依折麥布及其中間體的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種依折麥布的合成方法，包括：（ a ）化合物（ 5 ）發(fā)生非對稱還原反應(yīng)得化合物（ 6 ），化合物（ 6 ）與叔丁基二甲基氯硅烷在有機(jī)溶劑中，在堿的作用下發(fā)生反應(yīng)得到化合物（ 7 ）；（ b ）化合物（ 7 ）與二異丙基乙胺溶于有機(jī)溶劑中，加入四氯化鈦并在 20~50 ℃下反應(yīng)，在 -20~ -60 ℃下加入化合物（ 3 ）并反應(yīng)得到化合物（ 8 ）；（ c ）化合物（ 8 ）與 N,O- 雙（三甲硅基）乙酰胺在有機(jī)溶劑中在 20~80 ℃反應(yīng)，再加入四丁基氟化銨三水合物，在 20~80 ℃反應(yīng)得到化合物（ 9 ）；及（ d ）化合物（ 9 ）進(jìn)行脫保護(hù)反應(yīng)得到依折麥布，其中 R=TBS,Ac 或 COOCH2CCl3 。本發(fā)明還提供了依折麥布的中間體及制備方法。
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【專利說明】依折麥布及其中間體的合成方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及小分子化學(xué)藥物制備領(lǐng)域，更特別設(shè)及一種依折麥布的合成方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 依折麥布巧zetimibe)別名依折替米貝、依替米貝，由先靈謀雅（Schering- Plou曲）公司和默克（Merck)公司聯(lián)合研制開發(fā)的首個(gè)選擇性膽固醇吸收抑制劑，本品是 第一個(gè)獲得美國FDA批準(zhǔn)上市的膽固醇吸收選擇性抑制劑類藥物。2002年11月首次在德 國上市，同期在美國上市。
[0003] 依折麥布是第一個(gè)腸道膽固醇吸收的選擇性抑制劑，其作用機(jī)制不同于其它降脂 藥物（如；他汀類、膽酸馨合劑、苯氧酸衍牛物和植物性固醇醋化物），可單獨(dú)或與HMG-CoA 還原酶抑制劑（他汀類）聯(lián)合應(yīng)用于治療原發(fā)性（雜合子家族性或非家族性）高膽固醇血 癥、純合子家族性高膽固醇血癥OtoFH)、純合子谷醬醇血癥（或植物醬醇血癥）。依折麥布 不增加膽汁分泌（如膽酸馨合劑），也不抑制膽固醇在肝臟中的合成（如他汀類），持續(xù)時(shí) 間長。自其上市W來，依折麥布已成為降血脂藥市場上的重磅炸彈藥物，市場前景廣闊，所 W開發(fā)生產(chǎn)該藥物將有重要的社會效益及巨大的經(jīng)濟(jì)效益。
[0004] 依折麥布的化學(xué)結(jié)構(gòu)中存在3個(gè)手性中屯、和一個(gè)4員環(huán)的內(nèi)酷胺，合成難度較大， 現(xiàn)有文獻(xiàn)報(bào)道的合成路線有：
[0005] (1) Vaccaro W. D. et al 炬ioorg. Med. Qiem. 1998, pl429-1437)等人報(bào)道，使用氣 苯為原料，在AlCls催化下，戊二酸酢和氣苯發(fā)生化iede^hafts反應(yīng)，生成5-(4-氣苯 基）-5-氧代戊酸。然后5-(4-氣苯基）-5-氧代戊酸和特戊酷氯反應(yīng)，生成混酢?；祯『?(5) - (+) -4-苯基惡挫燒酬反應(yīng)，然后使用（時(shí)-CBS/BHs-MesS進(jìn)行不對稱氨化，得到手型醇。 經(jīng)過多步反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物Ezetimibe。
[0006]

【權(quán)利要求】
1. 一種依折麥布的合成方法，其特征在于，包括以下步驟： (a) 化合物（5)在有機(jī)溶劑中在-15?0°C發(fā)生非對稱還原反應(yīng)得化合物（6)，化合物 (6)與叔丁基二甲基氯硅烷在有機(jī)溶劑中，在堿的作用下在40?80°C下發(fā)生反應(yīng)，得到化 合物（7); (b) 步驟（a)中得到的化合物（7)與二異丙基乙胺溶于有機(jī)溶劑中，加入四氯化鈦并 在20?50°C下反應(yīng)5?60min，再加入化合物（3)并在-60?-20°C下反應(yīng)10?60min， 得到化合物（8)，其中，R = TBS, Ac或COCH2CH3; (c) 步驟（b)中得到的化合物⑶與N，0-雙（三甲硅基）乙酰胺在有機(jī)溶劑中，在20? 80°C反應(yīng)1-2小時(shí)，再加入四丁基氟化銨三水合物，在20?80°C反應(yīng)，得到化合物（9)，其 中R的含義如步驟（b)中所定義的； (d) 步驟（c)中得到的化合物（9)在有機(jī)溶劑中，發(fā)生脫保護(hù)反應(yīng)，得到化合物（10)依 折麥布；
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的依折麥布的合成方法，其特征在于：在步驟（a)中，使用硼烷 二甲硫醚和（R)-2-甲基-CBS-惡唑硼烷進(jìn)行非對稱還原反應(yīng)，或使用DIP-Cl進(jìn)行非對稱 還原反應(yīng)。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的依折麥布的合成方法，其特征在于：在步驟（a)中，所述有機(jī) 溶劑分別獨(dú)立地選自二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、甲基四氫呋喃、乙醚和甲基 叔丁基醚中的一種或幾種。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的依折麥布的合成方法，其特征在于：在步驟（a)中，所述堿選 自咪挫、啦啶、哌啶或1，8-二氮雜二環(huán)^ -碳-7-稀。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的依折麥布的合成方法，其特征在于：在步驟（b)中，所述有機(jī) 溶劑選自二氯甲烷、氯仿、四氯化碳和二氯乙烷中的一種或幾種。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的依折麥布的合成方法，其特征在于：在步驟（c)中，所述有機(jī) 溶劑選自甲苯、乙苯、二甲苯、氯苯和溴苯中的一種或幾種。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的依折麥布的合成方法，其特征在于：在步驟（d)中，使用四丁 基氟化按或HOAc-THF-H2O進(jìn)行脫保護(hù)反應(yīng)。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的依折麥布的合成方法，其特征在于：在步驟（d)中，所述有機(jī) 溶劑選自四氫呋喃、甲基叔丁基醚、二氯甲烷和氯仿中的一種或幾種。
9. 一種具有如下化學(xué)式的化合物（9):
10. -種制備如權(quán)利要求9所述的化合物（9)的方法，其特征在于，包括以下步驟： 化合物（8)與N，0-雙（三甲硅基）乙酰胺在有機(jī)溶劑中，在20?80°C反應(yīng)1-2小時(shí)， 再加入四丁基氟化銨三水合物并在20?80°C反應(yīng)，得到化合物（9)，其中R = TBS, Ac或 COOCh2CCI3;
【文檔編號】C07F7/18GK104513187SQ201510011797
【公開日】2015年4月15日 申請日期:2015年1月9日 優(yōu)先權(quán)日:2015年1月9日
【發(fā)明者】洪健, 王景炳, 許忻, 劉國斌 申請人:安潤醫(yī)藥科技（蘇州）有限公司