專利名稱：3,3－(二取代)環(huán)己－1－酮單體及相關(guān)化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新型化合物3，3-(二取代)環(huán)己-1-酮單體及與之相關(guān)的化合物；含有這些化合物的藥物組合物；它們在治療過敏性疾病和炎癥以及抑制腫瘤壞死因子(TNF)的產(chǎn)生等方面的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
支氣管性氣喘是一個多因素的復(fù)雜疾病，其特征是氣管的可逆性變窄，呼吸系統(tǒng)對外界刺激的過分反應(yīng)。
篩選治療氣喘新藥的困難在于，這種疾病的發(fā)展取決于多種介質(zhì)。這樣，通過消除單個介質(zhì)的作用來根本上影響慢性氣喘的三個因素似乎是不可能的?？纱妗敖橘|(zhì)途徑”的，是調(diào)節(jié)與此病病理生理學(xué)有關(guān)的細(xì)胞的活性。
這種方法之一是提高cAMP水平(環(huán)磷酸腺苷)。環(huán)AMP已被認(rèn)為是第二信使，將生物信號傳遞給廣泛范圍的荷爾蒙、神經(jīng)遞質(zhì)和藥物；[Krebs Endocrinology Proceedings of the 4th International CongressExcerpta Medica，17-29，1973。第四屆國際內(nèi)分泌學(xué)會議論文集，醫(yī)學(xué)文摘，17-29，1973]。當(dāng)適當(dāng)?shù)募觿┙Y(jié)合到專屬性細(xì)胞表面受體時，腺苷酸環(huán)化酶被活化，加速了Mg+2-ATP向cAMP的轉(zhuǎn)化。
cAMP調(diào)控大多數(shù)(即使不是全部)對外源性(過敏)氣喘病理生理有作用的細(xì)胞的活性。這樣cAMP水平的提高將產(chǎn)生下列有益的效果1)氣管平滑肌松弛；2)抑制肥大細(xì)胞介質(zhì)的釋放；3)抑制中性白細(xì)胞的脫粒；4)抑制嗜堿細(xì)胞的脫粒；5)抑制單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的活化。因此，能夠活化腺苷酸環(huán)化酶或能抑制磷酸二酯酶的化合物應(yīng)能有效地抑制氣管平滑肌和各種炎癥細(xì)胞的不適當(dāng)?shù)幕罨?。鈍化cAMP的機理的主要細(xì)胞機制是通過一類或幾類叫做環(huán)核苷酸磷酸二酯酶(PDEs)的同功酶來水解3’-磷酸二酯鍵。
研究表明，一種特殊的環(huán)核苷酸磷酸二酯酶(PDE)同功酶，PDEIV，是造成氣管平滑肌和炎癥細(xì)胞中cAMP破壞的主要因素。[Torphy，“Phosphodiesterase IsozymesPotential Targets for Novel Anti-asthmaticAgents”(“磷酸二酯酶同功酶新型抗氣喘劑的潛在靶”)in New Drugsfor Asthma，Barnes，ed.IBC Technical Services Ltd.，1989]。研究表明，這個酶的抑制作用，不僅產(chǎn)生氣管的平滑肌松弛，而且也抑制肥大細(xì)胞、嗜堿性細(xì)胞和嗜中性細(xì)胞的脫粒，同時還抑制單核細(xì)胞和嗜中性細(xì)胞的活化。并且，當(dāng)靶細(xì)胞的腺苷酸環(huán)化酶活性被適當(dāng)?shù)暮蔂柮苫蜃泽w有效物提高后，PDE IV抑制劑的有益作用，明顯地被加強了，體內(nèi)情況也應(yīng)當(dāng)是這樣。這樣，當(dāng)前列腺素E2和前列環(huán)素(腺苷酸環(huán)化酶的活化劑)含量提高以后，PDE IV對氣喘肺應(yīng)是有效的抑制劑。這樣一類化合物對于支氣管哮喘的藥物治療將開辟一條獨特的途徑，而且較之當(dāng)前市售的藥物，有其明顯的優(yōu)越性。
對于腫瘤壞死因子(TNF)，一種血清糖蛋白，本發(fā)明的化合物也抑制其產(chǎn)生。腫瘤壞死因子的過度或無節(jié)制的產(chǎn)生，往往與某些疾病的發(fā)生和惡化有關(guān)。例如，風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，風(fēng)濕性脊椎炎，骨關(guān)節(jié)炎，痛風(fēng)關(guān)節(jié)炎及其它關(guān)節(jié)炎癥；膿毒癥，膿毒性休克，內(nèi)毒素性休克，革蘭氏陰性膿毒癥，中毒性休克綜合癥，成人呼吸窘迫綜合癥，腦型瘧，慢性肺炎，矽肺病，肺炎肉瘤冰，骨吸收，再灌注損傷，移植后宿主的反應(yīng)，異體移植后的排異作用，由于感染引起的發(fā)燒和肌痛，例如流感，感染或惡性腫瘤病后的惡病質(zhì)，人獲得性免疫缺陷綜合癥(AIDS)的并發(fā)癥，AIDS，ARC(與AIDS有關(guān)的綜合癥)，瘢痕瘤的生成，瘢痕組織形成，克羅恩氏病，潰瘍性結(jié)腸炎，或Pyresis，此外，對一系列自身免疫性疾病，如多發(fā)性硬變，自身免疫糖尿病以及系統(tǒng)紅斑狼瘡等都有腫瘤壞死因子的過度或無節(jié)制產(chǎn)生。
艾滋病(AIDS)是由于T淋巴細(xì)胞感染了人免疫缺陷病毒(HIV)所致。至少已鑒別出三種類型的HIV，即HIV-1，HIV-2和HIV-3。感染結(jié)果，T-細(xì)胞介導(dǎo)的免疫功能降低，感染者顯示出嚴(yán)重的機會感染，和/或產(chǎn)生不正常的新生瘤。T淋巴細(xì)胞活化后，HIV才能進入T淋巴細(xì)胞。病毒如HIV-1或HIV-2感染活化了的T細(xì)胞，其蛋白的表達(dá)和/或復(fù)制，只有在T細(xì)胞活化后才能傳遞和持續(xù)。一旦活化的T淋巴細(xì)胞被HIV感染，T淋巴細(xì)胞必定繼續(xù)保持在活化狀態(tài)，使HIV基因進行表達(dá)和/或HIV進行復(fù)制。
細(xì)胞因子，尤其是TNF，在維持T淋巴細(xì)胞的活化狀態(tài)中起作用，使之與活化T細(xì)胞介導(dǎo)的HIV蛋白的表達(dá)和/或病毒的復(fù)制相關(guān)聯(lián)。因此，采用HIV感染者體內(nèi)抑制細(xì)胞因子的發(fā)生，尤其是TNF，來干擾細(xì)胞因子活性，有助于使T細(xì)胞活化狀態(tài)不能維持，這樣就減少了HIV對未干擾細(xì)胞的侵襲，達(dá)到降低或消除了HIV感染所造成的免疫機能障礙的進一步惡化。單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及與之相關(guān)的一些細(xì)胞，如枯否氏細(xì)胞和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞等也與持續(xù)HIV感染有關(guān)。這些細(xì)胞，如T細(xì)胞等，是病毒復(fù)制的靶，且病毒復(fù)制的水平取決于這些細(xì)胞的活化狀態(tài)。[請參考Rosenberg et al.，The Immunopathogenesis of HIV Infection，Advances in Immunology，(HIV感染的免疫致病機理，免疫學(xué)進展)Vol.57，1989]。單核因子(monokines)如TNF已表明，在單核細(xì)胞和/或巨噬細(xì)胞里活化HIV的復(fù)制[參閱Poli et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.，87782-784，1990]，因此，抑制單核因子(monokine)的產(chǎn)生或抑制其活性，將有助于限制HIV感染的擴大，這正如上述的T細(xì)胞那樣。
TNF對于其它病毒的感染也起著各種不同的作用，例如對于巨細(xì)胞病毒(CMV)、流感病毒、腺病毒和皰疹病毒等，作用機理同上面所述。
TNF也與酵母菌和真菌感染有聯(lián)系。尤其是白色念株菌已表明在體外的人單核細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞里誘導(dǎo)TNF的產(chǎn)生。[參閱Riipi et al.，Infection and Immunity(感染和免疫)，58(9)2750-54，1990；Jafari et al.，Journal of Infectious Diseases(感染疾病雜志)164389-95，1991。還請參閱Wasan et al.，Antimicrobial Agents andChemotherapy(抗菌劑和化學(xué)療法)，35，(10)2046-48，1991；Luke et al.，Journal of Infectious Diseases，(感染疾病雜志)162211-214，1990]。
對有需要的哺乳動物應(yīng)用本發(fā)明化合物抑制TNF，可進一步加強其控制TNF不良作用的能力。本發(fā)明的化合物還可用于治療TNF介導(dǎo)的疾病狀態(tài)，這些疾病狀態(tài)是由于TNF過度的和/或無節(jié)制產(chǎn)生而引起或加劇的。
發(fā)明概述首先，本發(fā)明涉及結(jié)構(gòu)式(I)的化合物或其可藥用的鹽
其中R1是-(CR4R5)nC(O)O(CR4R5)mR6，-(CR4R5)nC(O)NR4(CR4R5)mR6，-(CR4R5)nO(CR4R5)mR6，或-(CR4R5)rR6。其中烷基基團可以由一個或幾個氟原子取代，或未被取代；m是0到2n是0到4r是0到6R4和R5是獨立的氫原子或含1-2個碳原子的烷基；R6是氫、甲基、羥基、芳香基、鹵代芳基，芳氧基C1-3烷基，鹵代芳氧基C1-3烷基，2，3-二氫代茚基、茚基、C7-11聚環(huán)烷基、四氫呋喃基，呋喃基，四氫吡喃基、吡喃基、四氫噻吩基、噻吩基、四氫噻喃基、噻喃基、C3-6環(huán)烷基，或其中有1或2個不飽和鍵的C4-6環(huán)烴基，其環(huán)烷基部分或雜環(huán)部分可未被取代，也可被1-3個甲基，1個乙基或羥基取代；條件是a)當(dāng)R6是羥基時，m是2；或b)當(dāng)R6是羥基時，r是2到6；或c)當(dāng)R6是2-四氫吡喃基，2-四氫噻喃基，2-四氫呋喃基或2-四氫噻吩基時，m是1或2；或d)當(dāng)R6是2-四氫吡喃基，2-四氫噻喃基，2-四氫呋喃基或2-四氫噻吩基時，r是1到6；e)當(dāng)n是1，m是0時，-(CR4R5)nO(CR4R5)mR6中的R6不是H；X是YR2、F、NR4R5或甲酰胺；Y是O或S(O)m’；m’是0、1或2；X2是O或NR8；X3是氫或X；
