專利名稱：2－(2－羥甲基苯基)乙酰胺衍生物的制備方法及其制備用中間體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及2-(2-羥甲基苯基)乙酰胺衍生物，特別是2-(2-羥甲基苯基)-2-烷氧基(或羥基)亞氨基乙酰胺的制備方法，這類化合物是生產(chǎn)可用作農(nóng)用殺真菌劑的烷氧基亞氨基乙酰胺化合物的中間體。本發(fā)明也涉及制備2-(2-羥甲基苯基)乙酰胺衍生物的中間體。
背景技術(shù)：
2-(2-羥甲基苯基)-2-烷氧基(或羥基)亞氨基乙酰胺是生產(chǎn)可用作農(nóng)用殺真菌劑的烷氧基亞氨基乙酰胺衍生物的重要中間體(參見JP-A3-246268和JP-A4-182461)。下列生產(chǎn)該中間體的方法是已知的包括使2-(2-鹵甲基苯基)-2-烷氧基亞氨基乙酸酯與金屬乙酸鹽反應(yīng)，接著再與胺反應(yīng)的方法(JP-A3-246268)，和包括將2-(2-鹵甲基苯基)-2-烷氧基亞氨基乙酰胺中的鹵甲基基團(tuán)轉(zhuǎn)變成羥甲基基團(tuán)的方法(JP-A 5-097768)。
然而，在這些方法中仍然存在改進(jìn)的余地。
本發(fā)明的目的是提供一種生產(chǎn)2-(2-羥甲基苯基)-2-烷氧基(或羥基)亞氨基乙酰胺的工業(yè)上先進(jìn)的方法。
本發(fā)明的另一個目的是提供用于生產(chǎn)2-(2-羥甲基苯基)-2-烷氧基(或羥基)亞氨基乙酰胺的中間體。
發(fā)明公開為達(dá)到上述目的，本發(fā)明的發(fā)明者進(jìn)行了廣泛深入的研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)2-(2-羥甲基苯基)-2-烷氧基(或羥基)亞氨基乙酰胺可以通過使相應(yīng)的化合物(即其中羥甲基中的羥基受到保護(hù))脫保護(hù)的方法制得。于是完成了本發(fā)明。
本發(fā)明涉及制備式(I)化合物的方法
其中R1和R2可以相同或不同，可為氫或烷基，R是氫或烷基，該方法包括脫除式(II)化合物中羥基的保護(hù)基(P)
其中P是羥基的保護(hù)基，～表示E-異構(gòu)體、Z-異構(gòu)體或其混合物，其他符號的定義同上。
在一個優(yōu)選的方面，本發(fā)明涉及制備式(I-2)化合物的方法。
其中R3是烷基，其他符號的定義同上，該方法包括消除式(II-1)化合物中羥基的保護(hù)基(P)
其中各符號的定義同上，以得到式(I-1)的化合物
其中各符號的定義同上，然后使式(I-1)化合物烷基化。
在本發(fā)明中，式(II)化合物可通過使式(IV)化合物
(其中各符號的定義同上)與式III化合物反應(yīng)來制備NH2OR (III)其中R的定義同上。
本發(fā)明也提供式(II′)的化合物
其中R1和R2可以相同或不同，可為氫或烷基，R是氫或烷基，P2是芳烷基、三烷基甲硅烷基、三芳烷基甲硅烷基、烷基二芳基甲硅烷基、烷氧基烷基、烷氧烷氧基烷基、烷硫烷基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、四氫呋喃基、四氫噻吩基或芳烷氧基烷基，～代表E-異構(gòu)體、Z-異構(gòu)體或其混合物；和式(IV′)的化合物
其中各符號的定義同上(式(II′)和(IV′)的化合物分別包括在前面式(II)和(IV)中)。
上面式子中R、R1、R2和R3所代表的烷基包括例如含1-8個碳原子，優(yōu)選含1-6個碳原子的烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、仲丁基、叔丁基等。特別優(yōu)選甲基。
P和P2所代表的羥基保護(hù)基包括例如常用的羥基保護(hù)基，如醚型保護(hù)基、縮醛型保護(hù)基等，可參閱T.W.格林的《有機(jī)合成中的保護(hù)基》，第1-113頁，約翰·威利父子出版公司(1981)；C.B.瑞斯的《有機(jī)化學(xué)中的保護(hù)基》，J.F.麥克奧美編，第95-143頁，Plenum出版社(1973)，等。
醚型保護(hù)基包括例如烷基(例如C1-6烷基，優(yōu)選C1-4烷基，如甲基、乙基、丙基、叔丁基等)、鏈烯基(例如C2-6鏈烯基，優(yōu)選C2-4鏈烯基，如烯丙基等)、芳烷基(例如取代或未取代的C6-10芳基-C1 -4烷基，如芐基、對甲氧基芐基、三苯甲基等)、三烷基甲硅烷基(例如三(C1-6烷基)甲硅烷基，如三異丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基等)、烷基二芳基甲硅烷基(例如(C1-6烷基)二(C6-10芳基)甲硅烷基，如叔丁基二苯基甲硅烷基等)、三芳烷基甲硅烷基基團(tuán)(例如三芐基甲硅烷基等)，等。
縮醛型保護(hù)基包括例如烷氧基烷基(例如C1-4烷氧基-C1-4烷基，如甲氧基甲基、1-乙氧基乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基等)、烷氧基烷氧基烷基(例如C1-4烷氧基-C1-4烷氧基-C1-4烷基，如甲氧基乙氧基甲基等)、烷硫基烷基(例如C1-4烷硫基-C1-4烷基，如甲硫基甲基等)、四氫吡喃基(例如四氫吡喃-2-基、4-甲氧基四氫吡喃-4-基等)、四氫噻喃基(例如四氫噻喃-2-基等)、四氫呋喃基(例如四氫呋喃-2-基等)、四氫噻吩基(例如四氫噻吩-2-基等)、芳烷氧基烷基(例如芐氧甲基等)，等。
優(yōu)選的是，這類保護(hù)基可通過酸處理而消除，特別是可通過酸處理消除，且在合成格氏試劑(例如下面將要敘述的化合物(VIII))條件下或堿性條件下是穩(wěn)定的。這類保護(hù)基的優(yōu)選例子包括芳烷基(例如三苯甲基等)、三烷基甲硅烷基(例如叔丁基二甲基甲硅烷基、三異丙基甲硅烷基等)、三芳烷基甲硅烷基(例如三芐基甲硅烷基等)、烷氧基烷基(例如甲氧基甲基、1-乙氧基乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基等)、四氫吡喃基(例如四氫吡喃-2-基等)、四氫噻喃基(例如四氫噻喃-2-基等)、四氫呋喃基(例如四氫呋喃-2-基等)、四氫噻吩基(例如四氫噻吩-2-基等)，等。特別優(yōu)選四氫吡喃-2-基、1-乙氧基乙基和四氫呋喃-2-基。
下面描述的式(II)和式(II-1)及式(II-2)的化合物以E-或Z-異構(gòu)體形式存在。這類化合物包括E-或Z-異構(gòu)體及其混合物，除非另有指明。在上面式子中這些構(gòu)型用波紋線～表示。
通式(I)、(I-1)、(I-2)和(II-1)的化合物可以呈鹽形式。這種鹽的例子包括堿金屬鹽(例如鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽等)，等。
式(I)化合物的優(yōu)選例子包括其中R是氫原子或甲基，R1和R2是氫原子的式(I)化合物，以及其中R是氫原子或甲基，R1和R2中任何一個是氫原子而另一個是甲基的式(I)化合物。
本發(fā)明方法的優(yōu)選實施方案如下。
所述的式(I)化合物(以下有時簡寫為化合物(I)；其它化合物也按同樣方式簡寫)包括其中R是氫原子的式(I-1)化合物和其中R是烷基的式(I-2)化合物?；衔?I-1)可按照方案1制備，化合物(I-2)可按照方案3或4制備。
方案1
