專利名稱：有藥理活性的α-[叔-氨基甲基]-苯甲醇衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及有藥理性質(zhì)的新的α-叔-氨基甲基-苯甲醇衍生物及它們的制備方法。本發(fā)明還涉及含有此類衍生物的藥用組合物以及使用它們的治療方法。
尿失禁是一種男人和女人的常見病，或多或少的尿不自主地從膀胱排出。主要有兩種類型的尿失禁，即催促失禁和張力失禁。很少有藥物適有于后種類型失禁的治療并且發(fā)現(xiàn)這些藥物的藥效低且副作用大。
DD-A-210031公開了有藥理活性的1-芳基-2-氨基乙醇類化合物的制備方法。該文具體描述了苯基乙醇氨類化合物，其中苯環(huán)上可以不被取代或者在苯環(huán)的2位或4位上單取代或者在苯環(huán)的3，4和5位三取代。
EP-A-103830公開了具有促進(jìn)生長作用的苯基乙醇氨衍生物。其中沒有具體描述苯環(huán)2和3位上雙取代的化合物。
EP-A-213108公開了含有α-和/或β-擬交感神經(jīng)藥物(以苯基乙醇氨類衍生物形式)的藥用配方，唯一的一個具體提到的化合物是1-(3′-羥基苯基)-2-氨基乙醇。
US-A-4349549公開了具有升壓活性的ω-芳基-ω-羥基烷基-螺環(huán)哌啶雜環(huán)類化合物。
根據(jù)本發(fā)明業(yè)已發(fā)現(xiàn)，新的一類2，3-二取代的α-(叔-氨基甲基)-苯甲醇衍生物具有使之適用于治療與尿失禁有關(guān)的疾病的性質(zhì)，并且此類新的衍生物比本領(lǐng)域現(xiàn)有藥品具有更高的藥效和更低的副作用。
本發(fā)明的一個方面是提供具有下列通式Ⅰ的新化合物
其中R1選自烷基，烷氧基，鏈烯基氧基，芳基烷氧基，烷基硫基和鏈烯基硫基。
R2選自鹵素，羥基，烷基，烷氧基，鏈烯基氧基，烷基硫基，鏈烯基硫基，烷基氨基，三氟甲基，氰基，硝基，烷基亞磺?；?，烷基磺?；头蓟?br> R3和R4或者分別代表烷基或鏈烯基，或者R3和R4互相聯(lián)接形成含有氨原子的雜環(huán)體系，任選地含有一個或更多的其它雜原子;以及它們的生理學(xué)可接受的鹽。
本發(fā)明的另一方面是提供了具有上述通式Ⅰ的可作藥用的化合物，特別是作為排尿控制劑。
本發(fā)明的另一方面還提供了治療患有與尿失禁有關(guān)疾病的生物體的方法，這種方法包括給所說的生物體施予有效量的具有上述通式Ⅰ的化合物。
本發(fā)明還有一個方面是提供了一種藥用組合物，這種組合物包含有一種或多種具有上述通式Ⅰ化合物作為活性成分，最好還有藥學(xué)適用的載體以及，如果需要，其它有藥理活性的藥物。
本發(fā)明還有一個方面是提供了具有上述通式Ⅰ化合物的應(yīng)用，即用于制造治療排尿控制失調(diào)的藥物。
本發(fā)明還有一個方面是提供了具有上述通式Ⅰ的化合物的制備方法。
如上述所定義的具有通式Ⅰ的化合物中，術(shù)語烷基，無論單獨或以結(jié)合形式出現(xiàn)(例如烷基硫基，烷基氨基，烷基亞磺?；屯榛酋；?，均指包括直鏈與支鏈的飽和烴基。烷基的實際例子有甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，正戊基，正已基，術(shù)語鏈烯基，無論單獨或以結(jié)合形式出現(xiàn)(例如鏈烯基氧基和鏈烯基硫基)，均指包括直鏈和支鏈的含有一個或多個不飽和鍵的烴基。鏈烯基的實際例子有乙烯基，丙烯基，丁烯基，戊烯基，已烯基，甲基丙烯基，乙基丁烯基。
術(shù)語烷氧基，無論單獨或以結(jié)合形式出現(xiàn)(例如芳基烷氧基)，均指包括直鏈和支鏈的飽和的烷氧基。烷氧基的實際例子有甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基，正丁氧基，正戊氧基，正已氧基。
術(shù)語鏈烯基氧基指的是包括直鏈和支鏈的含有一個或多個不飽和鍵的鏈烯基氧基。鏈烯基氧基的實際例子有乙烯基氧基，丙烯基氧基，丁烯基氧基，戊烯基氧基，已烯基氧基，甲基丙烯基氧基，乙基丁烯基氧基。