R2是獨立選自-CH3或-CH2CH3，它們未被取代或被1個或1個以上的氟取代；s是0到4；R3是COOR14，C(O)NR4R14或R7；W是2-6個碳原子的烷基，2-6個碳原子的鏈烯基或2-6個碳原子的炔基；Z是O、NR7、NCR4R5C2-6鏈烯基、NOR14，NOR15、NOCR4R5C2-6鏈烯烴、NNR4R14，NNR4R15、NCN，NNR8C(O)NR8R14、NNR8C(S)NR8R14或＝Z是2-(1，3-二噻烷)，2-(1，3-二硫戊環(huán))、二甲基酮縮硫醇、二乙基酮縮硫醇、2-(1，3-二氧戊環(huán))、2-(1，3-二噁烷)，2-(1，3-噁硫戊環(huán))、二甲基縮酮或二乙基縮酮；R7是-(CR4R5)qR12或C1-6烷基，其中R12或C1-6烷基或是未被取代，或是被甲基或乙基取代了一個位置或幾個位置，這里的甲基或乙基或者是未被取代的，或者被1-3個氟原子取代，以及被下述基團取代一個或幾個位置-F，-Br，-Cl，-NO2，-NR10R11，-C(O)R8，-CO2R8，-O(CH2)2-4OR8，-O(CH2)qR8，-CN，-C(O)NR10R11，-O(CH2)qC(O)NR10R11，-O(CH2)qC(O)R9，-NR10C(O)NR10R11，-NR10C(O)R11，-NR10C(O)OR9，-NR10C(O)R13，-C(NR10)NR10R11，-C(NCN)NR10R11，-C(NCN)SR9，-NR10C(NCN)SR9，-NR10C(NCN)NR10R11，-NR10S(O)2R9，-S(O)m′R9，-NR10C(O)C(O)NR10R11，-NR10C(O)C(O)R10，或R13；q是0、1或2；R12是R13，C3-7環(huán)烷基，(2-，3-或4-吡啶基)、嘧啶基、吡唑基、(1-或2-咪唑基)、吡咯基、哌嗪基、哌啶基、嗎啉基，呋喃基、(2-或3-噻吩基)、喹啉基、萘基或苯基；R8是氫或R9；R9是C1-4烷基，該烷基或是未被取代，或是被1到3個氟取代；R10是OR8或R11；R11是H、或未被取代的C1-4烷基，或是被1-3個F取代的C1-4烷基；或當(dāng)R10和R11組成NR10R11，它們可與N形成5-7員環(huán)，其中任選地再包含至少一個選自O(shè)、N和S的雜原子。
R13是未被取代或取代的下列雜環(huán)芳基基團噁唑烷基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、咪唑烷基、噻唑烷基、異噁唑基、噁二唑基和噻二唑基，其中R13在R12或R13上取代，這些環(huán)通過一個C原子相連接，每第二個R13環(huán)可能是未被取代的，或是被1或兩個C1-2烷基取代的，此C1-2烷基或是未被取代的，或是甲基上被1到3個氟原子取代的。
R14是H或R7；當(dāng)R8和R14組成NR8R14時，它們可與N共同形成5-7員環(huán)，環(huán)中任選還包含一個或幾個雜原子O、N或S；R15是C(O)R14，C(O)NR4R14，S(O)2R7或S(O)2NR4R14；條件是(f)R7不是未被取代或被1-3個F取代的C1-4烷基。
本發(fā)明的另一組化合物，如化學(xué)式(II)所表達(dá)，或其可藥用鹽，
式中R1是-(CR4R5)nC(O)O(CR4R5)mR6、-(CR4R5)nC(O)NR4(CR4R5)mR6、-(CR4R5)nO(CR4R5)mR6、或-(CR4R5)rR6，其中烷基部分可能未被取代或由一個或幾個F取代；m是0到2n是0到4r是0到6R4和R5獨立地是H或C1-2烷基；R6是H、甲基、羥基、芳基、鹵代芳基、芳氧基C1-3烷基、鹵代芳氧基C1-3烷基、2，3-二氫代茚基、茚基、C7-11聚環(huán)烷基、四氫呋喃基、呋喃基、四氫吡喃基、吡喃基、四氫噻吩基、噻吩基、四氫噻喃基，噻喃基、C3-6環(huán)烷基、或含有1或2個不飽和鍵的C4-6環(huán)烴基，其中環(huán)烷基或雜環(huán)部分是未被取代的，或是被1-3個甲基、一個乙基或一個羥基取代的；
條件是a)當(dāng)R6是羥基時，m是2；或b)當(dāng)R6是羥基時，r是2到6；或c)當(dāng)R6是2-四氫吡喃基、2-四氫噻喃基、2-四氫呋喃基或2-四氫噻吩基時，m是1或2；或d)當(dāng)R6是2-四氫吡喃基、2-四氫噻喃基、2-四氫呋喃基或2-四氫噻吩基時，且r是1到6；e)當(dāng)n是1，m是0時，在-(CR4R5)nO(CR4R5)mR6中，R6不是H；X是YR2、F、NR4R5或甲酰胺；Y是O或S(O)m’；m’是0、1或2；X2是O或NR8；X3是H或X；R2是獨立選自-CH3或-CH2CH3，它們未被取代，或被一個或幾個F取代；s是0到4；R3是COOR14，C(O)NR4R14或R7；W是2到6個C原子的烷基，2到6個C原子的烯基或2-6個C原子的炔基；Z’是C(Y′)R14，C(O)OR14，C(Y′)NR10R14，C(NR10)NR10R14，CN，C(NOR8)R14，C(O)NR8NR8C(O)R8，C(O)NR8NR10R14，C(NOR14)R8，C(NR8)NR10R14-C(NR14)NR8R8C(NCN)NR10R14，C(NCN)SR9，(2-，4-，或5-咪唑基)、(3-，4-或5-吡唑基)、(4-或5-三唑基[1，2，3])，(3-或5-三唑基[1，2，4])、(5-四唑基)、(2-，4-或5-噁唑基)，(3-，4-或5-異噁唑基)、(3-或5-噁二唑基[1，2，4])、(2-噁二唑基[1，3，4])、(2-噻二唑基[1，3，4])、(2-，4-或5-噻唑基)、(2-，4-，或5-噁唑烷基)、(2-，4-或5-噻唑烷基)或(2-，4-或5-咪唑烷基)；其中雜環(huán)上可能有一個位置或幾個位置被R14取代；Y’是O或S；
R7是-(CR4R5)qR12或C1-6烷基，其中R12是苯基，或者C1-6烷基是未被取代，或有1個或幾個位置被下列基團取代C1-2烷基，這C1-2烷基是未被取代，或被1至3個氟原子取代，或被下述基團取代一次或多次；-F，-Br，-Cl，-NO2，-Si(R4)3，-NR10R11，-C(O)R8，-O(CH2)2-4OR8，-CO2R8，-OR8，-CN，-C(O)NR10R11，-OC(O)NR10R11，-OC(O)R8，-NR10C(O)NR10R11，-NR10C(O)R11，-NR10C(O)OR9，-NR10C(O)R13，-C(NR10)NR10R11，-C(NCN)NR10R11，-C(NCN)SR9，-NR10C(NCN)SR9，-NR10C(NCN)NR10R11，-NR10S(O)2R9，-S(O)m′R9，-NR10C(O)C(O)NR10R11，-NR10C(O)C(O)R10，噻唑基、咪唑基、噁唑基、吡唑基、三唑基或四唑基；q是0、1或2；R12是R13，C3-7環(huán)烷基、(2-，3-或4-吡啶基)、嘧啶基、吡唑基、(1-或2-咪唑基)、噻唑基、三唑基、吡咯基、哌嗪基、哌啶基、嗎啉基，呋喃基、(2-或3-噻吩基)、(4-或5-噻唑基)、喹啉基、萘基或苯基；R8是自H或R9中獨立選擇的；R9是C1-4烷基，其未被取代或被1到3個F取代；R10是OR8或R11；R11是H或C1-4烷基，該烷基未被取代或被1-3個F取代；或者當(dāng)R10與R11組成NR10R11，它們可與N組成5-7員環(huán)，環(huán)上任選再含至少一個雜原子O、N或S；R13是下列雜環(huán)芳基之一，它們被取代或未被取代噁唑烷基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、咪唑烷基、噻唑烷基、異噁唑基、噁二唑基和噻二唑基；R13取代發(fā)生在R12或R13上，這些環(huán)是通過C原子相連接的，每第二個R13環(huán)可以是未被取代的，或被1或2個C1-2烷基取代的，此C1-2烷基是未被取代的或是在甲基上被1到3個氟取代。
R14是H或R7；或者R8與R14組成NR8R14，它們可與N共同形成一個5-7員環(huán)，環(huán)上再任選含有1個或幾個雜原子O、N或S；條件是
(f)R7不是未被取代或被1-3個F取代的C1-4烷基。
本發(fā)明范圍也包括含有化學(xué)式為(I)和(II)的化合物以及藥用載體或稀釋劑的藥物組合物。
本發(fā)明范圍還包括在哺乳動物(包括人類)體內(nèi)介導(dǎo)或抑制PDE IV酶活性(或催化活性)的方法，給需要治療的哺乳動物以有效劑量的化學(xué)式為(I)和(II)的化合物，具體如下。
本發(fā)明進一步提供了治療過敏和炎癥的方法，包括給需要治療的哺乳動物(包括人類)以有效劑量的化學(xué)式為(I)和(II)的化合物。
本發(fā)明也提供了治療哮喘的方法，包括給需要治療的哺乳動物(包括人類)以有效劑量的化學(xué)式為(I)和(II)的化合物。
本發(fā)明也涉及在哺乳動物體內(nèi)(包括人類)抑制TNF產(chǎn)生的方法，給需要治療的哺乳動物(包括人類)以抑制TNF有效量的化學(xué)式(I)和(II)的化合物。該方法可能用于預(yù)防治療，阻止某些TNF介導(dǎo)的某些癥狀。
本發(fā)明也涉及治療人類感染人類免疫缺陷病毒(HIV)的方法，包括給需要治療的人投以抑制TNF有效量的化學(xué)式(I)和(II)的化合物。
化學(xué)式(I)和(II)的化合物也用來治療其它病毒感染的疾病，這些病毒對于TNF上調(diào)是敏感的，或者在體內(nèi)誘導(dǎo)TNF產(chǎn)生。
此外，式(I)和(II)化合物也用于治療酵母和真菌感染，此處的酵母和真菌對TNF上調(diào)敏感或在體內(nèi)誘導(dǎo)TNF產(chǎn)生。發(fā)明的詳細(xì)描述本發(fā)明涉及需要治療的哺乳動物體內(nèi)介導(dǎo)或抑制PDE IV酶活性(或催化活性)的方法，也涉及抑制需要治療的哺乳動物體內(nèi)TNF產(chǎn)生，包括給予上述哺乳動物有效劑量的化學(xué)式為(I)和(II)的化合物。
磷酸二酯酶IV抑制劑用于治療下列各種過敏性疾病或炎癥哮喘、慢性支氣管炎、特異性皮炎、蕁麻疹、過敏性鼻炎、過敏性結(jié)膜炎、青春結(jié)膜炎、嗜酸性肉芽腫、牛皮癬、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、膿毒性休克、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩氏病、心肌和腦的再灌注損傷、慢性腎小球性腎炎、內(nèi)毒素性休克和成人呼吸窘迫綜合癥。此外，PDE IV抑制劑可用于治療尿崩癥和中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂如抑郁癥和多梗死性癡呆。