式中各符號的定義同上即，化合物(I-1)可通過脫除化合物(II-1)中的羥基保護(hù)基(P)而制得。
在該反應(yīng)中，羥基保護(hù)基被消除，同時進(jìn)行異構(gòu)化，變成E-異構(gòu)體。因此，不需要單獨的異構(gòu)化步驟來變成E-異構(gòu)體，而且可以以高產(chǎn)率和高純度得到化合物(I-1)。
該反應(yīng)可按傳統(tǒng)的受保護(hù)羥基的脫保護(hù)法進(jìn)行，例如可按下列文獻(xiàn)中所述方法進(jìn)行T.W.格林的《有機(jī)合成中的保護(hù)基》，第1-113頁，約翰·威利父子出版公司(1981)；C.B.瑞斯的《有機(jī)化學(xué)中的保護(hù)基》，J.F.麥克奧美編，第95-143頁，Plenum出版社(1973)，等。
例如，當(dāng)羥基保護(hù)基是烷基(例如叔丁基等)、鏈烯基(例如烯丙基等)、芳烷基(例如三苯甲基等)、三烷基甲硅烷基(例如叔丁基二甲基甲硅烷基、三異丙基甲硅烷基等)、烷基二芳基甲硅烷基(例如叔丁基二苯基甲硅烷基等)、三芳基甲硅烷基(例如三芐基甲硅烷基等)、烷氧基烷基(例如甲氧基甲基、1-乙氧基乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基等)、烷氧基烷氧基烷基(例如甲氧基乙氧基甲基等)、烷硫基烷基(例如甲硫基甲基等)、四氫吡喃基(例如四氫吡喃-2-基、4-甲氧基四氫吡喃-4-基等)、四氫噻喃基(例如四氫噻喃-2-基等)、四氫呋喃基(例如四氫呋喃-2-基等)、四氫噻吩基(例如四氫噻吩-2-基等)，或芳烷氧基烷基(例如芐氧甲基等)時，該脫保護(hù)反應(yīng)可通過用酸處理化合物(II-1)來完成。
通?？墒褂玫乃岚?，例如，無機(jī)酸，如氫鹵酸(例如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸等)、鹵化氫(例如氯化氫、溴化氫、碘化氫等)、硼酸、磷酸、硫酸等；磺酸(例如脂族磺酸，如三氟甲磺酸，和芳族磺酸，如甲苯磺酸等)；羧酸(例如乙酸、三氟乙酸等)；硅膠；路易斯酸〔例如鹵化鋁(三氯化鋁等)、氯化鋅、四氯化鈦等〕。可從這些酸中選擇一種或多種。
酸的用量為痕量至1當(dāng)量。或者，羧酸可用作溶劑。
可以使用的溶劑包括，例如，烴類(例如苯、甲苯、二甲苯等)、鹵代烴(例如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷等)、醚類(例如四氫呋喃、二噁烷等)、醇類(例如甲醇、乙醇等)、腈類(例如乙腈等)、和水等，以及上述的混合溶劑。反應(yīng)溫度是-80-150℃，優(yōu)選-10-80℃。反應(yīng)時間是1分鐘至3小時，優(yōu)選5分鐘至1小時。
當(dāng)保護(hù)基是取代的甲硅烷基時，該保護(hù)基也可以在堿性條件(例如含氫氧化鈉/水的乙醇，等)下或者在氟化物陰離子(例如n-Bu4N+F-、C5H5N+HF-等)存在下脫除。
由于這樣所得到的化合物(I-1)具有較高的E-異構(gòu)體/Z-異構(gòu)體比例，其中所需要的E-異構(gòu)體占優(yōu)勢，所以該化合物可在下一步驟中用作反應(yīng)混合物或粗產(chǎn)物，或者，如有必要的話，可先用傳統(tǒng)方法(例如柱色譜法、重結(jié)晶等)提純。
可用作該反應(yīng)原料的化合物(II-1)優(yōu)選按下面方案2制備。
方案2
式中各符號的定義同上。
即，化合物(II-1)可通過使化合物(IV)與羥胺和/或其鹽在適當(dāng)?shù)娜軇┲羞M(jìn)行反應(yīng)來制備。
以化合物(IV)為基準(zhǔn)，羥胺的用量為1-4當(dāng)量，優(yōu)選1-3當(dāng)量。
羥胺鹽包括，例如，與無機(jī)酸如鹽酸、硫酸等形成的鹽。當(dāng)使用羥胺鹽時，該鹽要用堿中和，以便不會脫除羥基保護(hù)基?？梢允褂玫膲A包括，例如金屬氫氧化物(例如氫氧化鈉、氫氧化鉀等)、金屬碳酸鹽(例如碳酸鈉、碳酸鉀等)、金屬醇鹽(例如甲醇鈉、乙醇鈉等)、胺類(例如吡啶等)，等。以羥胺鹽為基準(zhǔn)，堿的用量是1-3當(dāng)量，優(yōu)選1-2當(dāng)量。
可以使用的溶劑包括，例如烴類(例如苯、甲苯、二甲苯等)、鹵代烴(例如氯仿、1，2-二氯乙烷等)、醚類(例如四氫呋喃、二噁烷等)、醇類(例如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇等)和水等，以及上述的混合溶劑。
反應(yīng)溫度是0-150℃，優(yōu)選20-100℃。反應(yīng)時間通常約為15分鐘至24小時。
這樣制得的化合物(II-1)可在下一步驟中用作反應(yīng)混合物或粗產(chǎn)物，或者事先用傳統(tǒng)方法(例如柱色譜法、重結(jié)晶等)將其提純。
化合物(I-2)可按下述方案3制備。
方案3
式中各符號的定義如上所述。
即，化合物(I-2)可通過使化合物(I-1)在堿的存在下，在適當(dāng)?shù)娜軇┲信c烷基化試劑反應(yīng)，使化合物(I-1)烷基化來制備。
烷基化試劑包括，例如硫酸二烷基酯(例如硫酸二(C1-6烷基)酯，如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯等)、烷基鹵化物(例如C1-6烷基鹵化物，如甲基氯、甲基溴、甲基碘等)，等。按每摩爾化合物(I-1)計，烷基化試劑的用量是1-10摩爾，優(yōu)選1-1.5摩爾。
溶劑包括，例如酮類(例如丙酮、甲乙酮等)、醚類(例如四氫呋喃、二噁烷等)、烴類(例如甲苯、苯、己烷、環(huán)己烷等)、鹵代烴(例如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷等)、醇類(例如甲醇、乙醇等)和水等，以及這些溶劑的混合物。
堿包括，例如金屬碳酸鹽(例如碳酸鈉、碳酸鉀等)、金屬氫氧化物(例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰等)、金屬氫化物(例如氫化鈉、氫化鋰等)，等。按每摩爾化合物(I-1)計，堿的用量為1-10摩爾，優(yōu)選1-2摩爾。
如有必要，該反應(yīng)可在相轉(zhuǎn)移催化劑存在下進(jìn)行。相轉(zhuǎn)移催化劑包括，例如季銨鹽〔例如鹵化四烷基銨(例如氯化四丁銨、溴化四丁銨等)、四烷基銨的硫酸氫鹽(例如四丁銨硫酸氫鹽等)，等〕、胺類(例如三(3，6-二氧雜庚基)胺等)，等。按每摩爾化合物(I-1)計，相轉(zhuǎn)移催化劑的用量是0.01-1摩爾，優(yōu)選0.01-0.2摩爾。
反應(yīng)溫度通常是-20-100℃，優(yōu)選0-50℃，反應(yīng)時間通常為1-24小時。
這樣制得的化合物(I-2)可在下一步驟中用作反應(yīng)混合物或粗產(chǎn)物，或者事先用傳統(tǒng)方法(例如柱色譜法、重結(jié)晶等)提純。
或者，化合物(I-2)可按下述方案4制備。
方案4
式中各符號的定義同上。
即，化合物(I-2)可以通過脫除化合物(II-2)中的羥基保護(hù)基(P)來制備。
在該反應(yīng)中，羥基保護(hù)基被脫除，同時進(jìn)行異構(gòu)化，成為E-異構(gòu)體。因此，不需要單獨的異構(gòu)化成E-異構(gòu)體的步驟，從而可以以高產(chǎn)率和高純度制得化合物(I-2)。
