專利名稱：4-芳氧基和4-芳硫基哌啶衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及式Ⅰ的4-芳氧基或4-芳硫基哌啶衍生物及基生理適用鹽， 其中，R1和R2為相互獨(dú)立的未取代苯基或被一個(gè)或二個(gè)下列基團(tuán)取代的苯基A，OH，OA，C6-10芳氧基、C7-11芳烷氧基，-O-(CH2)n-O-，Hal，CF3，NO2，NH2，NHA，NA2，NHAc，NAAc，NHSO2A和/或NASO2A，X為O，S，SO或SO2，m為1，2或3，n為1或2，A為C1-6烷基，Hal為F，Cl，Br或Ⅰ，
Ac為C1-8鏈烷?；?，C1-10芳烷?；駽7-11芳?；?br> 本發(fā)明目的在于研制一種能用于制備藥物的新化合物。
目前已知所述化合物具有有價(jià)值的藥理性質(zhì)和較好耐受性。因此，如，它們顯示出影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用，特別為抑制作用(如，鎮(zhèn)定、安神、神經(jīng)松弛，和抗抑郁)。特別是，該化合物對鼠行為具有抑制作用(方法見Irwin，Psychopharmacologica 13(1968)，222-257)。它們可抑制鼠的阿樸嗎啡誘導(dǎo)的爬高行為(方法見Costall dt al.，European J.Pharmacol.50(1968)，39-50)或它們可誘導(dǎo)偏側(cè)帕金森鼠的中央側(cè)向轉(zhuǎn)動(方法見Ungerstedt 等人的Brain Res，24(1970)485-493)并伴有可忽略的僵直副作用(方法見Dolini-Stola，Pharmakopsychia.6(1973)，189-197)。不僅如此，該化合物還可抑制氚化多巴胺激動劑和拮抗劑與紋狀體的受體的結(jié)合(方法見Schwarez et al.，J.Neurochemistry 34(1980)，772-778，和Creese et al.，European J.Pharmcol.46(1977)，377-381)。另外，該化合物可抑制麻醉后的鼠的舌下頜反射(方法見Barnett et al.，European J.Pharmacol.21(1973);178-182和Ilthan et al.，European J.Pharmacol 33(1975)，61-64)。進(jìn)一步講該化合物還有止痛和降壓作用。因此，當(dāng)胃內(nèi)輸入該化合物后，通過插入導(dǎo)管直接測量的原發(fā)高血壓鼠的動脈血降低了(SHR.NIH-MO∥CHB-EMD類;方法見Weehs和Jones，Poc.Soc.Exptl Biol Med，104(1960)，646-648)。
因此，式Ⅰ化合物及其生理適用酸的加成鹽可用作藥物活性物質(zhì)和制備其他藥物活性物質(zhì)的中間體。
本發(fā)明涉及式Ⅰ的哌啶衍生物及其鹽。
本發(fā)明還涉及制備哌啶衍生物及其鹽的方法，其特征在于將式Ⅱ化合物 其中，R1和m定義如權(quán)利要求1所述Z1為Z或NH2Z為Cl，Br，I，OH，SO3CH3或另一反應(yīng)活性功能修飾羥基當(dāng)Z1＝Z時(shí)，與式Ⅲ化合物反應(yīng)
其中，R2和X定義如權(quán)利要求1所述或如Z1＝NH2時(shí)，與式Ⅲa化合物反應(yīng) 其中，R2和X定義如權(quán)利要求1所述Z2和Z3分別為相同或不同的Cl，Br，I，OH，SO3CH3或其他反應(yīng)活性修飾羥基，或特征在于用還原劑處理這樣的化合物，其相應(yīng)于式Ⅰ所示化合物，但式Ⅰ化合物的一個(gè)或多個(gè)氫原子被一個(gè)或多個(gè)可還原基團(tuán)和/或一個(gè)或多個(gè)可加成的-SO2-和/或-SO-取代，或特征在于為制備權(quán)利要求1所述式Ⅰ化合物而將R1和/或R2轉(zhuǎn)為另一R1和/或R2，或特征在于將式將式Ⅳ化合物 其中，R1，R2，X和m為所述定義，與適宜反應(yīng)活性的碳酸衍生物反應(yīng)，
或特征在于將式Ⅴ化合物 其中，R1和m如所述定義L為Cl，Br或其他適宜離去基團(tuán)，與式Ⅵ化合物反應(yīng)其中，R2為所述定義X1為OH，SO2H、SH或其適宜的鹽類衍生物，和/或，如有必要，用溶劑解劑或水解劑處理而將式Ⅰ化合物從其功能衍生物之一釋出，或通過還原或氧化反應(yīng)將式Ⅰ化合物轉(zhuǎn)為其他式Ⅰ化合物，和/或用酸處理將權(quán)利要求1所述式Ⅰ的堿轉(zhuǎn)為其鹽形式。
在上下文中，除非特別指出的不同情況，一般R1，R2，A，Ac，X和Hal及參數(shù)m和n的定義同式Ⅰ。
在通式或分通式中的A為C1-6烷基，優(yōu)選1，2，3，4個(gè)C原子的烷基。A優(yōu)選甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基，戊基，1-，2-或3-甲基丁基，1.1-1.2-或2.2-二甲基丙基，已基，1-，2-或3-甲基戊基或2.2-或2，3-二甲基丙基。
R1和R2可為同一或不同基團(tuán)。R1和R2優(yōu)選相互獨(dú)立的未取代或取代苯基，取代基可在苯基的鄰或間位，但特別優(yōu)選對位。
R1和R2特別優(yōu)選苯基、對-氟、對-氯，對-羥基，對-甲氧基，對-硝基，對-甲基，對-叔丁基，對-苯基甲氧基或?qū)?乙酰氨基苯基或?qū)?N-甲基乙酰氨基苯基。
R1和R2還可優(yōu)選3，4-亞甲二氧基，對-丙酰氨基或?qū)?甲基磺酰氨基苯基。
Ac優(yōu)選乙酰基或丙?；部梢约柞；?，丁酰基，異丁?；?，戊?；愇祯；?，新戊酰基(三甲基乙?；?，還優(yōu)選C7-11的任意取代芳?；?，下列基團(tuán)之一為適宜的和優(yōu)選的取代基烷基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺?；蛲榛酋；渲型榛?-3碳原子，優(yōu)選1或2個(gè)C原子，亞甲二氧基，OH，F(xiàn)，Cl，Br，I，NO2，NH2。烷氨基或二烷基氨基，其中烷基含1-3，優(yōu)選1或2個(gè)碳原子。個(gè)別優(yōu)選芳烷基為苯甲?；?、間或?qū)?甲苯甲?；?、間或?qū)?甲氧基苯甲?；?，2，3-2，4-，2，5-，2，6-，3，4-或3，5-二甲氧基苯甲?；?，3，4-，2，3，5-，2，3，6-，2，4，5-，2，4，6-或3，4，5-三甲氧基苯甲?；?，鄰、間、對-甲基磺?；郊柞；?，2，3-或3，4-亞甲二氧基苯甲?；?或2-萘酰基。Ac還可為C1-10芳基鏈烷?；?，苯基乙?；?，2-或3-苯基丙?；?-，3-或4-苯基丁?；?-或3-苯基異丁?；?。
X優(yōu)選氧或硫，但也優(yōu)選SO2，而Hal優(yōu)選F或Cl。
因此，本發(fā)明特指那些式Ⅰ化合物，其中，各所述基團(tuán)至少有所述定義，特別是優(yōu)選的定義。
可用對應(yīng)于式Ⅰ的下列分通式Ia-If表示化合物一些優(yōu)選基團(tuán)，分通式中未定義基團(tuán)和參數(shù)的定義如式Ⅰ，但其中在Ia中，R1為對-甲氧苯基或苯基，和R2為對-乙酰氨基苯基;
在Ib中，R1為對-甲氧苯基和R2為苯基、間-甲氧基，對-甲氧基，對-羥基，對-氯，對-氟，對-苯基甲氧基，3，4-亞甲氧基，對-甲基或?qū)?叔丁基苯基;
