中性內(nèi)肽酶抑制劑中間體和其制備方法
【專利摘要】公開了生產(chǎn)中性內(nèi)肽酶(NEP)抑制劑或其前藥的中間體，和其制備方法。特定地，所述NEP抑制劑包括γ-氨基-δ-聯(lián)苯-α-甲基烷酸或酸酯主鏈，如N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-(對苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯或其鹽。
【專利說明】中性內(nèi)化酶抑制劑中間體和其制備方法
[o0(n] 分案申請說明
[000引本申請系申請日為2011年1月21日、國際申請?zhí)枮镻CT/CN2011/070458、進(jìn)入中 國國家階段后的國家申請?zhí)枮?01180006875. 7、題為"中性內(nèi)膚酶抑制劑中間體和其制備 方法"的發(fā)明專利申請的分案申請。
[000引新方法
[0004] 本發(fā)明涉及NEP抑制劑或其前藥生產(chǎn)中有用中間體的新制備方法，特定是含有 Y -氨基-5-聯(lián)苯- a-甲基焼酸或酸醋主鏈的肥P抑制劑。
[0005] 內(nèi)源性也房軸尿膚（ANP)也稱為也軸素（ANF)，在哺乳動物中具有利尿、促尿軸 排泄和血管舒張功能。天然ANF膚是代謝性失活，特定是通過已認(rèn)定為對應(yīng)中性內(nèi)膚酶 (肥P，EC 3.4.24. 11) W及作用于例如腦啡膚代謝性失活的降解酶失活。
[0006] 本領(lǐng)域中已知聯(lián)芳基取代的麟酸衍生物可用作中性內(nèi)膚酶（NE巧抑制劑，例如作 為哺乳動物中ANF-降解酶的抑制劑，從而通過抑制ANF降解為活性較低的代謝物來延長和 強(qiáng)化哺乳動物中ANF的利尿、促尿軸排泄和血管舒張?zhí)匦浴Ｒ虼?，NEP抑制劑具體可用于治 療響應(yīng)中性內(nèi)膚酶巧C 3. 4. 24. 11)抑制的病癥和奈亂，尤其是也血管病如高血壓，腎功能 不全，包括水腫、鹽縮留，肺水腫充血性也力衰竭。
[0007] 已知制備肥P抑制劑的方法。US 5 217 996描述了聯(lián)芳基取代的4-氨基-下醜 胺衍生物，其用作中性內(nèi)膚酶（NE巧抑制劑，例如作為哺乳動物中ANF-降解酶的抑制劑。US 5 217 996公開了 N-(3-駿基-1-氧代丙基）-(4巧-(對苯基苯甲基）-4-氨基-(2R)-甲基 下酸己醋的制備。在所述化合物的制備中，N-叔下氧撰基-(4時-(對苯基苯甲基）-4-氨 基-2-甲基下酸己醋在把炭催化劑存在下氨化。W02009/090251涉及制備化合物N-叔下氧 撰基-(4巧-(對苯基苯甲基）-4-氨基-2-甲基下酸己醋或其鹽的反應(yīng)路徑，其中另選的氨 化步驟提供相較US 5 217 996所得改善的非對映選擇性。W02009/090251所述路徑的關(guān)鍵 中間體是式（1)的化合物。
【權(quán)利要求】
1. 一種制備式（1)化合物或其鹽的方法，
其中Rl是氫或氮保護(hù)基團(tuán)； 所述方法包括以下步驟： (i) 制備式（4)的化合物或其鹽，
其中 Rl是氫或氮保護(hù)基團(tuán)；和 R4選自烷基、芳基和芳烷基； 具體通過使式（3)的化合物或其鹽首先與堿然后與式R4C0Y的化合物反應(yīng)，其中R4選 自烷基、芳基和芳烷基，且Y是鹵素或- OR'其中R'選自烷基、芳基和芳烷基，以獲得式（4) 的化合物或其鹽，
其中Rl是氫或氮保護(hù)基團(tuán)；和 (ii) 使獲得的式（4)化合物或其鹽與堿和甲醛反應(yīng)，任選存在相轉(zhuǎn)移催化劑，以獲得 式（1)的化合物或其鹽。
2. -種制備式（1)化合物或其鹽的方法，
其中Rl是氫或氮保護(hù)基團(tuán)； 所述方法包括以下步驟 (i) 制備式（4)化合物或其鹽，
其中Rl是氫或氮保護(hù)基團(tuán)；且 R4是羥基； 具體通過使式（3)化合物或其鹽首先與堿，然后與式C02的化合物反應(yīng)，以獲得式（4) 化合物或其鹽，