術(shù)語芳基，無論單獨或以結(jié)合形式出現(xiàn)，均指包括芳香族的體系，它既可是雜環(huán)的也可是僅含碳的。雜環(huán)芳香族體系的實際例子是噻吩，呋喃，吡咯，咪唑，吡唑，噻唑，異噻唑，噁唑，異噁唑，三唑，吡啶，吡嗪，嘧啶，噠嗪，苯并呋喃，異苯并呋喃，苯并噻唑，苯并噻吩，吲哚，異吲哚，噁二唑，苯并噁唑。僅含碳的芳香族體系的實際例子是苯基和萘基。
術(shù)語?；傅氖前ㄖ辨?，支鏈或環(huán)狀的飽和或不飽和的或者芳香的?；ｕ；膶嶋H例子是甲酰基，乙?；；?，丁?；牾；投辊；?，肉桂?；郊柞；?br> 術(shù)語鹵素指的是包括氟，氯，溴和碘。
R1最好選自烷氧基和含有1～5個碳原子的低級烷基硫基。
R2最好選自鹵素，烷氧基，烷基硫基，三氟甲基，氰基，硝基，低級烷基亞磺酰基，低級烷基磺?；偷图夣；?最好是含有1～5個碳原子的低級烷基，低級?；偷图壨檠趸?。
R3和R4最好分別選自由含有1～5個碳原子的低級烷基構(gòu)成的基團(tuán)，或者R3和R4與氮原子一起形成一個5元或6元的雜環(huán)，例如吡咯烷，哌啶，嗎啉。
通式Ⅰ包括對映體和消旋體形式。式Ⅰ化合物(含有可成鹽的堿性氮原子)也可以是適用于藥理應(yīng)用的鹽的形式。
下列的具體化合物是優(yōu)選的α-[(二甲基氨基)甲基]-2-(1-甲基乙氧基)-3-甲基-苯甲醇;
3-氯-α-〔(二甲基氨基)甲基〕-2-乙氧基-苯甲醇;
α-〔(二乙基氨基)甲基〕-3-甲氧基-2-(1-甲基乙氧基)-苯甲醇;
α-〔(二甲基氨基)甲基〕-3-甲氧基-2-(1-甲基乙氧基)-苯甲醇;
α-〔(二甲基氨基)甲基〕-3-甲氧基-2-(2-丙烯基氧基)-苯甲醇;
3-甲氧基-2-(1-甲基乙氧基)-α-吡咯烷甲基-苯甲醇;
3-甲氧基-2-(2-丙烯基氧基)-α-吡咯烷甲基-苯甲醇;
3-氯-2-(1-甲基乙氧基)-α-吡咯烷甲基-苯甲醇;
3-氯-α-〔(二甲基氨基)甲基〕-2-(1-甲基乙氧基)-苯甲醇;
3-氯-α-〔(N-乙基-N-甲基氨基)甲基〕-2-(1-甲基乙氧基)-苯甲醇;
3-氯-α-〔(二乙基氨基)甲基〕-2-(1-甲基乙氧基)-苯甲醇;
α-〔(二甲基氨基)甲基〕-3-甲氧基-2-(1-甲基乙氧基)-3-硝基-苯甲醇;
3-氯-α-〔(二甲基氨基)甲基]-2-(1-甲基乙基硫基)-苯甲醇;
α-〔(二甲基氨基)甲基〕-3-甲氧基-2-(1-甲基乙基硫基)-苯甲醇;
3-氯-α-〔(二甲基氨基)甲基〕-2-(甲基硫基)-苯甲醇;
α-〔(二甲基氨基)甲基〕-3-甲氧基-2-(甲基硫基)-苯甲醇;
α-〔(二甲基氨基)甲基〕-2-乙基硫基-3-甲氧基-苯甲醇;
α-〔(二甲基氨基)甲基〕-2-(1-甲基乙氧基)-3-甲基磺?；?苯甲醇;
α-〔(二甲基氨基)甲基〕-2-(1-甲基乙氧基)-3-甲基亞磺?；?苯甲醇。
具有通式Ⅰ的化合物可由經(jīng)典方法制備，特別地可根據(jù)下列方法a至方法e制備。
方法a通式Ⅱ的化合物(其中R1和R2定義同前所述)與具有通式為HNR3R4的胺(其中R3和R4定義同前所述)反應(yīng)，生成具有通式Ⅰ的化合物。
方法b通式Ⅲ的化合物(其R1，R2，R3和R4定義同前所述)還原成通式Ⅰ的化合物。
方法c具有通式Ⅳ的化合物(其中R1和R2定義同前所述)與具有反應(yīng)活性的叔胺NR3R4R5(其中R3，R4和R5分別是低級烷基或者R3與R4一起形成一個飽和環(huán)體系)的衍生物反應(yīng)，生成具有通式Ⅰ的化合物。
方法d將通式Ⅴ的化合物(其中R1，R2，R3，R4定義同前所述，Q是氧或者硫)還原成通式Ⅰ的化合物。
方法e通式Ⅵ的化合物(其中R1和R2定義如前所述)與醛還原烷基化生成通式Ⅰ的化合物。
以上方法a(在后面實施例1中將進(jìn)一步說明)可以通過將反應(yīng)試劑混和而實現(xiàn)，或者將反應(yīng)試劑溶解或懸浮于惰性溶劑(例如醇類，例如乙醇，水，二甲基亞砜，乙腈等)中，也可采用一種以上的混合溶劑。反應(yīng)的合適溫度范圍為約20-150℃之間，通常為約20-100℃之間。所得的產(chǎn)物可用通常的方法分離。
按照說明書后面參考文獻(xiàn)欄中的參考文獻(xiàn)(1)所描述的方法，具有通式Ⅱ的起始原料可以由具有通式Ⅳ的化合物制備。粗品環(huán)氧化物Ⅱ最好直接與所希望的胺反應(yīng)。