在Ic中，R1為對-甲氧苯基，X為氧和m為1;
在Id中，R2為對-乙酰氨基苯基，X為氧和m為1;
在Ie中，R1為對-甲氧苯基，R2為對-乙酰氨基，對-甲氧基，對-氯，對-甲基，對-叔丁基或?qū)?甲基磺酰氨基苯基和X為硫;
在If中，R1為對-甲氧苯基，R2為對-乙酰氨基，對-甲氧基或?qū)谆酋０被交蚗為-SO2-此外，還可用文獻(xiàn)所述已知方法制備式Ⅰ化合物(如Honben-Weyl，Methoden der Organischen Chemie(Methods of Organic Chemistry)，Georg-Thieme-Verlay;J.March，Advanced Organic Chemistry 3rd Ed.(1985)或Organic Reactionboth，John Wiley & Sons，Inc.New York)在所述反應(yīng)的適宜的已知反應(yīng)條件下進(jìn)行，也可使用已知但未在此詳述的其它方法。
如有必要，用于所述方法的起奴化合物可按如下方式就地得到并不以反應(yīng)混合物分離出它們而是立即進(jìn)一步反應(yīng)而得到式Ⅰ化合物。
式Ⅱ化合物中Z1優(yōu)選Z;相應(yīng)地，式Ⅱ化合物與式Ⅲ哌啶衍生物反應(yīng)以得到式Ⅰ化合物。Z優(yōu)選Cl或Br;然而它也可為Ⅰ，OH或反應(yīng)活性修飾羥基，特別是C1-6烷基磺?；趸?如，甲磺酰氧基)或C6-10芳基磺酰基氧基(如，苯磺酰氧基，對-甲苯磺酰氧基，1-或2-萘磺酸氧基)。
然而，或Ⅱ化合物中Z1也可為NH2。此類化合物可與式Ⅲa化合物反應(yīng)，其中Z2和Z3可相同或不同并優(yōu)選Cl或Br，但也可以I，OH或反應(yīng)活性修飾羥基，優(yōu)選如前所述。
式Ⅱ、Ⅲ和Ⅲa的一些化合物均是已知的;可用與已知化合物類似的方法較容易制備出式Ⅱ、或Ⅲ、Ⅲa的未知化合物。例如，可通過還原相應(yīng)的羧酸或其酯而得式Ⅱ的伯醇。用亞硫酸氯、溴化氫、三溴化磷或類似鹵素化合物處理后得到相應(yīng)的式Ⅱ鹵化物。
通過與相應(yīng)的磺酰氯反應(yīng)，可從相應(yīng)醇得到式Ⅱ的磺酰氧基化合物。如，通過將碘化鉀作用于相關(guān)的對-甲苯磺酸酯，可得到式Ⅱ的碘化合物。如，從苯鄰二甲酰亞胺鉀的鹵化物或還原相應(yīng)的腈可制備式Ⅱ的胺。
現(xiàn)已得到一些式Ⅲ哌啶，或可用制備已知化合物的類似方法制備。如，可通過將4-鹵代哌啶與適量的酚鹽反應(yīng)而得到它們，或，如，將4-羥基哌啶，(其中可將羥基功能團(tuán)修飾為反應(yīng)活性基團(tuán))與苯硫酚或苯硫酚鹽反應(yīng)得到，如有必要，將取代基-S-繼續(xù)氧化為-SO-或SO2-。如，通過將相應(yīng)的二酯還原為二醇，如有必要，繼續(xù)與SOCl2或PBr3進(jìn)行反應(yīng)，制備式Ⅲa化合物。
可通過有關(guān)胺烷基化的文獻(xiàn)的已知方法，進(jìn)行化合物Ⅱ和Ⅲ的反應(yīng)。在無溶劑存在下，可在一封閉試管或高壓釜中將各組分一起熔融。但也可在惰性溶劑存在下使化合物發(fā)生反應(yīng)。適宜溶劑實(shí)例為烴，如，苯，甲苯，二甲苯;酮如丙酮，丁酮;醇，如，甲醇，乙醇，異丙醇，正丁醇;醚，如，甲氫呋喃(THF)或二噁烷;酰胺，如，二甲基甲酰胺(DMF)或N-甲基吡咯烷酮;腈，如，乙腈，如有必要，也可用這些溶劑相互組成的混合物或與水的混合物。添加酸結(jié)合劑，如堿金屬或堿土金屬氫氧化物，碳酸鹽或碳酸氫鹽或堿金屬或堿土金屬的基他弱酸鹽(優(yōu)選鉀、鈉或鈣)，或添加有機(jī)堿，如，三乙胺，二甲基苯胺，吡啶，或喹啉或過量的胺組分或式Ⅲ或式Ⅲa化合物有利用于本反應(yīng)。反應(yīng)溫度依使用條件而定，一般在0-150℃之間，通常在20-130℃之間。
進(jìn)一步可通過用還原劑處理因取代氫原子而含有一個(gè)或多個(gè)可還原基團(tuán)和/或一個(gè)或多個(gè)附加的C-C和/或C-N鍵的式(Ⅰ)前體而得到式Ⅰ化合物，優(yōu)選反應(yīng)溫度為-80°-+250℃并至少有一種惰性溶劑存在。
可還原基團(tuán)(可被氫取代)為羰基中的氧，羥基，芳基磺酸氧基(如，對-甲苯磺酰氧基)，N-苯磺?；?，N-苯甲基或O-苯甲基。
理論上可通過還原反應(yīng)將含一個(gè)或含有相鄰兩個(gè)或多個(gè)上述基團(tuán)或附加鍵的化合物轉(zhuǎn)化為式Ⅰ化合物。對于此目的優(yōu)選使用催化氫化，初生態(tài)氫或一些復(fù)合金屬氫化物，如，NaBH4或LiAlH4。
用于催化氫化的適當(dāng)催化劑實(shí)例為貴金屬、鎳和鈷催化劑。貴金屬催化劑可附著在載體上(如鉑或鈀/碳上，鈀/碳酸鈣或/碳酸鍶上)，它們作為氧化催化劑(如，氧化鉑)，或作為細(xì)粒金屬催化劑。鎳和鈷催化劑優(yōu)選作為阮內(nèi)金屬使用，鎳還以硅藻土或浮石為載體?？稍谑覝睾痛髿鈮合禄蛟谏郎睾?或加壓下進(jìn)行氫化反應(yīng)。壓力優(yōu)選1-100和溫度優(yōu)選-80-150℃，一般在室溫到100℃之間。該反應(yīng)優(yōu)選在酸性，中性或堿性環(huán)境下和在下列溶劑存在的條件下進(jìn)行水、甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、乙酸乙酯、二惡烷、乙酸或THF;也可使用這些溶劑相互組成的混合物。
如果初生態(tài)氫用作還原劑，如，可用弱酸或弱堿處理金屬而制備它。因而，如，可用鋅與堿金屬氫氧化物溶液或鐵與乙酸的混合物。也可用在諸如乙醇、異丙醇，丁醇、戊醇或異戊醇或苯酚的醇中的鈉或其它堿金屬。也可用在堿性水溶液的鋁鎳合金，必要時(shí)加入乙醇。鈉或鋁汞齊的醇水溶液或水溶液也可用于制取初生態(tài)氫。反應(yīng)也可在多相下進(jìn)行，此時(shí)優(yōu)選使用水和苯或甲苯混合相。
還可使用作為還原劑的絡(luò)合金屬氧化物，如NaBH4，二異丁基氫化鋁或NaAl(OCH2CH2OCH3)2H2和乙硼烷，必要時(shí)加入催化劑，如，BF3，AlCl3或LiBr。此反應(yīng)特別適宜的溶劑為醚，如，乙醚，二-正丁醚，THF，二惡烷，二甘醇二甲醚或1，2-二甲氧乙烷和烴，如，苯。用NaBH4的還原反應(yīng)的適宜溶劑主要為醇，如甲醇或乙醇，也可用水或醇水混合液。用這些方法進(jìn)行的還原反應(yīng)的反應(yīng)溫度優(yōu)選-80-+150℃，特別優(yōu)選在0-100℃之間。
如，可通過親電子取代將芳香基R1和/或R2轉(zhuǎn)變?yōu)槠渌鸕1和/或R2，從而得到式Ⅰ化合物。
可通過將式Ⅳ氨基醇與碳酸反應(yīng)活性衍生物反應(yīng)而得到式Ⅰ化合物。適宜且優(yōu)選的化合物如碳酸二烷基酯，如，碳二甲基或二乙基酯;氯甲酸酯，如，氯甲酸甲基或乙基酯，N-N′-羰基二咪唑或磺酰氯。反應(yīng)優(yōu)選在惰性溶劑存在下進(jìn)行，優(yōu)選鹵代烴，如，氯仿;烴，如甲苯，或酰胺，如DMF，溫度在約20-200℃之間，優(yōu)選100-150℃之間。優(yōu)選使用過量的碳酸衍生物。
此外，將式Ⅴ噁唑烷酮(oxazolidinone)衍生物(其可逐步制備，如，將式Ⅱ化合物(Z1＝Z)與相應(yīng)哌淀衍生物反應(yīng))與式Ⅵ化合物在形成醚或硫醚的已知條件下反應(yīng)而得到式Ⅰ化合物。
