)1-亞胺基烷基、-C(O)OR8、-C(O)N(R8)R9、-C(NH)N(R8)R9、-C(NH)N(H)OR8、-C(NH)N(H)C(O)OR8、-R10C(O)OR8、-R10C(O)N(R8)R9以及-SO3H；R6是氫、烷基、-R10-C(O)OR8、-R10-C(O)N(R8)R9、-C(O)R7、或者芳烷基(任選地被烷基、鹵素、-N(R8)R9、-C(O)OR8或-C(O)N(R8)R9取代)；R7是被以下一種或多種取代基取代的分枝或直鏈亞烷基鹵素、羥基、烷氧基、芳基(任選地被烷基、羥基、鹵素、-N(R8)R9、-C(O)OR8取代)、芳氧基、芳烷氧基、烯基、鹵代烯基、環(huán)烷基、咪唑基、吲哚基、金剛烷基(任選地被鹵素、烷基、羥基、-C(O)OR8或-N(R8)R9取代)、-C(O)OR8、-N(R8)R9、-C(O)N(R8)R9、-C(O)(CH2)qOR8(其中q為1-4)、-N(R8)C(O)R8、-N(R8)C(O)N(R8)R9、-N(R8)C(NH)N(R8)R9、-OPO3H2和-SR8；R8和R9各自獨立地是氫、烷基、芳基或芳烷基；以及R10各自獨立地是分枝或直鏈亞烷基。
15.一種體外或體內抑制人Xa因子的方法，其是施用式(I)化合物或其藥物學上可接受的鹽
其中n是0-3，A是直鏈或分枝亞烷基，-C(O)-或-S(O)2-；R1是氫、-OR5或-N(R5)R6；R2獨立地是硝基，烷基(任選地被鹵素、芳基、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-N(R8)R9取代)，-OR5，-N(R7)R7，-N(R7)R9，-N(R8)R9，-N(R8)C(O)R7，-C(O)OR8，-C(O)N(R7)R9，-C(O)N(R8)R9，或者是任選地被以下一種或多種取代基取代的雜環(huán)-C(NH)N(R8)R9、-C(NH)N(H)OR8、-C(NH)N(H)C(O)R8、-C(NH)N(H)C(O)OR8、-C(O)OR8、-C(O)N(R8)R9、-R10C(O)OR8、-R10C(O)N(R8)R9以及-SO3H；R3是氫或者是任選地被以下一種或多種取代基取代的烷基鹵素、烯基、羥基、烷氧基、芳基(任選地被烷基、羥基、鹵素、-N(R8)R9、-C(O)OR8、-C(O)N(R8)R9取代)、芳氧基(任選地被烷基、羥基、鹵素、-N(R8)R9、-C(O)OR8、-C(O)N(R8)R9取代)、芳烷氧基(任選地被烷基、羥基、鹵素、-N(R8)R9、-C(O)OR8、-C(O)N(R8)R9取代)、鹵代烯基、環(huán)烷基、咪唑基、吲哚基、金剛烷基(任選地被鹵素、烷基、-N(R8)R9、-C(O)OR8或-C(O)N(R8)R9取代)、-C(O)OR8、-N(R8)R9、-C(O)N(R8)R9、-C(O)(CH2)mOR8(其中m為1-4)、-N(R8)C(O)R8、-N(R8)C(O)N(R8)R9、-N(R8)C(NH)N(R8)R9、-OPO3H2和-SR8；R4是-C(NH)N(R8)R9、-C(NH)N(H)OR8、-C(NH)N(H)C(O)R8或者-C(NH)N(H)C(O)OR8；R5獨立地是氫，或者是任選地被以下一種或多種取代基取代的烷基鹵素、烯基、羥基、烷氧基、芳基(任選地被烷基、羥基、鹵素、-N(R8)R9、-C(O)OR8或-C(O)N(R8)R9取代)、芳氧基(任選地被烷基、羥基、鹵素、-N(R8)R9、-C(O)OR8或-C(O)N(R8)R9取代)、芳烷氧基(任選地被烷基、羥基、鹵素、-N(R8)R9或-C(O)OR8或-C(O)N(R8)R9取代)、鹵代烯基、環(huán)烷基、咪唑基、吲哚基、金剛烷基(任選地被鹵素、烷基、-N(R8)R9、-C(O)OR8或-C(O)N(R8)R9取代)、-C(O)OR8、-N(R8)R9、-C(O)N(R8)R9、-C(O)(CH2)pOR8(其中p為1-4)、-N(R8)C(O)R8、-N(R8)C(O)N(R8)R9、-N(R8)C(NH)N(R8)R9、-OPO3H2和-SR8，或者是任選地被以下取代基取代的芳基烷基、羥基、鹵素、-N(R8)R9、-C(O)OR8或-C(O)N(R8)R9，或者是任選地被以下一種或多種取代基取代的雜環(huán)1-亞胺基烷基、-C(O)OR8、-C(O)N(R8)R9、-C(NH)N(R8)R9、-C(NH)N(H)OR8、-C(NH)N(H)C(O)OR8、-R10C(O)OR8、-R10C(O)N(R8)R9以及-SO3H；R6是氫、烷基、-R10-C(O)OR8、-R10-C(O)N(R8)R9、-C(O)R7、或者芳烷基(任選地被烷基、鹵素、-N(R8)R9、-C(O)OR8或-C(O)N(R8)R9取代)；R7是被以下一種或多種取代基取代的分枝或直鏈亞烷基鹵素、羥基、烷氧基、芳基(任選地被烷基、羥基、鹵素、-N(R8)R9、-C(O)OR8取代)、芳氧基、芳烷氧基、烯基、鹵代烯基、環(huán)烷基、咪唑基、吲哚基、金剛烷基(任選地被鹵素、烷基、羥基、-C(O)OR8或-N(R8)R9取代)、-C(O)OR8、-N(R8)R9、-C(O)N(R8)R9、-C(O)(CH2)qOR8(其中q為1-4)、-N(R8)C(O)R8、-N(R8)C(O)N(R8)R9、-N(R8)C(NH)N(R8)R9、-OPO3H2和-SR8；R8和R9各自獨立地是氫、烷基、芳基或芳烷基；以及R10各自獨立地是分枝或直鏈亞烷基。
全文摘要
本發(fā)明描述了新型的萘基取代的苯并咪唑化合物及其藥物學上可接受的鹽。本發(fā)明還涉及包含萘基取代之苯并咪唑化合物的抗凝劑組合物。該新型的化合物或組合物對人Xa或Ⅱa因子具有抑制活性,由此可用于治療Xa或Ⅱa因子介導的疾病。
文檔編號C07D235/06GK1209062SQ96199921
公開日1999年2月24日 申請日期1996年12月5日 優(yōu)先權日1995年12月8日
發(fā)明者達米安·O·阿奈斯, 布萊恩·D·格里德爾, 斯蒂芬·T·薩卡塔, 肯尼思·J·肖, 趙祖春 申請人:伯萊克斯實驗室公司