在方法b(在后面實施例2中還要進(jìn)一步說明)中，可以通過使用常用的還原試劑(例如LiAlH4，BH4-THF，NaBH4等)或者通過催化氫化將氨基酮Ⅲ還原。可以在與還原劑相容的惰性溶劑(例如烴類，醚類，醇類，羧酸類)中實現(xiàn)該方法。也可以采用含有一種以上溶劑的混合溶劑。實現(xiàn)該方法的合適溫度為約20～100℃之間。
起始原料Ⅲ可以通過使用參考文獻(xiàn)(2)所描述的一般方法制備。
方法c(在后面實施例3中還要進(jìn)一步說明)可以在過量的未活化的胺NR3R4R5中或者在惰性溶液中，通常在-70℃或者更低的溫度下實現(xiàn)。能反應(yīng)的胺衍生物可以是例如LiCH2NR3R4，其中R3和R4是低級烷基或者它們一起形成飽和環(huán)體系。
能反應(yīng)的胺衍生物可以按照參考文獻(xiàn)(3)所述的方法制備，或者由參考文獻(xiàn)(4)所述的化合物(n-C4H9)3SnCH2-NR3R4來制備。起始胺例如CH3NR3R4是已知的化合物。具有通式Ⅳ的化合物是已知的化合物或者可以按參考文獻(xiàn)(5)所述的慣用方法制備。
在方法d(在后面實施例4還要進(jìn)一步說明)中，叔酰胺(式V，Q＝O)或叔硫代酰胺(式V，Q＝S)與還原劑發(fā)生還原作用變成具有通式Ⅰ的化合物，使用的常規(guī)還原劑包括LiAlH4，BH3-S(CH3)2，NaBH4-CoCl2等。該方法可以在能與還原劑相容的惰性有機(jī)溶劑中實現(xiàn)，適合的溫度范圍為約20～100℃之間。此還原作用也可用本身是已知的催化氫化方法實現(xiàn)。
具有通式Ⅴ的起始原料可以用本身是已知的方法由α-羥基苯乙酸衍生物制備，或者按照參考文獻(xiàn)(6)所描述的方法由通式Ⅳ的化合物制備。
在方法e(在后面實施例5中還要進(jìn)一步說明)中，氨基醇Ⅵ可以通過使用常規(guī)還原劑(例如NaBH3CN，NaBH4，甲酸等)進(jìn)行還原烷基化，或通過催化氫化來制備。該方法可以在能與還原劑相容的惰性溶劑(例如烴類，醚類，醇類，羧酸類)中實現(xiàn)，也可采用由多于一種溶劑所組成的混合物。該方法適宜在約0～100℃之間的溫度實現(xiàn)。起始原料Ⅵ可使用參考文獻(xiàn)(7)所述的一般方法制備。
當(dāng)然，使用本身已知的方法，由上述通式定義范圍內(nèi)的其它化合物制備具有通式Ⅰ的化合物也是可能的。下述例子可作為這種轉(zhuǎn)變的實際例子游離羥基，例如可通過除去羧酸酯的?；频?，低級烷基亞磺?；偷图壨榛酋；?，例如可通過氧化甲基硫基而制得。一級和二級胺能被?；兂甚０泛屯榛兂上鄳?yīng)的胺，并且酰胺能還原成相應(yīng)的胺。
在通過上述任何一種方法合成具有通式Ⅰ的化合物時，所涉及的起始原料的每個基因都必須與討論中的方法相容，或者，如果需要的話，在一個或更多個反應(yīng)步驟中將基因保護(hù)然后再轉(zhuǎn)變成所希望的基因?？赡苄枰Ｗo(hù)的基因的合適例子是羥基，一級胺基和二級胺基。
通式Ⅰ的外消旋化合物可以應(yīng)用已知的方法拆分，例如使用各種拆分用的酸。在任何合適的常用惰性有機(jī)溶劑中，將通式Ⅰ化合物與拆分用的酸所形成的鹽進(jìn)行結(jié)晶都可能有效，溫度最好在溶劑的沸點至-20℃之間，優(yōu)先選用的溶劑是乙醇，1-丙醇，2-丙醇和丙酮，也可采用水及混合溶劑。
分離外消旋體也可用不同的色譜層析技術(shù)完成，例如非對映的混合物的分離，分離采用手性固定相或者在流動相中帶有手性相反離子。
拆分外消旋體成各別的旋光對映體的方法在后面實施例6中還要進(jìn)一步說明。
所有上述方法，包括外消旋體的拆分，都可任選地在已知其存在是有益的催化劑存在的條件下來實現(xiàn)。
本發(fā)明的化合物一般特征在于上面所述的藥理活性，這使得它們可以用來減輕人體或動物體的某些生理異常癥狀。可以將有效劑量的本發(fā)明有藥理活性的化合物以各種給藥方式中任一方式對人體或動物體給藥。例如以膠囊或片劑方式口服;非胃腸給藥形式有無菌溶液劑，懸浮劑，乳劑，藥丸植入法或泵入法。在非胃腸給藥途徑中有靜脈給藥，舌下給藥，皮下給藥，肌肉給藥，腹腔給藥，真皮給藥，膀胱內(nèi)給藥，尿道給藥和鼻腔給藥。其它給藥方式是陰道給藥，直腸給藥和局部給藥，例如以膏藥劑，栓劑，粉劑，斑片劑，噴霧劑和陰道內(nèi)給藥裝置形式。