其中Rl是氫或氮保護(hù)基團(tuán)；和 (ii) 使獲得的式（4)化合物或其鹽與堿和甲醛反應(yīng)，任選存在相轉(zhuǎn)移催化劑，以獲得 式（1)的化合物或其鹽。
3.如權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于 式（3)化合物具有式（3a)
其中Rl如式（3)化合物所定義； 式（4)化合物具有式（4a)
其中Rl和R4如式（4)化合物所定義；且 式（1)化合物具有式（Ia)
其中Rl如式（1)化合物所定義。
4. 如權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，步驟（i)中所述的堿選自 -金屬氫化物； _喊金屬醇鹽； -胺，任選存在選自堿土金屬齒化物的添加劑； -式MRa的堿，其中M是堿金屬且Ra是烷基或芳基； -式RcRdNM的堿，其中Rc和Rd獨(dú)立地選自烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基或甲硅烷基且M是堿 金屬；和 -其混合物。
5. 如權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，步驟（ii)中所述的堿選自 -金屬氫化物； -胺； _無機(jī)堿； -式MRa的堿，其中M是堿金屬且Ra是烷基或芳基； -式RcRdNM的堿，其中Rc和Rd獨(dú)立地選自烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基或甲硅烷基且M是堿 金屬；和 -其混合物。
6. 如權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，步驟（ii)中所述的反應(yīng)還包括 添加堿金屬鹽和任選的干燥劑。
7. 如權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述步驟（i)和（ii)通過一步 法進(jìn)行。
8. 如權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于， 所述Rl選自叔丁氧羰基、苯甲?；?、苯乙烯基、1-丁烯基、芐基、對甲氧芐基和吡咯烷 基甲基。
9. 如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，R4選自叔丁基、甲基、異丙基和苯基。
10. -種式（4)的化合物或其鹽， 其中
Rl是氫或氮保護(hù)基團(tuán)；和 R4選自烷基、芳基和芳烷基。
11. 如權(quán)利要求10所述的化合物，其特征在于，所述式⑷的化合物具有式（4a)
其中Rl和R4如式（4)的化合物所定義。
12. 如權(quán)利要求10或11所述的化合物，其特征在于， Rl選自叔丁氧羰基、苯甲?；?、苯乙烯基、1-丁烯基、芐基、對甲氧芐基和吡咯烷基甲 基；和 R4選自叔丁基、甲基、異丙基、苯基和輕基。
13. 如權(quán)利要求10-12中任一項(xiàng)所述的化合物在NEP抑制劑或其前藥的合成中的 應(yīng)用，其中所述NEP抑制劑是N-(3-羧基-1-氧代丙基）-(4S)-(對苯基苯甲基）-4-氨 基-(2R)-甲基丁酸或其鹽，且所述NEP抑制劑前藥是N- (3-羧基-1-氧代丙基）-(4S)-(對 苯基苯甲基）-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯或其鹽。
14. 如權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)所述的方法，還包括制備所述NEP抑制劑前藥N-(3-羧 基_1_氧代丙基） _ (4S)-(對苯基苯甲基）_4_氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯或其鹽的步驟。
【文檔編號】C07D207/27GK104262228SQ201410421991
【公開日】2015年1月7日 申請日期:2011年1月21日 優(yōu)先權(quán)日:2010年1月22日
【發(fā)明者】D·胡克, 周建光, 李云中, 庫杰 申請人:諾華股份有限公司