一種ivDde-OH的純化方法
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種ivDde-OH的純化方法，將5,5-二甲基-3-氧代環(huán)己-1-烯基3-甲基丁酸酯用氯化鋁重排得到的反應(yīng)液倒入濃鹽酸和冰的混合溶液中，不斷攪拌，保持溫度不高于5℃；將飽和氯化鈉水溶液倒入到上述混合溶液中，用二氯甲烷萃取；將萃取物用飽和氯化鈉水溶液洗滌，硫酸鎂干燥，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮，得到黃色油狀物；將黃色油狀物用溶劑X溶解，再在攪拌條件下，將上述溶液滴加入冷的溶劑Y中，滴加過(guò)程保持反應(yīng)體系的溫度在0～10℃，攪拌反應(yīng)一段時(shí)間，抽濾除去沉淀物，將濾液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸干，即得。本發(fā)明方法，工業(yè)步驟簡(jiǎn)單，耗時(shí)短，對(duì)設(shè)備要求低，適合大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)。
【專利說(shuō)明】一種ivDde-OH的純化方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明設(shè)計(jì)分離【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一種ivDde-OH的純化方法。

【背景技術(shù)】
[0002]IvDde-OH為黃色油狀液體，是一種重要的有機(jī)合成原料，在多肽合成中有良好應(yīng)用前景。1-(4，4-二甲基-2，6-二氧代環(huán)亞己基)-3-甲基丁基(ivDde)保護(hù)的氨基酸在三氟乙酸和哌啶-DMF環(huán)境中非常穩(wěn)定，同時(shí)在DMF中又極易被2 %肼溶液脫除，是良好的氨基酸氨基和部分側(cè)鏈的保護(hù)基團(tuán)，所以它在多肽合成中具有極大的應(yīng)用價(jià)值。
[0003]專利文獻(xiàn)CN102405227A和US20090215985報(bào)道了一種合成和純化ivDde-OH的方法，得到的ivDde-OH粗品用硅膠柱層析法進(jìn)行純化。專利中提到的純化方法操作步驟繁瑣，耗時(shí)長(zhǎng)，不適合大規(guī)模生產(chǎn)。
[0004]文獻(xiàn)A new simple synthesis of 2-acylcyclohexane-l，3-d1nes (Synthesis-stuttgartOl/1978 ; 1978 (12): 925-927.DO1: 10.1055/s_1978_24943)報(bào)道的合成方法，粗品用減壓蒸餾的方法進(jìn)行純化，因?yàn)閕vDde-OH的沸點(diǎn)較高，蒸餾難度大，對(duì)設(shè)備的要求高，需要減壓蒸餾，加大了建造GMP車間的難度。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一種簡(jiǎn)單高效的ivDde-OH的純化方法。
[0006]為解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下:
[0007]一種ivDde-OH的純化方法，該方法包括如下步驟:
[0008](I)將5，5-二甲基-3-氧代環(huán)己-1-烯基3-甲基丁酸酯用氯化鋁重排[A NewSimple Synthesis of 2-Acylcyclohexane-l, 3-d1nes, Akhren, A.A.等 Synthesis1978,925]得到的反應(yīng)液倒入濃鹽酸和冰的混合溶液中，不斷攪拌，保持溫度不高于5°C;將飽和氯化鈉水溶液倒入到上述混合溶液中，用二氯甲燒萃??；將萃取物用飽和氯化鈉水溶液洗滌，硫酸鎂干燥，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮，得到黃色油狀物；
[0009](2)將步驟(I)得到的黃色油狀物用溶劑X溶解，再在攪拌條件下，將上述溶液滴加入冷的溶劑Y中，滴加過(guò)程保持反應(yīng)體系的溫度在O?10°C，攪拌反應(yīng)一段時(shí)間，抽濾除去沉淀物，將濾液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸干，即得。
[0010]步驟(I)中反應(yīng)液的后處理方法參考文獻(xiàn)[A New Simple Synthesis of2_Acylcyclohexane-1, 3-d1nes, Akhren，A.A.等 Synthesis 1978, 925]和專利 US20070037963A1。
[0011]步驟⑵中，溶劑X為二氯甲烷或乙酸乙酯；溶劑Y為正己烷、或石油醚、或乙醚和石油醚按體積比1:2.5?10的混合溶劑。
[0012]步驟⑵中，冷的溶劑Y，其溫度為O?10°C。
[0013]步驟⑵中，溶劑Y的體積是溶劑X的3?10倍，優(yōu)選2?3倍。
[0014]步驟⑵中，黃色油狀物與溶劑X的重量體積比為:lg:5?20mL。
[0015]步驟(2)中，將上述溶液滴加入冷的溶劑Y中，繼續(xù)攪拌反應(yīng)一段時(shí)間，其總反應(yīng)時(shí)間(含滴加時(shí)間)是10?60分鐘。
[0016]步驟(2)中，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸干溫度控制在20?45°C。
[0017]步驟(2)中，將濾液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸干后，將得到的產(chǎn)物替換步驟(I)得到的黃色油狀物重復(fù)步驟(2)的操作I?3次。
[0018]有益效果:本發(fā)明所述的ivDde-OH純化方法，工業(yè)步驟簡(jiǎn)單，耗時(shí)短，對(duì)設(shè)備要求低，適合大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)。

【專利附圖】

【附圖說(shuō)明】
[0019]圖1IvDde-OH的高效液相色譜圖。
[0020]圖2IvDde-0H的高效液相色譜圖。
[0021]圖3IvDde_0H的一維核磁氫譜圖。