藥物配方通常由預(yù)定量的一種或多種本發(fā)明的化合物來制備。這種配方可采用的形式有粉劑，糖漿劑，栓劑，膏藥劑，溶液劑，丸劑，膠囊劑，小丸劑或片劑，懸濁劑，乳液劑，油溶液等。其中有或者沒有，最好是有各種各樣藥學(xué)上適用的賦形劑或載體的任何一種。
當(dāng)與藥物賦形劑或載體混合時，活性成分通常占組合物的約0.01至75%，通常為約0.05至15%(重量百分?jǐn)?shù))。可能應(yīng)用于此配方的載體有例如淀粉，糖，滑石，常用的合成和天然凝膠，水等等。為形成片劑而可能使用的粘合劑有例如聚乙烯吡咯烷酮和潤滑劑例如硬脂酸鈉。片劑中也可以包括崩解劑例如碳酸鈉。
雖然對體重較輕的被治療對象給藥時可能使用相對小劑量的本發(fā)明活性物質(zhì)，甚至劑量小至0.5毫克，但單位劑量最好是2毫克或更多，最好為10、20、50或100毫克，或更高，當(dāng)然這要依被治療的對象和所希望的特殊結(jié)果而定，這點對于熟悉本領(lǐng)域的技術(shù)人員是顯而易見的。更寬的范圍為每單位劑量1至1000毫克。
因此本發(fā)明化合物給藥劑量為每個被治療對象或患者每天1至1000毫克，最好為2至250毫克，此劑量依照被治療對象及其類型在適當(dāng)期間內(nèi)分一次至四次給藥。
以下實施例旨在說明(但并不限制)本發(fā)明的范圍，具體提名的化合物，只是因為其對預(yù)定目的有特殊的興趣。實施例中的化合物以數(shù)字標(biāo)明，在實施例中描述了化合物的制備方法并給出了它們的系統(tǒng)命名。這些化合物以后以數(shù)字代碼ab來指明，其中a指實施例的數(shù)碼(此實施例描述了所討論的化合物的制備)，b指該實施例中所制備化合物的序號。因此，化合物(1∶2)指實施例1的第二個制備的化合物。
所制備的化合物的結(jié)構(gòu)經(jīng)NMR和元素分析或滴定分析予以證實。NMR數(shù)據(jù)由BRUKER 250 NHZ核磁儀記錄。元素分析由Carlo Erba Elementar Analyzer Mod.1106元素分析儀測定。熔點，當(dāng)給出時，是由Mettler FF熔點儀測定的，未經(jīng)校正。
實施例1在-15℃，在壓力容器中，向二甲基胺(1.35克，0.03摩爾)中加入2-〔3-甲基-2-(1-甲基乙氧基)苯基〕環(huán)氧乙烷(1.29克，0.01摩爾)，在攪拌下于8小時內(nèi)溫?zé)嶂潦覝?。然后在環(huán)境溫度保持40小時。冷后，蒸除過量的胺并通過硅膠層析純化，流動相用甲苯∶甲醇(含20%重量百分?jǐn)?shù)的氨)為9∶1。所需餾份，如果需要，以合適的鹽形式分離。
1. α-〔(二甲基氨基)甲基〕-2-(1-甲基乙氧基)-3-甲基-苯甲醇的鹽酸鹽，m.p.104℃。
用本質(zhì)上相同的方法下列化合物可由相應(yīng)的起始原料獲得。
2. 3-氯-α-〔(二甲基氨基)甲基〕-2-乙氧基-苯甲醇的鹽酸鹽，m.p.135℃。
3. α-〔(二乙基氨基)甲基〕-3-甲氧基-2-(1-甲基乙氧基)-苯甲醇的草酸氫鹽，m.p.95℃。
4. α-〔(二甲基氨基)甲基〕-3-甲氧基-2-(1-甲基乙氧基)-苯甲醇的草酸氫鹽，m.p.126℃。
5. 3-甲氧基-2-(1-甲基乙氧基)-α-吡咯烷代甲基-苯甲醇的鹽酸鹽，m.p.213℃。
6. 3-甲氧基-2-(1-甲基乙氧基)-α-嗎啉代甲基-苯甲醇的鹽酸鹽，m.p.160℃。
7. 3-氯-2-(1-甲基乙氧基)-α-吡咯烷代甲基-苯甲醇的草酸氫鹽，m.p.128℃。
8. 3-甲氧基-2-(1-丙稀基氧基)-α-吡咯烷代甲基-苯甲醇的草酸氫鹽，m.p.103℃。
9. 3-氯-α-〔(二甲基氨基)甲基〕-2-(1-甲基乙氧基)-苯甲醇的鹽酸鹽，m.p.120℃。
10. 3-氯-α-〔(二乙基氨基)甲基〕-2-(1-甲基乙氧基)-苯甲醇的草酸氫鹽，m.p.91℃。
11. 3-氯-α-〔(N-乙基-N-甲基氨基)甲基〕-2-(1-甲基乙氧基)-苯甲醇的鹽酸鹽，m.p.127℃。
12. α-〔(二甲基氨基)甲基〕-2-(1-甲基乙氧基)-3-硝基-苯甲醇的鹽酸鹽，m.p.133℃。
13. 3-氯-α-〔(二甲基氨基)甲基〕-2-(1-甲基乙基硫基)-苯甲醇的鹽酸鹽，m.p.141℃。