預(yù)期要治療的病毒是那些使受感染者產(chǎn)生TNF，或者是那些對于抑制是敏感的，如通過化學(xué)式為(I)和(II)的化合物制成的TNF抑制劑直接或間接地減少其復(fù)制。這類病毒包括下列病毒(但不限于這些病毒)HIV-1、HIV-2和HIV-3，巨細(xì)胞病毒(CMV)、流感病毒、腺病毒、皰疹病毒組，如帶狀皰疹和單純性皰疹等病毒。
本發(fā)明尤其涉及遭受人類免疫缺陷病毒(HIV)感染之苦的哺乳動物治療方法，包括給予需要治療的哺乳動物抑制TNF有效劑量的化學(xué)式為(I)和(II)的化合物。
本發(fā)明的化合物除了與治療人類疾病有關(guān)外，還可能與獸醫(yī)有聯(lián)系，用以抑制需要治療的獸類體內(nèi)TNF的產(chǎn)生。在動物類中，治療由TNF介導(dǎo)的疾病(包括治療或預(yù)防)，包括前面提到的各種疾病，最主要的是病毒感染。例如，這些病毒(但不限于)貓族免疫缺陷病毒(FIV)或其它的逆轉(zhuǎn)錄病毒感染，如馬科感染的貧血病毒，羊關(guān)節(jié)炎病毒，綿羊髓鞘脫落病毒，maedi病毒及其它Lenfiviruses。
本發(fā)明的化合物也用于治療酵母菌或真菌的感染，只要這些酵母菌和真菌對TNF上調(diào)是敏感的，或者它們誘發(fā)TNF在體內(nèi)產(chǎn)生。較好療效的一種疾病是真菌軟膜蛛網(wǎng)膜炎。此外，化學(xué)式為(I)和(II)的化合物也可與其它合適的選擇用于全身酵母菌和真菌感染藥物配合。為治療真菌感染，選用配合的藥物(不限于此)有多粘菌素類，如多鏈絲霉素B；咪唑類化合物，如克霉唑、益康唑、雙氯苯咪唑、酮康唑；三唑類化合物，如Fluconazole、和itranazole，以及兩性霉素類化合物，特別是兩性霉素B和脂質(zhì)體兩性霉素B。
給需要治療的哺乳動物以有效劑量的化學(xué)式為(I)和(II)的化合物，也可抑制和/或減少抗真菌劑、抗細(xì)菌劑及抗病毒劑的毒副作用。這些化合物抑制或減少兩性霉素的毒性較有效，尤其是對兩性霉素B。
這里的術(shù)語“C1-3烷基”、“C1-4烷基”、“C1-6烷基”或“烷基”等基團，包括1-10個碳的直鏈或支鏈基團，除非鏈長已被限制，包括(但不限于)甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基，以及類似物。
“鏈烯基”包括1-6個C的直鏈或支鏈，除非鏈長被限制，包括(但不限于此)乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基或3-甲基-2-丙烯基。
術(shù)語“環(huán)烷基”或“環(huán)烷基烷基”是指3-7個C原子基團，如環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基、環(huán)戊基或環(huán)己基。
“芳基”或“芳烷基”，除特別說明外，是指芳香環(huán)或含6-10個C的環(huán)系，如苯基、芐基、苯乙基或萘基。單環(huán)芳基較好，即苯基較好。烷基鏈指1-4個C的直鏈或支鏈。“雜芳基”是含一個或幾個雜原子的芳香環(huán)。
“鹵”是指所有的鹵素即氟、氯、溴或碘。
“抑制IL-1的產(chǎn)生”或“抑制TNF產(chǎn)生”的意思是a)在人體內(nèi)，所有細(xì)胞，包括單核細(xì)胞或巨噬細(xì)胞(但不限于此兩種細(xì)胞)釋放IL-1的作用被抑制，使體內(nèi)過量的IL-1或TNF分別降低到正常水平或低于正常水平；b)在人體內(nèi)，在翻譯或轉(zhuǎn)錄的水平上，過量的IL-1或TNF，分別向下調(diào)節(jié)到正常水平或低于正常水平；或c)通過抑制IL-1的直接合成或抑制TNF的水平，翻譯后，向下調(diào)節(jié)。
“TNF介導(dǎo)的疾病或疾病狀態(tài)”是指TNF起作用的所有的疾病，或是由于TNF本身產(chǎn)生而致病，或者是TNF引起其它細(xì)胞因子釋放，如IL-1或IL-6(但不限于此)的釋放而致病。例如在某一病態(tài)，IL-1是主要成分，其產(chǎn)生或作用相應(yīng)于TNF被加強或分泌，那么這種病態(tài)即被認(rèn)為是TNF介導(dǎo)的病態(tài)。因為TNF-β(亦稱為淋巴細(xì)胞毒素)與TNF-α(亦稱為α-腫瘤壞死因子)結(jié)構(gòu)很相似，且與相同的細(xì)胞受體結(jié)合，產(chǎn)生相似的生物效應(yīng)，TNF-α和TNF-β也都能被本發(fā)明的化合物抑制，因此，除特別說明外，把它們統(tǒng)稱為“TNF”。抑制TNF-α更好。
“細(xì)胞因子”是指任何一個分泌的多肽，它影響細(xì)胞功能；同時是一種在免疫、炎癥或造血應(yīng)答中調(diào)節(jié)細(xì)胞間相互作用的分子。細(xì)胞因子包括，但不限于，單核因子和淋巴因子，不管它們是什么細(xì)胞產(chǎn)生的。用于治療受HIV感染的人類的、由本發(fā)明化合物抑制的細(xì)胞因子必須是下面(a)和/或(b)中所指的細(xì)胞因子，(a)T-細(xì)胞活化作用的引發(fā)和/或維持和/或活化的T-細(xì)胞介導(dǎo)的HIV基因表達(dá)和/或復(fù)制，(b)與任何細(xì)胞因子介導(dǎo)的疾病相關(guān)的問題，如惡病質(zhì)(cachexia)或肌肉退化。最好它的細(xì)胞因子是TNF-α。
在需要治療的哺乳動物(包括人)體內(nèi)，所有化學(xué)式為(I)和(II)的化合物在抑制TNF產(chǎn)生的方法中是有用的，最好是抑制巨噬細(xì)胞內(nèi)的TNF、單核細(xì)胞內(nèi)的TNF，或者是巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞內(nèi)的TNF。所有化學(xué)式為(I)或(II)的化合物在抑制或介導(dǎo)PDE IV的酶活性或催化活性的方法中是有用的，在治療其傳遞的病態(tài)時是有用的。
較好的化合物如下在化學(xué)式為(I)和(II)的化合物中，R1是被一個或幾個鹵素取代的烷基，其中鹵素較好的是F和Cl，而R1最好是被1或幾個F取代的C1-4烷基。較好的鹵代烷基的鏈長是含1-2個C原子，而最好是-CF3、-CH2F、-CHF2、-CF2CHF2、CH2CF3和CH2CHF2。在化學(xué)式為(I)和(II)的化合物中，R1取代基是CH2-環(huán)丙基、CH2C5- 6環(huán)烷基、OH取代的或未被取代的C4-6環(huán)烷基、C7-11聚環(huán)烷基、(3-或4-環(huán)戊烯基)、苯基、四氫呋喃-3-基、芐基或者是未取代或由1或幾個F取代的C1-2烷基、-(CH2)1-3C(O)O(CH2)0-2CH3、-(CH2)1-3O(CH2)0-2CH3和-(CH2)2-4OH。
當(dāng)R1是(CR4R5)時，R4和R5獨立是H或烷基。這考慮到單個的亞甲基單元的支鏈作為(CR4R5)n或(CR4R5)m；每個重復(fù)的亞甲基單元是彼此獨立的，例如，當(dāng)n＝2時，則(CR4R5)n可能是-CH2CH(-CH3)-。重復(fù)的亞甲基單元的單個H原子或支鏈烴，可以是未被取代的，或者是被彼此獨立的F所取代，以便獲得如上面提到的較好的R1取代基。
當(dāng)R1是C7-11多環(huán)烷基，例如雙環(huán)[2.2.1]-庚基、雙環(huán)[2.2.2]辛基、雙環(huán)[3.2.1]辛基、三環(huán)[5.2.1.02，6]癸基，等等。其它的例子請參閱Saccamano等，WO 87/065 76，1987年11月5日公開。它的內(nèi)容，收集于此作為參考。
化學(xué)式中Z較好的是O、NCN、NR7、NOR14、NOR15、NNR4R14、NNR4R15、C(CN)2、C(-CN)OC(O)R9、C(-CN)OR9、CR14C(O)OR8、CR9C(O)NR13R14、2-(1，3-二噻烷)、二甲基酮縮硫醇、2-(1，3-二氧戊環(huán))或二甲基縮酮。Z最好是O、NR7、NOR14、NOR15和2-(1，3-二氧戊環(huán))。
化學(xué)式(I)和(II)中優(yōu)選X基團是YR2，Y是氧?；瘜W(xué)式(I)和(II)中較好的X2基團是O；化學(xué)式(I)和(II)中較好的X3基團是H；適用時，較好的R2基團是未被取代或被1個或幾個鹵素取代的C1-2烷基。鹵原子較好的是F和Cl，最好是F。較好的R2基團是甲基，或是氟代烷基、特別是氟代C1-2烷基，如-CF3、-CHF2、或-CF2CHF2。而最好的R2基團是-CHF2和-CH3。
W是3-5個C原子的烷基、鏈烯基或炔基，鏈烯基或炔基中有1或2個雙鍵或叁鍵。
Z’是COOR14較好。
R7較好的包括R13、未被取代的或被取代的-(CH2)0-2(2-，3-或4-吡啶基)、(CH2)1-2(2-咪唑基)、(CH2)2(4-嗎啉基)、(CH2)2(4-哌嗪基)、(CH2)1-2(2-噻吩基)、(CH2)1-2(4-噻唑基)、被取代的或未取代的嘧啶基以及被取代的或未被取代的(CH2)0-2苯基。
當(dāng)R10和R11組成-NR10R11，R10和R11與它們所連接的N組成5-7員環(huán)，環(huán)上任選地至少還含有其他雜原子O、N或S時，這種環(huán)較好的包括(但不限于)1-咪唑基、2-(R8)-1-咪唑基、1-吡唑基、3-(R8)-1-吡唑基、1-三唑基、2-三唑基、5-(R8)-1-三唑基、5-(R8)-2-三唑基、5-(R8)-1-四唑基、5-(R8)-2-四唑基，1-四唑基，2-四唑基、嗎啉基、哌嗪基、4-(R8)-1-哌嗪基或吡咯基環(huán)。
當(dāng)R8與R14形成-NR8R14，R8與R14與它們所連接的N形成5-7員環(huán)，環(huán)上任選地至少還含有其他雜原子O，N或S時，這種環(huán)較好的包括(但不限于)1-咪唑基、1-吡唑基、1-三唑基、2-三唑基、1-四唑基、2-四唑基、嗎啉基、哌嗪基、和吡咯基。適當(dāng)時各環(huán)可以再被取代，即由R7取代可能的N或C上的原子，R7的定義參見式(I)和(II)。在C原子上的取代基包括(但不限于)2-(R7)-1-咪唑基，4-(R7)-1-咪唑基、5-(R7)-1-咪唑基、3-(R7)-1-吡唑基、4-(R7)-1-吡唑基、5-(R7)-1-吡唑基、4-(R7)-2-三唑基、5-(R7)-2-三唑基、4-(R7)-1-三唑基、5-(R7)-1-三唑基、5-(R7)-1-四唑基和5-(R7)-2-四唑基。在N原子上的R7取代包括(但不限于)1-(R7)-2-四唑基、2-(R7)-1-四唑基、4-(R7)-1-哌嗪基。有些環(huán)可能被R7取代一次或幾次。
