新型雙酰胺衍生物及其制備和應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種新型雙酰胺衍生物及其制備和應(yīng)用。具有如下通式：各基團(tuán)如權(quán)利要求1所示。本發(fā)明具有很好的抗腫瘤活性。包括肺癌、肝癌和腸癌。部分化合物對(duì)三種癌細(xì)胞菌株的體外抑制率均高于對(duì)照樣5-氟尿嘧啶，部分化合物對(duì)對(duì)肺腺癌(A549)、肝癌(Bel7402)和腸癌(HCT-8)三種癌細(xì)胞菌株的體外抑制率高于85％，大部分化合物肝癌(Bel7402)細(xì)胞菌株的體外抑制率高于80％。本發(fā)明有望成為抗腫瘤藥物。
【專利說(shuō)明】新型雙酰胺衍生物及其制備和應(yīng)用

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及新化合物的制備方法和應(yīng)用，具體是新型雙酰胺類衍生物的制備方法 與作為制備抗腫瘤藥物的應(yīng)用。

【背景技術(shù)】
[0002] 腫瘤是人類面臨的一個(gè)全球性難題，這類致命的疾病所引發(fā)的死亡率排在導(dǎo)致 人類死亡病因的首位。目前化學(xué)藥物治療在解決惡性腫瘤問(wèn)題中占有非常重要的地位。 比如直接作用于DNA的藥物：氮甲（formylmerphalan)、環(huán)磷酰胺（cyclophophamide)、 卡莫司?。╟armusrtin)、喜樹(shù)堿及其衍生物等；抗代謝抗腫瘤的藥物：5_氟尿啼陡 (5-fluorouracil)、鹽酸阿糖胞苷（cytarabine hydrochloride)等；抗有絲分裂的藥物和 基于腫瘤信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制的藥物等等。科學(xué)工作者們一直致力于發(fā)現(xiàn)高效新型的抗腫瘤藥 物。在現(xiàn)有技術(shù)中，如本發(fā)明所示結(jié)構(gòu)新穎的雙酰胺類衍生物的制備及其抗腫瘤活性的應(yīng) 用尚未見(jiàn)報(bào)道。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的在于提供一種式I所示的新型雙酰胺類衍生物的合成方法及其在 制備抑制腫瘤細(xì)胞活性方面藥物的應(yīng)用。
[0004] 本發(fā)明提供的雙酰胺衍生物具有如下通式：
[0005]

【權(quán)利要求】
1. 一類雙酰胺衍生物（I)，其特征在于具有以下結(jié)構(gòu)式：
式中：X是C或者N; 札是H、鹵素、氰基、硝基、氨基、&-(；烷基、鹵代Q-C；烷基、q-C；烷氧基、鹵代Q-C；烷 氧基、Ci-C；?；Ⅺu代CfQ?；i-C；烷基酰氨基、鹵代Ci-C；烷基酰氨基、Ci-C；烷基氨基、 鹵代Ci-Q烷基氨基、Ci-Q烷硫基、鹵代Ci-Q烷硫基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c3-c6環(huán)烷基、 苯基、氯代苯基、苯氧基、鹵代苯氧基、苯磺?；?、鹵代苯磺酰基； R2是Ci-Q烷基、鹵代Ci-Q烷基、Ci-Q烷硫基、鹵代Ci-Q烷硫基、c2-c6烯氧基、鹵代c2-c6烯氧基、c2-c6炔氧基、鹵代c2-c6炔氧基、c2-c6烷酰氧基或鹵代c2-c6烷酰氧基、Ci-Q 烷基羰基、Ci-Q烷氧基Ci-Q烷基、鹵代Ci-Q烷氧基Ci-Q烷基、Ci-Q烷硫基Ci-Q烷基、或