14. α-〔(二甲基氨基)甲基〕-3-甲氧基-2-(1-甲基乙基硫基)-苯甲醇的鹽酸鹽，m.p.141℃。
15. α-〔(二甲基氨基)甲基〕-3-甲氧基-2-(2-丙烯基氧基)-苯甲醇的草酸氫鹽，m.p.80℃。
16. α-〔(二甲基氨基)甲基〕-2，3-二-(1-甲基乙氧基)-苯甲醇，游離堿，m.p.44℃。
17. α-〔(二甲基氨基)甲基〕-3-甲氧基-2-〔(3-甲基-2-丁烯基)氧基〕-苯甲醇(油)。
實施例2伴隨攪拌和冷卻(-5℃)，分批向2-(二甲基氨基)-1-(3-氯-2-乙氧基苯基)乙酮的鹽酸鹽(2.25，0.0081摩爾)的甲醇(50毫升)和水(15毫升)溶液加入硼氫化鈉(0.65克，0.0171摩爾)。在環(huán)境溫度攪拌2小時后，加入10毫升2N鹽酸。混合物減壓濃縮除去甲醇，以水稀釋并以濃氫氧化銨使呈堿性?；旌衔镆悦烟崛『?，醚層以無水硫酸鈉干燥。所希望的產(chǎn)物以以下鹽酸鹽(1)的形式分離并從2-丙醇醚中重結(jié)晶。
1. 3-氯-α-〔(二甲基氨基)甲基〕-2-乙氧基-苯甲醇的鹽酸鹽，m.p.135℃。(化合物2∶1＝化合物1∶2)。
用本質(zhì)上相同的方法，以下化合物可由起始原料獲得。
2. 3-氯-α-〔(二甲基氨基)甲基〕-2-(1-甲基乙氧基)-苯甲醇的鹽酸鹽，m.p.120℃。(化合物2∶2＝化合物1∶9)。
實施例3在-78℃和氮氣氛下向攪拌著的8毫升三甲基胺和叔丁醇鉀(1.12克0.01摩爾)的混合物中滴加仲丁基鋰(1.3M的己烷溶液)(0.77毫升，0.01摩爾)。混合物在0℃攪拌1小時再冷至-78℃，然后滴加入35毫升0.3M的溴化鋰醚溶液。混合物在0℃攪拌1小時再冷至-78℃，在-78℃下加入3-甲氧基-2-(1-甲基乙氧基)-苯甲醛(1.55克，0.008摩爾)在10毫升醚中的溶液。反應(yīng)混合物在室溫放置過夜并傾入冰水中，酸化至PH3并以醚萃取兩次，用水洗滌醚萃取液并以無水硫酸鈉干燥。所希望的產(chǎn)物以下列草酸鹽(1)的形式分離并從丙醇醚中重結(jié)晶。
1. α-〔(二甲基氨基)甲基〕-3-甲氧基-2-(1-甲基乙氧基)-苯甲醇的草酸氫鹽，m.p.126℃。(化合物3∶1＝化合物1∶4)用本質(zhì)上相同的方法，以下化合物可由相應(yīng)的起始原料獲得。
2. 3-氯-α-〔(二甲基氨基)甲基〕-2-(1-甲基乙氧基)-苯甲醇的鹽酸鹽，m.p.120℃。(化合物3∶2＝化合物1∶9)。
實施例4在氮氣氛下向攪拌著的氫化鋰鋁(1.5克)在15毫升無水四氫呋喃(THF)中形成的懸濁液中加入N，N-二甲基-α-羥基-3-甲氧基-2-(1-甲基乙氧基)-苯乙烷硫代酰胺(2.87克，0.01摩爾)的20毫升無水THF溶液?；旌衔锘亓?8小時然后冷卻。小心滴加1.5毫升水接著滴加2.3毫升15%的氫氧化鈉水溶液最后再滴加4.5毫升水以破壞過量的氫化鋰鋁。繼續(xù)攪拌直至顆粒狀的白色沉淀形成。過濾得澄清溶液。減壓除去THF，殘余物溶于醚中。所希望的產(chǎn)物以草酸氫鹽形式分離并在乙酸乙酯中重結(jié)晶。
α-〔(二甲基氨基)甲基〕-3-甲氧基-2-(1-甲基乙氧基)-苯甲醇的草酸氫鹽，m.p.126℃。(化合物4∶1＝化合物1∶4)實施例5α-氨基甲基-3-甲氧基-2-(1-甲基乙氧基)-苯甲醇(9克，0.04摩爾)，甲酸(98-100%)(9.2克，0.2摩爾)和甲醛(37%)(7.2克，0.088摩爾)一起回流4小時。然后加入3.4毫升濃鹽酸并減壓除去甲酸和任何過量的甲醛。殘留物溶于水并加入25%氫氧化鈉水溶液使呈堿性(PH＞11)，混合物用醚提取兩次，并以草酸氫鹽形式分離。
α-〔(二甲基氨基)甲基〕-3-甲氧基-2-(1-甲基乙氧基)-苯甲醇的草酸氫鹽，m.p.126℃。(化合物5∶1＝化合物1∶4)實施例6以下實施例說明本發(fā)明外消旋體的拆分。
外消旋的3-氯-α-〔(二甲基氨基)甲基〕-2-(1-甲基乙氧基)-苯甲醇(19.35克，0.075摩爾)與二-O，O1-對甲苯甲?；?L-灑石酸(30.3克，0.075摩爾)混合，所得產(chǎn)物在125毫升無水乙醇和175毫升水中結(jié)晶?；旌衔?4C放置過夜。沉淀的鹽通過過濾收集并用乙醇-水(1∶1)洗滌。得到的42.71克產(chǎn)物在50%乙醇中重結(jié)晶兩次并經(jīng)由游離堿形式轉(zhuǎn)變成(-)3-氯-α-〔(二甲基氨基)甲基〕-2-(1-甲基乙氧基)-苯甲醇的鹽酸鹽形式。產(chǎn)量6.6克。m.p.99℃?！拨痢?5D＝-52.4℃(c＝1% 乙醇中)。(化合物6∶1)。