含有雜環(huán)的NR8R14的較好的基團是5-(R14)-1-四唑基，2-(R14)-1-咪唑基、5-(R14)-2-四唑基、4-(R14)-1-哌嗪基或4-(R15)-1-哌嗪基。
較好的R13環(huán)包括(2-，4-或5-咪唑基)、(3-，4-或5-吡唑基)、(4-或5-三唑基[1，2，3])、(3-或5-三唑基[1，2，4])、(5-四唑基)、(2-，4-或5-噁唑基)、(3-，4-或5-異噁唑基)、(3-或5-噁二唑基[1，2，4])、(2-噁二唑基[1，3，4])、(2-噻二唑基[1，3，4])、(2-，4-或5-噻唑基)、(2-，4-，5-噁唑烷基)、(2-，4-，或5-噻唑烷基)或(2-，4-或5-咪唑烷基)。
當(dāng)R7基團是未被取代的，或是被下列雜環(huán)取代的咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基或噻唑基，雜環(huán)本身可以是未被取代的，也可以在環(huán)上的N或C原子上被R8取代，如1-(R8)-2-咪唑基、1-(R8)-4-咪唑基、1-(R8)-5-咪唑基、1-(R8)-3-吡唑基、1-(R8)-4-吡唑基，1-(R8)-5-吡唑基、1-(R8)-4-三唑基或者1-(R8)-5-三唑基。適當(dāng)時，環(huán)可能被R8取代一次或幾次。
W較好的基團是3-5C原子的烷基、鏈烯基或炔基。在鏈烯基或炔基中，存在著1或2個雙鍵或叁鍵。W最好的基團是乙炔基或1，3-丁二炔基。
化學(xué)式為(I)和(II)的化合物，較好的應(yīng)是R1是-CH2-環(huán)丙基、未被取代的或被OH取代的-CH2-C5-6環(huán)烷基、未被取代的或被OH取代的-C4-6環(huán)烷基、四氫呋喃-3-基、(3-或4-環(huán)戊烯基)、芐基或未被取代的或被一個或幾個F取代的-C1-2烷基，和-(CH2)2-4OH；R2是甲基、或氟代烷基；R3是R7，其中R7是未被取代的或取代的芳基或雜芳環(huán)基；X是YR2；Z是O、NR7。
最好的化合物是其中R1為-CH2-環(huán)丙基、環(huán)戊基、-3-羥基環(huán)戊基、甲基或-CF2H；X是YR2；Y是O；X2是O；X3是H；R2是CF2H或甲基；W是乙炔基或1，3-丁二炔基；R3是取代的或未被取代的嘧啶基環(huán)；Z是O、NR7。
由本發(fā)明化合物制備的藥用鹽類，也包括在本發(fā)明范圍。這些鹽可以作為藥用。即這些鹽保持著原來化合物的生物活性，并且在使用和治療時不出現(xiàn)不良反應(yīng)或毒副作用。
化合物的藥用鹽類是按標(biāo)準(zhǔn)方法制備的。將母體化合物溶于適當(dāng)溶劑中，用過量的有機酸或無機酸進行處理，例如當(dāng)母體化合物是堿性的，加酸制成鹽，或者當(dāng)母體分子包括COOH時，加過量的有機或無機堿則制得其藥用鹽類。
本發(fā)明的藥物組合物包含有藥用載體或稀釋劑和一定量的化學(xué)式為(I)和(II)的化合物。化合物的含量，可以是達(dá)到有效生理應(yīng)答的劑量，也可以是較少的含量，這時使用者就要多用幾個單位劑量，以達(dá)到治療效果。這些組合物可以是固體，液體或氣體形式。使用時這三種形態(tài)可以互相轉(zhuǎn)換。例如固態(tài)的藥可制成氣溶膠形式使用，液態(tài)的藥，也可噴霧使用或制成氣溶膠使用。
由發(fā)明化合物制備的藥物組合物及藥用載體或稀釋劑的特性主要取決于給藥的途徑，例如非腸胃給藥、局部用藥、口服或吸入法給藥等等。
對于局部用藥的藥物組合物應(yīng)是乳劑、軟膏劑、搽劑、洗劑和糊劑、氣溶膠和滴劑，以便于治療皮膚、眼睛、耳朵或鼻子。
為適應(yīng)非腸道用藥，藥物組合物應(yīng)制成無菌的注射液，如安瓿，或者水相或非水相液態(tài)懸浮液。
口服給藥的藥物組合物應(yīng)是片劑、膠囊、粉劑、丸劑、atroche，錠劑、糖漿劑、口服液或乳劑。
當(dāng)藥物組合物制備成溶液或懸浮液時，適當(dāng)?shù)乃幬镙d體或稀釋劑有含水體系，如水；非水體系有乙醇、甘油、丙二醇、玉米油、棉子油、花生油、芝麻油、液體石蠟，以及它們與水的混合物；對固體系統(tǒng)，用乳糖、白陶土和甘露醇；對于氣溶膠體系，用二氯二氟甲烷、三氟氯乙烷、以及壓縮二氧化碳等。除藥用載體或稀釋劑外，組合物中可能還包括其它成分，如穩(wěn)定劑、抗氧化劑、防腐劑、潤滑劑、助懸劑、粘度調(diào)節(jié)劑等等，只要這些成分在治療時不產(chǎn)生不良效應(yīng)即可。
上述藥物組合物是按照通常的制劑工藝，得到需要的最終產(chǎn)品。
在這些藥物組合物中載體或稀釋劑的量不是固定的，一般比較好的做法，是使這些載體或稀釋劑在活性成分的藥劑懸浮液或溶液中占主要比例。當(dāng)稀釋劑是固體時，它的含量可少于、等于或大于固體的活性成分。
通常，化學(xué)式(I)的化合物的給藥量是掌握在足夠抑制病癥，而又不致于產(chǎn)生毒副作用，這種病的因素包括白三烯。局部給藥的處方中，活性成分占0.01-5.0％，視感染區(qū)的預(yù)防或治療的需要而定。當(dāng)采用口服或其它消化道系統(tǒng)給藥或者注射給藥時，組合物的劑量是選擇在每次用藥時，有效成分含量在50mg-1,000mg之間。為了方便，每天用藥1-5次，每次劑量相同，使每天用藥量約在50-5,000之間。
應(yīng)當(dāng)認(rèn)識到，某些化學(xué)式為(I)和(II)的化合物存在著消旋的形式或光學(xué)活性形式；有些也存在著明顯不同的非對映異構(gòu)體形式，因而具有明顯不同的物理和生物學(xué)性質(zhì)。所有這些化合物被考慮是本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
化學(xué)式(I)的化合物(其中Z為O)，和化學(xué)式(II)的化合物可能存在著互變異構(gòu)形式，如烯醇式。這種情況可從下面情況看出，相對于環(huán)己烷環(huán)，“＝O”是外向環(huán)(或
)；這與內(nèi)向環(huán)或-C(-OH)＝C(-R)一部分是不相同的，后者環(huán)己烷環(huán)在1-2位是不飽和的，即環(huán)己-1-烯，或
，在化學(xué)式(I)中，R是Z。還應(yīng)當(dāng)認(rèn)識到，外向形環(huán)的2-位，可以發(fā)生取代(R)，如在化學(xué)式(I)中那樣。
下面例子是為了進一步說明的描述的發(fā)明，這些例子僅是為了解釋發(fā)明，決不在任何形式上給發(fā)明以限制，發(fā)明者權(quán)利要求載于權(quán)利要求書。
按照本發(fā)明用藥、不會出現(xiàn)不可接受的毒副作用。制備方法合成反應(yīng)式，并附文字說明化學(xué)式(I)的化合物，可以通過下述工藝來制備，包括例如，在適當(dāng)?shù)娜軇├?如胺)，在三苯膦存在條件下，采用適當(dāng)催化劑如鹵化銅(1價銅)和鈀化合物(鈀為2價或0價)，使反應(yīng)式1中的化合物I炔端基與鹵代芳烴(例如碘苯)反應(yīng)，按照Brandsma et al(Syn.Comm.1990，20，1889)程序進行，接著在標(biāo)準(zhǔn)條件下，水解縮酮保護基團，得到反應(yīng)式I的化學(xué)式2的化合物。反應(yīng)式I的化學(xué)式1的化合物，可通過共同待審的美國專利申請)08/130,215，1993年10月10日提交和其經(jīng)PCT作為繼續(xù)申請的子申請中介紹的類似的方法來制備。
a)Pd(PPh3)4，PPh3，Cul，C6H5l，哌啶；b)吡啶鎓 對甲苯磺酸酯(H3C)2CO/H2O化學(xué)式(I)的化合物，也可這樣來制備得到產(chǎn)物端乙炔。例如在適當(dāng)溶劑里(例如胺)，在如三苯膦存在條件下，采用適當(dāng)?shù)拇呋瘎?，如鹵化銅(1價)和二價或零價的鈀化合物，使反應(yīng)式2中的化合物1端炔與適當(dāng)?shù)柠u代物，R3X(這里R3即化學(xué)式(I)中定義的R3，或者可以轉(zhuǎn)變?yōu)镽3的基團)反應(yīng)，按照Brandsma et al(Syn.Comm.1990，20，1889)的程序進行，得到反應(yīng)式2的化學(xué)式2的化合物。對R3部分，通過官能團的標(biāo)準(zhǔn)變換，化學(xué)式(I)的這些化合物可變轉(zhuǎn)換成化學(xué)式(I)的其它化合物。采用類似于共同待審的1993年10月10日提交的美國專利申請08/130,215和其經(jīng)PCT作為繼續(xù)申請的子申請的方法，可制備反應(yīng)式2化學(xué)式1的化合物。
a)Pd(PPh3)4PPh3，Cul，R3X，哌啶另外的方法，是端炔烴氧化羰基化。例如利用適當(dāng)?shù)慕饘冫}(如銅鹽)與催化用量的鈀鹽，在適當(dāng)?shù)膲A(例如醋酸鈉，作為酸吸收劑)存在下，在適當(dāng)醇里(如甲醇)，按照Tsuji et al(Tet.Letter.，1990，21，849)方法；接著在標(biāo)準(zhǔn)條件下水解甲酯，得到化學(xué)式(I)的化合物(反應(yīng)式3的化合物2)；通過羧基酯部分的標(biāo)準(zhǔn)變換，化學(xué)式(I)的這些化合物可轉(zhuǎn)變成化學(xué)式(I)的其它化合物。
反應(yīng)式3
a)PdCl2，CuCl2，NaO2CCH3，CO，CH3OH化學(xué)式(II)的化合物的制備，示于反應(yīng)式4，制備方法類似于上述反應(yīng)式1，2和3。取決于ty化合物中Z1基團確切的性質(zhì)，在偶聯(lián)步驟需要保護，例如，化學(xué)式(II)的化合物其中“＝O”是二甲基縮酮或2-(1，3-二氧戊環(huán))，接著脫保護。然后按著共同待審的美國專利申請08/130,215(1993年10月10日提交)及其通過PCT繼續(xù)提交的子申請中介紹的方法進行合成反應(yīng)，得到化學(xué)式(II)的化合物；同樣，Z1基團在偶聯(lián)步驟可能需要保護，接著脫保護得到化學(xué)式(II)的化合物，本領(lǐng)域熟練的技術(shù)人員對于這些保護基團是很了解的。(參閱Greene，T.and Wuts，P.G.M.，有機合成中的保護基團，第二版，John Wiley and Sons，New York，1991.)
