一種喹喔啉類(lèi)醫(yī)藥中間體化合物的合成方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明提供了一種式(I)所示喹喔啉類(lèi)醫(yī)藥中間體化合物的合成方法，所述方法包括在有機(jī)溶劑中，于催化劑、有機(jī)配體、堿和促進(jìn)劑的存在下，式(II)化合物和式(III)化合物在惰性氣氛下進(jìn)行反應(yīng)，從而得到所述式(I)化合物，其中，R1、R2各自獨(dú)立地選自H、鹵素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；R3、R4各自獨(dú)立地選自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或苯基；各個(gè)X獨(dú)立地為鹵素。該方法通過(guò)合適催化劑、有機(jī)配體、堿和促進(jìn)劑的選擇和相互協(xié)同，而以高產(chǎn)率得到了目的產(chǎn)物，具有良好的工業(yè)化前景和應(yīng)用潛力。
【專(zhuān)利說(shuō)明】一種喹喔啉類(lèi)醫(yī)藥中間體化合物的合成方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種含氮稠環(huán)化合物的合成方法，更具體地涉及一種喹喔啉類(lèi)醫(yī)藥中 間體化合物的合成方法，屬于有機(jī)化學(xué)合成和醫(yī)藥中間體領(lǐng)域。

【背景技術(shù)】
[0002] 在有機(jī)化學(xué)和醫(yī)藥合成領(lǐng)域，喹喔啉結(jié)構(gòu)單元可用于構(gòu)建一類(lèi)重要的含氮雜環(huán)化 合物，其具備多種多樣的生物活性，例如抗腫瘤、抗驚厥、抗菌、抗炎、抗HIV以及抗癌活性 等。因此，喹喔啉結(jié)構(gòu)單元作為藥物構(gòu)建中的關(guān)鍵模塊而受到廣大醫(yī)藥工作者的普遍關(guān)注， 而研宄喹喔啉類(lèi)化合物的制備工藝也日益成為研宄人員所要解決的關(guān)鍵性問(wèn)題。
[0003] 到目前為止，現(xiàn)有技術(shù)中已經(jīng)出現(xiàn)了有關(guān)喹喔啉類(lèi)化合物的多種合成工藝，例 如：
[0004] Toni Hille 等人（"The Synthesis of Benzimidazoles and Quinoxa lines from Aromatic Diamines and Alcohols by Iridium-Catalyzed Acceptorless Dehydrogenative Alkylation"，Chem. Eur. J.，2014, 20, 5569-5572) 報(bào)道了一種2-喹喔啉類(lèi)化合物的合成方法。所述方法以鄰苯二胺和二醇為原料、在 [Ir (cod) 2, 6-DiAmPy (iPr) 2]/KOtBu的催化作用下通過(guò)脫氫反應(yīng)而制備得到相應(yīng)的喹喔淋 類(lèi)化合物，具有反應(yīng)迅速、收率較高的優(yōu)點(diǎn)。
[0005] Sota Okumura 等人（"Hypervalent iodine(III)-induced oxidative[4+2] annulation of 〇-phenyIenediamines and electron-deficient alky nes: direct synthesis of quinoxalines from alkyne substrates under metal-free conditions"，Chem. Comm.，2013, 49, 9266-9268)公開(kāi)了一種由高價(jià)鵬誘導(dǎo)的鄰苯二胺與缺 電子炔烴進(jìn)行的[4+2]環(huán)化反應(yīng)，其成功制備得到了含兩個(gè)吸電子基團(tuán)的喹喔啉化合物， 且無(wú)需金屬催化劑，具有十分廣泛的應(yīng)用前景。
[0006] Mohammad M. Ibrahim 等人（" a -Nitro Epoxides in Organic Sy nthesis:Development of a One-Pot Organocatalytic Strategy for the Synthesis of Quinoxalines"，Eur. J. Org. Chem.，2014, 1401-1405)報(bào)道了一種以 a -硝基環(huán)氧化合物為 起始原料，通過(guò)與鄰苯二胺的一鍋法反應(yīng)而制得喹喔啉化合物，是一種十分簡(jiǎn)潔的合成工 -H- 〇
[0007] Thanh Binh Nguyen 等人（"A Simple and Straightforward Appr oach to Quinoxalines by Iron/Sulfur-Catalyzed Redox Condensation o-Nitroanilines and Phenethylamines"，Organic Letters, 2013, 15, 5238-5241)公開(kāi)了 一 種鄰硝基苯胺和 2-芳基乙基胺為原料、以硫和氯化鐵為催化劑，通過(guò)氧化還原縮合反應(yīng)而原位制得喹喔啉 化合物，該工藝無(wú)需溶劑，具有綠色環(huán)保的優(yōu)點(diǎn)。