【具體實(shí)施方式】
[0022]根據(jù)下述實(shí)施例，可以更好地理解本發(fā)明。然而，本領(lǐng)域的技術(shù)人員容易理解，實(shí)施例所描述的具體的物料配比、工藝條件及其結(jié)果僅用于說(shuō)明本發(fā)明，而不應(yīng)當(dāng)也不會(huì)限制權(quán)利要求書(shū)中所詳細(xì)描述的本發(fā)明。
[0023]實(shí)施例1:
[0024]反應(yīng)器中用1.8L的無(wú)水二氯乙烷溶解119g(2.5eq)的氯化鋁，冰浴，將80g (Ieq) 5, 5_ 二甲基_3_氧代環(huán)己_1_烯基3_甲基丁酸酯滴加到上述混合溶液中，不斷攪拌，TLC檢測(cè)反應(yīng)進(jìn)程，反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液倒入到冰的濃鹽酸(1.6Kg)和冰(1.6Kg)的混合溶液中，不斷攪拌，保持溫度不高于5°C，攪拌10?20分鐘后，加入1.5L飽和氯化鈉溶倒入到上述混合溶液中，用二氯甲烷萃?。粚⒂袡C(jī)相用飽和氯化鈉溶液洗滌，硫酸鎂干燥，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮，得到黃色油狀物73.6g。
[0025]實(shí)施例2:
[0026]將ivDde-OH的粗品(黃色油狀物)4g用30ml乙酸乙酯溶解，滴加到200ml攪拌的2°C石油醚中，滴加過(guò)程保持反應(yīng)體系的溫度在2°C，攪拌反應(yīng)(含滴加時(shí)間)30分鐘，有雜質(zhì)沉淀析出，抽濾除去沉淀，將濾液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸干，得到黃色油狀物3.58g?經(jīng)HPLC檢測(cè)，純度為95.7%，收率為89.5%。(HPLC檢測(cè)見(jiàn)圖1)。
[0027]實(shí)施例3:
[0028]將ivDde-OH的粗品(黃色油狀物)4g用30ml 二氯甲烷溶解，滴加到200ml攪拌的8 °C正己烷中，滴加過(guò)程保持反應(yīng)體系的溫度在8 0C，攪拌反應(yīng)(含滴加時(shí)間)30分鐘，有雜質(zhì)沉淀析出，抽濾除去沉淀，將濾液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸干，得3.64g黃色油狀物。經(jīng)HPLC檢測(cè)，純度為98.1% (HPLC檢測(cè)見(jiàn)圖2，核磁氫譜圖見(jiàn)圖3)，收率為91 %。
[0029]IvDde-OHjC13H20O3ZH NMR(CDCl3, 400ΗΖ)，δ:2.93(2H，d，J 6.8HZ，-CH2)，2.54 (2H，s，-CH2)，2.36 (2Η，s’ -CH2)，2.17 (1Η，m，-CH)，1.08 (6H，s’ -CH3)，0.98 (6H，d，J 6.8HZ，-CH3)。
【權(quán)利要求】
1.一種ivDde-OH的純化方法，其特征在于，該方法包括如下步驟: (1)將5，5-二甲基-3-氧代環(huán)己-1-烯基3-甲基丁酸酯用氯化鋁重排得到的反應(yīng)液倒入濃鹽酸和冰的混合溶液中，不斷攪拌，保持溫度不高于5°C ;將飽和氯化鈉水溶液倒入到上述混合溶液中，用二氯甲烷萃取；將萃取物用飽和氯化鈉水溶液洗滌，硫酸鎂干燥，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮，得到黃色油狀物； (2)將步驟(I)得到的黃色油狀物用溶劑X溶解，再在攪拌條件下，將上述溶液滴加入冷的溶劑Y中，滴加過(guò)程保持反應(yīng)體系的溫度在0°C?10°C，繼續(xù)攪拌反應(yīng)一段時(shí)間，抽濾除去沉淀物，將濾液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸干，即得。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的ivDde-OH的純化方法，其特征在于，步驟(2)中，溶劑X為二氯甲烷或乙酸乙酯；溶劑Y為正己烷、或石油醚、或乙醚和石油醚按體積比1:2.5?10的混合溶劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的ivDde-OH的純化方法，其特征在于，步驟(2)中，冷的溶劑Y，其溫度為O?10°c。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的ivDde-OH的純化方法，其特征在于，步驟(2)中，溶劑Y的體積是溶劑X的3?10倍。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的ivDde-OH的純化方法，其特征在于，步驟⑵中，黃色油狀物與溶劑X的重量體積比為:lg:5?20mL。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的ivDde-OH的純化方法，其特征在于，步驟(2)中，將上述溶液滴加入冷的溶劑Y中，繼續(xù)攪拌反應(yīng)一段時(shí)間，其總反應(yīng)時(shí)間是10?60分鐘。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的ivDde-OH的純化方法，其特征在于，步驟(2)中，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸干溫度控制在20?45 °C。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的ivDde-OH的純化方法，其特征在于，步驟(2)中，將濾液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸干后，將得到的產(chǎn)物替換步驟(I)得到的黃色油狀物重復(fù)步驟(2)的操作I?3次。
【文檔編號(hào)】C07C49/743GK104478689SQ201510012031
【公開(kāi)日】2015年4月1日 申請(qǐng)日期:2015年1月9日 優(yōu)先權(quán)日:2015年1月9日
【發(fā)明者】李兆亮, 葛鑫, 董守良 申請(qǐng)人:泰州施美康多肽藥物技術(shù)有限公司