也可通過溶劑化，特別是水解或氫解使其從功能衍生物中釋放出而得到式Ⅰ化合物。
溶劑化或氫解所需起始化合物為那些對應(yīng)于式Ⅰ但因取代一個(gè)或多個(gè)游離氨基和/或羥基而含有相應(yīng)保護(hù)氨基和/或羥基的化合物，優(yōu)選那些因取代連接氮原子的氫原子而有一個(gè)氨基保護(hù)基的化合物，特別是那些NH基被取代且R′為氨基保護(hù)基的R′-N基的化合物，和/或那些羥基上H被取代且有一羥基保護(hù)基的化合物，如那些對應(yīng)于式Ⅰ，因取代-COOH基而有R″為羥基保護(hù)基的-COOR″基的化合物。
在起始化合物分了中可存在許多相同或不同的被保護(hù)的氨基和/或羥基。如果存在的保護(hù)基相互不同，它們能在不同情況下有選擇地消除。
“氨基保護(hù)基”一詞已為人所知并特指能在化學(xué)反應(yīng)中保護(hù)(鎖住)氨基但在分子中其他部分發(fā)生完所需化學(xué)反應(yīng)后能輕易離去的基團(tuán)。這種基團(tuán)的典型基團(tuán)如未取代或取代的?；?，芳基(如，2，4-2硝基苯基(DNP)，芳烷氧基甲基(如，苯甲氧基甲基(BOM)或芳烷基(如，苯甲基，4-硝基苯甲基，三苯基甲基)。由于在所需反應(yīng)(或反應(yīng)順序)完成后移去氨基保護(hù)基，因此保護(hù)基的性質(zhì)和大小并不關(guān)鍵;但優(yōu)選那些含C1-C20，特別是C1-8的基團(tuán)。在本方法中，“酰基”一詞可在很寬范圍內(nèi)解釋。其可包括從脂肪族的，芳基脂肪族的、芳香族的或雜環(huán)羧酸或磺酸及，特別是烷氧羰基，芳氧羰基，特別是芳烷氧基羰基衍生出的?；＿@些?；膶?shí)例如鏈烷?；?，如，?；?，丙酰基，丁酰基;芳烷?；?，苯乙酰基;芳?；?，如，苯甲酰基或甲苯甲?；?芳氧鏈烷酰基，如苯氧乙酰基;烷氧羰基，如，甲氧羰基，乙氧羰基，2，2，2-三氯乙氧羰基，異丙氧基羰基，叔丁氧基羰基(BOC)，2-磺乙氧羰基;芳烷氧羰基，如，苯甲氧基羰基(CBZ)，4-甲氧基苯甲氧基羰基，9-芴基甲氧羰基(FMOC)。優(yōu)選氨基保護(hù)基為BOC、DNP和BOM，還有CBZ，苯甲基和乙?；?br> “羥基保護(hù)基”一詞已為人們所熟知且特指那些在化學(xué)反應(yīng)中能保護(hù)羥基而在分子內(nèi)其他部分進(jìn)行所需化學(xué)反應(yīng)之后能容易離去的基團(tuán)。這種基團(tuán)的典型基團(tuán)如前述的未取代或取代的芳基、芳烷基、?；巴榛?。羥基保護(hù)基的性質(zhì)和大小并不關(guān)鍵，原因是在所需反應(yīng)或反應(yīng)順序完成后，它們可再次離去;優(yōu)選含C1-20特別是C1-10的基團(tuán)。羥基保護(hù)基的實(shí)例為，叔丁基，苯甲基，對硝基苯甲?；?，對甲苯磺酰基和乙酰基，特別優(yōu)選苯甲基和乙?；?。
用強(qiáng)酸將式Ⅰ化合物從其功能衍生物釋放出來，如，根據(jù)所用的保護(hù)基，優(yōu)選三氟乙酸或高氯酸，或用其它強(qiáng)無機(jī)酸，如，鹽酸或硫酸，強(qiáng)羧酸，如，三氯乙酸或磺酸，如苯磺酸或?qū)?甲苯磺酸?？杉尤攵栊匀軇┑话銢]有必要。
適宜的優(yōu)選的惰性溶劑為有機(jī)酸，如羧酸，如乙酸，醚，如四氫呋喃或二噁烷。酰胺，如二甲基甲酰胺(DMF)，鹵代烴，如二氯甲烷，醇，如甲醇、乙醇或異丙醇，還有水。也可用上述溶劑的混合物。
優(yōu)選使用過量三氟乙酸且不添加其他溶劑，乙酸和70%高氯酸酯比為9∶1的高氯酸混合液。裂解反應(yīng)溫度以0-50℃為宜，優(yōu)選15-30℃(室溫)。
如，可優(yōu)選40%三氟乙酸的二氯甲烷液或約3-5NHCl的二惡烷液，在15-60℃將BOC基消除，和用約5-20%二甲胺、二乙胺或哌啶的DMF溶液，在15-80℃將FMOC基消除。如，也可用約3-10%2-巰基乙醇的DMF/水溶液，在15-30℃，將DNP基消除。
可通過氫解將可離去的保護(hù)基(如，BOM，CBZ或苯甲基)消除，如，在催化劑(如，貴金屬催化劑，如，鈀，優(yōu)選附在載體上，如碳)存在下，用氫處理進(jìn)行。此反應(yīng)適宜的溶劑如上述所述溶劑，如，特別是醇，如甲醇，乙醇或酰胺，如DMF)。通常氫解反應(yīng)的反應(yīng)溫度在0-100℃和壓力如1-200巴之間，優(yōu)選20-30℃和在1-10巴。如，CBZ基團(tuán)的氫解在20-30℃，在5-10%pd-c的甲醇液中順利進(jìn)行。
如有必要，可通過已知方法將式Ⅰ化合物轉(zhuǎn)化為其他式Ⅰ化合物。
因而，醚(O-烷基衍生物)可以裂解而得到相應(yīng)的羥基化合物。如，醚可通過與二甲硫化物/三溴化硼絡(luò)合物，(如，在甲苯，1，2-二氯乙烷，THF或二甲亞砜中)在大約150-250℃，與吡啶鹵化氫或苯胺鹵化氫，優(yōu)選吡啶氯化氫，一起熔融，加入HBR/乙酸或含三鹵化鋁的氯代烴，(如，1，2-二氯乙烷)處理而裂解。
式Ⅰ化合物可有不對稱中心。因而它們可從其制備的外消旋物或使用的旋光活性起始物得到。如有必要，可用已知物理或化學(xué)方法分離所得到的外消旋物而得到其旋光對映體。通過與旋光活性拆分劑可從外消旋物中得到非對映體。適宜的拆分劑的實(shí)例為旋光活性酸，如D和L型酒石酸、二苯甲?；剖?，二乙?；剖?，樟腦磺酸，扁桃酸，馬來酸或乳酸。對于非對映體的各種形式，可通過已知方法分離，如，分步結(jié)晶，可用已知方法將旋光活性的式Ⅰ化合物從非對映體中釋放出來。
可用酸將得到的式Ⅰ堿轉(zhuǎn)化為相應(yīng)酸加成鹽。用于本反應(yīng)的適宜且優(yōu)選的酸為那些可形成生理適用鹽的酸。因而，可用無機(jī)酸，如硫酸，氫鹵酸，如鹽酸或氫溴酸，磷酸，如正磷酸，硝酸，氨基磺酸，和有機(jī)酸，特別是脂肪酸、脂環(huán)酸，芳基脂肪酸、芳香酸或雜環(huán)-元或多元羧酸，磺酸或硫酸，如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚乙酸、檸檬酸、葡糖酸、抗壞血酸，煙酸，異煙酸、甲基或乙基磺酸，乙二磺酸，二-羥基乙磺酸、苯磺酸，對甲苯磺酸、萘磺酸或萘二磺酸和十二烷基硫酸。非生理適用的酸加成鹽(如苦味酸鹽)可適用于分離和提純式Ⅰ堿。
如有必要，可用強(qiáng)堿，如鈉或鉀的氫氧化物或鈉或鉀的碳酸鹽處理，以從其鹽中釋出式Ⅰ游離堿。
本發(fā)明還涉及將式Ⅰ化合物或其生理耐受鹽用于制備藥物制劑，尤其是通過非化學(xué)方法。因此，它們可與至少一種賦形劑或輔料，必要時(shí)與一種或多種其他活性物質(zhì)一起制成一個(gè)適宜的劑型。
本發(fā)明還涉及含至少一種式Ⅰ化合物和/或其生理適用鹽的組合物，特別是藥物制劑。這些制劑可用作人用或獸用藥物。適宜賦形劑為適用于腸道給藥(如口服)，胃腸道外給藥或局部給藥并不與新化合物反應(yīng)的有機(jī)或無機(jī)物質(zhì)，如水，植物油，苯甲醇，聚乙二醇，明膠，碳水化合物，如乳糖或淀粉，硬脂酸鎂，滑石，或凡士林。用于腸道給藥的劑形為片劑，包衣片，膠囊劑，糖漿劑，溶液劑，滴劑和栓劑，用于胃腸道外給藥的劑型為溶液劑，優(yōu)選油或水溶液劑，及懸浮劑，乳劑或植入劑，用于局部給藥的劑型為軟膏劑，乳膏劑或粉塵劑。可冷凍干燥新化合物，如所得的冷凍干燥物用于制備注射劑。
