專利名稱：制備二異松蒎基氯甲硼烷的新方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及二異松蒎基氯甲硼烷的制備方法。本發(fā)明也涉及粗二異松蒎基氯甲硼烷產(chǎn)物在還原前手性酮中的應(yīng)用。
二異松蒎基氯甲硼烷是一種眾所周知的手征性還原劑，現(xiàn)已報道了它的幾種制備方法。在一篇早期參考文獻(xiàn)中(Bnown，H.C.和Jadhav，P.K.，美國化學(xué)學(xué)會會志(J.Am.Chem.Soc.)1983，105，2092-2093)，使單氯甲硼烷醚合物與α-蒎烯在乙醚中反應(yīng)制備二異松蒎基氯甲硼烷。而一氯甲硼烷醚合物是從氫硼化鋰和三氯化硼制備的(Bsrown，H.C.和Ravindsran 1V.，美國化學(xué)學(xué)會會志1972，94，2112-3)。美國專利5,043,479報道，上述方法生產(chǎn)的產(chǎn)物混合物不能令人滿意地用于以對映體大大過量完成酮的不對稱還原。
美國專利5,043,479還報道了一種制備二異松蒎基氯甲硼烷的新方法。在該方法中，首先必須制備中間體二異松蒎基甲硼烷，并通過結(jié)晶分離出來。該中間體對氧和水均十分敏感，因此使其分離復(fù)雜化。當(dāng)從光學(xué)純度為約90％的α-蒎烯開始時，在結(jié)晶之后，二異松蒎基氯甲硼烷的對映體純度增加到99％以上。對于得到酮還原為醇的最高對映選擇性來說，認(rèn)為借助于結(jié)晶，二異松蒎基氯甲硼烷的對映體純度的這一提高達(dá)到了極限。參見，Brown，H.C.等有機(jī)化學(xué)雜志(J.Osrg.Chem.)，1987，52，5406和該文中的參考文獻(xiàn)；Bsrvwn，H.C.等有機(jī)化學(xué)雜志1986，51，3394；Ssrebnik，M.等有機(jī)化學(xué)雜志1988，53，2916；和Bsrown，H.C等美國化學(xué)學(xué)會會志1988，1593。
美國專利5,292,946報道，無需對最終產(chǎn)品或中間體二異松蒎基甲硼烷進(jìn)行分離或分級精制，而是以相當(dāng)于分離試劑的方式完成二異松蒎基氯甲硼烷的就地制備。美國專利5,043,479和5,292,946的方法均需使用腐蝕性試劑氯化氫，因此對于工業(yè)應(yīng)用來說并不理想。
在另一種方法中(King，A.O等，有機(jī)化學(xué)雜志1993，58，3731-5)二異松蒎基氯甲硼烷是從單氯甲硼烷-二甲硫配合物和α-蒎烯制備的。這種方法的硼源含有臭氣化合物二甲硫，該試劑對于大量使用來說是不理想的。
以前所報道的方法均需使用甲硼烷或者一氯甲硼烷，兩者都是昂貴試劑，并且兩者對氧和水均很敏感。所以，需要尋求一種適用于把前手性酮還原成高光學(xué)純度的羥基化合物的二異松蒎基氯甲硼烷產(chǎn)物的經(jīng)濟(jì)、便利且有效的制備方法。
發(fā)明概述本發(fā)明的目的在于就地制備二異松蒎基氯甲硼烷，并用它將前手性酮還原為高光學(xué)純度的醇。
發(fā)明詳述本發(fā)明提供了一種制備二異松蒎基氯甲硼烷的方法，該方法包括使氫硼化鈉和α-蒎烯與三氯化硼在惰性有機(jī)溶劑中接觸，以產(chǎn)生一種含有二異松蒎基氯甲硼烷的組合物。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，α-蒎烯是(1R)-(+)-α-蒎烯，二異松蒎基氯甲硼烷具有下式I的結(jié)構(gòu)
本文中使用的“含有二異松蒎基氯甲硼烷的組合物”是用來表示，不以任何方式或在任何程度上將指定的反應(yīng)產(chǎn)物二異松蒎基氯甲硼烷從存在于反應(yīng)容器中的溶劑、未反應(yīng)試劑或可能的副反應(yīng)產(chǎn)物物料中分離出來?？s寫“ee”代表對映體過量。術(shù)語“高光學(xué)純度”意指一對對映體之比至少為95∶5，其中比例大者為所需要的對映體。
本方法所使用的α-蒎烯可以是(1R)-(+)-或(1S)-(-)-α-蒎烯，其中對映體過量可低達(dá)約70％。這樣，即使光學(xué)純度為約70％的α-蒎烯一般也能得到約94％光學(xué)純的最終產(chǎn)物醇。也可使用光學(xué)純度低于約70％的α-蒎烯，但會稍微損失最終產(chǎn)物醇的光學(xué)純度。在一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，使用了70％或更高“ee”的(1R)-(+)-α-蒎烯。