a)Pd(PPh3)4，PPh3，Cul，R3X，哌啶化學(xué)式(I)和(II)的其它化合物的制備，可以采用類似上述的及實施例中方法。
應(yīng)當(dāng)認(rèn)識到，化學(xué)式(I)和(II)的化合物，可能存在著不同的非對映異構(gòu)體形式，它們具有明顯不同的物理和生物學(xué)性質(zhì)；這些異構(gòu)體可通過標(biāo)準(zhǔn)的色譜方法來分離。實驗例13-(甲氧甲酰乙炔基)-3-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧苯基)-環(huán)己-1-酮的制備1a)3-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧苯基)-3-三甲基硅乙炔基環(huán)己-1-酮在氬氣氣氛中，-45℃下，將正丁基鋰(2.45M的己烷溶液，5.7ml，13.96mmol)在5分鐘時間內(nèi)滴加到三甲基硅乙炔(1.97ml，13.96mmol)的干燥乙醚溶液中(30ml)。1.5小時后，將該溶液通過管道加到氯化二甲基鋁溶液(1.0M的己烷溶液，13.96ml，13.96mmol)里。室溫下3.5小時后，在氬氣氛圍中，混合物通過硅藻土過濾。在0℃和氬氣氛圍中，用另一燒瓶將氫化二異丁基鋁(1.0M的甲苯溶液，1.4ml，1.4mmol)滴加到攪拌著的乙酰丙酮鎳(360mg，1.4mmol)的干燥乙醚溶液(25ml)中。10分鐘后，混合物進一步冷卻到-10℃，在15分鐘時間內(nèi)，乙炔化鋁的溶液通過管道加入。將按照美國專利5362915方法制備的3-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧苯基)環(huán)己-2-烯-1-酮(2.0g，6.98mmol)溶于干燥乙醚中(70ml)的溶液在20分鐘時間內(nèi)滴加到混合物中。在室溫下，經(jīng)過18小時以后，混合物倒入100ml 0℃的磷酸鉀飽和水溶液中(一價堿)，再加入100ml3N HCl的水溶液，水層用乙醚萃取兩次。合并的有機相，用鹽水洗滌，加硫酸鎂干燥后蒸發(fā)。閃式色譜純化，以己烷/乙醚(2∶1)淋洗，接著從乙醚/己烷中研磨、結(jié)晶，然后用閃式色譜進一步純化母液，用己烷/乙酸乙酯(4∶1)淋洗，接著從乙醚/己烷中研磨、結(jié)晶，制得白色固體，熔點102-103℃。
1b) 3-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧苯基)-3-乙炔基環(huán)己-1-酮在氬氣氛圍中，將氟化鉀(900mg，15.6mmol)和3-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧苯基)-3-三甲基硅乙炔基環(huán)己-1-酮(0.3g，0.78mmol)混合物，放入干燥的N，N-二甲基甲酰胺(3ml)中攪拌。18小時以后，真空抽干溶劑、殘渣分配于水相和乙酸乙酯相之間，水層再用乙酸乙酯萃取兩次。合并提取液，用硫酸鎂干燥后，進行蒸發(fā)。用閃式色譜純化，己烷/乙酸乙酯(4∶1)淋洗，得到清亮的油狀物。分析C20H24O31/10H2O；計算C 76.45，H 7.76；實測C 76.32，H 7.60。
1 c)3-(甲氧甲酰乙炔基)-3-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧苯基)環(huán)己-1-酮將3-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧苯基)-3-乙炔基環(huán)己-1-酮(0.30g，0.98mmol)溶于干燥的甲醇(20ml)中，向溶液中通CO10分鐘。氯化銅(II價，0.264g，1.96mmol)和三水醋酸鈉(0.267g，1.96mmol)的混合物加入后，再加痕量的氯化鈀(II價)。室溫下放置2.5小時以后，加水、蒸發(fā)甲醇。水相殘渣用乙醚萃取三次，合并有機相用鹽水洗滌，硫酸鎂干燥后，蒸發(fā)。用閃式色譜純化，淋洗液為己烷/乙酸乙酯(2∶1)，最后得到淡黃色油狀物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.0(d，J＝2.3Hz，1H)，6.95(dd，J＝8.4，2.3Hz，1H)，6.84(d，J＝8.4Hz，1H)，4.78(m，1H)，3.84(s，3H)，3.76(s，3H)，2.82(d，J＝25Hz，1H)，2.78(d，J＝25 Hz，1H)，2.5-2.1(m，5H)，2.0-1.8(m，7H)，1.61(m，2H).
例23-(羧乙炔基)-3-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧苯基)環(huán)己-1-酮的制備將3-(甲氧甲酰乙炔基)-3-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧苯基)環(huán)己-1-酮(0.14g，0.38mmol)溶于四氫呋喃/甲醇/水(5∶5∶2)中。并用粉末狀的氫氧化鈉(0.046g，1.114mmol)處理。室溫下兩小時后，將混合物真空濃縮，加水稀釋(5ml)，用3N HCl水溶液酸化，并用二氯甲烷萃取5次。合并的萃取液經(jīng)硫酸鎂干燥后進行蒸發(fā)。用閃式色譜純化，淋洗液為氯仿/甲醇/醋酸(88∶10∶2)，得到油狀物。將此油狀物用甲苯再溶解和蒸發(fā)，重復(fù)三次，用氯仿溶解蒸發(fā)兩次，得到無色固體。mp 71-72.5℃。
例3(+/-)-3-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧苯基)-3-乙炔基-環(huán)己-1-酮的拆分例1 b得到的化合物按下面方法拆分得到對映體油狀物HPLC，色譜條件Diacel Chiralpak As色譜儀，柱21.2×250mm；流動相為己烷∶異丙醇(4∶1)；流速10ml/min； UV檢測器，波長295nm。對映體1＝E1，Rt＝15.5min；對映體2＝E2，Rt＝23.2min。
例4(+/-)3-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧苯基)-3-苯乙炔基-環(huán)己-1-酮的制備在氬氣氛中，將痕量的四(三苯基膦)鈀(0價)、碘化銅(1價)和三苯基膦加入到例“1b”制備的化合物(0.125g，0.4mmol)和碘代苯(0.4ml，2.0mmol)的哌啶溶液中(6ml)。此混合物回流5小時，然后真空濃縮。殘留物用乙酸乙酯(100ml)稀釋，鹽水洗滌，MgSO4干燥，并蒸發(fā)。閃式色譜純化，淋洗劑是己烷/乙酸乙酯(2∶1)，接著從乙醚/己烷中研磨，得到標(biāo)題化合物白色固體，(0.09g，58％)，m.p.90-91℃。
例5(+/-)3-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧苯基)-3-(3-甲氧甲?；交?乙炔基環(huán)己-1-酮的制備5a)3-碘代苯甲酸甲酯對于熟練的技術(shù)人員來說，都很了解制備3-碘代苯甲酸甲酯的標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)方法，得到的是白色固體，m.p.40-41℃。
5b)(+/-)3-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧苯基)-3-(3-甲氧甲酰苯基)乙炔基環(huán)己-1-酮在氬氣氛圍中，將痕量的四(三苯膦)鈀(0價)、碘化銅(1價)和三苯膦加入到例1b制備的化合物(0.30g，0.96mmol)和3-碘代苯甲酸甲酯(0.30g，1.15mmol)的三乙胺(10ml)溶液中?；旌衔锘亓?.5小時，真空濃縮。殘留物分配于水相和乙酸乙酯相中。有機相用Na2SO4干燥后，蒸發(fā)。閃式色譜純化，淋洗劑為己烷/乙酸乙酯(2∶1)，得到淡黃色油狀物標(biāo)題化合物(0.35g，80％)。分析(C28H30O5·1.0H2O)，計算C，72.39；H， 6.94；實測C，72.47；H，6.80。
例6(+/-)3-(3-羧基苯乙炔基)-3-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧苯基)環(huán)己-1-酮的制備在氬氣氛圍中，將氫氧化鈉(0.60g，1.5mmol)加入到例5(b)制備的化合物的四氫呋喃/甲醇/水(5∶5∶2)的(10ml)溶液中?；旌衔锛訜岬?0℃，保持2小時，真空濃縮。殘留物溶于3N HCl中，用乙酸乙酯萃取，鹽水洗滌，MgSO4干燥，蒸發(fā)。閃式色譜純化，淋洗液為氯仿/甲醇/醋酸(98∶2∶0.3)，得到白色固體產(chǎn)物，m.p.71-73℃。
例73-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧苯基)-3-[3-(5-甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基)苯乙炔基]環(huán)己-1-酮的制備7a)1-碘-3-(5-甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基)苯熟練的技術(shù)人員都了解制備1-碘-3-(5-甲基-[1，3，4]噻唑-2-基)苯的標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)方法，產(chǎn)物是白色固體，m.p.86-89℃。7b)3-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧苯基)-3-[3-(5-甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基)苯乙炔基]環(huán)己-1-酮。
將例3得到的化合物(E1)(0.10g，0.32mmol)和1-碘-3-(5-甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基)苯(0.10g，0.32mmol)溶于三乙胺中(5ml)，在氬氣氛圍中往其中加入痕量四(三苯膦)鈀(0價)、碘化銅(1價)和三苯膦?；旌衔锘亓?.20小時，冷卻到室溫后，真空濃縮。殘留物分配于乙酸乙酯相和水相中。有機相用鹽水洗滌，MgSO4干燥后蒸發(fā)。用閃式色譜純化，淋洗液為己烷/乙酸乙酯(1∶1)，得到白色產(chǎn)物(0.135g，87％)，m.p.97-99℃。
用例3化合物(E2)、采用相似的方法，亦可制備對映體，白色固體，m.p.97-99℃。
例83-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧苯基)-3-[3-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)苯乙炔基]環(huán)己-1-酮的制備8a)1-碘-3-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)苯用熟練的技術(shù)人員都熟知的標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)方法可制備出1-碘-3-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)苯，產(chǎn)物為白色固體，m.p.104-105℃。
8b)3-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧苯基)-3-[3-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)苯乙炔基]環(huán)己-1-酮將例3(E1)化合物(0.125g，0.4mmol)和1-碘-3-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)苯(0.09g，0.32mmol)溶于三乙胺中(3ml)，在氬氣氛圍中往其中加入痕量四(三苯膦)-鈀(0價)、碘化銅(1價)和三苯膦。混合物加熱到80℃，保持0.2小時，冷卻到室溫后，真空濃縮。殘留物分配于乙酸乙酯和水相。有機相用鹽水洗滌，MgSO4干燥后蒸發(fā)。閃式色譜純化，淋洗劑是乙酸乙酯/己烷(2∶1)，接著自乙酸乙酯/己烷中重結(jié)晶，得到白色固體標(biāo)題化合物(0.11g，61％)，m.p.117-119℃。
用例3(E2)化合物，采用相似的方法，亦可制得此對映體，白色固體，m.p.117-119℃。