所述制劑可滅菌處理和/或包含輔料，如潤滑劑，防腐劑，穩(wěn)定劑和/或濕潤劑，乳化劑，調(diào)節(jié)滲透壓的鹽，緩沖物質(zhì)，著色劑，調(diào)味劑和/或芳香化劑。必要時(shí)，它們還包含一種或多種活性物質(zhì)，如一種或多種維生素。
式Ⅰ化合物和其生理適用鹽可用于對人體或動物體的治療和抑制疾病，特別是精神分裂癥，和精神癥反應(yīng)所致障礙和精神變態(tài)，憂郁癥，嚴(yán)重慢性疼痛和由高血壓引起的疾病。除此之外，本化合物還可用于治療錐體束外障礙。在使用該化合物時(shí)，其具有良好的神徑松弛和可忽略的僵直副作用。
本發(fā)明所述化合物通常與已知市場有售的產(chǎn)品(甲硫噠嗪，氟哌啶醇)類似地給藥，劑量優(yōu)選每劑量單位0.2-500mg，特別是每劑量單位0.2-50mg。每天劑量優(yōu)選約0.003-10mg/每kg體重。
然而，對每個(gè)個(gè)體患者的特殊劑量受多種因素的影響，如所用個(gè)別化合物的功效，年齡、體重、身體健康狀況、性別、食譜、給藥的時(shí)間與途徑，排泄速度，藥物配伍和需要治療的具體疾病的嚴(yán)重程度。優(yōu)選口服給藥。
在下面實(shí)例中的“常規(guī)操作”的定義為如有必要加水，用二氯甲烷萃取混合物，分離出有機(jī)相，用硫酸鈉干燥，過濾，蒸發(fā)并用硅膠層析和/或結(jié)晶純化。溫度為攝氏度。[α]D為在二甲亞砜中20℃時(shí)測得的值。
實(shí)例1將含有3.01g5-(甲磺酰氧基甲基)-3-對-甲氧苯基-2-噁唑烷酮(“A”)[該化合物是通過將2.3-環(huán)氧-1-丙醇與N-苯甲基-對-甲氧苯胺反應(yīng)得到1-N-苯甲基-對-甲氧苯胺基丙烷-2，3-二醇，氫解得到對甲氧苯胺基丙烷-2，3-二醇，再與碳酸二乙酯反應(yīng)而得到5-(羥基-甲基)-3-對-甲氧苯基-2-噁唑烷酮，并與甲磺酰氯反應(yīng)而得到的]、1.58g4-(對-乙酰氨基苯氧基)哌啶、1.8g碘化鉀和14g碳酸鉀的100ml乙腈溶液沸騰12小時(shí)，冷卻后經(jīng)常規(guī)操作而得到3-對-甲氧苯基-5-[(4-對-乙酰氨基苯氧基哌啶子基)甲基]-2-噁唑烷酮。
將“A”與4-(對-甲氧苯氧基)哌啶反應(yīng)，得到3-對-甲氧苯基-5-[(4-對-甲氧苯氧哌啶子基)甲基]-2-噁唑烷酮;
將“A”與4-(對-氯苯氧基)哌啶反應(yīng)，得到3-對-甲氧苯基-5-[(4-對-氯苯氧哌啶子基)甲基]-2-噁唑烷酮;
將“A”與4-(對-氟苯氧)哌啶反應(yīng)，得到3-對-甲氧苯基-5-[(4-對-氟苯氧基哌啶子基)甲基]-2-噁唑烷酮，將“A”與4-(對-苯基甲氧苯氧基)哌啶反應(yīng)，得到3-對-甲氧苯基-5-[(4-對-苯基甲氧基苯氧基哌啶子基)甲基]-2-噁唑烷酮(鹽酸鹽);
將“A”與4-(對羥基苯氧基)哌啶反應(yīng)，得到3-對-甲氧苯基-5-[(4-對羥基苯氧基)哌啶子基)甲基]-2-噁唑烷酮;
將“A”與4-(3，4-亞甲二氧基苯氧基)哌啶反應(yīng)，得到3-對甲氧苯基-5[(4-(3，4-亞甲二氧苯氧基)哌啶子基)甲基]-2-噁唑烷酮;
將“A”與4-(間-甲氧苯氧基)哌啶反應(yīng)，得到3-對-甲氧苯基-5-[(4-間-甲氧苯氧哌啶子基)甲基]-2-噁唑浣酮將“A”與4-苯氧基哌啶反應(yīng)，得到3-對-甲氧苯基-5-[(4-苯氧基哌啶子基)甲基]-2-噁唑烷酮;
將“A”與4-(對硝基苯氧基)哌啶反應(yīng)，得到3-對-甲氧苯基-5-[(4-對硝基苯氧哌啶子基)甲基]-2-噁唑烷酮。
實(shí)施例2與實(shí)例1相似，將5(R)-(甲磺酰氧基甲基)-3-對-甲氧苯基-2-惡唑烷酮與4-(對-乙酰氨基苯氧基)哌啶反應(yīng)而得到3-對-甲氧苯基-5(S)-[(4-對-乙酰氯基苯氧基哌啶子基)甲基]-2-噁唑烷酮(鹽酸鹽)，熔點(diǎn)175-196℃;[a]D＝-28.8°(DMSO)。
類似地，將5(R)-(甲磺酰氧甲基)-3-對-甲氧苯基-2-噁唑烷酮;
與4-(對-甲氧苯氧基)哌啶反應(yīng)，得到3-對-甲氧苯基-5(S)-[(4-對-甲氧苯氧哌啶子基)甲基-2-噁唑烷酮(鹽酸鹽)，熔點(diǎn)249-250℃;[a]D＝-27.8°(DMSO);
與4-(對-氯苯氧基)哌啶反應(yīng)，得到3-對-甲氧苯基-5(S)-[(4-對氯苯氧基哌啶子基)甲基]-2-噁唑烷酮(鹽酸鹽)，熔點(diǎn)249-251℃;[a]D＝-29.9°(DMSO)與4-(對-氧苯氧基)哌啶反應(yīng)，得到3-對-甲氧苯基-5(S)-[(4-對氟苯氧哌啶子基)甲基]-2-噁唑烷酮(鹽酸鹽)，熔點(diǎn)246-247℃;[a]D＝-28.9°(DMSO);
與4-(-苯甲氧基苯氧基)哌啶反應(yīng)，得到3-對-甲氧苯基-5(S)-[(4-對氯苯氧基哌啶子基)甲基]-2-噁唑烷酮(鹽酸鹽)，熔點(diǎn)260-261℃;〔a〕D＝-26.0°(DMSO)與4-(對-羥基苯氧基)哌啶反應(yīng)，得到3-對-甲氧苯基-5(S)-〔(4-對-羥基苯氧基哌啶子基)甲基-2-噁唑烷酮(鹽酸鹽)，熔點(diǎn)190-191℃;〔a〕D＝-30.3°(DMSO);
與4-(3，4-亞甲二氧基苯氧基)哌啶反應(yīng)，得到3-對-甲氧苯基-5(S)-〔(4-(3，4-亞甲二氧基苯氧基)哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮(鹽酸鹽)，熔點(diǎn)227-229℃;〔a〕D＝-28.9°(DMSO)與4-(間-甲氧苯氧基)哌啶反應(yīng)，得到3-對-甲氧苯基-5(S)-〔(4-間-甲氧苯氧哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮(鹽酸鹽)，熔點(diǎn)208-209℃;〔a〕D＝-20.1°(DMSO);
與4-(對-甲磺酰氨基苯氧基)哌啶反應(yīng)，得到3-對-甲氧苯基-5(S)-〔(4-對-甲磺酰氨基苯氧基哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮(鹽酸鹽)，熔點(diǎn)184℃(d);〔a〕D＝-26.5°(DMSO)與4-苯氧基哌啶反應(yīng)，得到3-對-甲氧苯基-5(S)-〔(4-苯氧哌啶子基)甲基-2-噁唑烷酮(鹽酸鹽)，熔點(diǎn)227-229℃;〔a〕D＝-31.6°(DMSO);
與4-(對-硝基苯氧基)哌啶反應(yīng)，得到3-對-甲氧苯基-5(S)-〔(4-對-硝基苯氧基哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮(鹽酸鹽)，熔點(diǎn)250-253℃;〔a〕D＝-32.7°(DMSO)實(shí)例3類似于實(shí)例1，將5(R)-(甲磺酰氧基甲基)-3-對-甲氧苯基-2-噁唑烷酮與4-(對-乙酰氨基苯硫基)哌啶反應(yīng)而得到3-對-甲氧苯基-5(S)-〔(4-對-乙酰氨基苯硫基哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮(鹽酸鹽)，熔點(diǎn)178-179℃;〔a〕D＝-27.6°(DMSO);