[0008] 如上所述，盡管現(xiàn)有技術(shù)中已經(jīng)存在許多喹喔啉類(lèi)化合物的合成方法，但這些方 法存在著原子經(jīng)濟(jì)性較差、收率不夠理想以及底物來(lái)源不夠豐富的弊端。因此，開(kāi)發(fā)一種新 型高效的喹喔啉類(lèi)化合物的制備方法非常有必要，這不但可以豐富該類(lèi)化合物的合成方法 與工藝，而且可為藥物領(lǐng)域提供足夠量的低價(jià)中間體化合物，降低醫(yī)藥研發(fā)和患者成本。
[0009] 針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)存在的諸多問(wèn)題，本發(fā)明旨在研發(fā)一種反應(yīng)快、收率高的喹喔啉類(lèi) 化合物的合成方法，以期能提高物料利用率而滿足醫(yī)藥中間體合成中的廣泛需求，這也正 是本發(fā)明得以完成的動(dòng)力所在和基礎(chǔ)所倚。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 針對(duì)上述存在的諸多缺陷，本發(fā)明人在付出了大量的創(chuàng)造性勞動(dòng)后，經(jīng)過(guò)深入研 宄而開(kāi)發(fā)了一種喹喔啉類(lèi)醫(yī)藥中間體化合物的高效合成方法，其通過(guò)對(duì)反應(yīng)體系中各個(gè)組 分的合適選擇而取得了產(chǎn)率高等諸多優(yōu)點(diǎn)，具有潛在的工業(yè)化應(yīng)用價(jià)值。
[0011] 具體而言，本發(fā)明提供了一種式（I)所示喹喔啉類(lèi)醫(yī)藥中間體化合物的合成方 法，
[0012]

【權(quán)利要求】
1. 一種式（I)所示喹喔啉類(lèi)醫(yī)藥中間體化合物的合成方法，
所述方法包括：在有機(jī)溶劑中，于催化劑、有機(jī)配體、堿和促進(jìn)劑的存在下，式（II)化 合物和式（III)化合物在惰性氣氛下進(jìn)行反應(yīng)，從而得到所述式（I)化合物，
其中，R1、馬各自獨(dú)立地選自H、齒素、C ^C6烷基或C ^(^烷氧基； R3、&各自獨(dú)立地選自H、C ^C6烷基、C「(：6烷氧基或苯基； 各個(gè)X獨(dú)立地為鹵素。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述催化劑為鉑化合物，例如可 為二氯二氨合鉑（Pt(NH3) 2Cl2)、二亞硝基二氨合鉑（Pt(NH3)2(NO 2)2)或二氯四氨合鉑 (Pt(NH3)4Cl 2)中的任意一種或任意多種的混合物，最優(yōu)選為二氯二氨合鉑（Pt(NH3)2Cl 2)。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：所述有機(jī)配體為鄰菲羅啉、鄰 菲羅啉一水合物、2, 9-二甲基-1，10-菲羅啉、3, 4, 7, 8-四甲基-1，10-菲羅啉、5, 6-二甲 基-1，10-菲羅啉、4, 7-二甲基-1，10-菲羅啉、2-溴-1，10-菲羅啉、5-硝基-1，10-菲羅啉、 5_氨基-1，10-菲羅啉中的任意一種或任意多種的混合物；優(yōu)選為2, 9-二甲基-1，10-菲 羅啉、5, 6-二甲基-1，10-菲羅啉、4, 7-二甲基-1，10-菲羅啉中的任意一種或任意多種的 混合物；最優(yōu)選為4, 7-二甲基-1，10-菲羅啉。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的合成方法，其特征在于：所述堿為堿金屬醇鹽、 單-或雙-(C1-CJf )胺、堿金屬氫氧化物或堿金屬碳酸鹽，例如可為甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁 醇鈉、叔丁醇鉀、乙醇胺、二乙醇胺、正丙醇胺、異丙醇胺、二異丙醇胺、Na0H、K0H、碳酸鈉、碳 酸鉀等中的任意一種或任意多種的混合物；優(yōu)選為二乙醇胺、正丙醇胺、異丙醇胺或二異丙 醇胺，最優(yōu)選為二異丙醇胺。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的合成方法，其特征在于：所述促進(jìn)劑為N-辛基吡啶 溴化鹽、N-己基吡啶四氟硼酸鹽、N-己基吡啶六氟磷酸鹽中的任意一種或任意多種的混合 物。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)所述的合成方法，其特征在于：所述式（II)化合物與式 (III)化合物的摩爾比為1:1-2。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)所述的合成方法，其特征在于：所述式（II)化合物與催化 劑的摩爾比為1:0. 01-0. 05。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)所述的合成方法，其特征在于：所述催化劑與有機(jī)配體的 摩爾比為1:1. 5-2. 5。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)所述的合成方法，其特征在于：所述式（II)化合物與堿的 摩爾比為1:2-3。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)所述的合成方法，其特征在于：所述式（II)化合物與促 進(jìn)劑的摩爾比為1:0. 1-0. 3。
【文檔編號(hào)】C07D241/42GK104496919SQ201510015092
【公開(kāi)日】2015年4月8日 申請(qǐng)日期:2015年1月13日 優(yōu)先權(quán)日:2015年1月13日
【發(fā)明者】馬良軍 申請(qǐng)人:馬良軍