本方法中使用的有機(jī)溶劑可以是任何基本上不干擾所希望的反應(yīng)的有機(jī)溶劑。優(yōu)選的溶劑是多氧化醚。多氧化醚的實(shí)例包括，但并不限于1，2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚等。優(yōu)選的多氧化溶劑是1，2-二甲氧基乙烷。
反應(yīng)可以在約-40～約60℃下進(jìn)行。在將三氯化硼加入到其他反應(yīng)物中時，優(yōu)選反應(yīng)混合物的溫度維持在約0℃或0℃以下。隨后，溫度可以升高到約40℃。約15分鐘至約2小時，可使反應(yīng)進(jìn)行到基本完成。通常約30分鐘反應(yīng)基本完成。可以用本領(lǐng)域已知的方法監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程；例如可以采用高效液相色譜法(HPLC)監(jiān)測α-蒎烯的消耗，或用氣相色譜測定法測定異松蒎醇(它是通過二異松蒎基氯甲硼烷被過氧化氫氧化得到的)對α-蒎烯之比監(jiān)測之。
優(yōu)選地，該反應(yīng)在惰性氣體如氮?dú)庀逻M(jìn)行。
優(yōu)選氫硼化鈉對三氯化硼的克分子比為約1∶1.1。α-蒎烯對氫硼化鈉及對三氯化硼的克分子比至少為4∶1∶1.1。
上述方法中生產(chǎn)的含有二異松蒎基氯甲硼烷的組合物不必進(jìn)一步精制，就可以用于完成前手性酮的手性還原。
因此，本發(fā)明的另一方面提供了一種將前手性酮還原以生產(chǎn)高光學(xué)純度的光活性醇的方法，該方法包括(a)使氫硼化鈉和三氯化硼與光學(xué)純度為約70％或70％以上的α-蒎烯在惰性有機(jī)溶劑中接觸，以提供一種含有二異松蒎基氯甲硼烷的組合物；(b)使前手性酮與(a)中得到的組合物反應(yīng)，以提供具有高光學(xué)純度的相應(yīng)光活性醇。
在一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述的α-蒎烯是(1R)(+)-α-蒎烯，所述的二異松蒎基氯甲硼烷具有下式的結(jié)構(gòu)
所述的酮具有下式II的結(jié)構(gòu)
所述的醇具有下式III的結(jié)構(gòu)
式中A是-CH＝CH-S-或-CH＝CH-CH＝CH-；R1和R2彼此無關(guān)，可為氫或鹵素；R3是CO2R6，COR6或C(R7)2-O-R8；R6是氫或低級烷基；R7是低級烷基；和R8是氫或羥基保護(hù)基；和所述的溶劑是多氧化醚。
在一個更優(yōu)選的實(shí)施方案中，R1、R2和與它們所連接的雙環(huán)雜環(huán)代表7-氯喹啉基。
在本方法中，步驟(a)按前述方法進(jìn)行。步驟(b)優(yōu)選在醚溶劑中進(jìn)行。為了本說明書的目的，醚溶劑包括，但并不限于醚類，如乙醚、二正丁醚、二異戊醚、茴香醚、環(huán)醚類，如四氫吡喃、4-甲基-1，3-二噁烷、二氫吡喃、四氫呋喃、呋喃、2-甲基-四氫呋喃和2-乙氧基四氫呋喃，最優(yōu)選四氫呋喃。
反應(yīng)可以在-25～25℃進(jìn)行，優(yōu)選在約-20～約0℃進(jìn)行。約1～100小時反應(yīng)進(jìn)行至基本完成；應(yīng)用前手性酮和優(yōu)選實(shí)施方案的二異松蒎基氯甲硼烷在約-20℃、在約3小時內(nèi)轉(zhuǎn)化成光活性醇的轉(zhuǎn)化率一般為90％；將反應(yīng)混合物升溫至約0℃可以加速進(jìn)一步轉(zhuǎn)化。優(yōu)選在常壓下在惰性氣體如氮?dú)庵羞M(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)完成之后，采用傳統(tǒng)方法如結(jié)晶可以將所要求的光活性醇分離，得到對映體過量高達(dá)99％的所要求的光學(xué)異構(gòu)體。
二異松蒎基氯甲硼烷對于將前手性酮還原為相應(yīng)的手征性羥基化合物是一種很有價值的試劑。式III化合物是有用的手性羥基化合物的實(shí)例。式III化合物是制備式III的白三烯拮抗劑的中間體。
式中A的定義如前所述；Ra、Rb是，其中包括，氫或鹵素；和Rc可為CO2Rd，CORd或C(Re)2-OH；Rd可為氫或低級烷基，和Re可為低級烷基；和ALK是，例如環(huán)丙基-1，1-雙亞甲基，異丙基等。式IV的化合物可用作止喘劑、抗變應(yīng)劑、抗炎劑和細(xì)胞保護(hù)治療劑。用式III手征性羥基化合物制備這類白三烯拮抗劑的方法公開在美國專利5,270,324、歐洲公開申請604114以及共同未決的美國專利申請序列號08/174,931中。前述美國專利、歐洲專利申請和共同未決的美國專利申請也公開了作為前體的式II前手性酮的制備。