類似地，將5(R)-(甲磺酰氧基甲基)-3-對-甲氧苯基-2-噁唑烷酮;
與4-(對-甲氧苯硫基)哌啶反應(yīng)，得到3-對-甲氧苯基-5(S)-〔(4-對-甲氧苯硫基哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮(鹽酸鹽)，熔點(diǎn)223-225℃;〔a〕D＝-31.3°(DMSO)與4-(對-氯苯硫基)哌啶反應(yīng)，得到3-對-甲氧苯基-5(S)-〔(4-對-氯苯硫基哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮(鹽酸鹽)，熔點(diǎn)233-236℃;〔a〕D＝-30.8°(DMSO);
與4-(對-甲基苯硫基)哌啶反應(yīng)，得到3-對-甲氧苯基-5(S)-〔(4-(對-甲基苯硫基)哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮(鹽酸鹽)，熔點(diǎn)226-229℃;〔a〕D＝-33.6°(DMSO)與4-(對-叔丁基苯硫基)哌啶反應(yīng)，得到3-對-甲氧苯基-5(S)-〔(4-對-叔丁基苯硫基哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮(鹽酸鹽)，熔點(diǎn)231-234℃;〔a〕D＝-30.9°(DMSO);
與4-(對-甲磺酰氨基苯硫基)哌啶反應(yīng)，得到3-對-甲氧苯基-5(S)-〔(4-對-甲磺酰氨基苯氧基哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮(鹽酸鹽)，熔點(diǎn)152-154℃(d);〔a〕D＝-27.1°(DMSO)實(shí)例4將1.2g3-對-甲氧苯基-5(S)-〔(4-對-硝基苯氧哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮(熔點(diǎn)250-253℃;由實(shí)例2得到)的40ml甲醇溶液在室溫、在0.6g阮內(nèi)鎳上氫化直至出氫停止〔P(H2)＝1巴〕。過濾和常規(guī)操作后，可得到3-對-甲氧苯基-5(S)-〔(4-對-氨基苯氧哌啶了基)甲基〕-2-噁唑烷酮(鹽酸鹽)，熔點(diǎn)236-240℃(d);〔a〕D＝-27.2°(DMSO)實(shí)例5向含1.4g3-對-甲氧苯基-5(S)-〔(4-對-氨基苯氧哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮和2ml吡啶的60mlTHF溶液中逐滴加入1ml丙酰氯，在室溫?cái)嚢杌旌衔?小時(shí)。常規(guī)操作后可得到3-對-甲氧苯基-5(S)〔(4-對-丙酰氨基苯氧基哌啶了基)甲基〕-2-噁唑烷酮，熔點(diǎn)170-172℃;〔a〕D＝-29.4°(DMSO)。
類似地，用乙酰氯對3-對-甲氧苯基-5(S)-〔(4-對-氨基苯氧哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮?；傻玫?-對-甲氧苯-5(S)-〔(4-對-乙酰氨基苯氧哌啶了基)甲基〕-2-噁唑烷酮，熔點(diǎn)195-196℃;〔a〕D＝-28.8°(DMSO)。
實(shí)例6在冰冷卻下，向含2.8g3-對-甲氧苯基-5(S)-〔(4-對-乙酰氨基苯氧哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮(熔點(diǎn)195-196℃)的40ml二甲基甲酰胺溶液中加入0.5gNaH和1.7ml碘乙烷，攪拌混合物1小時(shí)。在室溫下持續(xù)再攪拌2小時(shí)，常規(guī)操作后，得到3-對-甲氧苯基-5-〔(4-對-N-乙基乙酰氨基苯氧基)哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮。
類似的，將3-對-甲氧基苯基-5(S)-〔(4-對-乙酰氨基苯氧哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮，用碘甲烷使對應(yīng)的式Ⅰ化合物的第二個(gè)N原子的烷基化而得到3-對-甲氧苯基-5(S)-〔(4-(對-N-甲基乙酰氨基苯氧基)哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮(鹽酸鹽)，熔點(diǎn)254-257℃;〔α〕D＝-28.4°(DMSO)實(shí)例7類似于實(shí)例1，將5(R)-(甲磺酰氧基甲基)-3-苯基-2-噁唑烷酮與4-(對-乙酰氨基苯氧基)哌啶反應(yīng)，得到3-苯基-5(S)-〔(4-對-乙酰氨基苯氧哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮(鹽酸鹽)。
熔點(diǎn)n＞260℃;〔α〕D＝-27.1°(DMSO)
類似地，將4-(對-乙酰氨基苯氧基)哌啶與5(S)-(甲磺酰氧甲基)-3-苯基-2-噁唑烷酮反應(yīng)，得到3-苯基-5(R)-〔(4-對-乙酰氨基苯氧基哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮(鹽酸鹽).熔點(diǎn)＞260℃;與5(S)-(甲磺酰氧甲基)-3-對-氯苯基-2-噁唑烷酮反應(yīng)，得到3-對-氯苯基-5(R)-〔(4-(對-乙酰氨基苯氧基哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮(鹽酸鹽)，熔點(diǎn)264-266℃;
與5(R)-(甲磺酰氧基甲基)-3-對-氯苯基-2-噁唑烷酮反應(yīng)，得到3-對-氯苯基-5(S)-〔(4-(對-乙酰氨基苯氧基哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮(鹽酸鹽)，熔點(diǎn)264-266℃;〔α〕D＝-31.7°(DMSO)與5(S)-(甲磺酰氧甲基)-3-對-(苯基甲氧基苯基-2-噁唑烷酮反應(yīng)，得到3-對-(苯基甲氧基)苯基-5(R)-〔(4-對-乙酰氨基苯氧基哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮(鹽酸水合物).熔點(diǎn)189-191℃與5(R)-(甲磺酰氧甲基)-3-對-(苯基甲氧基)基-2-惡唑烷酮反應(yīng)，得到3-對-(苯基甲氧基)苯基-5(S)-〔(4-(對-乙酰氨基苯氧基哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮(鹽酸水合物)，熔點(diǎn)189-191℃;〔α〕D＝-22.7°(DMSO);
與5(S)-(甲磺酰氧甲基)-3-對-羥基苯基-2-噁唑烷酮反應(yīng)，得到3-對-羥基苯基-5(R)-〔(4-(對-乙酰氨基苯氧基哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮(鹽酸鹽)，熔點(diǎn)282-284℃;
與5(R)-(甲磺酰氧甲基)-3-對-羥基苯基-2-惡唑烷酮反應(yīng)，得到3-對-羥基苯基-5(S)-〔(4-(對-乙酰氨基苯氧基哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮(鹽酸鹽)，熔點(diǎn)282-284℃;〔α〕D＝-25.5(DMSO);