兩次結(jié)晶的母液合并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮幾乎至干。用2M氫氧化鈉溶液將殘余物變成堿性并以醚萃取。醚層蒸發(fā)(14.7克，0.057摩爾)并與二-O，O1-對-甲苯甲?；?D-酒石酸(21.9克，0.057摩爾)一起在195毫升50%乙醇中結(jié)晶。產(chǎn)物在50%乙醇中重結(jié)晶三次。產(chǎn)物(19.5克)經(jīng)由游離堿形式轉(zhuǎn)變成(+)3-氯-α-〔(二甲基氨基)甲基〕-2-(1-甲基乙氧基)-苯甲醇的鹽酸鹽。產(chǎn)量7.2克。m.p.98℃?！拨痢?5D＝+50.9℃(c＝1% 乙醇中)。(化合物6∶2)。
外消旋的α-〔(二甲基氨基)甲基〕-3-甲氧基-2-(1-甲基乙氧基)-苯甲醇(253.0克，1摩爾)與二-O，O1-對-甲苯甲?；?D-酒石酸(386.3克，1摩爾)混合，產(chǎn)物用乙醇-水(6∶4)(765毫升)結(jié)晶。在室溫放置20小時后，使溫度慢慢降低至10℃。沉淀的鹽通過過濾收集并以乙醇-水(1∶1)(2×60毫升)和乙醇-水(6∶4)(2×60毫升)洗滌，并真空干燥。得到的205克產(chǎn)物兩次用乙醇-水(6∶4)重結(jié)晶并轉(zhuǎn)變成游離堿(+)-α-〔(二甲基氨基)甲基〕-3-甲氧基-2-(1-甲基乙氧基)-苯甲醇。產(chǎn)量51克。m.p.49.2℃?！拨痢?5D＝+52℃(c＝1% 乙醇中)。(化合物6∶3)。
兩次結(jié)晶母液合并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮幾乎至干。用2M氫氧化鈉溶液使殘余物變成堿性并用醚萃取。蒸發(fā)醚層。87克(0.343摩爾)的游離堿與二-O，O1-對-甲苯甲?；?L-酒石酸(132.8克，0.343摩爾)一起在乙醇∶水(6∶4，231毫升)中結(jié)晶。沉淀的鹽過濾收集并用乙醇∶水(1∶1)(2×20毫升)和乙醇∶水(6∶4)(2×30毫升)洗滌并真空干燥。得到的70.3克產(chǎn)物用乙醇∶水(6∶4)重結(jié)晶兩次并轉(zhuǎn)變成游離堿(-)-α-〔(二甲基氨基)甲基〕-3-甲氧基-2-(1-甲基乙氧基)-苯甲醇。產(chǎn)量17.5克，m.p.49.1℃?！拨痢?5D＝-52°(C＝1% 乙醇中)。(化合物6∶4)。
實施例7
20毫克片劑的制備方法。
制備1000片片劑的典型投料。
Ⅰ 活性化合物，70目＊ 20克乳糖(Ph.Nord) 210克淀粉(maidis)(Ph.Nord) 75克Ⅱ 聚烯吡酮25(B.A.S.F.) 3.5克精制水 適量Ⅲ滑石粉(Ph.Nord) 15克硬脂酸鎂(Ph.Nord 1.5克1000片片劑總重 325毫克每片片劑重325毫克＊ 篩目的標(biāo)準(zhǔn)以國際系統(tǒng)代碼DIN4189/1968為準(zhǔn)。
沖壓機(jī)10.5毫米園形，扁平有刻痕，削邊。
將表中物質(zhì)(Ⅰ)充分混合并以物質(zhì)(Ⅱ)潤濕，接著混合物通過潔凈的10號網(wǎng)篩(25目)顆?；?。在最高溫度為40℃于干燥箱中干燥顆粒，然后再過10號網(wǎng)篩。加入物質(zhì)(Ⅲ)并充分混合。以總重約325毫克沖壓成片。
實施例8注射用混懸液20毫克/毫升活性物質(zhì)，100目 20毫克氯化鈉 8毫克羧甲基纖維素 1毫克苯甲醇 1毫克加蒸餾水至 1毫升實施例95毫克/毫升的口服混懸液活性化合物，100目 20毫克山梨(糖)醇 600毫克調(diào)味劑 適量色素 適量加水至 1毫升實施例1025毫克的栓劑活性化合物 25毫克可可油 適量實施例11膏藥2%活性化合物 2克三乙醇胺 1克甘油 7克鯨蠟醇 2.5克羊毛脂 2.5克硬脂酸 20克脫水山梨(糖)醇單油酸酯 0.5克氫氧化鈉 0.2克對羥苯甲酸甲酯 0.3克以羥苯甲酸丙酯 0.1克已醇 0.9克加水至 100克實施例1210毫克的膠囊活性化合物 10毫克硬脂酸鎂 2毫克滑石粉 188毫克以上物質(zhì)混合并填充入膠囊實施例1320毫克無菌粉劑溶解于水作注射用水溶性活性化合物 10毫克氯化鈉 4毫克對羥苯甲酸甲酯 0.7毫克對羥苯甲酸丙酯 0.3毫克以上物質(zhì)溶解在蒸餾水中，該溶液分裝于玻璃瓶中并冷凍干燥。