該反應(yīng)可在與方案1反應(yīng)的條件相同的反應(yīng)條件下進(jìn)行。
這樣制得的化合物(I-2)可在下一步驟中用作反應(yīng)混合物或粗產(chǎn)物，或者事先用傳統(tǒng)方法(例如柱色譜法、重結(jié)晶等)提純。
可用作方案4反應(yīng)原料的化合物(II-2)可優(yōu)選按下述方案5進(jìn)行制備。
方案5
式中各符號的定義同上。
即，化合物(II-2)可通過使化合物(IV)與化合物(III-1)和/或其鹽反應(yīng)來制備?；衔?III-1)的鹽包括與方案2中羥胺的鹽相同的那些鹽。
該反應(yīng)的反應(yīng)條件與方案2的反應(yīng)條件相同。
這樣制得的化合物(II-2)可在下一步驟中用作反應(yīng)混合物或粗產(chǎn)物，或者事先用傳統(tǒng)方法(例如柱色譜法、重結(jié)晶等)提純。
可用作方案2或5的原料的化合物(IV)可優(yōu)選按下述方案6進(jìn)行制備。
方案6
式中L是鹵原子或烷氧基，其它符號的定義同上。
即，化合物(IV)可通過使化合物(VI)與化合物(V)反應(yīng)來制備。
L代表的鹵原子包括氟、氯、溴和碘。特別優(yōu)選氯和溴。
L代表的烷氧基包括含有1-6個碳原子的烷氧基，優(yōu)選1-4個碳原子的烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基等。
化合物(V)可以滴加到化合物(VI)中，無需用溶劑將其稀釋，或者也可事先用適當(dāng)?shù)娜軇⑵湎♂?。另一種方法是將氣態(tài)的化合物(V)導(dǎo)入到化合物(VI)中。
以化合物(VI)為基準(zhǔn)計，化合物(V)的用量是1-10當(dāng)量，優(yōu)選1-5當(dāng)量。當(dāng)化合物(VI)是α-酮酰鹵時，以化合物(VI)為基準(zhǔn)計，化合物(V)的用量優(yōu)選為2-6當(dāng)量。
當(dāng)用分離的α-酮酸酯作為化合物(VI)時，可用適當(dāng)?shù)娜軇⑵湎♂?。溶劑包括，例如烴類(例如苯、甲苯、二甲苯等)、鹵代烴(例如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷等)、醚類(例如四氫呋喃、二噁烷等)、醇類(例如甲醇、乙醇等)和水等，以及這些溶劑的混合物。
化合物(V)可在-75-50℃，優(yōu)選-60-30℃，在5分鐘至2小時內(nèi)，優(yōu)選在15分鐘至1小時內(nèi)滴加或?qū)?。然后?50-100℃，優(yōu)選-30-60℃進(jìn)行反應(yīng)1分鐘至5小時，優(yōu)選10分鐘至2小時，以制得化合物(IV)。
這樣制得的化合物(IV)可在下一步驟中用作反應(yīng)混合物或粗產(chǎn)物，或者事先用傳統(tǒng)方法(例如柱色譜法、重結(jié)晶等)提純。
可用作方案6反應(yīng)原料的化合物(VI)可優(yōu)選按下述方案7進(jìn)行制備。方案7
式中X是鹵原子，其它符號的定義同上。
即，化合物(VI)可通過使化合物(VIII)與化合物(VII)反應(yīng)來制備。
X代表的鹵原子包括氟、氯、溴和碘。特別優(yōu)選氯、溴和碘。
通常將化合物(VIII)的溶液滴加到化合物(VII)在適當(dāng)?shù)娜軇┲械娜芤褐?。以化合?VIII)為基準(zhǔn)計，化合物(VII)的用量為1-4當(dāng)量，優(yōu)選1-2當(dāng)量。
滴加操作在-100-50℃，優(yōu)選-70-30℃進(jìn)行5分鐘至2小時，優(yōu)選15分鐘至1小時，然后在-100-50℃，優(yōu)選-80-30℃進(jìn)行反應(yīng)5分鐘至2小時，優(yōu)選15分鐘至1小時。
溶劑包括醚類，如四氫呋喃(THF)、二乙基醚、二丁基醚等；和烴類，如甲苯。
化合物(VII)的例子包括草酰鹵，如草酰氯、草酰溴等；草酸酯類，如草酸二甲酯、草酸二乙酯等；烷基草酰氯，如甲基草酰氯、乙基草酰氯等。
或者，化合物(VII)，無論是不經(jīng)稀釋的，還是用適當(dāng)溶劑稀釋的，都可以滴加到化合物(VIII)中進(jìn)行反應(yīng)。溶劑和反應(yīng)條件可以和上述的相同。
當(dāng)這樣制得的化合物(VI)是一種α-酮酰鹵時，可在下一步驟中用作反應(yīng)混合物。當(dāng)該化合物是一種α-酮酸酯時，則可在下一步驟中用作反應(yīng)混合物或粗產(chǎn)物，或者事先用傳統(tǒng)方法(例如柱色譜法、重結(jié)晶法等)將其提純。
或者，當(dāng)化合物(VI)是一種α-酮酸酯時，可用其中MgX由Li置換了的化合物(VIII)作為原料，并與化合物(VII)反應(yīng)。
包括在上面化合物(VI)中的通式(VI′)的化合物
(式中各符號的定義同上)是一種新化合物，因而也包括在本發(fā)明中。
L優(yōu)選烷氧基。
可用作方案7反應(yīng)原料的化合物(VIII)可優(yōu)選按下述方案8制備。
方案8
式中各符號的定義同上。
即，化合物(VIII)可通過使化合物(IX)在適當(dāng)溶劑中與鎂反應(yīng)來制備。
以化合物(IX)為基準(zhǔn)計，通常用1-4當(dāng)量，優(yōu)選1-2當(dāng)量的鎂與化合物(IX)反應(yīng)。
可使用的溶劑包括醚類，如無水THF、二乙基醚、二丁基醚等。這些溶劑可以單獨使用，或與其它溶劑，如烴類(例如甲苯等)、胺類(例如三乙胺等)等一起作為混合物使用。
反應(yīng)溫度是室溫至150℃，優(yōu)選40-100℃。反應(yīng)時間是10分鐘至48小時，優(yōu)選30分鐘至6小時。
如有必要可用少量的碘、二溴乙烷、乙基溴等作為反應(yīng)的活化劑、活化劑的用量是0.001-0.4當(dāng)量，優(yōu)選0.005-0.2當(dāng)量。
其中MgX由Li置換了化合物(VIII)可通使化合物(IX)與金屬鋰或烷基鋰(例如正丁基鋰等)反應(yīng)來制備。
這樣制得的化合物(VIII)可在下一步驟中用作反應(yīng)混合物或粗產(chǎn)物。
可用作方案8反應(yīng)原料的化合物(IX)可優(yōu)選按方案9制備。
方案9
式中各符號的定義同上。
即，化合物(IX)可通過用適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基來保護(hù)可從市場上購得的化合物(X)中的羥基的方法來制備。
羥基可用傳統(tǒng)的羥基保護(hù)方法保護(hù)，例如可參閱T.W.格林的《有機(jī)合成中的保護(hù)基》，第1-113頁，約翰·威利父子出版公司(1981)；C.B.瑞斯的《有機(jī)化學(xué)中的保護(hù)基》，J.F.麥克奧美編，第95-143頁，Plenum出版社(1973)，等。
例如，用四氫吡喃基、四氫噻喃基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、1-乙氧基乙基或1-甲基-1-甲氧基乙基保護(hù)的化合物(IX)可通過使相應(yīng)的烯烴與化合物(X)在酸催化劑存在下在適當(dāng)溶劑中，或沒有溶劑的條件下進(jìn)行反應(yīng)來制備。