與5(S)-(甲磺酰氧基甲基)-3-對-氟苯基-2-噁唑烷酮反應(yīng)，得到3-對-氟苯基-5(R)-〔(4-(對-乙酰氨基苯氧基哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮(鹽酸鹽)，熔點(diǎn)267-268℃;
與5(R)-(甲磺酰氧甲基)-3-對-氟苯基-2-噁唑烷酮反應(yīng)，得到3-對-氟-5(S)-〔(4-對-乙酰氨基苯氧基哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮(鹽酸水合物).熔點(diǎn)267-268℃，〔α〕D＝-25.5°(DMSO);
與5(S)-(甲磺酰氧甲基)-3-對-甲氧苯基-2-噁唑烷酮反應(yīng)，得到3-對-甲氧基苯基-5(R)-〔(4-(對-乙酰氨基苯氧基哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮(鹽酸水合物)，熔點(diǎn)206-208℃;〔α〕D＝+29.7°(DMSO);
實(shí)例8與實(shí)例1類似，將5-(2-甲磺酰氧基乙基)3-對-甲氧基苯基-2-噁唑烷酮與4-(對-乙酰氨基苯氧基)哌啶反應(yīng)，而得到3-對-甲氧基苯基-5-〔2-(4-對--乙酰氨基苯氧基哌啶子基)乙基〕-2-噁唑烷酮，熔點(diǎn)226-229℃;
類似地，將5-(2-甲磺酰氧基)-3-對-甲氧苯基-2-噁唑烷酮，與4-(對-甲氧苯氧基)哌啶反應(yīng)，得到3-對-甲氧苯基-5-〔2-(4-對-甲氧苯氧基哌啶子基)乙基〕-2-噁唑烷酮;
與4-(對-氯苯氧)哌啶反應(yīng)，得到3-對-甲氧苯基-5-〔2-(4-對-氯苯氧基哌啶子基)乙基〕-2-噁唑烷酮;
與4-(對-氟苯氧基)哌啶反應(yīng)，得到3-對-甲氧苯基-5-〔2-(4-對-氟苯氧基哌啶子基)乙基〕-2-噁唑烷酮;
與4-(對-苯基甲氧苯氧基)哌啶反應(yīng)，得到3-對-甲氧苯基-5-〔2-(4-對-苯甲氧苯氧基哌啶子基)乙基〕-2-噁唑烷酮;
與4-(對-羥基苯氧基哌啶反應(yīng)，得到3-對-甲氧苯基-5-〔2-(4-對-羥基苯氧基哌啶子基)乙基〕-2-噁唑烷酮;
與4-(3，4-亞甲二氧基苯氧基)哌啶反應(yīng)，得到3-對-甲氧苯基-5-〔2-(4-(3，4-亞甲二氧基苯氧基)哌啶子基)乙基〕-2-噁唑烷酮;
與4-(間-甲氧苯氧)哌啶反應(yīng)，得到3-對-甲氧苯基-5-〔2-(4-間甲氧苯氧基哌啶子基)乙基〕-2-噁唑烷酮;
與4-苯氧基哌啶反應(yīng)，得到3-對-甲氧苯基-5-〔2-(4-苯氧哌啶子基)乙基〕-2-噁唑烷酮;
與4-(對-硝基苯氧基)哌啶反應(yīng)，得到3-對-甲氧苯基-5-〔2-(4-對-硝基苯氧哌啶子基)乙基〕-2-噁唑烷酮;
類似地，將5-(3-甲磺酰氧基丙基)-3-對-甲氧苯基-2-噁唑烷酮與4-(對-乙酰氨基苯氧基)哌啶反應(yīng)，得到3-對-甲氧苯基-5-〔3-(4-對-乙酰氨基苯氧基哌啶子基)丙基〕-2-噁唑烷酮(二鹽酸鹽)，熔點(diǎn)166-168℃;
與4-(對-甲氧基苯氧基)哌啶反應(yīng)，得到
3-對-甲氧苯基-5-〔3-(4-對-甲氧基苯氧基哌啶子基)丙基〕-2-噁唑烷酮(鹽酸鹽);
與4-(對-氯苯氧基)哌啶反應(yīng)，得到3-對-甲氧苯基-5-〔3-(4-對氯苯氧基哌啶子基)丙基〕-2-噁唑烷酮;
與4-(對-氟苯氧基)哌啶反應(yīng)，得到3-對-甲氧苯基-5-〔3-(4-氟苯氧基哌啶子基)丙基〕-2-噁唑烷酮;
與4-(對-苯基甲氧基苯氧基)哌啶反應(yīng)，得到3-對-甲氧苯基-5-〔3-(4-對-苯基甲氧基苯氧基)哌啶子基)丙基〕-2-噁唑烷酮;
與4-(對-羥基苯氧基)哌啶反應(yīng)，得到3-對-甲氧苯基-5-〔3-(4-對-羥基苯氧基哌啶子基)丙基〕-2-噁唑烷酮;
與4-(3，4-亞甲二氧基苯氧基)哌啶反應(yīng)，得到3-對-甲氧苯基-5-〔3-(4-(3，4-亞甲二氧基苯氧基)哌啶子基)丙基〕-2-噁唑烷酮;
與4-(間-甲氧基苯氧基)哌啶反應(yīng)，得到3-對-甲氧苯基-5-〔3-(4-間-甲氧基苯氧基哌啶子基)丙基〕-2-噁唑烷酮;
與4-苯氧基哌啶反應(yīng)，得到
3-對-甲氧苯基-5-〔3-(4-苯氧基哌啶子基)丙基〕-2-噁唑烷酮;
與4-(對-硝基苯氧基)哌啶反應(yīng)，得到3-對-甲氧苯基-5-〔3-(4-對-硝基苯氧哌啶子基)丙基〕-2-噁唑烷酮;
實(shí)例9類似于實(shí)例6，將式Ⅰ的下列化合物的第二個(gè)N原子烷基化，從3-苯基-5(R)-〔(4-對-乙酰氨基苯氧哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮，得到3-苯基-5(R)-〔(4-對-(N-甲基乙酰氨基苯氧基)哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮;
從3-對-氯苯基-5(R)-〔(4-對-乙酰氨基苯氧哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮，得到3-對-氯苯基-5(R)-〔(4-對-(N-甲基乙酰氨基苯氧基)哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮;從3-對氯苯基-5(S)-〔(4-對-乙酰氨基苯氧哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮，得到3-對-氯苯基基-5(S)-〔(4-對-(N-甲基乙酰氨基苯氧基)哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮;
從3-對-(苯基甲氧基)苯基-5(R)-〔(4-對-乙酰氨基苯氧哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮，得到
3-對-(苯基甲氧基)苯基-5(R)-〔(4-對-(N-甲基乙酰氨基苯氧基)哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮，從3-對-(苯基甲氧基)苯基-5(S)-〔(4-對-乙酰氨基苯氧基哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮，得到3-對-(苯基甲氧基)苯基-5(S)-〔(4-對-(N-甲基乙酰氨基苯氧基)哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮;
從3-對-羥基苯基-5(R)-〔(4-對-乙酰氨基苯氧基哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮，得到3-對-甲氧苯基-5(R)-〔(4-對-(N-甲基乙酰氨基苯氧基哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮;
從3-對-羥基苯基-5(S)-〔(4-對-乙酰氨基苯氧基哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮，得到3-對-甲氧苯基-5(S)-〔(4-對-(N-甲基乙酰氨基苯氧基)哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮;