m是0，1或2 ;n是0或1 ; R3是H、氰基、硝基，硫氰基、羥基、胍基、Q-C；烷基、鹵代CfQ烷基、Q-C；烷氧基、鹵代q-c;烷氧基、CfQ烷基酰基、齒代CfQ烷基酰基、氨基烷基酰基、氨基硫代羰基、齒代乙酰 氣基硫代撰基； R4是H、氰基、硝基、Ci-C；烷基、鹵代Ci-C；烷基、Ci-C；烷氧基、鹵代Ci-C；烷氧基； R5是H、氰基、硝基、Q-C；烷基、鹵代Q-C；烷基、Q-C；烷氧基、鹵代Q-C；烷氧基； R6是H、氰基、硝基、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基；R7是H、Q-C；烷基； R7是H、氰基、硝基、Q-C；烷基、鹵代Q-C；烷基、Q-C；烷氧基、鹵代Q-C；烷氧基； R8是H、烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C2-C6環(huán)烷基； R9是H、烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C2-C6環(huán)烷基； R1(l是齒代乙?；?、&-(；烷基、齒代烷基、Q-C；烷氧基、齒代烷氧基、C2-C6烯 基、苯基、苯氧基、芐基、苯甲酰胺、苯氨基、5或6元雜環(huán)芳環(huán)基、萘基或芳族的8,9或10元 稠合的雜雙環(huán)體系，每個(gè)環(huán)或者環(huán)系任選的被1-5個(gè)各自獨(dú)立的取代基所取代，這些取代 基各自獨(dú)立自鹵素、氰基、硝基、Q-C；烷基酰基、鹵代Q-Q烷基酰基、Q-C；烷基、鹵代Q-Q 烷基、Q-C；烷氧基、鹵代CfQ烷氧基、C2-C6烯基、鹵代C2-C6烯基、烷基硫基、鹵代烷基硫基、 烷基砜基、齒代烷基砜基，烷氧基羰基、齒代CfQ烷氧基羰基、烷基氨基羰基、鹵 代CfQ烷基氨基羰基，CfQ烷基磺?；X代CfQ烷基磺?；? 在上述化合物的定義中，所用術(shù)語(yǔ)不論單獨(dú)使用還是用在復(fù)合詞中，代表如下取代 基： 鹵素為氟、氯、溴或碘； 烷基為直鏈或支鏈烷基； 鹵代烷基為直鏈或支鏈烷基，在這些烷基上的氫原子可以部分或全部被鹵原子取代； 烯基為有2-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈并可在任何位置上存在有雙鍵； 炔基為有2-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈并可在任何位置上存在有三鍵； 五?；蛄ｋs環(huán)中雜原子為N，0和S。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的雙酰胺衍生物，其特征在于： X是C或者N; 札是1鹵素、氰基、硝基、氨基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔 丁基、正戊基、異戊基、正己基、環(huán)己基、一氯甲基、一氯乙基、二氯乙基、溴甲基，氟甲基、二 氟甲基、三氟甲基、七氟異丙基、甲氧基、氯甲氧基、氟甲氧基、三氟甲氧基、三氯甲氧基、乙 氧基、氟乙氧基、氯乙氧基、丙氧基、乙?；?、一氯乙酰基、二氯乙?；?、三氯乙酰基、溴乙酰 基、甲酰胺基、乙酰氨基、氯乙酰氨基，氟乙酰氨基、甲硫基、氯甲硫基、氟甲硫基、甲磺酰基、 鹵代甲磺酰基； R2是烷基、鹵代烷基、烷硫基、鹵代烷硫基、C2-C6烯氧基、鹵代c2-c6烯氧基、c2-c6炔氧基、齒代c2-c6炔氧基、c2-c6烷酰氧基或齒代c2-c6烷酰氧基、Ci-C； 烷基羰基、Ci-Q烷氧基Ci-Q烷基、鹵代Ci-Q烷氧基Ci-Q烷基、Ci-Q烷硫基Ci-Q烷基、或
m是0，1或2 ;n是0或1 ; R3是H、氰基、硝基，硫氰基、羥基、胍基、三氟乙?；?、三氟乙酰氨基乙?；被虼?基； R4、R5、R6、R7是H、氰基、硝基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、一氯甲基、一氯乙基、二氯乙 基、溴甲基，氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、氯甲氧基、氟甲氧基、三氟甲氧基、三氯甲 氧基、乙氧基、氟乙氧基、氯乙氧基； 馬、馬是1甲基； R1Q是鹵代乙?；?