相應(yīng)的烯烴分別是3，4-二氫-2H-吡喃、2，3-二氫-4H-thiin、二氫呋喃、二氫噻吩、乙基乙烯基醚和2-甲氧基丙烯。這些化合物可從商業(yè)渠道得到，或可按已知方法制備。
以化合物(X)為基準(zhǔn)計，烯烴的用量是1-3當(dāng)量，優(yōu)選1-2當(dāng)量。
酸催化劑包括，例如氯化氫、氧氯化磷、對甲苯磺酸、對甲苯磺酸吡啶鹽、蒙脫石、硫酸雙(三甲基)酯、乙酸、聚乙烯基對甲苯磺酸吡啶鎓、三氟乙酸、三氟化硼合乙醚(BF3·OEt2)、酸性離子交換樹脂等。
當(dāng)使用溶劑時，可以使用非醇溶劑。溶劑的例子包括烴類(例如苯、甲苯、二甲苯等)、鹵代烴(例如氯仿、二氯甲烷等)、醚類(例如二乙醚、四氫呋喃、二噁烷等)、酯類(例如乙酸乙酯等)和N，N-二甲基甲酰胺等，以及這些溶劑的混合物。
反應(yīng)溫度是-30-100℃，優(yōu)選0-60℃。
反應(yīng)時間通常為約15分鐘-24小時。
甲硅烷基醚化合物(IX)可通過使化合物(X)與適當(dāng)?shù)募坠柰榛噭┓磻?yīng)制得。通常使用氯硅烷作為甲硅烷基化試劑，并在堿存在下在適當(dāng)?shù)娜軇┲惺蛊渑c化合物(X)反應(yīng)。
氯硅烷可從商業(yè)渠道得到，或者可按已知方法制備。
以化合物(X)為基準(zhǔn)計，氯硅烷的用量為1-5當(dāng)量，優(yōu)選1-2當(dāng)量。可以使用的堿包括有機(jī)堿(例如N，N-二甲基苯胺、吡啶、三乙胺、咪唑等)、金屬碳酸鹽(例如碳酸鈉、碳酸鉀等)、金屬氫化物、(例如氫化鈉、氫化鉀等)、金屬碳酸氫鹽(例如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等)，等。堿的用量是1當(dāng)量或更多，優(yōu)選1-2當(dāng)量。
可以使用的溶劑包括烴類(例如己烷、苯、甲苯、二甲苯等)、鹵代烴(例如氯仿、二氯甲烷等)、醚類(例如二乙基醚、四氫呋喃、二噁烷等)、酮類(例如丙酮、甲乙酮等)、腈類(例如乙腈等)、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜等，以及這些的混合溶劑。
反應(yīng)溫度是-20-100℃，優(yōu)選0-60℃。
反應(yīng)時間是5分鐘-30小時，優(yōu)選30分鐘-15小時。
用甲氧基甲基或三苯甲基保護(hù)的化合物(IX)和上面用四氫呋喃基或1-乙氧基乙基保護(hù)的化合物(IX)可通過使相應(yīng)的鹵化物在堿的存在下與化合物(X)反應(yīng)來制備。
相應(yīng)的鹵化物分別是鹵甲基甲基醚、三苯甲基鹵、2-鹵四氫呋喃和1-鹵乙基醚。這些化合物可從商業(yè)渠道得到或可按已知方法制備。
作為鹵化物，可以使用氯化物或溴化物。
鹵化物的用量、堿和溶劑的種類，以及反應(yīng)條件等與上述氯硅烷和化合物(X)之間的反應(yīng)所采用的那些相同。
上述用甲氧基甲基保護(hù)的化合物(IX)也可以通過使化合物(X)與二甲氧基甲烷在適當(dāng)催化劑(例如五氧化二磷等)的存在下進(jìn)行反應(yīng)制得。
可以使用的溶劑和反應(yīng)條件與上述烯烴和化合物(X)之間的反應(yīng)所采用的那些相同。
這樣制得的化合物(IX)可在下一步驟中用作粗產(chǎn)物，或事先用傳統(tǒng)方法(例如柱色譜法、重結(jié)晶等)將其提純。
包括在上面化合物(IX)中的式(IX′)化合物
式中X是鹵原子，P1是芳烷基、三芳烷基甲硅烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、烷硫烷基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、四氫呋喃基、四氫噻吩基或芳烷氧基烷基，是新化合物，因而也包括在本發(fā)明中。P1代表的各基團(tuán)的例子與P代表的基團(tuán)相同。
方案3和4反應(yīng)中所得到的化合物(I-2)，例如按照下面方案10(JP-A3-246268，JP-A4-182461)，可方便地轉(zhuǎn)化成具有強(qiáng)殺真菌活性、可用作農(nóng)用殺真菌劑的烷氧基亞氨基乙酰胺化合物(XI)?？梢娀衔?I-2)作為生產(chǎn)(農(nóng)藥)的中間體是重要的。
方案10
其中A是任選取代的苯基或任選取代的雜環(huán)基，X1的定義與X相同，其它符號的定義同上。
即，化合物(I-2)按照J(rèn)P-A3-246268或JP-A4-182461的方法與化合物(XII)反應(yīng)，生成化合物(XI)。
A代表的苯基包括取代的或未取代的苯基。A代表的雜環(huán)基包括，例如，含有至少1個選自氮、氧和硫成環(huán)雜原子的雜環(huán)基，如吡啶基、嘧啶基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、異噁唑基、異噻唑基、喹啉基等。若這些基團(tuán)帶有取代基，則優(yōu)選的取代基的例子包括甲基、三氟甲基、三氯甲基、氟、氯、甲氧基等。
實例下列實例和參考例進(jìn)一步詳細(xì)說明本發(fā)明，但不限制本發(fā)明的范圍。
實例11-溴-2-(1-乙氧基乙基)氧甲基苯的制備將對甲苯磺酸吡啶鎓鹽(0.50g，0.002mol)加入到由2-溴芐基醇(18.70g，0.1mol)、二氯甲烷(150ml)和乙基乙烯基醚(14.42g，0.2mol)組成的冰冷卻下的混合溶液中，然后在室溫下將該混合物攪拌3小時。反應(yīng)完畢后，加入半飽和碳酸氫鈉水溶液(300ml)，所得混合物用二氯甲烷(100ml)萃取2次。萃取物用無水硫酸鎂干燥，經(jīng)減壓濃縮后得到1-溴-2-(1-乙氧基乙基)氧甲基苯(25.44g，產(chǎn)率98.2％)，呈無色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.22(3H，t，J＝7.3)，1.41(3H，t，J＝5.5)，3.49-3.77(2H，m)，4.59(1H，d，J＝12.8)，4.70(1H，d，J＝12.8)，4.87(1H，q，J＝5.5)，7.11-7.55(4H，m).
實例21-溴-2-(2-四氫吡喃氧甲基)苯的制備將對甲苯磺酸吡啶鎓鹽(0.30g，0.0012mol)加入到2-溴芐基醇(25g，0.134mol)在二氯甲烷(100ml)中的溶液中，然后在室溫下攪拌該混合物。向該混合物中加入3，4-二氫-2H-吡喃(16.86g，0.20mol)。所形成的混合物在室溫下攪拌2小時后，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(200ml)?；旌衔镉枚燃淄?200ml)萃取。混合物用無水硫酸鎂干燥后，將溶劑蒸發(fā)掉得到所需的化合物1-溴-2-(2-四氫吡喃氧甲基)苯(36.00g，產(chǎn)率99.3％)，呈油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.45-1.80(6H，m)，3.45-3.55(1H，m)，3.80-3.90(1H，m)，4.52(1H，d，J＝15.0)，4.80(1H，m)，4.90(1H，d，J＝15.0)，7.16(1H，t，J＝7.3)，7.31(1H，t，J＝7.3)，7.51(1H，d，J＝7.3)，7.54(1H，d，J＝7.3).
