一種2-(3- 羥基-1- 金剛烷基)-2-氧代乙酸的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種沙格列汀中間體2-(3- 羥基-1- 金剛烷基)-2-氧代乙酸的制備方法，包括以下步驟：（1）溴代金剛烷與Mg粉在醚溶劑中，利用超聲輻照制成金剛烷溴化鎂（格氏試劑）；（2）格氏試劑與草酰氯單酯化合物反應(yīng)后，得2-金剛烷基-2-氧代乙酸酯；（3）在混酸條件下引入羥基，水解得2-(3- 羥基-1- 金剛烷基)-2-氧代乙酸。本發(fā)明提供的沙格列汀中間體的制備方法，合成路線短，所需原料及試劑易得，操作簡(jiǎn)單，條件溫和，收率高，可達(dá)58.5%，純度99%，適合工業(yè)化生產(chǎn)，且產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，符合藥物中間體的要求。
【專利說(shuō)明】一種2-(3-羥基-1-金剛烷基）-2-氧代乙酸的制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種沙格列汀中間體的制備方法，具體涉及一種沙格列汀中間體 2-(3-羥基-1-金剛烷基）-2-氧代乙酸的制備方法。屬于藥物合成【技術(shù)領(lǐng)域】。

【背景技術(shù)】
[0002] 沙格列?。╯axagliptin)，商品名 Onglyza，化學(xué)名為（IS, 3S, 5S)-2-[ (2S)-2-氨 基_2_ (3_輕基二環(huán)[3. 3. 1. 13, 7]癸-1-基）乙醜基]_2_氣雜雙環(huán)[3. 1. 0]-己燒_3_臆， 由Bristol-Myers Squibb公司與AstraZeneca公司聯(lián)合開(kāi)發(fā)，2009年7月經(jīng)FDA批準(zhǔn)上 市。沙克列汀是一種高選擇性、可逆性的競(jìng)爭(zhēng)性二肽基肽酶IV (DPP-IV)抑制劑，耐受性好 且不引起肥胖，臨床用于治療II型糖尿病。
[0003] 2-(3-羥基-1-金剛烷基）-2-氧代乙酸（I )是合成沙格列汀的重要中間體，CAS 登記號(hào)為：709031-28-7,其結(jié)構(gòu)式為：
[0004]

【權(quán)利要求】
1. 一種2-(3-輕基-1-金剛燒基）-2-氧代乙酸的制備方法，其特征在于，其步驟如下： (1)由溴代金剛烷與Mg粉在醚溶劑中制備金剛烷溴化鎂：
(3)金剛烷酮酸酯化合物在硫酸與硝酸的混酸條件下引入羥基，再水解得到2-(3-羥 基-1-金剛烷基）-2-氧代乙酸：
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟（1)中： 所述的醚溶劑選自四氫呋喃、乙醚、苯甲醚、正丁基醚中的一種或幾種。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：步驟（1)中：反應(yīng)在0°C?60°C下進(jìn) 行。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于：步驟（1)中：反應(yīng)在20°C?40°C下 進(jìn)行。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：步驟（1)中：溴代金剛烷與鎂粉的摩 爾比為1:1?10。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于：步驟（1)中：溴代金剛烷與鎂粉的摩 爾比為1 :2。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟（2)中： 所述的草酰氯單酯化合物選自草酰氯單甲酯或者草酰氯單乙酯。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟（2)中： 所述反應(yīng)的溫度為-30°C?0°C，反應(yīng)時(shí)間1?5小時(shí)。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于，步驟（2)中： 所述反應(yīng)的溫度為-5°C?0°C。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的制備方法，其特征在于，其具體步驟如下： (1)金剛烷溴化鎂的制備：干燥反應(yīng)容器中通入氮?dú)猓尤腈V粉〇.2mol、無(wú)水四氫呋喃 30mL，置于40°C的超聲反應(yīng)器中超聲輻照；滴加干燥的溴代金剛烷0. Imol的四氫呋喃溶 液100mL，滴加完畢后，繼續(xù)保溫超聲反應(yīng)1小時(shí)；冷卻至室溫，形成格氏試劑的四氫呋喃溶 液； (2) 金剛烷乙酮酸乙酯的制備：將草酰氯單乙酯0. 2mol的干燥四氫呋喃溶液80mL，冷 卻至〇°C，氮?dú)獗Ｗo(hù)，然后將上述制備的格氏試劑四氫呋喃溶液于此溫度下慢慢滴加至該溶 液中，2小時(shí)滴加完畢，繼續(xù)于此溫度反應(yīng)2小時(shí)；加入IN鹽酸200mL，繼續(xù)攪拌，用200mL 乙酸乙酯萃取溶液層3次，合并有機(jī)層，飽和食鹽水洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，旋蒸，得到 金剛烷乙酮酸乙酯； (3) 2-(3-羥基-1-金剛烷基）-2-氧代乙酸的制備：0°C?5°C下，金剛烷乙酮酸乙酯 0. 073mol分批加入65%硝酸7. 5mL和95%硫酸82mL的混合物中，保持溫度不高于25°C ; 然后室溫反應(yīng)3小時(shí)，反應(yīng)液變?yōu)樯铧S色，將此反應(yīng)混合物倒入冰水，用IOOmL乙酸乙酯萃 取有機(jī)層3次，合并有機(jī)層并用飽和食鹽水洗，最后旋蒸得2- (3-羥基-1-金剛烷基）-2-氧 代乙酸乙酯； 將2-(3-羥基-1-金剛烷基）-2-氧代乙酸乙酯溶于60mL THF中，冷卻至(TC ;慢慢加 入IN NaOH，調(diào)pH值至14,在0°C?5°C下攪拌lh，向其中加入乙酸乙酯100mL，靜置分層， 水層用IOOmL乙酸乙酯洗；分出的水層用濃HCl酸化直到pH值小于1，再用乙酸乙酯萃取， 合并有機(jī)層，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濃縮，剩余物用1 :2乙酸乙酯-正庚烷重結(jié)晶，得白色 固體2_(3_輕基-1-金剛燒基）_2_氧代乙酸乙醋。
【文檔編號(hào)】C07C59/215GK104496799SQ201510012499
【公開(kāi)日】2015年4月8日 申請(qǐng)日期:2015年1月9日 優(yōu)先權(quán)日:2015年1月9日
【發(fā)明者】張萍, 許強(qiáng) 申請(qǐng)人:連云港職業(yè)技術(shù)學(xué)院