、甲基、乙基、正丙基、異丙基、一氯甲基、一氯乙基、二氯乙基、溴甲 基，氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、氯甲氧基、氟甲氧基、三氟甲氧基、三氯甲氧基、乙 氧基、氟乙氧基、氯乙氧基、氯乙烯基、苯基、苯氧基、芐基、苯甲酰胺、苯氨基、5或6元雜環(huán) 芳環(huán)基、萘基或芳族的8,9或10元稠合的雜雙環(huán)體系，每個(gè)環(huán)或則環(huán)系任選的被1-5個(gè)各 自獨(dú)立的取代基所取代，這些取代基各自獨(dú)立自鹵素、氰基、硝基、甲基、乙基、正丙基、異丙 基、一氯甲基、一氯乙基、二氯乙基、溴甲基，氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基、七氟異 丙基、甲氧基、氯甲氧基、氟甲氧基、三氟甲氧基、三氯甲氧基、乙氧基、氟乙氧基、氯乙氧基、 氯乙烯基、甲硫基、氯甲硫基、甲砜基、氯甲砜基，乙?；?、一氯乙酰基、二氯乙?；?、三氯乙 ?；逡阴；?、甲氨基羰基、氯甲氨基羰基、甲氧基羰基、氯甲氧基羰基、甲酰胺基，氯甲酰 胺基、甲酰氧基、氯甲酰氧基、甲磺?；?，氯甲磺?；?br> 3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的雙酰胺衍生物，其特征在于： X是C和N 札是H、鹵素、CN、N02、NH2、乙酰氨基、一氯乙酰氨基、二氯乙酰氨基； R2是烷基、鹵代Q-C；烷基、或
是氰基、三氟乙酰基、氨基乙酰基、三氟乙酰氨基乙?；?、乙酰氨基乙?；?； 馬、馬是1甲基； R1Q是取代苯基，環(huán)被1-5個(gè)各自獨(dú)立的取代基所取代，這些取代基各自獨(dú)立自齒素、氰 基、硝基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、一氯乙基、甲氧基、氯甲氧基、乙氧基、氟乙氧基、一氯 乙?；⒍纫阴；?、三氯乙?；逡阴；⒓装被驶?、氯甲氨基羰基、甲氧基羰基、氯甲 氧基撰基。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的雙酰胺衍生物，其特征在于它們是如下合成的化合物： 化合物1 (5-氯乙?；?2-甲基苯基）-3-碘-N2- (2-甲基-1-(甲硫基）-2-丙基） 鄰苯二甲酰胺； 化合物2 :^-(5-二氯乙酰基-2-甲基苯基）-3_碘-N2-(2-甲基-1-(甲硫基）-2_丙 基）鄰苯二甲酰胺； 化合物3 (5-二氯乙?；?2-甲基苯基）-3-硝基-N2- (2-甲基-1-(甲硫基）-2-丙 基）鄰苯二甲酰胺； 化合物4 :^-(5-二氯乙?；?2-甲基苯基）-3_硝基-N2-(2-甲基-1-(甲磺酰 基）-2-丙基）鄰苯二甲酰胺； 化合物5 (5-二氯乙酰基-2-甲基苯基）-N2-(2-甲基-1-(甲硫基）-2-丙基）鄰 吡啶二甲酰胺； 化合物6 (5-二氯乙酰基-2-甲基苯基）-N2-(2-甲基-1-(甲磺?；?2-丙基） 鄰吡啶二甲酰胺； 化合物7 :#-(5_二氯乙酰基-2,6-二甲基苯基）-3_碘-N2-(2-甲基-1-(甲硫 基）-2-丙基）鄰苯二甲酰胺； 化合物8 :^-(5-二氯乙酰基_2,6_二甲基苯基）-3_碘-N2-(2-甲基-1-(甲磺酰 基）-2-丙基）鄰苯二甲酰胺； 化合物9 :^-(4_二氯乙酰基苯基）-3_碘-N2-(2-甲基-1-(甲硫基）-2_丙基）鄰苯 二甲酰胺； 化合物10 (4-二氯乙?；交?3-碘-N2-(2-甲基-1-(甲磺酰基）-2-丙基）鄰 苯二甲酰胺； 化合物11 :^(5-二氯乙酰基-2-甲基苯基）-3_碘-N2-(2-氯乙基）鄰苯二甲酰胺； 化合物12iN1-(5-二氯乙醜基-2-甲基苯基）_3_硝基-N2-(2-氯乙基）鄰苯二甲醜 胺。
5. 權(quán)利要求1所述的雙酰胺衍生物的制備方法，其特征在于包括如下的步驟： 雙酰胺衍生物（I)合成方法一：