實例32-〔2-{(1-乙氧基乙基)氧甲基}苯基]2-氧代乙酸乙酯的制備1-溴-2-(1-乙氧基乙基)氧甲基苯(3.11g，0.012mol)和無水THF(10ml)的混合溶液在50-60℃于25分鐘內(nèi)滴加到通過在氮氣流中將無水THF(2ml)和乙基溴(0.2ml)加入到鎂(0.44g，0.018mol)中而制備的溶液中。滴加完畢后，混合物在50-60℃攪拌1小時，然后冷卻至室溫。冷卻后，將該混合物在15分鐘內(nèi)滴加到由草酸乙酯(2.63g，0.018mol)和無水THF(30ml)組成的低于-50℃的混合溶液中。然后在-50℃--60℃將該混合物攪拌1小時。反應(yīng)完畢后，加入水(200ml)，混合物用乙醚(200ml)萃取。萃取物用無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮。所形成的殘留物用硅膠柱色譜法(乙酸乙酯/正己烷)提純，得到無色油狀的2-〔2-{(1-乙氧基乙基)氧甲基}苯基]2-氧代乙酸乙酯(2.30g，產(chǎn)率68.4％)。
1H-NMR(CDCl3)δ ppm1.19(3H，t，J＝7.3)，1.36(3H，d，J＝5.5)，1.41(3H，t，J＝7.3)，3.47-3.68(2H，m)，4.42(2H，q，J＝7.3)，4.78-5.01(3H，m)，7.32-7.71(4H，m).
實例42-氧代-2-〔2-(2-四氫吡喃氧甲基)苯基〕乙酸乙酯的制備在氮氣氛圍下將鎂(2.67g，0.11mol)和溴乙烷(0.2ml)加入到1-溴-2-(2-四氫吡喃氧甲基)苯(27.11g，0.10mol)和THF(50ml)的混合溶液中。該混合物在室溫下攪拌1小時，以制備格氏試劑。該格氏試劑滴加到由草酸二乙酯(29.23g，0.20mol)和THF(100ml)組成的冷卻至-78℃的混合溶液中?；旌衔镌?78℃攪拌1小時，加入水(150ml)，所得混合物用乙醚(200ml)萃取。萃取物用無水硫酸鎂干燥，然后在減壓下濃縮。形成的殘留物用硅膠柱色譜法(乙酸乙酯/正己烷)提純，得到無色油狀物的2-氧代-2-〔2-(2-四氫吡喃氧甲基)苯基〕乙酸乙酯(22.60g，產(chǎn)率77.3％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.38(3H，t，J＝7.0)，1.40-1.85(6H，m)，3.50-3.60(1H，m)，3.80-3.90(1H，m)，4.32-4.40(2H，m)，4.69(1H，m)，4.85(1H，d，J＝14.6)，5.09(1H，d，J＝14.6)，7.43(1H，t，J＝7.3)，7.58-7.70(3H，m).
實例52-〔2-{(1-乙氧基乙基)氧甲基}苯基〕-N-甲基-2-氧代乙酰胺的制備。
將40％甲胺-甲醇溶液(1.63g，0.021mol)加入到由2-〔2-{(1-乙氧基乙基)氧甲基}苯基]2-氧代乙酸乙酯(1.96g，0.007mol)和THF(7ml)組成的冰冷卻下的混合溶液中?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時。反應(yīng)完成后加入水(100ml)，然后用二氯甲烷(80ml)萃取該混合物2次。萃取物用無水硫酸鎂干燥，然后在減壓下濃縮。所形成的殘留物用硅膠柱色譜法(乙酸乙酯/正己烷)提純，得到無色油狀的2-〔2-{(1-乙氧基乙基)氧甲基}苯基〕-N-甲基-2-氧代乙酰胺(1.35g，產(chǎn)率72.7％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.17(3H，t，J＝7.3)，1.29(3H，d，J＝4.9)，2.96(3H，d，J＝5.5)，3.41-3.63(2H，m)，4.70-4.92(3H，m)，7.04(1H，brs)，7.33-7.84(4H，m).
實例62-〔2-{(1-乙氧基乙基)氧甲基}苯基〕-N-甲基-2-氧代乙酰胺的制備1-溴-2-(1-乙氧基乙基)氧甲基苯(7.77g，0.03mol)和無水THF(27ml)的混合溶液在50-60℃于30分鐘內(nèi)滴加到通過在氮氣流中將無水THF(3ml)和乙基溴(0.2ml)加入到鎂(1.09g，0.045mol)中而制備的溶液中。滴加完畢后，混合物在50-60℃攪拌1小時，然后冷卻至室溫。冷卻后，將該混合物在15分鐘內(nèi)滴加到由草酸乙酯(6.58g，0.045mol)和無水THF(50ml)組成的低于-60℃的混合溶液中。然后在-60--70℃將該混合物攪拌1小時。將40％甲胺-甲醇溶液(11.65g，0.15mol)加入到反應(yīng)混合物中，混合物的溫度在1小時內(nèi)從-50℃升至室溫。反應(yīng)完畢后，加水(500ml)，混合物先用乙醚(300ml)萃取，接著用二氯甲烷(300ml)萃取。將萃取物合并，用無水硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮。所形成的殘留物用硅膠柱色譜法(乙酸乙酯/正己烷)提純，得到無色油狀的2-〔2-{(1-乙氧基乙基)氧甲基}苯基〕-N-甲基-2-氧代乙酰胺(3.83g，產(chǎn)率48.1％)。
實例7N-甲基-2-氧代-2-〔2-(2-四氫吡喃基氧甲基)苯基〕乙酰胺的制備40％甲胺-甲醇溶液(2.65g，0.0341mol)加入到2-氧代-2-〔2-(2-四氫吡喃氧甲基)苯基〕乙酸乙酯(2.00g，0.0068mol)和甲醇(20ml)的混合溶液中?；旌衔镌谑覝財嚢?小時。反應(yīng)完畢后，將混合物在減壓下進(jìn)行濃縮。所形成的殘留物用硅膠柱色譜法(乙酸乙酯/正己烷)提純，得到油狀的N-甲基-2-氧代-2-〔2-(2-四氫吡喃基氧甲基)苯基〕乙酰胺(1.30g，產(chǎn)率69.0)。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.49-1.80(6H，m)，2.96(3H，d，J＝4.9)，3.47-3.52(1H，m)，3.77-3.86(1H，m)，4.62(1H，t，J＝3.1)4.76(1H，d，J＝13.4)，4.98(1H，d，J＝13.4)，7.06(1H，brs)，7.34-7.80(4H，m).