例93-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧苯基)-3-[3-(3-甲基[1，2，4]噁二唑-5-基)苯乙炔基]環(huán)己-1-酮的制備9a)1-碘-3-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)苯用熟練的技術(shù)人員都熟知的標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)方法可制備1-碘-3-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)苯，產(chǎn)物為白色固體，m.p.101.5-103℃。9b)3-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧苯基)-3-[3-(3-甲基[1，2，4]噁二唑-5-基)苯乙炔基]環(huán)己-1-酮將例3(E1)化合物(0.125g，0.4mmol)和1-碘-3-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)苯(0.09g，0.32mmol)溶于三乙胺中(3ml)，在氬氣氛圍內(nèi)，往其中加入微量四(三苯膦)-鈀(0價)、碘化銅(1價)和三苯膦?；旌衔锛訜岬?0℃，保持0.2小時，冷卻到室溫后，真空濃縮。殘留物分配于乙酸乙酯相和水相。有機相經(jīng)鹽水洗滌，MgSO4干燥后，蒸發(fā)。殘渣用閃式色譜純化，淋洗劑是己烷/乙酸乙酯(2∶1)，接著自己烷/乙酸乙酯中研磨得到白色固體標(biāo)題化合物，m.p.122-123℃。
用例3(E2)化合物，采用相似的方法， 亦可制得此對映體。產(chǎn)物為白色固體。m.p.122-123℃。
例103-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧苯基)-3-[3-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯乙炔基]環(huán)己-1-酮10a)1-碘-3-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯采用熟練技術(shù)人員都熟知的標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)方法可制備1-碘-3-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯，產(chǎn)物為白色固體，m.p.86-87℃。10b)3-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧苯基)-3-[3-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯乙炔基]環(huán)己-1-酮將例3(E1)化合物(0.125g，0.4mmol)和1-碘-3-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯(0.09g，0.32mmol)溶于三乙胺(3ml)中。在氬氣氛圍中往其中加入痕量四(三苯膦)-鈀(0價)、碘化銅(1價)和三苯膦?；旌衔锛訜岬?0℃，保持0.2小時，冷卻到室溫后，真空濃縮。殘留物分配于乙酸乙酯相與水相。有機相經(jīng)鹽水洗滌，MgSO4干燥后、蒸發(fā)。閃式色譜純化，淋洗劑為己烷/乙酸乙酯(2∶1)，自己烷/乙酸乙酯中研磨得到無色結(jié)晶(0.12g，67％)，m.p.116-118℃。
從例3(E2)化合物，采用相似方法，亦可得到對映體，無色結(jié)晶，熔點116-118℃。
例113-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧苯基)-3-(3-氰基苯乙炔基)環(huán)己-1-酮的制備將例3(E1)化合物(0.125g，0.4mmol)和3-碘代芐腈(Transworld公司產(chǎn)品，0.09g，0.4mmol)溶于三乙胺(3ml)中，在氬氣氛圍中，往其中加入痕量四(三苯膦)鈀(0價)、碘化銅(1價)和三苯膦。混合物加熱到80℃，保持0.2小時，冷卻到室溫后，真空濃縮。殘留物分配于乙酸乙酯相和水相。有機相用鹽水洗滌，MgSO4干燥后蒸發(fā)。殘留物用閃式色譜純化，淋洗液為己烷/乙酸乙酯(2∶1)，得到清亮黃色玻璃狀物(0.12g，73％)。MS(E1)m/e414[M+H]+。
自例3(E2)化合物，采用相似的方法，亦可得到對映體，清亮的黃色玻璃狀物。
例123-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧苯基)-3-(3-硝基苯乙炔基)環(huán)己-1-酮的制備將例3(E1)化合物(0.2g，0.64mmol)和3-碘代硝基苯(Aldrich產(chǎn)品，0.16g，0.64mmol)溶于三乙胺(4ml)中，在氬氣氛圍中，往其中加入痕量四(三苯膦)鈀(0價)、碘化銅(1價)和三苯膦?；旌衔锛訜岬?0℃，保持0.2小時，冷卻到室溫后，真空濃縮。殘留物分配于乙酸乙酯相和水相。有機相經(jīng)鹽水洗滌，MgSO4干燥后，蒸發(fā)。閃式色譜純化，淋洗液為己烷/乙酸乙酯(3∶1)，得到黃色固體化合物(0.25g，90％)m.p.46-48℃。
從例3(E2)化合物，采用相似的方法，亦可制得對映體，黃色固體物質(zhì)。m.p.46-48℃。
例133-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧苯基)-3-(2-羥乙氧基苯乙炔基)環(huán)己-1-酮的制備13a)2-羥乙氧-1-碘代苯采用熟練的技術(shù)人員熟知的標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)方法可制備出2-羥乙氧-1-碘代苯，無色油狀物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.77(dd，J＝7.9，1.3Hz，1H)，7.3(L，J＝7H，1H)，6.84(d，J＝7.9Hz，1H)，6.74(t，J＝7.9Hz，1H)，4.13(t，J＝4.3Hz，2H)，3.99(t，J＝4.3Hz，2H)，2.2(br s，1H).13b)3-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧苯基)-3-(2-羥乙氧苯乙炔基)環(huán)己-1-酮將例3(E1)化合物(0.25g，0.8mmol)和2-羥乙氧-1-碘代苯(0.21g，0.8mmol)溶于三乙胺(5ml)中，在氬氣氛圍中，往其中加入痕量四(三苯膦)鈀(0價)、碘化銅(1價)和三苯膦?；旌衔锛訜岬?0℃，保持1小時，冷卻到室溫后，真空濃縮。殘留物分配于乙酸乙酯相和水相。有機相用鹽水洗，MgSO4干燥后蒸發(fā)。閃式色譜純化，淋洗液為己烷/乙酸乙酯(1∶1)，得到白色固體標(biāo)題化合物(0.05g，14％)，m.p.93-94℃。
例143-(3-乙酰氨基苯乙炔基)-3-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧苯基)環(huán)己-1-酮的制備14a)3-乙酰氨-1-碘代苯用熟練技術(shù)人員所熟知的標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)方法可制備出3-乙酰氨-1-碘代苯，白色固體，m.p.117-118℃。14b)3-((3-乙酰氨基苯乙炔基)-3-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧苯基)環(huán)己-1-酮將例3(E1)化合物(0.2g，0.64mmol)和3-乙酰氨基-1-碘代苯(0.17g，0.64mmol)溶于三乙胺(5ml)中，在氬氣氛圍中，往其中加入痕量四(三苯膦)鈀(0價)、碘化銅(1價)和三苯膦。混合物加熱到80℃，保持0.3小時，冷卻到室溫，真空濃縮。殘留物用閃式色譜純化，淋洗液為己烷/乙酸乙酯(1∶1)，得到棕黃色的固體標(biāo)題化合物(0.17g，60％)，m.p.58-60℃。
例153-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧苯基)-3-(3-甲磺酰氨苯乙炔基)環(huán)己-1-酮的制備15a)1-碘-3-甲磺酰氨基苯用熟練的技術(shù)人員熟知的標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)方法，可制備出1-碘-3-甲磺酰氨基苯，產(chǎn)品為淡粉紅色固體，m.p.102-103℃。15b)3-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧苯基)-3-(3-甲磺酰氨基苯乙炔基)環(huán)己-1-酮將例3(E1)化合物(0.2g，0.64mmol)和1-碘-3-甲磺酰氨基苯(0.19g，0.64mmol)溶于三乙胺(5ml)中，在氬氣氛圍中，往其中加入痕量四(三苯膦)鈀(0價)、碘化銅(1價)和三苯膦?；旌衔锛訜岬?0℃，保持0.3小時，冷卻到室溫后，真空濃縮。殘留物用閃式色譜純化，淋洗劑為1∶1的己烷/乙酸乙酯，得到棕黃色的固體標(biāo)題化合物(0.18g，58％)，m.p.59-62℃。
例163-(3-氨基苯乙炔基)-3-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧苯基)環(huán)己-1-酮的制備16a)1-碘-3-三氟乙酰氨基苯用熟練的技術(shù)人員所熟知的標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)方法可制備出1-碘-3-三氟乙酰氨基苯，產(chǎn)物為白色固體。m.p.120-121℃。16b)3-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧苯基)-3-(3-三氟乙酰氨基苯乙炔基)環(huán)己-1-酮將例3(E1)化合物(0.5g，1.6mmol)和1-碘-3-三氟乙酰氨基苯(0.5g，1.6mmol)溶于三乙胺(10ml)中，在氬氣氛圍中，往其中加入少量四(三苯膦)鈀(0價)、碘化銅(1價)和三苯膦?；旌衔锛訜岬?0℃，保持0.2小時，冷卻到室溫后，真空濃縮。殘留物用閃式色譜純化，淋洗液為3∶1的己烷/乙酸乙酯，得到淡黃色固體標(biāo)題化合物(0.62g，78％)，m.p.63-65℃。16c)3-(3-氨基苯乙炔基)-3-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧苯基)環(huán)己-1-酮將3-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧苯基)-3-(3-三氟乙酰胺基苯乙炔基)環(huán)己-1-酮(0.62g，1.24mmol)溶于95∶5的甲醇/水(10ml)中，在氬氣氛圍中，往其中加入碳酸鉀(0.86g，6.2mmol)?；旌衔锘亓?小時，并在室溫下攪拌18小時，收集固體沉淀，自乙酸乙酯/己烷中研磨純化，得到白色固體標(biāo)題化合物(0.39g，77％)，m.p.100-102℃。
例17采用前面實例介紹的方法和工藝流程，制備下面化合物3-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧苯基)-3-(2-[3-(5-三氟甲基[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基]乙炔基)環(huán)己-1-酮，3-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧苯基)-3-(2-[3-(3-三氟甲基[1，2，4]噁二唑-5-基)苯基]乙炔基)環(huán)己-1-酮，3-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧苯基)-3-(2-[3-(5-三氟甲基[1，3，4]噁二唑-2-基)苯基]乙炔基)環(huán)己-1-酮，或3-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧苯基)-3-(2-[3-(5-三氟甲基[1，3，4]噻二唑-2-基)苯基]乙炔基)環(huán)己-1-酮。