現(xiàn)提供下述實(shí)例來說明本發(fā)明，但不是以任何方式來限制本發(fā)明的范圍，該范圍只能由申請的權(quán)利要求界定。
實(shí)例1二異松蒎基氯甲硼烷的就地制備將NaBH4(1.89克，50.0毫克分子)加入到250毫升圓底燒瓶中，并用氮?dú)庵脫Q其中的大氣。加入二甲氧基乙烷(30毫升)和(+)α-蒎烯(85％ee，31.8毫升，200毫克分子)，將該混合物冷卻至-20℃。以確保反應(yīng)混合物的溫度不超過0℃(15分鐘)的速率加入BCl3溶液(55毫升，1.0克分子正庚烷溶液，55.0毫克分子)。該混合物依次在0℃陳化15分鐘，在室溫下陳化1小時，在40℃陳化1小時后給出手征性還原劑二異松蒎基氯甲硼烷。
實(shí)例22-(3-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)3-氧丙基)苯甲酸甲酯還原為2-(3-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3(S)-羥丙基)苯甲酸甲酯在另-個燒瓶中，在氮?dú)庀轮苽?-(3-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)3-氧丙基)苯甲酸甲酯(后文稱為酮酯，25.77克，97.3％重量，55毫克分子)四氫呋喃(200毫升)淤漿，然后冷卻至-20℃。將得自實(shí)例1的手性還原劑冷淤漿(-20℃)加入到上述酮酯中，將該混合物在-20℃陳化數(shù)小時，然后在0℃陳化1小時。
用苯甲醛(15毫升)驟冷該反應(yīng)，將該混合物加熱至40℃，然后陳化1.5小時。冷卻至20℃之后，將其緩緩注入到強(qiáng)烈攪拌的K2CO3水溶液中(30％重量，100毫升)。繼續(xù)攪拌，直至固體全部溶解為止。將有機(jī)層分離，過濾，并濃縮至原體積的1/3(真空度為20～23英寸，浴溫為40～50℃)。加入正庚烷(120毫升)，再加水(3毫升)，以誘導(dǎo)結(jié)晶。然后再加入正庚烷(120毫升)，將混合物在室溫陳化4小時，以完成結(jié)晶。過濾，然后用THF/正庚烷(1/5、120毫升)洗滌濾餅，直至濾液幾乎成為無色。在40℃真空烘箱中干燥，給出25.3克標(biāo)題(S)-羥基酯一水合物黃色固體(以純度98％重量校正后，產(chǎn)率為94.7％)。ee％為≥99.0％。
權(quán)利要求
1.一種制備二異松蒎基氯甲硼烷的方法，該方法包括使氫硼化鈉和α-蒎烯與三氯化硼在惰性有機(jī)溶劑中接觸，以提供一種含有二異松蒎基氯甲硼烷的組合物。
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述的α-蒎烯是(1R)-(+)-α-蒎烯，二異松蒎基氯甲硼烷具有下式I的結(jié)構(gòu)
3.權(quán)利要求1的方法，其中所述的溶劑是多氧化醚。
4.權(quán)利要求1的方法，其中所述的溶劑是1，2-二甲氧基乙烷。
5.一種使原前手性酮還原以生產(chǎn)高光學(xué)純度的光活性醇的方法，它包括(a)使氫硼化鈉和三氯化硼與光學(xué)純度為約70％或70％以上的α-蒎烯在惰性有機(jī)溶劑中接觸，以提供一種含有二異松蒎基氯甲硼烷的組合物；(b)使前手性酮與(a)中得到的組合物反應(yīng)，以提供具有高光學(xué)純度的相應(yīng)光活性醇。
6.權(quán)利要求4的方法，其中所述的α-蒎烯是(1R)(+)α-蒎烯，所述的二異松蒎基氯甲硼烷具有下式I的結(jié)構(gòu)
所述的酮具有下式II的結(jié)構(gòu)
所述的醇具有下式III的結(jié)構(gòu)
式中A是-CH＝CH-S-或-CH＝CH-CH＝CH-；R1和R2彼此無關(guān)，是氫或鹵素；R3是CO2R6，COR6或C(R7)2-O-R8；R6是氫或低級烷基；R7是低級烷基；和R8是氫或羥基保護(hù)基；所述的溶劑是多氧化醚。
7.權(quán)利要求6的方法，其中R1，R2和與它們相連的雙環(huán)雜環(huán)代表7-氯喹啉基。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種就地制備二異松蒎基氯甲硼烷的改進(jìn)方法，該方法包括使氫硼化鈉和三氯化硼與α-蒎烯反應(yīng)。這樣得到的二異松蒎基氯甲硼烷無需分離即可用來將前手性酮還原為高光學(xué)純度的它們相應(yīng)的醇。
文檔編號C07B41/02GK1159810SQ95195485
公開日1997年9月17日 申請日期1995年8月7日 優(yōu)先權(quán)日1994年8月11日
發(fā)明者景安頻, R·D·拉森, T·R·費(fèi)爾赫芬, 趙芒柱 申請人:麥克公司