實例8N-甲基-2-氧代-2-〔2-(2-四氫吡喃基氧甲基)苯基〕乙酰胺的制備1-溴-2-(2-四氫吡喃氧甲基)苯(2.71g，0.01mol)和THF(8ml)的混合溶液在50-60℃于20分鐘內(nèi)滴加到通過在氮氣流中將無水THF(2ml)和乙基溴(0.1ml)加入到鎂(0.36g，0.015mol)中而制得的溶液中。滴加完畢后，將混合物在50-60℃攪拌1小時，然后冷卻至室溫。冷卻后將該混合物在15分鐘內(nèi)滴加到由草酰氯(1.90g，0.015mol)和無水THF(30ml)組成的低于-50℃的混合溶液中。然后將該混合物在-60--70℃攪拌40分鐘。將40％甲胺-甲醇溶液(4.66g，0.06mol)加入到反應(yīng)混合物中，并將該混合物在-20--10℃攪拌30分鐘。反應(yīng)完畢后，加入水(150ml)，混合物用乙醚(150ml)萃取。萃取物用飽和鹽水洗滌、用無水硫酸鎂干燥，然后在減壓下濃縮。所形成的殘留物用硅膠柱色譜法(乙酸乙酯/正己烷)提純，得到無色油狀的N-甲基-2-氧代-2-〔2-(2-四氫吡喃基氧甲基)苯基〕乙酰胺(1.18g，產(chǎn)率42.5％)。
實例9N-甲基-2-氧代-2-〔2-(2-四氫吡喃基氧甲基)苯基〕乙酰胺的制備1-溴-2-(2-四氫吡喃氧甲基)苯(2.71g，0.01mol)和THF(8ml)的混合溶液在50-60℃于20分鐘內(nèi)滴加到通過在氮氣流中將無水THF(2ml)和乙基溴(0.1ml)加入到鎂(0.36g，0.015mol)中而制得的溶液中。滴加完畢后，將混合物在50-60℃攪拌1小時，然后冷卻至室溫。冷卻后將該混合物在10分鐘內(nèi)滴加到由草酸乙酯(2.19g，0.015mol)和無水THF(20ml)組成的低于-60℃的混合溶液中。然后將該混合物在-60--70℃攪拌1小時。將40％甲胺-甲醇溶液(3.88g，0.05mol)加入到反應(yīng)混合物中，混合物的溫度在1小時內(nèi)從-50℃升至室溫。反應(yīng)完畢后，加入水(200ml)，混合物用乙醚(200ml)萃取。萃取物用飽和鹽水洗滌、用無水硫酸鎂干燥，然后在減壓下濃縮。所形成的殘留物用硅膠柱色譜法(乙酸乙酯/正己烷)提純，得到無色油狀的N-甲基-2-氧代-2-〔2-(2-四氫吡喃基氧甲基)苯基〕乙酰胺(1.21g，產(chǎn)率43.6％)。
實例102-〔2-{(1-乙氧基乙基)氧甲基}苯基〕-2-羥基亞氨基-N-甲基乙酰胺的制備甲醇(4ml)和50％羥胺水溶液(0.4g，0.006mol)加入到2-〔2-{(1-乙氧基乙基)氧甲基}苯基〕-N-甲基-2-氧代乙酰胺(0.53g，0.002mol)中?；旌衔镌诨亓飨聰嚢?小時。反應(yīng)完成后加入水(100ml)，然后用二氯甲烷(50ml)萃取該混合物2次。萃取物用無水硫酸鎂干燥，然后在減壓下濃縮。所形成的殘留物用硅膠柱色譜法(乙酸乙酯/正己烷)提純，得到2-〔2-{(1-乙氧基乙基)氧甲基}苯基〕-2-羥基亞氨基-N-甲基乙酰胺(異構(gòu)體A0.21g(產(chǎn)率37.5％)，呈無色油狀；異構(gòu)體B0.14g(產(chǎn)率25.0％)，呈無色結(jié)晶)。異構(gòu)體A1H-NMR(CDCl3)δppm1.67(3H，t，J＝7.3)，1.30(3H，d，J＝5.5)，2.82(3H，d，J＝5.5)，3.42-3.63(2H，m)，4.54(1H，d，J＝11.6)，4.66(1H，d，J＝11.6)，4.73(1H，q，J＝5.5)，6.00(1H，brs)，7.30-7.49(4H，m).異構(gòu)體Bmp85-87℃1H-NMR(CDCl3)δ ppm1.16(3H，t，J＝7.3)，1.28(3H，d，J＝4.9)，2.90(3H，d，J＝4.9)，3.44-3.61(2H，m)，4.44(1H，d，J＝12.8)，4.58(1H，d，J＝12.8)，4.71(1H，q，J＝5.5)，6.72(1H，brs)，7.187.51(4H，m)，8.30(1H，brs).
實例112-〔2-{(1-乙氧基乙基)氧甲基}苯基〕-2-甲氧基亞氨基-N-甲基乙酰胺的制備甲氧基胺鹽酸鹽(0.50g，0.006mol)溶解于甲醇(6ml)中，28％甲醇鈉-甲醇溶液(1.45g，0.0075mol)加入到所得溶液中，得到一種懸浮液。2-〔2-{(1-乙氧基乙基)氧甲基}苯基〕-N-甲基-2-氧代乙酰胺(0.80g，0.003mol)和甲醇(3ml)的混合溶液加入到該懸浮液中，混合物在回流下攪拌1小時。反應(yīng)完畢后加入半飽和食鹽水(150ml)，混合物用二氯甲烷(100ml)萃取2次。萃取物用無水硫酸鎂干燥，然后在減壓下濃縮。所形成的殘留物用硅膠柱色譜法(乙酸乙酯/正己烷)提純，得到無色油狀的2-〔2-{(1-乙氧基乙基)氧甲基}苯基〕-2-甲氧基亞氨基-N-甲基乙酰胺的E/Z混合物(0.82g，產(chǎn)率92.8％)。
1H-NMR(CDCl3)δ ppm1.18(1.20)(3H，t，J＝7.3)，1.28(1.33)(3H，d，J＝5.5)，2.87(2.91)(3H，d，J＝4.9)，3.41-6.64(2H，m)，3.95(4.00)(3H，s)，4.36-4.83(3H，m)，6.76(7.01)(1H，brs)，7.14-7.49(4H，m).
實例122-甲氧基亞氨基-N-甲基-2-〔2-(2-四氫吡喃基氧甲基)苯基〕乙酰胺的制備甲氧基胺鹽酸鹽(0.33g，0.004mol)溶解于甲醇(4ml)中，吡啶(0.47g，0.006mol)加入到所得的溶液中。往該混合物中加入N-甲基-2-氧代-2-〔2-(2-四氫吡喃基氧甲基)苯基〕乙酰胺(0.55g，0.002mol)和甲醇(2ml)的混合溶液。該混合物在回流下攪拌2小時。反應(yīng)完畢后，加入半飽和食鹽水(100ml)，混合物用二氯甲烷(80ml)萃取2次。萃取物用無水硫酸鎂干燥，然后在減壓下濃縮。所形成的殘留物用硅膠柱色譜法(乙酸乙酯/正己烷)提純，得到無色油狀的2-甲氧基亞氨基-N-甲基-2-〔2-(2-四氫吡喃基氧甲基)苯基〕乙酰胺的E/Z混合物(0.37g，產(chǎn)率60.4％)。
1H-NMR(CDCl3)δ ppm1.43-1.90(6H，m)，2.87(2.91)(3H，d，J＝4.9)，3.44-3.60(1H，m)，3.78-3.91(1H，m)，3.94(4.01)(3H，s)，4.36-4.94(3H，m)，6.75(7.00)(1H，brs)，7.15-7.48(4H，m).
實例132-(2-羥甲基苯基)-2-甲氧基亞氨基-N-甲基乙酰胺的制備羥胺鹽酸鹽(0.28g，0.004mol)溶解于甲醇(4ml)中，加入28％甲醇鈉-甲醇溶液(0.96g，0.005mol)，得到一種懸浮液。往該懸浮液中加入2-〔2-{(1-乙氧基乙基)氧甲基}苯基〕2-氧代乙酸乙酯(0.53g，0.002mol)和甲醇(2ml)的混合溶液?；旌衔镌诨亓飨聰嚢?小時。反應(yīng)完畢后加入半飽和食鹽水(150ml)，混合物用二氯甲烷(100ml)萃取2次。萃取物用無水硫酸鎂干燥，然后在減壓下濃縮，得到2-〔2-{(1-乙氧基乙基)氧甲基}苯基〕-2-羥基亞氨基-N-甲基乙酰胺的粗產(chǎn)物。甲醇(4ml)和對甲苯磺酸吡啶鎓鹽(0.05g，0.0002mol)加入到這樣制得的粗產(chǎn)物中，混合物在回流下攪拌30分鐘。反應(yīng)完畢后，將混合物濃縮，殘留物中加入丙酮(4ml)。然后在冰冷卻下加入碳酸鉀(0.41g，0.003mol)和硫酸二甲酯(0.30g，0.0024mol)，混合物在室溫下攪拌過夜。反應(yīng)完畢后，濾出不溶物，濾液在減壓下濃縮。殘留物用硅膠柱色譜法(乙酸乙酯/正己烷)提純，得到無色油狀的2-(2-羥甲基苯基)-2-甲氧基亞氨基-N-甲基乙酰胺(0.24g，產(chǎn)率54.0％，100％E)。取其一部分用乙酸乙酯/正己烷進(jìn)行重結(jié)晶，得到結(jié)晶體(mp107-108℃)。
1H-NMR(CDCl3)δppm2.95(3H，d，J＝4.9)，3.13(1H，tJ＝6.1)，3.96(1H，s)，4.40(2H，d，J＝6.1)，6.95(1H，brs)，7.11-7.55(4H，m).