從3-對-氟苯基-5(R)-〔(4-對-乙酰氨基苯氧哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮，得到3-對-氟苯基-5-(R)-〔(4-對-(N-甲基乙酰氨基苯氧基)哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮;
從3-對-氟苯基-5(S)〔(4-對-乙酰氨基苯氧基哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮，得到3-對-氟苯基-5(S)-〔(4-對-(N-甲基乙酰氨基苯氧基哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮，從3-對-甲氧苯基-5(R)-〔(4-對-乙酰氨基苯氧基哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮，得到3-對-甲氧苯基-5(R)-〔(4-對-(N-甲基乙酰氨基苯氧基)哌啶子基)-2-噁唑烷酮。
實(shí)例10在60℃，將含有1.2g3-對-甲氧苯基-5(S)-〔(4-對-乙酰氨基苯硫基哌啶子基〕甲基-2-噁唑烷酮(熔點(diǎn)178-179℃)和10當(dāng)量的過氧化氫溶液(30%)的100ml甲醇溶液加熱3小時(shí)。蒸發(fā)和常規(guī)操作后得到3-對-甲氧苯基-5(S)-〔(4-對-乙酰氨基苯基磺?；哙ぷ踊?甲基-2-噁唑烷酮，熔點(diǎn)174-176℃;〔α〕＝-24.0°(DMSO)。
相似地，可通過氧化相應(yīng)的硫代哌啶衍生物，從3-對-甲氧苯基-5(S)-〔(4-對-甲氧苯基硫代哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮，(鹽酸鹽;熔點(diǎn)233-225℃)得到3-對-甲氧苯基-5(S)-〔(4-對-甲氧苯磺酰哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮(鹽酸鹽)熔點(diǎn)254-256℃;〔α〕D＝-31.6°(DMSO);
從3-對-甲氧苯基-5(S)〔(4-對-氯苯基硫代哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮(鹽酸鹽;熔點(diǎn)233-236℃)，得到3-對-甲氧苯基-5(S)-〔(4-對-氯苯基磺酰哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮;
從3-對-甲氧苯基-5(S)-〔(4-(對-甲基苯基硫代)哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮(鹽酸鹽;熔點(diǎn)226-229℃)，得到3-對-甲氧苯基-5(S)-〔(4-對-甲基苯磺酰哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮;
從3-對-甲氧苯基-5(S)-〔(4-(對-叔丁基苯基硫代)哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮(鹽酸鹽;熔點(diǎn)231-134℃)，得到3-對-甲氧苯基-5(S)-〔(4-對-叔丁基苯基磺酰基)哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮;
從3-對-甲氧苯基-5(S)-〔(4-對-甲磺酰氨基苯基硫代哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮;(熔點(diǎn)152-154℃，得到3-對-甲氧苯基-5(S)-〔(4-對-甲磺酰氨基苯基磺酰哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮，熔點(diǎn)187-189℃;〔α〕D＝-23.2°(DMSO)。
實(shí)例11在室溫，將溶有1.6g3-對-甲氧苯基-5(S)-〔(4-對-氨基苯氧哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮(由實(shí)例4制得)和0.9g甲磺酰氯(溶于5mlTHF)的100mlTHF溶液攪拌3小時(shí)，蒸發(fā)和常規(guī)操作后得到3-對-甲氧苯基-5(S)-〔(4-對-甲磺酰氨基苯氧基哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮(鹽酸鹽)熔點(diǎn)184℃(d);〔α〕D＝-26.5℃(DMSO)。
相似地，從3-對-甲氧苯基-5-〔2-(4-對-氨基苯氧基哌啶子基)乙基〕-2-噁唑烷酮，可得到3-對-甲氧苯基-5-〔2-(4-對-甲磺酰氨基苯氧基哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮;
實(shí)例12相似于實(shí)例1，將5(R)-(甲磺酰氧基甲基)-3-對-甲氧基苯基-2-噁唑烷酮與4-(3，4-亞乙二氧基苯氧基)哌啶反應(yīng)而得到3-對-甲氧苯基-5-(S)-〔(4-(3，4-亞乙二氧基苯氧基哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮(鹽酸鹽)，熔點(diǎn)219-221℃，〔α〕D＝-28.5°(DMSO)類似地，將5(R)-(甲磺酰氧基甲基)-3-對-甲氧苯基-2-噁唑烷酮，與4-(鄰-乙酰氨基苯氧基)哌啶反應(yīng)，得到3-對-甲氧基苯基-5(S)-〔(4-鄰-乙酰氨基苯氧基哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮，熔點(diǎn)98-102℃;〔α〕D＝-22.5℃(DMSO)。
與4-(間乙酰氨基苯氧基)哌啶反應(yīng)，得到3-對-甲氧苯基-5(S)〔(4-間-乙酰氨基苯氧基哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮，熔點(diǎn)164-165℃，〔α〕D＝-30.5°(DMSO)與4-(對-甲酰氨基苯氧基)哌啶反應(yīng)，得到
3-對-甲氧基苯基-5(S)-〔(4-對-甲酰氨基苯氧基哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮，熔點(diǎn)102-103℃，〔α〕D＝-31.2°(DMSO)與4-(對-戊酰氨基苯氧基)哌啶反應(yīng)，得到3-對-甲氧基苯基-5(S)-〔(4-對-戊酰氨基苯氧基哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮(鹽酸鹽)熔點(diǎn)224-226℃，〔α〕D＝-26.7°(DMSO)與4-(對-異丁酰氨基苯氧基)哌啶反應(yīng)，得到3-對-甲氧基苯基-5(S)-〔(4-對-異丁酰氨基苯氧基哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮(鹽酸鹽)，熔點(diǎn)235-236℃，〔α〕D＝-28.6°(DMSO)實(shí)例13類似于實(shí)例1，將5(R)-(甲磺酰氧基甲基)-3-對-羥基苯基-2-噁唑烷酮與4-(對-羥基苯氧基)哌啶反應(yīng)而得到3-對-羥基苯基-5(S)-〔(4-對-羥基苯氧基哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮(鹽酸鹽)熔點(diǎn)241-245℃，〔α〕D＝-28°(DMSO)類似地，將5(R)-甲磺酰氧基甲基)-3-對羥基苯基-2-噁唑烷酮與4-(對-丙酰氨基苯氧基)哌啶反應(yīng)，得到3-對-羥基苯基-5(S)-〔(4-對-丙酰氨基苯氧基哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮，