例18(+/-)-3-(4-羧苯乙炔基)-3-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧苯基)環(huán)己-1-酮的制備18(a)4-碘苯甲酸甲酯用熟練技術(shù)人員熟知的標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)方法可制備出4-碘苯甲酸甲酯，產(chǎn)物為乳油色固體化合物。m.p.103-105℃。18(b)(+/-)3-(4-甲氧甲酰苯乙炔基)-3-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧苯基)環(huán)己-1-酮將例1b的化合物(0.2g，0.64mmol)和4-碘代苯甲酸甲酯(0.17g，0.64mmol)溶于三乙胺(5ml)中，在氬氣氛圍中，往其中加入痕量四(三苯膦)鈀(0價)和碘化銅(1價)，混合物回流0.25小時，冷卻到室溫，真空濃縮。殘留物用閃式色譜純化，淋洗液為己烷/乙酸乙酯(3∶1)，得到清亮無色的油狀標(biāo)題化合物(0.25g，87％)。18(c)(+/-)3-(4-羧基苯乙炔基)-3-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧苯基)環(huán)己-1-酮將例17b的化合物(0.25g，0.55mmol)溶于四氫呋喃/甲醇/水(5∶5∶2)(5ml)中，在氬氣氛圍中，往其中加入氫氧化鈉(1.1mmol，0.04g)。混合物加熱到60℃，保持2小時，冷卻到室溫后，用3N HCl酸化。水相用氯仿萃取3次，經(jīng)MgSO4干燥后，蒸發(fā)。殘留物自己烷/乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到白色固體標(biāo)題化合物(0.18g，78％)。m.p.102-104℃。
例193-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧苯基)-3-[3-(5-三氟甲基[1，2，4]噁二唑-3-基)苯乙炔基]環(huán)己-1-酮的制備19(a)3-(3-碘代苯基)-5-三氟甲基-[1，2，4]噁二唑用熟練技術(shù)人員所熟知的標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)方法可制備出3-(3-碘代苯基)-5-三氟甲基-[1，2，4]噁二唑，產(chǎn)物為白色固體標(biāo)題化合物。m.p.36-37℃。19(b)3-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧苯基)-3-[3-(5-三氟甲基[1，2，4]噁二唑-3-基)苯乙炔基]環(huán)己-1-酮將例3化合物(E1，0.200g，0.64mmol)和3-(3-碘代苯基)-5-三氟甲基-[1，2，4]噁二唑(0.220g，0.64mmol)溶于干燥的三乙胺(5ml)中，在氬氣氛圍中和攪拌的情況下，往其中加入痕量四(三苯膦)鈀(0價)和碘化銅(1價)進行處理?；旌衔锘亓?.2小時，冷卻到室溫后，蒸發(fā)。殘留物吸附到硅膠上，用閃式色譜純化，淋洗液用己烷/乙酸乙酯(3∶1)，最后從冷己烷中重結(jié)晶，得到白色固體標(biāo)題化合物(0.27g，83％)，m.p.99-100℃。分析(C29H27F3N2O4)，計算C 66.40，H 5.19，N 5.304；實測C 66.46，H 5.35，N 5.15。
例20(+)和(-)3-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧苯基)-3-苯乙炔基環(huán)己-1-酮的制備將例3化合物(E1，0.13g，0.40mmol)和碘代苯(0.4g，2.0mmol)溶于6ml干燥的哌啶中，在氬氣氛圍中，加痕量四(三苯膦)鈀(0價)和碘化銅(1價)處理?；旌衔锘亓?小時，冷卻到室溫后，蒸發(fā)。殘留物溶于100ml乙酸乙酯中，鹽水洗兩次，MgSO4干燥后，蒸發(fā)。閃式色譜純化，淋洗液為己烷/乙醚(2∶1)，再從乙醚/己烷中制備，得到白色固體標(biāo)題化合物(0.03g，19％)，m.p.90-91℃。
從例3(E2)開始，采用相似的方法，亦可制得對映體。(0.09g，58％)，m.p.90-91℃。
例213-[3-N-(4-溴代芐基)苯甲酰氨]乙炔基-3-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧苯基)環(huán)己-1-酮的制備21(a)3-碘代苯甲酸甲酯采用熟練的技術(shù)人員熟知的標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)方法可制備3-碘代苯甲酸甲酯，產(chǎn)物為白色固體，m.p.40-41℃。21(b) 3-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧苯基)-3-(3-甲氧甲酰苯基)乙炔基環(huán)己-1-酮。
自例3(E1)化合物(0.30g，0.96mmol)開始，采用例5b的相似方法，可制備該標(biāo)題化合物，產(chǎn)物為清亮黃色油狀物(0.43g，100％)，
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.07(s，1H)，7.96(dd，J＝7.8，1.5Hz，1H)，7.58(dd，J＝7.8，1.5Hz，1H)，7.38(t，J＝7.8Hz，1H)，7.16(d，J＝2.2Hz，1H)，7.06(dd，J＝8.43，2.2Hz，1H)，6.86(d，J＝8.43Hz，1H)，4.80(m，1H)，3.92(s，3H)，3.85(s，3H)，2.82(dd，J＝26，13.6Hz，2H)，2.50(m，1H)，2.42-2.15(m，4H)，2.05(m，1H)，1.90(m，6H)，1.62，(m，3H).20c)3-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧苯基)-3-(3-羧苯基)乙炔基-環(huán)己-1-酮自例20c的化合物(0.43g，0.96mmol)開始，采用與例6相似的方法，可制備該標(biāo)題化合物。產(chǎn)物為白色固體(0.36g，87％)m.p.82-84℃。21(d)3-[3-N-(4-溴代芐基)苯甲酰氨]乙炔基-3-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧苯基)環(huán)己-1-酮將例20c的化合物(0.36g，0.83mmol)，1-羥基苯并三唑水合物(Aldrich公司產(chǎn)品，0.13g，0.91mmol)，4-甲基嗎啉(Aldrich產(chǎn)品0.19ml，1.7mmol)和4-溴代芐基胺的鹽酸鹽(Aldrich產(chǎn)品，0.20g，0.91mmol)溶于5ml二氯甲烷中，在氬氣氛圍中，溫度為0℃并在攪拌條件下，往其中加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基羰基二亞胺鹽酸鹽(Aldrich產(chǎn)品，0.18g，0.91mmol)。室溫下，攪拌24小時，加水?；旌衔镉?N HCl酸化后，二氯甲烷萃取三次，有機相先后用水和10％NaOH洗滌一次，經(jīng)MgSO4干燥后，蒸發(fā)。閃式色譜純化，淋洗劑為乙酸乙酯/己烷(2∶1)，接著在乙醚/己烷中研磨，得到標(biāo)題產(chǎn)物，白色固體(0.25g，50％)m.p.98-100℃。應(yīng)用舉例例A化學(xué)式(I)和(II)的化合物在體外對通過人類單核細(xì)胞TNF產(chǎn)生的抑制作用化學(xué)式(I)和(II)的化合物在體外對通過人類單核細(xì)胞TNF產(chǎn)生的抑制效果的測定方法，參閱下面文獻(xiàn)Badger et al.，EPO(歐洲專利局)公布的申請?zhí)?411754A2，1991年2月6日；和Hanna，WO90/15534，1990年12月27日。
例B內(nèi)毒素休克的兩個模型已用來測定化學(xué)式(I)和(II)的化合物在體內(nèi)抑制TNF的活性。測定方法請參閱Badger et al.，歐洲專利公開0411754A2，1991年2月6日；和Hanna，WO 90/15534，1990年12月27日。
體內(nèi)試驗表明，例1化合物減少了由于注射內(nèi)毒素誘導(dǎo)所產(chǎn)生的TNF在血清中的含量。
例CPDE同功酶的分離利用一組5個性質(zhì)各不相同的PDE同功酶可測定化學(xué)式(I)和(II)的化合物的磷酸二酯酶抑制活性和選擇性。用作不同同功酶來源的組織如下1)PDE Ib來自豬的主動脈；2)PDE Ic來自豚鼠心臟；3)PEY III，亦來自豚鼠心臟；4)PDE IV來自人的單核細(xì)胞；5)PDE V(亦稱“Ia”)，來自犬的氣管肌。PDEs Ia，Ib，Ic和III，利用標(biāo)準(zhǔn)色譜法進行部分純化。[參閱Torphy and Cieslinski，Mol.Pharmacol.，(分子藥理學(xué))37206-214，1990]PDE IV通過陰離子交換，接著用肝素-葡聚糖凝膠色譜純化到動態(tài)均一性。[參閱Torphy et al.，J.Biol.Chem.，(生理化學(xué)雜志)2671798-1804，1992]。
用文獻(xiàn)(Torphy and Cieslinski，Mol.Pharmacol；(分子藥理學(xué))37206-214，1990)里介紹的方法檢驗3磷酸二酯酶的活性。前面各個例子里介紹的化學(xué)式(I)和(II)的化合物的半有效抑制濃度(IC50)為納摩爾(nanomolar)到微摩爾(μM)范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.化學(xué)式(I)的化合物或其藥用鹽類
其中R1是-(CR4R5)nC(O)O(CR4R5)mR6，-(CR4R5)nC(O)NR4(CR4R5)mR6，-(CR4R5)nO(CR4R5)mR6，或-(CR4R5)rR6。其中烷基部分可能是未被取代，也可以是被1到幾個氟取代的；m是0到2n是0到4r是0到6R4和R5分別是氫或C1-2烷基；R6是氫、甲基、羥基、芳基、鹵代芳基，芳氧基C1-3烷基，鹵代芳氧基C1-3烷基，2，3-二氫代茚基、茚基、C7-11聚環(huán)烷基、四氫呋喃基，呋喃基，四氫吡喃基、吡喃基、四氫噻吩基、噻吩基、四氫噻喃基、噻喃基、C3-6環(huán)烷基，或有1個或2個不飽和鍵的C4-6環(huán)烴基，其中的環(huán)烷基或雜環(huán)部分可以是未被取代的、也可以是被1-3個甲基、1個乙基或一個羥基取代的；條件是a)當(dāng)R6是羥基時，m是2；或b)當(dāng)R6是羥基時，r是2到6；或c)當(dāng)R6是2-四氫吡喃基、2-四氫噻喃基、2-四氫呋喃基或2-四氫噻吩基時，m是1或2；或d)當(dāng)R6是2-四氫吡喃基，2-四氫噻喃基，2-四氫呋喃基、或2-四氫噻吩基，r是1到6；e)當(dāng)n是1，m是0時，在-(CR4R5)nO(CR4R5)mR6中，R6不是H；X是YR2、F、NR4R5或甲酰胺；Y是O或S(O)m’；m’是0、1或2；X2是O或NR8；X3是氫或X；R2獨立選自未被取代或被1個或幾個氟取代的-CH3或-CH2CH3，s是0到4R3是COOR14，C(O)NR4R14或R7；W是2到6個碳原子的烷基，2到6個碳原子的鏈烯基，或2到6個碳原子的炔基；Z是O、NR7、NCR4R5C2-6鏈烯基、NOR14，NOR15，NOCR4R5C2-6鏈烯基，NNR4R14，NNR4R15，NCN，NNR8C(O)NR8R14，NNR8C(S)NR8R14，或＝Z是2-(1，3-二噻烷)，2-(1，3-二硫戊環(huán))、二甲基酮縮硫醇、二乙基酮縮硫醇、2-(1，3-二氧戊環(huán))、2-(1，3-二噁烷)，2-(1，3-噁噻戊環(huán))、二甲基縮酮或二乙基縮酮；R7是-(CR4R5)qR12或C1-6烷基，其中R12或C1-6烷基是未被取代的，或者有1個或幾個位置被甲基或乙基取代過，這里的甲基或乙基是未被取代的或被1-3個氟取代的，或是下述取代基取代一次或多次-F，-Br，-Cl，-NO2，-NR10R11，-C(O)R8，-CO2R8，-O(CH2)2-4OR8，-O(CH2)qR8，-CN，-C(O)NR10R11，-O(CH2)qC(O)NR10R11，-O(CH2)qC(O)R9，-NR10C(O)NR10R11，-NR10C(O)R11，-NR10C(O)OR9，-NR10C(O)R13，-C(NR10)NR10R11，-C(NCN)NR10R11，-C(NCN)SR9，-NR10C(NCN)SR9，-NR10C(NCN)NR10R11，-NR10S(O)2R9，-S(O)m′R9，-NR10C(O)C(O)NR10R11，-NR10C(O)C(O)R10，或R13；q是0，1或2；R12是R13，C3-7環(huán)烷基，(2-，3-或4-吡啶基)、嘧啶基、吡唑基、(1-或2-咪唑基)、吡咯基、哌嗪基、哌啶基、嗎啉基，呋喃基、(2-或3-噻吩基)、喹啉基、萘基或苯基；R8是氫或R9；R9是未被取代或被1到3個氟取代的C1-4烷基；R10是OR8或R11；R11是氫或未被取代或被1到3個氟取代的C1-4烷基；或者當(dāng)R10和R11形成NR10R11，它們可以與N共同形成5-7員環(huán)，環(huán)中任選地還含有至少另一個雜原子(O、N或S)；R13是取代的或未被取代的下列雜環(huán)芳基基團噁唑烷基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、咪唑烷基、噻唑烷基、異噁唑基、噁二唑基和噻二唑基；R13在R12或R13上取代，這些環(huán)通過C原子連接，每第二個R13環(huán)可以未被取代或被1到2個C1-2烷基取代，此C1-2烷基可以是未取代的，或是在甲基上有1到3個取代氟原子；R14是氫或R7；或者當(dāng)R8和R14形成NR8R14時，它們可以與氮共同形成5-7員環(huán)，環(huán)上還任選地含有1個或幾個另外的雜原子(O、N或S)；R15是C(O)R14，C(O)NR4R14，S(O)2R7或S(O)2NR4R14；條件是(f)R7不是未取代的或被1到3個F取代的C1-4烷基。