實例142-(2-羥甲基苯基)-2-甲氧基亞氨基-N-甲基乙酰胺的制備甲醇(4ml)和對甲苯磺酸吡啶鎓鹽(0.04g，0.00017mol)加入到2-〔2-{(1-乙氧基乙基)氧甲基}苯基〕-2-甲氧基亞氨基-N-甲基乙酰胺的E/Z混合物(0.50g，0.0017mol)中，所得混合物在回流下攪拌2小時。反應(yīng)完畢后加入半飽和食鹽水(100ml)，混合物用二氯甲烷(50ml)萃取2次。萃取物用無水硫酸鎂干燥，然后在減壓下濃縮。所形成的殘留物用硅膠柱色譜法(乙酸乙酯/正己烷)提純，得到無色油狀的2-(2-羥甲基苯基)-2-甲氧基亞氨基-N-甲基乙酰胺(0.34g，產(chǎn)率90.0％)，E/Z＝96/4。
實例152-(2-羥甲基苯基)-2-甲氧基亞氨基-N-甲基乙酰胺的制備甲醇(2ml)和36％鹽酸水溶液(0.01g，0.0001ml)加入到2-甲氧基亞氨基-N-甲基-2-〔2-(2-四氫吡喃基氧甲基)苯基〕乙酰胺的E/Z混合物(0.31g，0.001mol)中，混合物在室溫下攪拌30分鐘。反應(yīng)完畢后加入半飽和食鹽水(80ml)，混合物用二氯甲烷(50ml)萃取2次。萃取物用無水硫酸鎂干燥，然后在減壓下濃縮。所形成的殘留物用硅膠柱色譜法(乙酸乙酯/正己烷)提純，得到無色結(jié)晶狀的2-(2-羥甲基苯基)-2-甲氧基亞氨基-N-甲基乙酰胺(0.21g，產(chǎn)率94.6％，E/Z＝97/3)。
實例162-(2-羥甲基苯基)-2-甲氧基亞氨基-N-甲基乙酰胺的制備將甲氧基胺鹽酸鹽(0.22g，0.0026mol)溶解于甲醇(2ml)中，然后在該溶液中加入28％甲醇鈉-甲醇溶液(0.58g，0.003mol)，得到一種懸浮液。往該懸浮液中加入2-〔2-{(1-乙氧基乙基)氧甲基}苯基〕-N-甲基-2-氧代乙酰胺(0.53g，0.002mol)和甲醇(2ml)的混合溶液。混合物在回流下攪拌3小時，然后冷卻至室溫。冷卻后，加入對甲苯磺酸-水合物(0.19g，0.001mol)，混合物在室溫下攪拌1小時。反應(yīng)完畢后加入半飽和食鹽水(80ml)，混合物用二氯甲烷(50ml)萃取2次。萃取物用無水硫酸鎂干燥，然后在減壓下濃縮。所形成的殘留物用硅膠柱色譜法(乙酸乙酯/正己烷)提純，得到無色結(jié)晶狀的2-(2-羥甲基苯基)-2-甲氧基亞氨基-N-甲基乙酰胺(0.37g，產(chǎn)率83.2％，E/Z＝97/3)。
實例17N-甲基-2-氧代-2-〔2-(2-四氫吡喃基氧甲基)苯基〕乙酰胺的制備對甲苯磺酸吡啶鎓鹽(6.70g，0.027mol)和3，4-二氫-2H-吡喃(97.6ml，1.067mol)加入到2-溴芐基醇(100.9g，0.539mol)在二氯甲烷(500ml)中的溶液中，所得混合物在室溫攪拌70小時。反應(yīng)完畢后，混合物用水(200ml)洗滌2次。有機(jī)相用無水硫酸鎂干燥，然后在減壓下濃縮，得到一種油(152.11g)。
這樣制得的粗1-溴-2-(2-四氫吡喃氧甲基)苯和無水THF(100ml)的混合溶液在氮氣流中在50-55℃于45分鐘內(nèi)滴加到通過將無水THF(50ml)和乙基溴(1ml)加入到鎂(16.8g，0.70)中所制備的溶液中。反應(yīng)完畢后，加入無水THF(200ml)中?；旌衔镌?5℃攪拌30分鐘，然后冷卻至室溫。冷卻后，混合物在1小時內(nèi)滴加到由草酸乙酯(118.6g，0.80mol)和無水THF(400ml)的-65--70℃的混合溶液中，所形成的混合物在-78℃攪拌1小時。加入水(300ml)和氯化銨的飽和水溶液(80ml)，混合物再攪拌。然后，將有機(jī)層和水層彼此分離。水層用乙醚(500ml)萃取。將有機(jī)層合并，用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮，得到一種油(214.7g)。
40％甲胺-甲醇溶液(167.4g，2.156mol)加入到這樣制得的原料粗α-氧代-2-(2-四氫吡喃氧甲基)苯基乙酸乙酯和甲醇(100ml)的混合溶液中，混合物在室溫下攪拌40分鐘。反應(yīng)完畢后，將混合物減壓濃縮。往所形成的殘留物中加苯(300ml)，濾出不溶物質(zhì)，濾液在減壓下濃縮。所形成的殘留物用硅膠柱色譜法(乙酸乙酯/正己烷)提純，得到油狀的N-甲基-2-氧代-2-〔2-(2-四氫吡喃基氧甲基)苯基〕乙酰胺(114.8g，產(chǎn)率76.8％)。
實例182-〔2-{(1-乙氧基乙基)氧甲基}苯基〕-N-甲基-2-氧代乙酰胺的制備1-溴-2-(1-乙氧基乙基)氧甲基苯(25.92g，0.1mol)和無水THF(90m1)的混合溶液在50-55℃于40分鐘內(nèi)滴加到通過在氮流中將無水THF(10ml)和乙基溴(0.2ml)加入到鎂(3.65g，0.15mol)中而制得的溶液中。滴加完畢后，混合物在50-55℃攪拌1小時，然后冷卻至室溫。冷卻后，將該混合物在1小時內(nèi)滴加到由草酸乙酯(21.92g，0.15mol)和無水THF(100ml)組成的-70--65℃的混合溶液中。然后在-75--70℃將該混合物攪拌1小時。反應(yīng)完畢后，慢慢加入水(200ml)和飽和氯化銨水溶液(100ml)，所得混合物用乙醚(300ml)萃取。萃取物用無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮。所形成的殘留物溶解于甲醇(100ml)中，在冰冷卻下加40％甲胺(23.30g，0.3mol)水溶液?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時。反應(yīng)完畢后加水(300ml)，在減壓下蒸掉一部分甲醇，殘留物用乙酸乙酯(300ml)萃取。萃取物用飽和食鹽水(300ml)洗滌，然后用無水硫酸鎂干燥，并在減壓下濃縮。所形成的殘留物用硅膠柱色譜法(乙酸乙酯/正己烷)提純，得到無水油狀的2-〔2-{(1-乙氧基乙基)氧甲基}苯基〕-N-甲基-2-氧代乙酰胺(19.11g，產(chǎn)率72.0％)。
實例19
2-(2-羥甲基苯基)-2-甲氧基亞氨基-N-甲基乙酰胺的制備甲氧基胺鹽酸鹽(7.52g，0.09mol)溶解于甲醇(60ml)中，在冰冷卻下往該溶液中加入28％甲醇鈉-甲醇溶液(19.68g，0.102mol)，得到一種懸浮液。將2-〔2-{(1-乙氧基乙基)氧甲基}苯基〕-N-甲基-2-氧代乙酰胺(15.92g，0.06mol)在甲醇(60ml)中的溶液加入到該懸浮液中?；旌衔镌诨亓飨聰嚢?小時。反應(yīng)完畢后，在減壓下蒸出約一半甲醇，加水(400ml)，混合物用二氯甲烷(200ml)萃取2次。萃取物用無水硫酸鎂干燥，然后在減壓下濃縮。所形成的殘留物溶解在甲醇(30ml)中，在冰冷卻下加入36％鹽酸水溶液(0.61g，0.006mol)，然后將該溶液攪拌0.5小時。反應(yīng)完畢后，加入水370ml和飽和碳酸氫鈉(30ml)，所得混合物用二氯甲烷(200ml)萃取2次。萃取物用無水硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮，得到無色結(jié)晶狀粗2-(2-羥甲基苯基)-2-甲氧基亞氨基-N-甲基乙酰胺(12.98g，產(chǎn)率97.3％，E/Z＝96/4)。
參考例1(E)-2-〔2-(5-氯-3-三氟甲基吡啶-2-基氧甲基)苯基〕-2-甲氧基亞氨基-N-甲基乙酰胺的合成2-(2-羥甲基苯基)-2-甲氧基亞氨基-N-甲基乙酰胺(300ml)溶解于THF(5ml)中，加入40％氫化鈉(65mg)。混合物攪拌10分鐘。加入2，5-二氯-3-三氟甲基吡啶(350mg)，該混合物在室溫攪拌12小時?；旌衔镉?N鹽酸中和，用乙酸乙酯萃取。所得到的有機(jī)層用硫酸鎂干燥，在減壓下進(jìn)行溶劑蒸發(fā)。所形成的殘留物用硅膠柱色譜法提純，得到標(biāo)題化合物(398mg，產(chǎn)率74％)m.p.105-106℃1H-NMR(CDCl3)δppm2.94(3H，d，J＝5.1Hz)，3.96(3H，s)，5.23(2H，s)，6.82(1H，brs)，7.21(1H，dd，J＝7.3，1.7Hz)，7.36(1H，td，J＝7.3，1.7Hz)，7.42(1H，td，J＝7.3，1.7Hz)，7.58(1H，dd，J＝7.3，1.7Hz)，7.81(1H，dd，J＝2.4，0.7Hz)，8.16(1H，ddJ＝2.4，0.7Hz).