熔點(diǎn)122-125℃，〔α〕D＝-25.0°(DMSO)以下實(shí)例涉及藥物制劑。
實(shí)例A瓶裝注射劑用2N鹽酸將3升含100g式Ⅰ活性物質(zhì)和5g磷酸氫二鈉的雙蒸水溶液調(diào)至PH6.5，過濾消毒，分裝于注射瓶中，冷凍干燥且密封滅菌。每支注射瓶含5mg活性物質(zhì)。
實(shí)例B栓劑將20mg式Ⅰ活性物質(zhì)混合物與100g大豆卵磷脂和1400g可可脂一起熔融，倒入模具中冷卻。每個(gè)栓劑含20mg活性物質(zhì)。
實(shí)例C溶液劑制備940ml含1g式Ⅰ活性物質(zhì)、9.38gNaH2PO4、2H2O、28.48gNa2HPO412H2O和0.1g氯化苯烷基翁的雙蒸水溶液。將溶液調(diào)至PH6.8，加至1升并用紫外線光照射消毒。該溶液可用于滴眼劑。
實(shí)例D軟膏在無菌條件下，將500mg式Ⅰ化合物的活性物質(zhì)與99.5g凡士林混合。
實(shí)例E片劑將含1Kg式Ⅰ活性物質(zhì)，4Kg乳糖，1，2Kg馬鈴薯淀粉、0.2Kg滑石和0.1Kg硬脂酸鎂的混合物，用常規(guī)方法壓制成以使每片合10mg活性物質(zhì)。
實(shí)例F包衣片劑類似于實(shí)例E壓片后，按常規(guī)方法用蔗糖、馬鈴薯淀粉、滑石、黃蓍膠和著色劑進(jìn)行包衣。
實(shí)例G膠囊按常規(guī)方法，將2Kg式Ⅰ活性物質(zhì)包于硬明膠膠囊中并使每個(gè)膠囊含20mg活性物質(zhì)。
實(shí)例H安瓿劑將60升含1Kg式Ⅰ活性物質(zhì)的雙蒸水溶液分裝于安瓿瓶中，在無菌條件下冷凍干燥并無菌密封。每支安瓿瓶含10mg活性物質(zhì)。
權(quán)利要求
1.式Ⅰ4-芳氧基或4-芳硫基哌啶衍生物及其生理適用鹽， 其中R1和R2為相互獨(dú)立的未取代苯基或被下列基團(tuán)單或雙取代的苯基A、OH、OA、C6-10芳氧基，C7-11芳烷氧基，-O-(OH2)n-O-，鹵素，CF3.NO2，NH2，NHA，NA2，NHAc，NAAc，NHSO2A和/或NASO2AX為O，S，SO或SO2，m為1，2，3，n為1或2，A為C1-6烷基，鹵素為F，Cl，Br或I，Ac為C1-8鏈烷?；珻1-10芳基鏈烷?；駽7-11芳?；?。
2.權(quán)利要求1所述式Ⅰ化合物的對映體
3.權(quán)利要求1的化合物選自(a)3-對-氯苯基-5-[(4-對-乙酰氨基苯氧基哌啶子基)甲基]-2-噁唑烷酮;(b)3-對-羥基苯基-5-〔(4-對-乙酰氨基苯氧基哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮;(c)3-對-甲氧基苯基-5-〔(4-對-氯苯氧基哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮;(d)3-對-甲氧苯基-5-〔(4-對-羥基苯氧基哌啶子基)甲基〕-2-噁烷酮;(e)3-對-甲氧基苯基-5-〔(4-對硝基苯氧基哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮;(f)3-對-甲氧基苯基-5-〔(4-對-氯苯硫基哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮;(g)3-對-甲氧基苯基-5-〔(4-對-甲基苯基哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮;(h)3-對-甲氧基苯基-5-〔(4-對-甲氧基苯基磺?；哙ぷ踊?甲基〕-2-噁唑烷酮;
4.權(quán)利要求1所述式Ⅰ化合物及其鹽的制備方法，其特征在于式Ⅱ化合物 其中R1和m定義同權(quán)利要求1所述，Z1為Z或NH2;Z為Cl，Br，Z，OH，SO3CH3或其他反應(yīng)功能修飾的羥基條件是當(dāng)Z1＝Z時(shí)，與式Ⅲ化合物反應(yīng) 其中R2和X定義同權(quán)利要求1所述，或當(dāng)Z1＝NH2時(shí)，與式Ⅲa化合物反應(yīng) 其中R2和X定義同權(quán)利要求1所述且Z1和Z3分別為相同或不同Cl，Br，Z，OH，SO3CH3和其他反應(yīng)功能修的飾羥基，或特征在于用還原劑處理相應(yīng)的式Ⅰ化合物，但該式Ⅰ化合化因取代一個(gè)或多個(gè)氫原子而含一個(gè)或多個(gè)還原性基團(tuán)和/或一個(gè)或多個(gè)附加的SO2-和/或-SO-基團(tuán)，或?yàn)橹苽浒礄?quán)利要求1所述式Ⅰ化合物而將R1和/或R2轉(zhuǎn)化為其它的R1和/或R2基團(tuán)，或式Ⅳ化合物 其中R1、R2、X和m為上述定義，與適宜的反應(yīng)活性碳酸衍生物反應(yīng)，或式Ⅴ化合物 其中R1和m為上述定義L為Cl，Br或其他適宜離去基團(tuán)，與式Ⅵ化合物反應(yīng)，其中R2為上述定義X1為OH，SO2H、SH或適當(dāng)?shù)钠潲}類衍生物，和/或必要時(shí)，通過用溶劑化劑或水解劑處理，使式Ⅰ化合物從其功能衍生物上釋放出來，或通過還原或氧化反應(yīng)使式Ⅰ化合物轉(zhuǎn)化為其他式Ⅰ化合物，和/或用酸處理使權(quán)利要求1所述式Ⅰ堿轉(zhuǎn)化為鹽。
5.藥物制劑的制備方法，其特征在于用至少一種固體、液體或半液體賦形劑或輔料將權(quán)利要求1所述的式Ⅰ化合物和/或其生理適用鹽轉(zhuǎn)化為適宜的劑型。
6.包含至少一種權(quán)利要求1所述式Ⅰ化合物和/或其生理適用鹽的藥物制劑。
7.用于控制疾病的權(quán)利要求1所述式Ⅰ化合物和/或其生理適用鹽。
8.用于控制疾病的權(quán)利要求1所述式Ⅰ化合物和/或其生理適用鹽的應(yīng)用。
9.用于制備藥物的權(quán)利要求1所述式Ⅰ化合物和/或其生理適用鹽的應(yīng)用。
10.用于制備神經(jīng)松馳劑的權(quán)利要求1所述的式Ⅰ化合物和/或其生理適用鹽的應(yīng)用。
全文摘要
新的式I4-芳氧基-或4-芳硫基哌啶衍生物或其生理適用鹽，式中各基團(tuán)定義詳見說明書。該式化合物對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有作用，尤其是具有神經(jīng)松弛作用，且副作用很低。
文檔編號C07D413/06GK1106008SQ9410797
公開日1995年8月2日 申請日期1994年7月20日 優(yōu)先權(quán)日1993年7月21日
發(fā)明者H·普魯徹, R·格特斯徹利克, G·巴特斯克, C·賽福萊德 申請人:默克專利股份有限公司