通式II化合物與通式III化合物，摩爾比1 : 1，溶于有機(jī)溶劑中，然后加入有機(jī)堿，在 室溫下反應(yīng)0. 5-48小時(shí)，然后加入適量酸酸化制得化合物IV，直接下一步加入有機(jī)溶劑， 然后加入有機(jī)堿和甲基磺酰氯，甲基磺酰氯和化合物IV的摩爾比為1 : 1，在溫度10°C以 下反應(yīng)0. 5-3小時(shí)，制得化合物V，將一當(dāng)量的化合物vl加入到上一個(gè)反應(yīng)體系中，然后加 入適量有機(jī)堿，在溫度為-l〇°C到沸點(diǎn)下反應(yīng)0. 5-48小時(shí)制得目標(biāo)化合物VII;化合物VII 在冰浴條件下溶于含有機(jī)堿的有機(jī)溶劑中，然后加入化合物VIII，在0°C至室溫條件下反 應(yīng)3-24h得到目標(biāo)化合物I，；反應(yīng)式中各基團(tuán)如權(quán)利要求1所示。 雙酰胺衍生物（I)合成方法二：
通式II化合物與通式VI化合物，摩爾比為1 : 1，溶于乙酸中，在沸點(diǎn)下反應(yīng)0.5_12 小時(shí)制得目標(biāo)化合物IX;通式IX化合物和通式III化合物，摩爾比為1 : 1，溶于有機(jī)溶 劑中，然后加入適量的酸或堿，在溫度為-l〇°C到沸點(diǎn)下反應(yīng)0. 5-48小時(shí)制得化合物X?；?合物X在冰浴條件下溶于含有機(jī)堿的有機(jī)溶劑中，然后加入化合物XI，在0°C至室溫條件下 反應(yīng)3-24h得到目標(biāo)化合物I;反應(yīng)式中各基團(tuán)如權(quán)利要求1所示；R2除外，R2為直 連烷基或鹵代烷基；所述的有機(jī)溶劑選自二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、苯、甲苯、二甲苯、正己 烷、環(huán)己烷、乙酸乙酯、四氫呋喃、1，4_二氧六環(huán)、N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亞砜；所述的 酸選自：甲基磺酸、苯磺酸、對(duì)甲基苯磺酸、乙酸、磷酸酯，或鹽酸、硫酸或磷酸。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于所述的堿選自有機(jī)堿：三乙胺、吡啶、 1，8_二氮雜-雙環(huán)（5,4,0)i^一碳-7-烯或N，N-二甲基苯胺；或無(wú)機(jī)堿：氫氧化鈉、氫氧 化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、甲醇鈉、叔丁醇鈉或叔丁醇鉀；所述的氧化劑為高錳酸鉀、m-CPBA、 NaC102、NaI04/Ru02、H202 或臭氧。
7. 權(quán)利要求1-4任一所述的雙酰胺衍生物及其新型中間體在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng) 用。
8. 權(quán)利要求1-4任一所述的雙酰胺衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其位置異構(gòu)體、立 體異構(gòu)體、光學(xué)異構(gòu)體、順?lè)串悩?gòu)體或任何比例的它們的混合物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng) 用，包括肺癌，肝癌或腸癌。
9. 一種藥物組合物，包含至少一種藥學(xué)上可接受的載體和如權(quán)利要求1所定義的式I 化合物或其溶劑化物。
10. 權(quán)利要求9所述的藥物組合物在制備抗腫瘤藥物方面的應(yīng)用。
【文檔編號(hào)】C07C233/76GK104402785SQ201410519816
【公開(kāi)日】2015年3月11日 申請(qǐng)日期:2014年9月26日 優(yōu)先權(quán)日:2014年9月26日
【發(fā)明者】李正名, 陳有為, 劉艾林, 李玉新, 王寶雷, 潘里, 萬(wàn)瑩瑩, 劉敬波, 陳偉 申請(qǐng)人:南開(kāi)大學(xué)