本發(fā)明提供一種生產(chǎn)2-(2-羥甲基苯基)-2-烷氧基(或羥基)亞氨基乙酰胺衍生物的經(jīng)濟(jì)上和工業(yè)上都有利的方法，這類衍生物可用作生產(chǎn)可用作農(nóng)用殺真菌劑的烷氧基亞氨基乙酰胺化合物的中間體，本發(fā)明也涉及本方法中所用的中間體。
可用作農(nóng)用殺真菌劑的烷氧基亞氨基乙酰胺可從化合物(I)用幾個步驟制得。由于其E-異構(gòu)體比其Z-異構(gòu)體具有更強(qiáng)的殺真菌活性，所以最好是制備呈E-異構(gòu)體形式的化合物(I)。在本發(fā)明的方法中，在脫除羥基保護(hù)基的同時進(jìn)行著轉(zhuǎn)變成E-異構(gòu)體的異構(gòu)化反應(yīng)。因此，該方法只用幾個步驟就可以以高產(chǎn)率和高純度制得化合物(I)的E-異構(gòu)體，而不需要任何單獨的異構(gòu)化成E-異構(gòu)體的步驟。因此本方法對于工業(yè)生產(chǎn)極為有利。
權(quán)利要求
1.生產(chǎn)式(I)化合物的方法。
其中R1和R2可以相同或不同，可以是氫或烷基，R是氫或烷基，該方法包括脫除式(II)所示的化合物中的羥基保護(hù)基(P)
其中P是羥基的保護(hù)基，～表示一種E-異構(gòu)體、Z-異構(gòu)體或其混合物，其它符號的定義同上。
2.生產(chǎn)式(I-2)化合物的方法
其中R3是烷基，其它符號的定義同權(quán)利要求1，該方法包括脫除式(II-1)化合物中羥基的保護(hù)基，
(其中各符號的定義同權(quán)利要求1)得到一種式(I-1)化合物
其中各符號的定義同上，然后使式(I-1)化合物烷基化。
3.按照權(quán)利要求1或2的方法，其中羥基的保護(hù)基(P)通過酸處理除去。
4.按照權(quán)利要求1或2的方法，其中P是可通過酸處理除去的一個保護(hù)基。
5.按照權(quán)利要求1或2的方法，其中P是可通過酸處理除去，且在合成格氏試劑條件下或在堿性條件下是穩(wěn)定的一個保護(hù)基。
6.按照權(quán)利要求1或2的方法，其中P是烷基、鏈烷基、芳烷基、三烷基甲硅烷基、三芳烷基甲硅烷基、烷基二芳基甲硅烷基、烷氧基烷基、烷氧烷氧基烷基、烷硫烷基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、四氫呋喃基、四氫噻吩基或芳烷氧基烷基。
7.按照權(quán)利要求6的方法，其中P是三苯甲基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三異丙基甲硅烷基、三芐基甲硅烷基、甲氧基甲基、1-乙氧基乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、四氫呋喃基或四氫噻吩基。
8.按照權(quán)利要求7的方法，其中P是1-乙氧基乙基、四氫吡喃基或四氫呋喃基。
9.按照權(quán)利要求1的方法，其中式(II)化合物是通過使式(IV)化合物
式中各符號的定義按權(quán)利要求1，與式(III)化合物反應(yīng)而制得的NH2OR (III)式中R定義按權(quán)利要求1。
10.按照權(quán)利要求2的方法，其中式(II-1)化合物是通過使式(IV)化合物與羥胺反應(yīng)而制得的。
11.按照權(quán)利要求9或10的方法，其中式(IV)化合物是通過使式(VI)化合物
式中L是鹵原子或烷氧基，其它符號按權(quán)利要求1定義，與式(V)化合物反應(yīng)而制得的HNR1R2(V)式中各符號按權(quán)利要求1定義。
12.按照權(quán)利要求11的方法，其中式(VI)化合物是按如下方法制得的使式(IX)化合物
式中X是鹵原子，其它符號按權(quán)利要求1定義，與鎂反應(yīng)得到式(VIII)化合物
式中X的定義同上，其它符號的定義同權(quán)利要求1，然后使式(VIII)化合物與式(VII)化合物反應(yīng)(COL)2(VII)式中L是鹵原子或烷氧基。
13.式(IX′)的化合物
式中X是鹵原子，P1是芳烷基、三芳烷基甲硅烷基烷氧基烷基、烷氧烷氧基烷基、烷硫烷基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、四氫呋喃基、四氫噻吩基或芳烷氧基烷基。
14.式(II′)的化合物
其中R1和R2可以相同或不同，可為氫或烷基，R是氫或烷基，P2是芳烷基、三烷基甲硅烷基、三芳烷基甲硅烷基、烷基二芳基甲硅烷基、烷氧基烷基、烷氧烷氧基烷基、烷硫烷基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、四氫呋喃基、四氫噻吩基或芳烷氧基烷基，～代表E-異構(gòu)體、Z-異構(gòu)體或其混合物。
15.式(IV′)的化合物
式中各符號的定義同權(quán)利要求14。
16.式(VI′)的化合物
式中L是鹵原子或烷氧基，其它符號的定義同權(quán)利要求14。
17.按照權(quán)利要求16的化合物，其中L是烷氧基。
全文摘要
生產(chǎn)式(Ⅰ)化合物的方法。其中R
文檔編號C07F7/00GK1175244SQ95197669
公開日1998年3月4日 申請日期1995年12月21日 優(yōu)先權(quán)日1994年12月26日
發(fā)明者高瀨晃, 甲斐浩幸, 村司孝巳 申請人:鹽野義制藥株式會社