實施例1420毫克/毫升的注射溶液劑水溶性活性物質(zhì) 20毫克抗壞血酸 1毫克亞硫酸氫鈉 1毫克氯化鈉 6毫克對羥苯甲酸甲酯 0.7毫克對羥苯甲酸丙酯 0.3毫克加蒸餾水至 1毫升在涉及組合物的上述實施例8～14中，活性化合物是指有上述通式Ⅰ結(jié)構(gòu)的化合物或者它們與藥學(xué)適用的無機(jī)或有機(jī)酸的加成鹽。水溶性活性物質(zhì)是該加成鹽或者與藥學(xué)上適用的無機(jī)或有機(jī)陽離子的鹽。也要注意到，本發(fā)明的兩種或兩種以上的活性物質(zhì)可以結(jié)合用于所述的組合物，并且如果需要，本發(fā)明的活性物質(zhì)也可與其它有藥理活性的藥物結(jié)合使用。
以每公斤體重0.0005～1毫克的劑量滴注入膀胱內(nèi)，本發(fā)明的化合物也有效。然而，應(yīng)當(dāng)理解，實際給藥的化合物劑量應(yīng)由醫(yī)生根據(jù)有關(guān)的環(huán)境情況包括治療條件，選擇的給藥途徑，個體患者的年齡、體重和人體反應(yīng)以及病人癥狀的嚴(yán)重性來決定，因此，上述劑量范圍并不是要以任何方式限制本發(fā)明的范圍。這里所用的術(shù)語“藥物配方”包括人用和獸用的組合物和成分。
下面藥理數(shù)據(jù)說明許多有力的和選擇的物質(zhì)與經(jīng)典2-腎上腺能受體激動劑(去甲麻黃堿)作比較的效果。
對離體兔尿道和門靜脈的作用殺死體重2.5～3.0公斤的雌兔并除盡血。取出尿道和門靜脈并懸浸在37℃的含有充氧Krebs溶液的器官浸泡浴中，使用兩環(huán)尿道(4毫米寬)和兩條縱向門靜脈條。經(jīng)過60分鐘平衡后將基礎(chǔ)張力調(diào)至約10mN。由力度轉(zhuǎn)換器(statham FTo3)記錄等軸張力并記錄在記錄器(Grass polygraph mode17)上。
使用去甲腎上腺素次最大濃度(6×10-5M)獲得參考攣縮作用。
累積加入(12個濃度)受試物質(zhì)直至獲得最大反應(yīng)。結(jié)果概括于以下表1
對麻醉兔尿壓和血壓的作用用戊巴比通(開始40毫克/公斤靜泳注射然后以10毫克/公斤每小時維持麻醉)麻醉2.5～3.0公斤的兔，為記錄尿壓，向尿道插入導(dǎo)管(Dog cath nr6.)并置于最大壓力處?；A(chǔ)尿壓約為10厘米水柱。血壓是通過向股動脈插入導(dǎo)管(pp50)而記錄的。各物質(zhì)靜注進(jìn)入導(dǎo)管并進(jìn)入股靜脈。在整個實驗過程中，連續(xù)靜脈灌注戊巴比通以保持麻醉深度于恒定的水平。開始三次斷續(xù)注射去甲腎上腺素(0.025微克/公斤靜注)以建立參考反應(yīng)。再以隨機(jī)方式重復(fù)靜脈注射不同劑量的相同受試化合物。結(jié)果概括于以下表1中。數(shù)據(jù)清楚地表明與它們對血管和血壓的作用對比，所述化合物對尿道作用有高度選擇性。在其它藥理實驗中(這里沒有描述)也表明了所述化合物對其它組織器官(例如膀胱，中樞神經(jīng)系統(tǒng)，腸，輸精管等)沒有或只有很小的作用。
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權(quán)利要求
1.通式Ⅰ的化合物
其中R1選自烷基，烷氧基，鏈烯基氧基，芳基烷氧基，烷基硫基和鏈烯基硫基；R2選自鹵素，羥基，烷基，烷氧基，鏈烯基氧基，烷基硫基，鏈烯基硫基，烷基氨基，三氟甲基，氰基，硝基，烷基亞磺?；榛酋；王；?。R3和R4或者分別代表烷基或鏈烯基，或者R3和R4互相連接并與氮原子形成雜環(huán)體系，任選地可含有一個或更多其它雜原子；也可是它們的生理學(xué)適用的鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1選自烷氧基和具有1～5個碳原子的低級烷基硫基。R2選自鹵素，烷氧基，烷基硫基，三氟甲基，氰基，硝基，低級烷基亞磺?