2.按照權(quán)利要求1的化合物。其中R1是-CH2-環(huán)丙基，環(huán)戊基，-3-羥環(huán)戊基、甲基或-CF2H；X是YR2；Y是氧；X2是氧；X3是H；R2是CF2H或甲基；W是乙炔基或1，3-丁二炔基；R3是未取代的或是取代的嘧啶基環(huán)，X是YR2，Z是O，NR7。
3.按照權(quán)利要求1的化合物，其中R1是-CH2-環(huán)丙基、-環(huán)戊基、3-羥環(huán)戊基、甲基或CF2H；X是YR2；Y是氧；X2是氧；X3是氫；R2是CF2H或甲基；W是乙炔基或1，3-丁二炔基；R3是R7，這里R7是未取代的或取代的芳環(huán)或雜芳環(huán)(不包括嘧啶基)，X是YR2，Z是O。
4.按照權(quán)利要求4的化合物，是(+/-)3-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧苯基)-3-苯乙炔基環(huán)己-1-酮；(+/-)3-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧苯基)-3-(3-甲氧甲酰苯基)乙炔基環(huán)己-1-酮，(+/-)3-(3-羧基苯基乙炔基)-3-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧苯基)環(huán)己-1-酮，3-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧苯基)-3-[3-(5-甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基)苯乙炔基]環(huán)己-1-酮，3-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧苯基)-3-[3-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)苯乙炔基]環(huán)己-1-酮，3-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧苯基)-3-[3-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)苯乙炔基]環(huán)己-1-酮，3-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧苯基)-3-[3-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯乙炔基]環(huán)己-1-酮，3-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧苯基)-3-(3-氰苯乙炔基)環(huán)己-1-酮，3-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧苯基)-3-(3-硝基苯乙炔基)環(huán)己-1-酮，3-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧苯基)-3-(2-羥乙氧基苯乙炔基)環(huán)己-1-酮，3-(3-乙酰氨基苯乙炔基)-3-(3-環(huán)氧戊烷-4-甲氧苯基)環(huán)己-1-酮，3-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧苯基)-3-(3-甲亞磺酰氨基苯乙炔基)環(huán)己-1-酮，3-(3-氨基苯乙炔基)-3-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧苯基)環(huán)己-1-酮，(+/-)-3-(4-羧基苯乙炔基)-3-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧苯基)環(huán)己-1-酮，3-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧苯基)-3-[3-(5-三氟甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯乙炔基]環(huán)己-1-酮，(+)和(-)3-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧苯基)-3-苯乙炔基環(huán)己-1-酮，或者3-[3-N-(4-溴代芐基)苯甲酰氨基]乙炔基-3-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧苯基)環(huán)己-1-酮。
5.一種藥用組合物，包括根據(jù)權(quán)利要求1中的任一化學(xué)式(I)的化合物和一種藥用賦形劑。
6.治療哮喘的方法，包括給需要治療的哺乳動物以有效劑量的權(quán)利要求1中的化學(xué)式(I)的化合物，或?qū)⒋祟惢衔锱c藥用賦形劑混合使用。
7.化學(xué)式(II)的化合物或其藥用鹽類，
其中R1是-(CR4R5)nC(O)O(CR4R5)mR6，-(CR4R5)nC(O)NR4(CR4R5)mR6，-(CR4R5)nO(CR4R5)mR6，或者-(CR4R5)rR6。其中烷基可以是未取代的，或是被1到3個氟取代的；m是0到2；n是0到4；r是0到6；R4和R5獨立是氫或C1-2烷基；R6是氫、甲基、羥基、芳基、鹵代芳基，芳氧基C1-3烷基，鹵代芳氧基C1-3烷基，2，3-二氫代茚基、茚基、C7-11多環(huán)烷基、四氫呋喃基，呋喃基，四氫吡喃基、吡喃基、四氫噻吩基、噻吩基、四氫噻喃基、噻喃基、C3-6環(huán)烷基，或者含有1-2個不飽和鍵的C4-6環(huán)烴基，其中環(huán)烷基或雜環(huán)部分是未被取代的或者被1到3個甲基、乙基或羥基取代的；條件是a)當(dāng)R6是羥基時，m是2；或b)當(dāng)R6是羥基時，r是2到6；或c)當(dāng)R6是2-四氫吡喃基、2-四氫噻喃基、2-四氫呋喃基或者2-四氫噻吩基時，m是1或2；或者d)當(dāng)R6是2-四氫吡喃基，2-四氫噻喃基，2-四氫呋喃基、或者2-四氫噻吩基時，r是1到6；e)當(dāng)n是1，m是0時，在式-(CR4R5)nO(CR4R5)mR6中，R6不是氫；X是YR2、F、NR4R5或甲酰胺；Y是O或者S(O)m’；m’是0、1或2；X2是O或NR8；X3是H或X；R2獨立選自未取代的或被1個或幾個F取代的-CH3或-CH2CH3，s是0到4；R3是COOR14，C(O)NR4R14或R7；W是2到6個C原子的烷基，2到6個原子的鏈烯基或2到6個C原子的炔基；Z’是C(Y′)R14，C(O)OR14，C(Y′)NR10R14，C(NR10)NR10R14，CN，C(NOR8)R14，C(O)NR8NR8C(O)R8，C(O)NR8NR10R14，C(NOR14)R8，C(NR8)NR10R14，C(NR14)NR8R8C(NCN)NR10R14，C(NCN)SR9，(2-，4-或5-咪唑基)、(3-，4-或5-吡唑基)、(4-或5-三唑基[1，2，3])，(3-或5-三唑基[1，2，4])、(5-四唑基)、(2-，4-或5-噁唑基)，(3-，4-或5-異噁唑基)、(3-或5-噁二唑基[1，2，4])、(2-噁二唑基[1，3，4])、(2-噻二唑基[1，3，4])、(2-，4-或5-噻唑基)、(2-，4-或5-噁唑烷基)、(2-，4-或5-噻唑烷基)或者(2-，4-或5-咪唑烷基)；其中所有的雜環(huán)系統(tǒng)可被R14取代1個位置或幾個位置；Y’是O或S；R7是-(CR4R5)qR12或C1-6烷基，其中R12是苯基，或C1-6烷基是未取代的或是被C1-2烷基取代一個或幾個位置的，其中的C1-2烷基是未取代的，或是被1到3個F取代的，或者是被下述基團取代一次或多次-F，-Br，-Cl，-NO2，-Si(R4)3，-NR10R11，-C(O)R8，-O(CH2)2-4OR8，-CO2R8，-OR8，-CN，-C(O)NR10R11，-OC(O)NR10R11，-OC(O)R8，-NR10C(O)NR10R11，-NR10C(O)R11，-NR10C(O)OR9，-NR10C(O)R13，-C(NR10)NR10R11，-C(NCN)NR10R11，-C(NCN)SR9，-NR10C(NCN)SR9，-NR10C(NCN)NR10R11，-NR10S(O)2R9，-S(O)m′R9，-NR10C(O)C(O)NR10R11，-NR10C(O)C(O)R10，噻唑基、咪唑基、噁唑基、吡唑基、三唑基或四唑基；q為0、1或2；R12是R13，C3-7環(huán)烷基、(2-，3-或4-吡啶基)、嘧啶基、吡唑基、(1-或2-咪唑基)、噻唑基、三唑基、吡咯基、哌嗪基、哌啶基、嗎啉基，呋喃基、(2-或3-噻吩基)、(4-或5-噻唑基)、喹啉基、萘基或苯基；R8獨立是選自H和R9；R9是未取代或被1到3個F取代的C1-4烷基；R10是OR8或R11；R11是H或是未取代或被1到3個F取代的C1-4烷基；或者當(dāng)R10和R11形成NR10R11時，它們可以與N一起組成一個5-7員環(huán)，環(huán)上任選地還含有至少一個另外的雜原子O、N或S；R13是取代的或未取代的下列雜芳環(huán)基團噁唑烷基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、咪唑烷基、噻唑烷基、異噁唑基、噁二唑基和噻二唑基；當(dāng)R13在R12或R13上取代時，這些環(huán)是通過C原子相連接的，每個第二個R13環(huán)可以是未取代的或是被1到2個C1-2烷基取代的，該C1-2烷基是未取代的或是被1-3個F原子在甲基上進行取代；R14是H或R7；或者當(dāng)R8與R14形成NR8R14時，它們可以與N原子在一起形成一個5-7員環(huán)，環(huán)上任選地含有一個或幾個另外的雜原子O、N或S；條件是(f)R7不是未取代或者被1到3個F取代的C1-4烷基。
8.按照權(quán)利要求8的化合物，其中R1是-CH2-環(huán)丙基、環(huán)戊基，-3-羥環(huán)戊基、甲基或CF2H；X是YR2；Y是氧；X2是氧；X3是氫；R2是CF2H或甲基；W是乙炔基或1，3-丁二炔基；R3是取代的或是未取代的嘧啶基環(huán)、X是YR2，Z是O、NR7。
9.一種藥用組合物，包括按照權(quán)利要求8的化學(xué)式(II)的任一化合物以及藥用賦形劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及3,3－(二取代)環(huán)己－1－酮衍生物單體及有關(guān)化合物,它們用于治療過敏性疾病和炎癥疾病。
文檔編號C07C205/45GK1175242SQ95197668
公開日1998年3月4日 申請日期1995年12月21日 優(yōu)先權(quán)日1994年12月23日
發(fā)明者S·B·克里斯坦森四世, J·M·卡爾賓斯基, M·D·賴安, P·E·本德 申請人:史密絲克萊恩比徹姆公司