；?，低級烷基磺?；偷图夣；图壨榛?，含1～5個碳原子的低級?；偷图壨檠趸?，以及R3和R4分別選自有1～5個碳原子的低級烷基，或者R3和R4與氮原子一起形成5或6元雜環(huán)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，這些化合物選自α-[(二甲基氨基)甲基]-2-(1-甲基乙氧基)-3-甲基-苯甲醇;3-氯-α-[(二甲基氨基)甲基]-2-乙氧基-苯甲醇;α-[(二乙基氨基)甲基]-3-甲氧基-2-(1-甲基乙氧基)-苯甲醇;α-[(二甲基氨基)甲基]-3-甲氧基-2-(1-甲基乙氧基)-苯甲醇α-[(二甲基氨基)甲基]-3-甲氧基-2-(2-丙烯基氧基)-苯甲醇;3-甲氧基-2-(1-甲基乙氧基)-2-吡咯烷代甲基-苯甲醇;3-甲氧基-2-(2-丙烯基氧基)-2-吡咯烷代甲基-苯甲醇;3-氯-2-(1-甲基乙氧基)-α-吡咯烷代甲基-苯甲醇3-氯-α-[(二甲基氨基)甲基]-2-(1-甲基乙氧基)-苯甲醇;3-氯-α-[(N-乙基-N-甲基氨基)甲基]-2-(1-甲基乙氧基)-苯甲醇;3-氯-α-[(二乙基氨基)甲基]-2-(1-甲基乙氧基)-苯甲醇;α-[(二甲基氨基)甲基]-2-(1-甲基乙氧基)-3-硝基-苯甲醇;3-氯-α-[(二甲基氨基)甲基]-2-(1-甲基乙基硫基)-苯甲醇;α-[(二甲基氨基)甲基]-3-甲氧基-2-(1-甲基乙基硫基)-苯甲醇;3-氯-α-[(二甲基氨基)甲基]-2-(甲基硫基)-苯甲醇;α-[(二甲基氨基)甲基]-3-甲氧基-2-(甲基硫基)-苯甲醇;α-[(二甲基氨基)甲基]-2-乙基硫基-3-甲氧基-苯甲醇;α-[(二甲基氨基)甲基]-2-(1-甲基乙氧基)-3-甲基硫基-苯甲醇;α-[(二甲基氨基)甲基]-2-(1-甲基乙氧基)-3-甲基磺?；?苯甲醇;α-[(二甲基氨基)甲基]-2-(1-甲基乙氧基)-3-甲基亞磺?；?苯甲醇;和它們的生理學(xué)適用的鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任何一項權(quán)利要求的化合物，用作有治療活性的物質(zhì)。
5.一種治療患有與尿失禁有關(guān)疾病的生物體的方法，它包括的步驟是給予所述生物體有效劑量的權(quán)利要求1～3中任一項所敘的化合物。
6.一種藥用組合物，它包括權(quán)利要求1～3中任意一項所敘的一種或多種化合物，任選地伴有藥學(xué)適用的載體。
7.用權(quán)利要求1～3中任意一項所敘的化合物來制備治療尿控制失常的藥物的用途。
8.一種制備權(quán)利要求1中所定義的具有式Ⅰ的化合物的方法，它包括a)把通式Ⅱ的化合物(其中R1和R2的定義與權(quán)利要求1中的相同)與具有通式為HNR3R4其中R3和R4的定義與權(quán)利要求1中的相同)的胺反應(yīng)。
或b)還原通式Ⅲ的化合物(其中R1，R2，R3和R4與權(quán)利要求1的定義相同);
或c)把具有通式Ⅳ的化合物(其中R1和R2的定義與權(quán)利要求1中的相同)與反應(yīng)活性的叔胺NR3R4R5(其中R3，R4和R5分別為低級烷基或者R3與R4一起形成飽和環(huán)體系)衍生物反應(yīng);
或d)還原通式Ⅴ的化合物(其中R1，R2，R3和R4的定義與權(quán)利要求1中的相同，Q是氧或硫)
或e)將通式Ⅵ的化合物(其中R1和R2的定義與權(quán)利要求1中的相同)且醛還原烷基化;
或f)把一種權(quán)利要求1中定義的式Ⅰ化合物轉(zhuǎn)變成另外一種式Ⅰ化合物;并且，如果需要，將所得的外消旋體分離成旋光異構(gòu)體和/或與有機(jī)酸或無機(jī)酸形成酸的加成鹽。
全文摘要
本發(fā)明公開了通式I的化合物及其生理適用的鹽和制備它們的方法，它們用作治療物質(zhì)(特別是流尿控制劑)，它們用于制備流尿控制藥物和含有它們的藥用組合物。其中R
文檔編號C07C217/54GK1085543SQ9310898
公開日1994年4月20日 申請日期1993年7月22日 優(yōu)先權(quán)日1992年7月22日
發(fā)明者N·-E·韋爾曼, B·C·H·西約格倫, L·G·諾, G·L·佩森 申請人:卡比制藥有限公司